CN101683405B - 一种中药组合物在制备治疗和预防脑卒中药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种中药组合物在制备治疗和预防脑卒中的药物中的应用。本发明中药组合物由人参、水蛭、蜈蚣、全蝎、土鳖虫、蝉蜕、赤芍、冰片等组成，具有益气活血、化瘀通络的功效。本发明中药组合物对于预防脑卒中复发显著疗效，通过临床试验证明该药物组合物可有效治疗脑卒中，并且有效预防脑卒中复发，且未发现不良反应。

Description

一种中药组合物在制备治疗和预防脑卒中药物中的应用

技术领域

本发明涉及一种中药组合物的新用途，具体地，本发明涉及一种中药组合物在制备治疗和预防脑卒中药物中的应用，属中药应用领域。

背景技术

急性脑血管病是一组急剧发作，造成病人死亡或症状持续24小时的局部脑血管病，又称卒中或中风。

卒中的病理基础主要是脑动脉的粥样硬化和脂肪透明变性、纤维素样坏死，其他有发育畸形、动脉瘤、验证、淀粉样沉淀和动脉分层等。上述病理过程导致局部脑血流不足以维持脑功能和脑细胞存活时，发生缺血性中风(脑梗塞)；导致脑内或蛛网膜下腔内血管破裂时，发生出血性中风。

卒中发病存在着民族、地区间的差别。我国的卒中死亡率5倍于心肌梗塞，西方国家恰相反。

脑卒中在我国具有发病率高、死亡率高、致残率高、复发率高的明显特点。加强脑卒中二级预防，减少卒中的危险因素，进行药物及相关干预，是避免脑卒中复发的重要措施。

本发明是在第01131203.3号和第200410048292.2号专利的基础上进行的改进发明，在此全文引用该两专利文件记载的内容。上述两项专利未公开该中药组合物在治疗脑卒中和预防脑卒中复发中的应用。

发明内容

本发明目的是提供一种中药组合物在制备治疗脑卒中药物中的应用；

本发明还提供了一种中药组合物在制备预防脑卒中复发药物中的应用。

所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：

人参3-10  水蛭3-11  土鳖虫5-10  乳香(制)1-5  赤芍3-9  降香1-5

檀香1-5  全蝎3-9  蝉蜕3-12  蜈蚣1-3  冰片1-7  酸枣仁(炒)3-10；

优选地，该中药组合物由如下重量份的原料药制成：

人参 6  水蛭 10   土鳖虫 7   乳香(制) 2   赤芍 5   降香       2

檀香 2  全蝎 7    蝉蜕   7   蜈蚣     1   冰片 5   酸枣仁(炒) 5；

或：

人参 10 水蛭 8    土鳖虫 7   乳香(制) 2   赤芍 5   降香       2

檀香 2  全蝎 9    蝉蜕   7   蜈蚣     1   冰片 5   酸枣仁(炒) 5；

或：

人参 6  水蛭 11   土鳖虫 7   乳香(制) 2   赤芍 5   降香       2

檀香 2  全蝎 3    蝉蜕   7   蜈蚣     1   冰片 5   酸枣仁(炒) 5；

上述中药组合物的活性成分由下列成分组成：

a平均粒径小于100μm的全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫、蝉蜕及制乳香药粉；

b冰片药粉；

c由降香和檀香提取的挥发油；

d人参用乙醇提取后的醇提液经浓缩后的醇提浸膏；

e提取成分c后的降香和檀香药渣的水提液、赤芍和炒酸枣仁加水煎煮后的水提液以及提取成分d后的人参药渣的水提液过滤、混匀后浓缩成的水提浸膏。

本发明中药组合物中，作为活性组分的原料药的拉丁名及其加工方法来自《中药大辞典》(1977年7月，第一版，上海科学技术出版社)和《中国药典》(2005年版，化学工业出版社)。

本发明还公开了含有上述中药组合物作为活性组分的药物制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂。

为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000，虫蜡等。

本发明胶囊剂优选通过以下制备方法制成：将上述配比的水蛭、全蝎、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣等五味药洗净，低温烘干，备用；檀香、降香提取挥发油，药渣及水溶液备用；人参用70％乙醇加热回流提取二次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味；人参药渣与檀香、降香的药渣以水溶液合并，加入赤芍、酸枣仁(炒)，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20-1.25(60℃)的清膏，加入上述人参醇提液，混匀，低温干燥，粉碎成细粉；乳香(制)与水蛭等五味共粉碎成细粉；冰片研细，分别与上述细粉配研，混匀，喷入挥发油，混匀，装入胶囊，即得。

或者，本发明胶囊剂优选通过以下制备方法制成：

a)原料药的重量比为：人参3-10份、水蛭3-11份、土鳖虫5-10份、制乳香1-5份、赤芍3-9份、降香1-5份、檀香1-5份、全蝎3-9份、蝉蜕3-12份、蜈蚣1-3份、冰片1-7份、炒酸枣仁3-10份；

b)药材粉碎工艺：

将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于100μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；

c)提取浓缩和干燥工艺：

降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮，水提液过滤后，待浓缩成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，浓缩成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀后浓缩成水提浸膏；

d)制剂工艺：

在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。

或者，本发明胶囊剂优选通过以下制备方法制成：

a)原料药的重量比为：人参3-10份、水蛭3-11份、土鳖虫5-10份、乳香(制)1-5份、赤芍3-9份、降香1-5份、檀香1-5份、全蝎3-9份、蝉蜕3-12份、蜈蚣1-3份、冰片1-7份、炒酸枣仁3-10份；

b)药材粉碎工艺：

将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于100μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；

c)提取浓缩和干燥工艺：

降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮，水提液过滤后，待浓缩成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，浓缩成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀后浓缩成水提浸膏，将浸膏直接喷雾干燥成喷雾粉；

d)制剂工艺：

将超微粉碎粉与步骤c)所得喷雾干燥粉一起加到沸腾制粒干燥机中，再喷溶媒制成颗粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。

本发明药物组合物的用量，折算成原料药材的重量，为每次0.8-3克，每日服用2-4次，优选为每次1.11-2.22克，每日服用三次。

具体实施方式

实施例1：

a)原料药配方为：

人参 39.6g   水蛭 72.6g   土鳖虫 46.2g   乳香(制) 13.2g

赤芍 33g    降香 13.2g  檀香 13.2g  全蝎       19.8g

蝉蜕 46.2g  蜈蚣 6.6g   冰片 33g    酸枣仁(炒) 33g；

b)药材粉碎工艺：

将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于30-40μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；

c)提取浓缩和干燥工艺：

降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓缩成浸膏；人参用适量70％的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓缩成60℃测定相对密度为0.9～1.1醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓缩至60℃测定相对密度为0.9～1.1的清膏，备用；

d)制剂工艺：

在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成1000粒胶囊。

本发明药物的用量，为每次2-4粒，每日服用三次。

实施例2

a)原料药配方为：

人参 66g   水蛭 52.8g   土鳖虫 46.2g   乳香(制)   13.2g

赤芍 33g   降香 13.2g   檀香   13.2g   全蝎       59.4g

蝉蜕 46.2g 蜈蚣 6.6g    冰片   33g     酸枣仁(炒) 33g

b)药材粉碎工艺：

将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于70-90μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；

c)提取浓缩和干燥工艺：

降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓缩成浸膏；人参用适量70％的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓缩成相对密度在60℃测定为1.0～1.05醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓缩至60℃测定相对密度为1.0～1.1的清膏，备用；

d)制剂工艺：

在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，按常规制剂工艺压制成1000片。

本发明药物的用量，为每次2-4片，每日服用三次。

实施例3：丸剂的制备

a)原料药配方为：

人参 39.6g   水蛭 66g   土鳖虫 46.2g   乳香(制)   13.2g

赤芍 33g     降香 13.2g 檀香   13.2g   全蝎       46.2g

蝉蜕 46.2g   蜈蚣 6.6g  冰片   33g     酸枣仁(炒) 33g

b)药材粉碎工艺：

将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径10-20μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；

c)提取浓缩和干燥工艺：

降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓缩成浸膏；人参用适量70％的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓缩成60℃测定相对密度为0.9～1.0醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓缩至60℃测定相对密度为1.0～1.1的清膏，备用；

d)制剂工艺：

按常规制剂工艺，制成1000粒丸剂。

本发明药物的用量，为每次2-4粒，每日服用三次。

实验例1：

为阐明本发明中药组合物治疗脑卒中的疗效，用按上述实施例1方法制得的胶囊剂(以下称本发明药物)进行了下列试验以证明其疗效，但其不能对本发明的范围构成任何限制。

1资料和方法

1.1一般资料所有病例选自2007年6月至2008年6月在河北以岭医院神经科住院的缺血性中风病人，随机将60例病人分为治疗组和对照组，治疗组30例，其中男性17例，女性13例，发病年龄41-82岁，有高血压病史16例，2型糖尿病史7例，房颤史5例，左侧偏瘫14例，右侧偏瘫11例，口角歪斜21例，偏身麻木19例，失语或言语謇涩16例，对照组30例，其中男性16例，女性14例，发病年龄40-80岁，有高血压病史18例，2型糖尿病史6例，房颤史4例，左侧偏瘫16例，右侧偏瘫9例，口角歪斜23例，偏身麻木17例，失语或言语謇涩14例，两组病人年龄，性别，病情轻重无统计学差异，具有可比性。

1.2纳入与排除标准所选病人均为急性缺血性中风病人，全部经头颅CT或MRI检查证实，符合第四届全国脑血管病会议制定的缺血性中风诊断标准[1]，并参照国家中医药管理局脑病急症科研协作组起草制订的中风病诊断疗效评定标准(试行1995年)。排除TIA、颅内出血，排除严重心、肝、肺、肾功能障碍及出血、凝血功能障碍的病人。排除合并胃溃疡或消化道出血的病人。

1.3方法所有病人均予生理盐水250ml+胞二磷胆碱0.5+乙酰谷酰胺0.5静脉点滴治疗，两周为一疗程，均服用阿司匹林0.1，每日一次，氟伐他仃40毫克，每晚一次，同时控制血压，血糖。治疗组在此基础上加服本发明药物4粒，每日3次口服。

1.4疗效评定标准参照第四届全国脑血管病会议制定的神经功能缺损及生活状态标准进行评分，基本痊愈：功能缺损评分减少91％-100％，致残程度0级；显著进步：功能缺损评分减少46-90％，病残程度(1-3)级；进步：功能缺损评分减少18％-45％；功能缺损评分减少或增加在18％以内；恶化：功能缺损评分增加18％以上；死亡。

1.5检测指标观察治疗前后神经功能缺损评分及血脂和血液流变学变化，用药前均常规检查血常规，尿常规，粪常规，血生化，血凝常规，血流变常规，胸片，心电图，腹部B超，颈部血管彩超等检查。治疗两周后抽空腹血复查血脂及血流变常规。

1.6统计学处理采用SPSS13.0软件进行数据统计分析，计量资料采用均数±标准差表示，采用配对t检验，计数资料采用x²检验。

2结果

2.1两组临床疗效比较见表1：

表1 两组临床疗效比较例(％)

注：与对照组比较，^*p<0.05

治疗组总有效率与对照组比较，P<0.05，具有显著性差异。

2.2两组临床神经功能缺损程度评分见表2

表2 两组临床神经功能缺损程度评分

注：#与本组治疗前比较p<0.01，^*与对照组治疗后比较p<0.05

治疗组治疗后与对照组治疗后相比较，p<0.05，具有显著性差异；两组的治疗后与治疗前相比较，p<0.01，具有显著性差异。

2.3两组治疗前后血脂指标比较见表3

表3 两组治疗前后血脂指标比较

注：#与本组治疗前比较P<0.05，^*与对照组治疗后比较P<0.05对照组中，治疗后总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白与治疗前相比较，P<0.05，具有显著性差异；治疗组中，治疗后总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白与治疗前相比较，P<0.05，均有显著性差异；治疗组治疗后总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白与对照组治疗后相比较，P<0.05，具有显著性差异。

2.4两组治疗前后血液流变学指标：(均数±标准差)见表4

表4 两组治疗前后血液流变学指标(均数±标准差)

与本组治疗前比较，^*P<0.05

治疗组中，治疗后全血黏度和红细胞聚集指数与治疗前相比较，P<0.05，具有显著性差异。

3结论

本研究在西医常规治疗的基础上，加入本发明药物治疗，在提高临床疗效、降低总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白，以及降低全血粘度、红细胞聚集指数等方面均优于单纯西医治疗，充分证实本发明药物对治疗脑卒中具有显著的临床疗效。

实验例2：

为阐明本发明中药组合物预防脑卒中复发，用按上述实施例1方法制得的胶囊剂(以下称本发明药物)进行了下列试验以证明其疗效，但其不能对本发明的范围构成任何限制。

1资料与方法

1.1一般资料从2004年1月～2006年1月在以岭医院门诊、病房诊治的脑卒中恢复期患者中选出资料完整的335例，随机分为两组。治疗组171例中男103例，女68例，年龄50～82例，平均年龄61±3.2；对照组164例，其中男98例，女66例，平均年龄59.7±3.1。两组在性别、年龄方面经统计学处理无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2病例选择 入选标准：全部病例均符合全国第四次脑血管病学术会议制定的诊断标准，并经CT证实。排除标准：(1)脑梗死、瘤卒中、蛛网膜下腔出血者；(2)因各种原因使治疗、随访观察中断者。

1.3治疗方法 对照组根据各自的原发病进行降压、降血糖等对症处理。治疗组在对照组用药基础上加用本发明药物组和物治疗，4粒/次，3次/天。疗程均为4周，每年治疗一个疗程，连续治疗两年。

1.4观察指标：两年后记录神经功能缺损积分、血液流变学的改变及脑卒中复发率。

1.5疗效判定标准：根据脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准[1]，对两组患者的神经功能缺损程度进行评分：轻型0～15分，中型16～30分，重型31～45分。评价总疗效：基本痊愈(评分减少91％～100％)，显著进步(评分减少46％～90％)，进步(评分减少18％～45％)，恶化(评分增加18％以上)。

1.6统计学处理采用SPSS13.0统计软件进行数据处理，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，采用t检验，计数资料采用x²检验。

2结果

2.1临床疗效比较经统计，治疗组患者总有效率明显高于对照组(P<0.05)。结果见表5。

表5 两组患者临床疗效比较(％)

注：*与#比较，P<0.05。

2.2治疗前后血液流变学指标比较经统计，治疗组全血粘度、血浆粘度比、红细胞压积以及纤维蛋白质含量均明显低于对照组(P<0.05)。结果见表6。

表6 两组患者治疗前后血液流变学指标的比较(x±s)

注：*与#比较，P<0.05。

2.3治疗前后脑卒中复发率比较经统计，治疗组脑卒中复发率明显低于对照组(P<0.05)。结果见表7。

表7 两组患者治疗前后脑卒中复发率的比较

注：*与#比较，P<0.05。

3结论

本研究在西医常规治疗的基础上，加入本发明药物治疗，在提高临床疗效、降低全血粘度、血浆粘度比、红细胞压积和纤维蛋白质含量以及降低脑卒中复发率等方面均优于单纯西医治疗，充分证实本发明药物对预防脑卒中复发具有显著的临床疗效。

Claims (1)

1.一种中药组合物在制备增效阿司匹林在用于急性缺血性中风病人治疗中降低全血黏度药物中的应用，所述中药组合物由如下方法制备：

a)原料药配方为：

人参 39.6g    水蛭 72.6g   土鳖虫 46.2g  制乳香   13.2g

赤芍 33g      降香 13.2g   檀香   13.2g  全蝎     19.8g

蝉蜕 46.2g    蜈蚣 6.6g    冰片   33g    炒酸枣仁 33g；

b)药材粉碎工艺：

将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上；粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于30-40μm；待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料；

c)提取浓缩和干燥工艺：

降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓缩成浸膏；人参用适量70％的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓缩成60℃测定相对密度为0.9～1.1醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓缩至60℃测定相对密度为0.9～1.1的清膏，备用；

d)制剂工艺：

在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c)所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成1000粒胶囊。