CN1778302A - 2甙中药口服制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及2甙中药口服制剂及其制备方法，其特征在于含有两种中药：中药A和中药B。中药A为三七皂甙，含量为50％～90％。中药B人参皂甙，含量为50％～90％。二药均为植物药的有效部位。其制备方法是：取A药材，三七总皂苷的提取(大孔吸附树脂法)：三七粉末(含总皂苷8.78％)工业乙醇分次提取，过滤，合并，滤液，减压回收乙醇至一定量，加水继续回收至无醇味，浓缩液，加水使每1ml药液相当于1g生药，药液，过预处理好的D₁₀₁大孔吸附树脂柱，水洗至流出液无色，改用50％乙醇洗脱，TLC检查洗脱终点。洗脱液，加入1％活性炭，回流脱色30min，趁热过滤，冷却。滤液，通过铺有少量中性氧化铝漏斗，减压回收乙醇，流浸膏，水浴上蒸至粘稠状，真空干燥。即成为三七总皂苷(提取率88％以上)。取B药材，生药粗粉，用95％乙醇室温浸泡3次，每次乙醇用量2000ml，过滤用95％乙醇加热回流提取6次，每次用乙醇2000ml，过滤合并，减压回收乙醇残留物以800ml水溶解，如入乙醚萃取。(乙醚层脂溶性成分)水层加入饱和正丁醇萃取500ml×16正丁醇层减压回收正丁醇残留物加入300ml乙醇溶解，在搅拌下倾入2000ml丙酮中，过滤沉淀用少丙酮洗涤2次，减压抽干。

Description

2甙中药口服制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种2甙中药口服制剂及其制备方法，属于医药技术。

背景技术

心肌缺血心绞痛、心梗是内科常见疾病之一，其症状表现为胸闷、心短、胸膺部疼痛、汗出、乏力等。部分病人无明显症状，有时只表现为轻徽的胸闷，普通心电图也无明显改变，只在24小时动态心电图或运动试验时表现有ST-T改变。在化验检查方面，有部分人T₃、T₄偏低，心肌酶偏高，血浆SOD下降及LPO增高等。有资料表明，心肌缺血发生心肌梗塞者比例增加。因此，在临床上早期治疗心肌缺血，对于防冠状动脉硬化性心脏病有其重要意义。近几年来，我们用2甙中药口服制剂治疗103例老年心肌缺血、心绞痛的患者，经过益气活血法治疗，疗效满意，现报告如下：

2甙是二味中药组份之新药制剂，它对心肌缺血、心绞痛、心梗有较好的疗效，我们现在历经十年的临床及实验的研究结果，完成了药物制剂学、药效学、毒理学、及临床研究该药能够改善心肌缺血，控制心绞痛、心梗等病情的发生，该药无任何毒副作用。另外本方还能增加机体抵抗力，提高免疫力，具有扶正怯邪之功效。

发明内容

1、本发明提供2甙的中药口服制剂，其特征在于含有两种中药材：中药A和中药B。中药A为三七皂苷，含量为50％～90％，中药B人参皂甙，含量为50％～90％。其组分配比(重量份)以生药计：A∶B＝10∶90～90∶10。

2、本发明还提供2甙的中药口服制剂的制备方法，其特征在于：中药材A活性成分和中药材B活性成分的制备方法如下：

中药材A活性成分制备方法：取A药材，三七总皂苷的提取(大孔吸附树脂法)：^[1]三七粉末(含总皂苷8.78％)工业乙醇分次提取，过滤，合并，滤液，减压回收乙醇至一定量，加水继续回收至无醇味，浓缩液，加水使每1ml药液相当于1g生药，药液，过预处理好的D₁₀₁大孔吸附树脂柱，水洗至流出液无色，改用50％乙醇洗脱，TLC检查洗脱终点.洗脱液，加入1％活性炭，回流脱色30min，趁热过滤，冷却.滤液，通过铺有少量中性氧化铝漏斗，减压回收乙醇，流浸膏，水浴上蒸至粘稠状，真空干燥。即成为三七总皂苷(提取率88％以上)。

中药材B活性成分制备方法：取B药材，生药粗粉，用95％乙醇室温浸泡3次，每次乙醇用量2000ml，过滤用95％乙醇加热回流提取6次，每次用乙醇2000ml，过滤合并，减压回收乙醇残留物以800ml水溶解，如入乙醚萃取。(乙醚层脂溶性成分)水层加入饱和正丁醇萃取500ml×16正丁醇层减压回收正丁醇残留物加入300ml乙醇溶解，在搅拌下倾入2000ml丙酮中，过滤沉淀用少丙酮洗涤2次，减压抽干3、本发明2甙胶囊经临床试验证实，不仅表现为胸闷、心短、胸膺部疼痛、汗出、乏力等症状，而且能改变心电图的各项指标及血流量的各项指标。

3、本发明中药口服制剂为两种中药有效成分合用，对气虚血瘀冠状动脉硬化型的心脏血有较好的疗效。并能起到活血化瘀、通经活络的作用，能够减轻和有效的预防冠心病的症状和发生。另外本方还能增加机体抵抗力，提高免疫力，具有扶正祛邪之功；因而对冠心病及其并发症具有较好的作用。

药物作用机理

本发明中药口服制剂对气虚血淤之症状，具有益气活血之功效，直接作用于动物血管内，本发明中药口服制剂因为是两种中药的组份合成的，通过益气活血而可以改善血小板粘性、聚集性与血栓素含量，内皮素水平，血管内皮粘附因子水平，脑血流量，脑组织的缺血缺氧，全血、血浆粘度，血球压积，体外血栓，心组织的修复等保项指标都有明显的效果。并对血清超氧化物歧化酶(SOD)、心肌酶、丙二醛(MDA)的值的影响使之改变。从而提高疗效。

药理研究资料

1.药效学资料：

1.1、实验(材料、药材、动物、试剂、方法)

大鼠心肌缺血再灌注所致心肌损伤或心肌梗塞试验目的：观察受试药物对心肌损伤程度及相关指标影响。

1.11实验材料

1.12实验药材：2甙胶囊：名称，标示量，每粒0.1g，提拱单位，普慧天悦生物科技发展有限公司。阳性对照药：消心痛10mg

1.13、实验动物：SD种II级大鼠若干只，雄性，体重240～260g，提供位，合格证号。实验动物分为大剂、中剂、小剂量各30只大鼠

1.14、实验试剂：氨基甲酸乙酯：标示量，生产单位，批号。肌酸激酶(CK)及乳酸脱氢酶(LDH)试剂盒，生产单位，批号。

1.15、实验仪器：生理记录议生产、分光光度计、呼吸机(SC-3)，上海医疗设备厂生产、医学图象分析系统

1.16实验方法

1.17分组：模型组(生理盐水3.0ml/kg)；消心疼(10mg/kg)组；药对照药(剂量)。给药途径：十二指肠或股静脉。

1.18方法：动物麻醉，开胸，暴露心脏，结扎冠状动脉左前降去根部后迅速闭胸，即刻经十二指肠或左股静脉给入受试约物，40min后剪断结扎线，实现在灌注。再灌注2hr后结束实验。实验结束，(1)腹主动脉取血，测定相关生化指标。(2)取下心脏，将心室部分横切5片，硝基四氮唑兰(民N-BT)常温染色5～10min，以多媒体彩色病理图象分析系统测量正常心肌及梗塞心肌面积，结果进行统计学处理。

1.2、实验结果：

(1)、使动物的ST段下移有明显上升，与对照组相比无明显差异(P＜0.05)

(2)、使动物的T波倒置有明显改善，与对照组相比无明显差异(P＜0.05)

(3)、使动物的心绞疼有明显的缩短，与对照组相比无明显差异(P＜0.05)

(4)、对急性心肌梗塞范围(N-BT)的影响便之缩小。

(5)、对血清超大型氧化物岐化酶(SOD)、丙二醛(MDA)的值的影响使之改变。对急性心肌梗塞范围(N-BT)的影响便之缩小。对血清超氧化物岐化酶(SOD)、丙二醛(MDA)的值的影响使之改变。

(6)、过而可以改善血小板粘性、聚集性与血栓素含量，内皮素水平，血管内皮粘附因子水平，脑血流量，脑组织的缺血缺氧，全血、血浆粘度，血球压积，体外血栓，心组织的修复等保项指标都有明显的效果。

2.安全性试验资料

急性毒理学研究

体重18-22g昆明种小白鼠各20只、雌雄各半、给予最大容积和最大浓度胶囊剂灌胃和腹腔内注射，连续观察7天。本发明胶囊剂灌胃小鼠未出现任何异常表现并无一例死亡。因此本发明胶囊剂灌胃。连续观察7天，小鼠于给药后5-10min出现未扭体反应，无一例死亡。

长期毒理学研究

为了研究本发明中药口服制剂对动物的长期毒性作用，我们应用三种不同剂量的本发明胶囊剂连续给Wistar大鼠灌胃3个月，每周6次，正常对照组给予相同容积的生理盐水灌胃，实验期间大鼠无死亡。实验结果证实，各剂量组大鼠和正常对照组大鼠的一般状态，外观体征，行为活动、粪便性状等均无明显异常表现。各剂量组大鼠血尿常规、血液生化学及会肾功能等项指标无异常，而且与正常对照组大鼠相比统计学无显著差异。大剂量组大鼠的主要脏器如心、肝、脾、肺、肾上腺、睾丸、子宫等脏器经肉眼和光镜下观察无明显异常，而且各剂量组大鼠的各脏器指数与正常对照组无统计学差异。实验揭示的剂量(此剂量为临床等效剂量的100倍)为安全剂量范围。总之，常毒无任何毒副作用。

临床研究资料

一般资料

本组103例中，男69例，女34例。年龄最大82岁，最小64岁。46～59岁30例，60～69岁27例，70～79岁40例，80岁以上6例。平均年领68.44岁。103例中伴室性早搏者23例，房性早搏者32例。II° III房室传导阻滞4例，心动过速者8例，心运过缓者3例；有脑血管疾病6例，其中脑梗塞5例，脑出血1例；高血压病者6例。

本组病例均符合以下条件：(1)年领≥45岁，排除其它心、脑、肾疾病(2)电图或24小动态心电图有T波、ST-T改变者(T波低于R波的1/10，ST段下移≥0.05mV者)；(3)根据症状，舌象、脉象符合气虚血阏证者。

气虚证诊断标准，参照全国中西医结合虚证与老年病专业委员会制定的中医虚证辨证参考标准。血阏证诊断标准，参照中国中西医结合研究会制定的血阏证诊断标准。闻效标准(自订)：显效：心电图T波或ST-T改变有所恢复，但未达到正常标准，临床症状改善不明显。

治疗方法，治疗组二甙胶囊每次0.1g，每日三次。对照组消心疼片每次10mg，每日三次。4周为1疗程，治疗1～2个疗程。治疗期间停服其它药物，除特殊情况需临时服药者。治疗前后分别记录症状、舌苔、脉象，做心电图或24小时动态心电图。

治疗结果，临床证状变化：表1示，治疗后临床证状有明显改善，舌、脉也有明显改善。

                    表1治疗前后证状变化情况

	胸闷	胸痛	憋气	乏力	舌暗	舌淡	脉涩	脉细
									治疗前治疗后	8631	5824	4128	7938	4627	5120	2011	8935

          表2普通心电图变化情况

	ST-T改变	频发室早	频发房早	II°～III°房室传导阻滞
					治疗前治  后	6238	104	85	11

24小时态心态电图变化：表3示，治疗后ST-T改变有改善者50％，心律失常也相应改善。

              表3  24小时动态心电图变化

	ST-T改变	室性早搏＞1％。	房性早搏＞1％。	II～III房室传导阻滞
					治疗前治疗后	10389	2310	3218	42

临床治疗结果：按上述疗效标准评定，103例中获显效28例(27.2％)，有效52例(67.7％)，无效5例(10.9％)，总有效率为89.1％，

临床研究综述

心肌缺血，心绞痛、心梗就中医辨证而论，最常见者有以下几种；第一种为胸痹。证见胸闷、压迫感、紧迫感、窒息感，并伴有胸膺部疼痛，甚则胸痛彻背，背痛彻胸；第二种则为惊悸、证忡，这是由于心血不足，气血亏而引起的心动过速、心动过缓而脉见三五不调、结代等症。惊悸为遇惊或劳时发时止，怔忡则是惊悸日久发展而成。第三种。在正虚邪实的情况下，若只扶正不祛邪则会关门留寇，造成“误补益疾”之若“之后果，若只去邪不扶正则损伤正气，致成”反泻含冤“之错，上两种治法均会使病情加重。故而，我们在长期的临床实践中体会到一证扶证邪，虽不能效如桴鼓，但临床疗效还是满意的。

经过多年的研究试验证明，无论从动物实验还是临床疗效上，其效果均良好，无毒副作用。药物少而精，市场前景广阔，药物来源方便。

本发明是一种2甙中药口服制剂，可以是溶液剂，混悬剂，片剂，胶囊剂，颗粒剂，丸剂，散剂，滴丸剂；优选胶囊剂，片剂，颗粒剂；更优选胶囊剂。成分A和B可以混合于合适的载体，稀释剂或者赋型剂中。具体实施例如下，包括但不限于下列

实施例。

实施例1

2甙中药胶囊剂，其特征在于含有两种中药材A和B，其组分配比(重量份)以生药计：A∶B＝60∶40

本发明2甙中药胶囊剂的制备方法，其特征在于：中药材A的活性成分和中药材B活性成分的制备方法如下：

中药材A的活性成分制备方法：取A药材，三七总皂甙的提取(大孔吸附树脂法)：^[1]三七粉末(含总皂苷8.78％)工业乙醇分次提取，过滤，合并，滤液，减压回收乙醇至一定量，加水继续回收至无醇味，浓缩液，加水使每1ml药液相当于1g生药，药液，过预处理好的D₁₀₁大孔吸附树脂柱，水洗至流出液无色，改用50％乙醇洗脱，TLC检查洗脱终点.洗脱液，加入1％活性炭，回流脱色30min，趁热过滤，冷却.滤液，通过铺有少量中性氧化铝漏斗，减压回收乙醇，流浸膏，水浴上蒸至粘稠状，真空干燥。即成为三七总皂苷(提取率88％以上)。

中药材B(人参皂苷)活性成分的制备方法：取B药材，生药粗粉，用95％乙醇室温浸泡3次，每次乙醇用量2000ml，过滤用95％乙醇加热回流提取6次，每次用乙醇2000ml，过滤合并，减压回收乙醇残留物以800ml水溶解，如入乙醚萃取。(乙醚层脂溶性成分)水层加入饱和正丁醇萃取500ml×16正丁醇层减压回收正丁醇残留物加入300ml乙醇溶解，在搅拌下倾入2000ml丙酮中，过滤沉淀用少丙酮洗涤2次，减压抽干成为白色或淡黄色粉沫，及成人参总皂苷。

按配方比例A、B两种药物混合均匀，装入胶囊，再装入瓶中密封。

实施例2

2甙中药颗粒剂，其特征在于含有两种中药材A和B，其组分配比(重量份)以生药计：A∶B＝60∶40

本发明2甙的中药胶囊剂的制备方法，其特征在于：中药材A的活性成分和中药材B活性成分的制备方法如下：

中药材A的活性成分制备方法：取A药材，三七总皂甙的提取(大孔吸附树脂法)：^[1]三七粉末(含总皂苷8.78％)工业乙醇分次提取，过滤，合并，滤液，减压回收乙醇至一定量，加水继续回收至无醇味，浓缩液，加水使每1ml药液相当于1g生药，药液，过预处理好的D₁₀₁大孔吸附树脂柱，水洗至流出液无色，改用50％乙醇洗脱，TLC检查洗脱终点.洗脱液，加入1％活性炭，回流脱色30min，趁热过滤，冷却.滤液，通过铺有少量中性氧化铝漏斗，减压回收乙醇，流浸膏，水浴上蒸至粘稠状，真空干燥。即成为三七总皂苷(提取率88％以上)。

中药材B(人参皂苷)活性成分的制备方法：取B药材，生药粗粉，用95％乙醇室温浸泡3次，每次乙醇用量2000ml，过滤用95％乙醇加热回流提取6次，每次用乙醇2000ml，过滤合并，减压回收乙醇残留物以800ml水溶解，如入乙醚萃取。(乙醚层脂溶性成分)水层加入饱和正丁醇萃取500ml×16正丁醇层减压回收正丁醇残留物加入300ml乙醇溶解，在搅拌下倾入2000ml丙酮中，过滤沉淀用少丙酮洗涤2次，减压抽干成为白色或淡黄色粉沫，及成人参总皂苷。

按配方比例A、B两种药物混合均匀，以乙醇适量制软材，制颗粒，低温干燥，整粒后，分装成袋。

实施例3

2甙中药片剂，其特征在于含有两种中药材A和B，其组分配比(重量份)以生药计：A∶B＝60∶40

发明2甙的中药胶囊剂的制备方法，其特征在于：中药材A的活性成分和中药材B活性成分的制备方法如下：

中药材A的活性成分制备方法：取A药材，三七总皂甙的提取(大孔吸附树脂法)：^[1]三七粉末(含总皂苷8.78％)工业乙醇分次提取，过滤，合并，滤液，减压回收乙醇至一定量，加水继续回收至无醇味，浓缩液，加水使每1ml药液相当于1g生药，药液，过预处理好的D₁₀₁大孔吸附树脂柱，水洗至流出液无色，改用50％乙醇洗脱，TLC检查洗脱终点.洗脱液，加入1％活性炭，回流脱色30min，趁热过滤，冷却.滤液，通过铺有少量中性氧化铝漏斗，减压回收乙醇，流浸膏，水浴上蒸至粘稠状，真空干燥。即成为三七总皂苷(提取率88％以上)。

中药材B(人参皂苷)活性成分的制备方法：取B药材，生药粗粉，用95％乙醇室温浸泡3次，每次乙醇用量2000ml，过滤用95％乙醇加热回流提取6次，每次用乙醇2000ml，过滤合并，减压回收乙醇残留物以800ml水溶解，如入乙醚萃取。(乙醚层脂溶性成分)水层加入饱和正丁醇萃取500ml×16正丁醇层减压回收正丁醇残留物加入300ml乙醇溶解，在搅拌下倾入2000ml丙酮中，过滤沉淀用少丙酮洗涤2次，减压抽干成为白色或淡黄色粉沫，及成人参总皂苷。

按配方比例A、B两种药物混合均匀，加少量硬酯酸镁及其他辅料，压制成片，分装成袋。

实施例4

2甙中药软胶囊剂，其特征在于含有两种中药材A和B，其组分配比(重量份)以生药计：A∶B＝60∶40

本发明2甙的中药胶囊剂的制备方法，其特征在于：中药材A的活性成分和中药材B活性成分的制备方法如下：

中药材A的活性成分制备方法：取A药材，三七总皂甙的提取(大孔吸附树脂法)：^[1]三七粉末(含总皂苷8.78％)工业乙醇分次提取，过滤，合并，滤液，减压回收乙醇至一定量，加水继续回收至无醇味，浓缩液，加水使每1ml药液相当于1g生药，药液，过预处理好的D₁₀₁大孔吸附树脂柱，水洗至流出液无色，改用50％乙醇洗脱，TLC检查洗脱终点.洗脱液，加入1％活性炭，回流脱色30min，趁热过滤，冷却.滤液，通过铺有少量中性氧化铝漏斗，减压回收乙醇，流浸膏，水浴上蒸至粘稠状，真空干燥。即成为三七总皂苷(提取率88％以上)。

中药材B(人参皂苷)活性成分的制备方法：取B药材，生药粗粉，用95％乙醇室温浸泡3次，每次乙醇用量2000ml，过滤用95％乙醇加热回流提取6次，每次用乙醇2000ml，过滤合并，减压回收乙醇残留物以800ml水溶解，如入乙醚萃取。(乙醚层脂溶性成分)水层加入饱和正丁醇萃取500ml×16正丁醇层减压回收正丁醇残留物加入300ml乙醇溶解，在搅拌下倾入2000ml丙酮中，过滤沉淀用少丙酮洗涤2次，减压抽干成为白色或淡黄色粉沫，及成人参总皂苷。

按配方比例A、B两种药物混合均匀，加入辅料，制成软胶囊，分装。

实施例5

2甙中药滴丸剂，其特征在于含有两种中药材A和B，其组分配比(重量份)以生药计：A∶B＝60∶40

本发明2甙的中药胶囊剂的制备方法，其特征在于：中药材A的活性成分和中药材B活性成分的制备方法如下：

中药材A的活性成分制备方法：取A药材，三七总皂甙的提取(大孔吸附树脂法)：^[1]三七粉末(含总皂苷8.78％)工业乙醇分次提取，过滤，合并，滤液，减压回收乙醇至一定量，加水继续回收至无醇味，浓缩液，加水使每1ml药液相当于1g生药，药液，过预处理好的D₁₀₁大孔吸附树脂柱，水洗至流出液无色，改用50％乙醇洗脱，TLC检查洗脱终点.洗脱液，加入1％活性炭，回流脱色30min，趁热过滤，冷却.滤液，通过铺有少量中性氧化铝漏斗，减压回收乙醇，流浸膏，水浴上蒸至粘稠状，真空干燥。即成为三七总皂苷(提取率88％以上)。

中药材B(人参皂苷)活性成分的制备方法：取B药材，生药粗粉，用95％乙醇室温浸泡3次，每次乙醇用量2000ml，过滤用95％乙醇加热回流提取6次，每次用乙醇2000ml，过滤合并，减压回收乙醇残留物以800ml水溶解，如入乙醚萃取。(乙醚层脂溶性成分)水层加入饱和正丁醇萃取500ml×16正丁醇层减压回收正丁醇残留物加入300ml乙醇溶解，在搅拌下倾入2000ml丙酮中，过滤沉淀用少丙酮洗涤2次，减压抽干成为白色或淡黄色粉沫，及成人参总皂苷。按配方比例混合均匀，加入辅料，制成滴丸，分装。

Claims (7)

1、2甙中药口服制剂，其特征在于含有两种中药材：中药A和中药B。中药A为三七皂甙，含量为50％～90％，中药B为人参皂甙，含量为50％～90％。其组分配比(重量份)以生药计：A∶B＝10∶90～90∶10。

2、权利要求1的中药A和中药B，其组分配比(重量份)以生药计，还在于A∶B＝20∶80～80∶20。

3、权利要求1的中药A和中药B，其组分配比(重量份)以生药计，还在于A∶B＝30∶70～70∶30。

4、权利要求1的中药A和中药B，其组分配比(重量份)以生药计，还在于A∶B＝40∶60～60∶40。

5、权利要求1的中药A和中药B，其组分配比(重量份)以生药计，还在于A∶B＝50∶50～50∶50。

6.权利要求1，2甙中药口服制剂的制备方法，其特征在于：中药材A活性成分和中药材B活性成分的制备方法如下：

中药材A活性成分制备方法：取A药材，三七总皂甙的提取(大孔吸附树脂法)：[1]三七粉末(含总皂苷8.78％)工业乙醇分次提取，过滤，合并，滤液，减压回收乙醇至一定量，加水继续回收至无醇味，浓缩液，加水使每1ml药液相当于1g生药，药液，过预处理好的D₁₀₁大孔吸附树脂柱，水洗至流出液无色，改用50％乙醇洗脱，TLC检查洗脱终点.洗脱液，加入1％活性炭，回流脱色30min，趁热过滤，冷却.滤液，通过铺有少量中性氧化铝漏斗，减压回收乙醇，流浸膏，水浴上蒸至粘稠状，真空干燥。即成为三七总皂苷(提取率88％以上)。

中药材B活性成分制备方法：取B药材，生药粗粉，用95％乙醇室温浸泡3次，每次乙醇用量2000ml，过滤用95％乙醇加热回流提取6次，每次用乙醇2000ml，过滤合并，减压回收乙醇残留物以800ml水溶解，如入乙醚萃取。(乙醚层脂溶性成分)水层加入饱和正丁醇萃取500ml×16正丁醇层减压回收正丁醇残留物加入300ml乙醇溶解，在搅拌下倾入2000ml丙酮中，过滤沉淀用少丙酮洗涤2次，减压抽干

7.权利要求书1的一种降血糖的中药口服制剂，为溶液剂，混悬剂，片剂，胶囊剂，颗粒剂，丸剂，散剂，滴丸剂；优选胶囊剂，片剂，颗粒剂；更优选胶囊剂。