CN102451248B - 一种中药组合物在制备治疗糖尿病神经病变药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种中药组合物在制备治疗糖尿病性多发性神经病变药物中的应用。本发明中药组合物由人参、水蛭、蜈蚣、全蝎、土鳖虫、蝉蜕、赤芍、冰片等组成，治疗糖尿病性多发性神经病变有显著疗效，可有效降低糖尿病性多发性神经病变患者血糖及各种症状，通过临床试验证明该药物组合物治疗糖尿病性多发性神经病变安全有效，且未发现不良反应。

Description

一种中药组合物在制备治疗糖尿病神经病变药物中的应用

技术领域

本发明涉及一种中药组合物的新用途，具体地，本发明涉及一种中药组合物在制备治疗糖尿病性多发性神经病变的药物中的应用，属中药应用领域。

背景技术

糖尿病多发性神经病变是糖尿病常见并发症之一,若以周围神经传导速度或临床判断,几乎占到糖尿病患者的47%-91%。随着人们生活水平的提高，人口老龄化以及肥胖发生率的增加，糖尿病的发病率呈逐年上升趋势。糖尿病在中国的发病率达到 2% ，据统计，中国已确诊的糖尿病患者达 4000 万，并以每年 100 万的速度递增。在糖尿病患者人群中，多发性神经病变的患病率很高，每四个人中就至少会有一个，这种并发症在部分患者会表现为严重的神经性疼痛，增加死亡率，严重影响生活质量。

临床上对神经病变的治疗主要包括四个方面：1）针对病因治疗——控制血糖；2）针对发病机制进行治疗；3）对症治疗；4）避免危险因素和并发症的发生。近期的实验性研究显示，糖尿病神经病变的发生机制是多因素的。从临床的角度看，重要的是要针对发病机制进行治疗，目前，一些治疗措施正在临床试验中进行评价。在这些治疗药物中，只有α-硫辛酸（α-lipoic acid）在几个国家中获准用于糖尿病神经病变的治疗，依帕司他（epalrestat）在日本获准用于治疗糖尿病神经病变。尽管有几种新的止痛药如度洛西汀和普瑞巴林被引入临床，但对内科医生来说，治疗糖尿病神经病变的慢性疼痛仍是个很大的挑战。在选择任何治疗方案时，个体的耐受性都是很重要的影响因素。流行病学资料显示，不仅是饮酒，一些传统的心血管危险因素(如高血压、吸烟和血脂异常)都会影响糖尿病神经病变的发展，因此也需要进行预防和处理。临床证据显示，糖尿病神经病变是在除外其它原因后发生于糖尿病背景下的周围神经病变。其临床表现包括周围神经系统的躯干神经和/或自主神经的表现。然而，由于糖尿病神经病变的多样性，而且不同表现之间相互交错，至今仍没有统一的分类标准。较常用的分类方法多是为了区别神经病变是可逆性的还是持久性，或者病变是局灶性的或多发性的。临床最常见的类型是对称性末梢感觉异常或末梢感觉运动性多神经病变，在住院患者中达到30％，在社区糖尿病人群中接近25％。

糖尿病神经病变的年发病率达2％，其发病是多因素的、复杂的，其最主要因素有高血糖、病程、腹型肥胖和身高，其他可能的因素包括高血压、年龄增大、吸烟、胰岛素水平过低以及血脂异常。

现在对糖尿病神经病变有了更深入了解，尝试对其进行药物治疗的临床试验也很多，但尚未获得重大突破，主要因为个体药物耐受性严重。而本病在中医学上属痹证、痿证范畴,多数学者将其归属于消渴合并痹证、痿证范畴,也有将其归于血痹、脉痹者。其病因病机主要为“阴虚为本,燥热为标”。病久则阴损气耗阳伤而致气阴两伤、阴阳俱虚、脉络瘀阻、筋脉失养、脏腑受损,进而出现一系列并发症。故本病的发生不仅与阴虚燥热有关,还与痰瘀痹阻、阳虚寒凝、瘀血阻络等因素相关。气阴两伤、脉络瘀阻是糖尿病及各种并发症的基本病机。本发明药物中应用了益气通络药(人参)以络虚通补,虫类化瘀通络药(土元、水蛭)和搜风通络药(全蝎、蝉蜕、蜈蚣)因性善走窜可剔邪搜络,以及辛香通络药(降香、冰片)以流气畅络。在理论和实践中均证实可行,证药相合,能明显改善糖尿病周围神经病变的。

本发明是在第01131203.3号和第200410048292.2号专利的基础上进行的改进发明，在此全文引用该两专利文件记载的内容。上述两项专利未公开该中药组合物在治疗糖尿病性多发性神经病变中的应用。

发明内容

本发明目的是提供一种中药组合物在制备治疗糖尿病性多发性神经病变的药物中的应用，所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：

人参3-10 水蛭3-11 土鳖虫5-10  制乳香1-5  赤芍3-9  降香1-5   檀香1-5 全蝎3-9  蝉蜕3-12  蜈蚣1-3 冰片1-7 炒酸枣仁3-10;

优选地，该中药组合物由如下重量份的原料药制成：

人参 6   水蛭 10   土鳖虫 7   制乳香 2   赤芍 5    降香 2   

檀香 2   全蝎 7    蝉蜕 7    蜈蚣1    冰片5    炒酸枣仁5;

或：

人参 10   水蛭 8   土鳖虫 7   制乳香 2   赤芍 5    降香 2   

檀香 2   全蝎 9    蝉蜕 7    蜈蚣 1    冰片 5   炒酸枣仁5;

或：

人参 6   水蛭 11   土鳖虫 7   制乳香 2   赤芍 5    降香 2   

檀香 2   全蝎 3    蝉蜕 7    蜈蚣 1    冰片 5   炒酸枣仁5; 

更优选地，上述中药组合物的活性成分由下列成分组成：

a 平均粒径小于100 ??m的全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫、蝉蜕及制乳香药粉;

b 冰片药粉;

c 由降香和檀香提取的挥发油;

d 人参用乙醇提取后的醇提液经浓缩后的醇提浸膏;

e 提取成分c后的降香和檀香药渣的水提液、赤芍和炒酸枣仁加水煎煮后的水提液以及提取成分d后的人参药渣的水提液过滤、混匀后浓缩成的水提浸膏。

本发明还公开了含有上述中药组合物的药物制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂。

本发明中药组合物中，作为活性组分的原料药的拉丁名及其加工方法来自《中药大辞典》（1977年7月，第一版，上海科学技术出版社）和《中国药典》（2005年版，化学工业出版社）。

本发明中药组合物还可以按常规的提取和制剂工艺，例如，范碧亭《中药药剂学》（上海科学出版社1997年12月第1版）记载的制备工艺，制成药剂学可接受的任意常规剂型，例如胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂等。

本发明的应用中，所述中药组合物为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂制剂中的一种，为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000，虫蜡等。

本发明胶囊剂优选通过以下制备方法制成：将上述配比的水蛭、全蝎、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣等五味药洗净，低温烘干，备用；檀香、降香提取挥发油，药渣及水溶液备用；人参用70%乙醇加热回流提取二次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味；人参药渣与檀香、降香的药渣以水溶液合并，加入赤芍、炒酸枣仁，加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20-1.25（60℃）的清膏，加入上述人参醇提液，混匀，低温干燥，粉碎成细粉；制乳香与水蛭等五味共粉碎成细粉；冰片研细，分别与上述细粉配研，混匀，喷入挥发油，混匀，装入胶囊，即得。

    或者，本发明胶囊剂优选通过以下制备方法制成：

a) 原料药的重量比为：人参3-10份、水蛭3-11份、土鳖虫5-10份、制乳香1-5份、赤芍3-9份、降香1-5份、檀香1-5份、全蝎3-9份、蝉蜕3-12份、蜈蚣1-3份、冰片1-7份、炒酸枣仁3-10份;

b) 药材粉碎工艺： 

将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上;粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于100 ??m; 待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料;

c) 提取浓缩和干燥工艺：

降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮，水提液过滤后，待浓缩成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，浓缩成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀后浓缩成水提浸膏；

d) 制剂工艺：

在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c）所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。

或者，本发明胶囊剂优选通过以下制备方法制成： 

a) 原料药的重量比为：人参3-10份、水蛭3-11份、土鳖虫5-10份、制乳香1-5份、赤芍3-9份、降香1-5份、檀香1-5份、全蝎3-9份、蝉蜕3-12份、蜈蚣1-3份、冰片1-7份、炒酸枣仁3-10份;

b) 药材粉碎工艺： 

将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上;粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于100 ??m; 待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料;

c) 提取浓缩和干燥工艺：

降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加水煎煮，水提液过滤后，待浓缩成浸膏；人参用乙醇提取后，再用水提取，醇提液回收乙醇后，浓缩成醇提浸膏，水提液过滤与所有的水提液混匀后浓缩成水提浸膏，将浸膏直接喷雾干燥成喷雾粉；

d) 制剂工艺：

将超微粉碎粉与步骤c)所得喷雾干燥粉一起加到沸腾制粒干燥机中，再喷溶媒制成颗粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成胶囊。

实验证实，本发明中药组合物对于所有糖尿病性多发性神经病变患者均有明显改善胰岛素抵抗作用，也可以降低糖尿病人血糖，且无明显不良反应。

优选的，本发明中药组合物在制备治疗Ⅱ型糖尿病性多发性神经病变药物中的应用。

本发明中药组合物的用量，折算成原料药材的重量，为每次0.8-3克，每日服用2-4次，优选为每次1.11-2.22克，每日服用三次。

具体实施方式

实施例1：

a) 原料药配方为：

人参  39.6g     水蛭  72.6g    土鳖虫  46.2g   制乳香  13.2g   赤芍  33g       降香  13.2g    檀香    13.2g   全蝎        19.8g    蝉蜕 46.2g      蜈蚣  6.6g     冰片    33g     炒酸枣仁33g;

b) 药材粉碎工艺： 

将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上;粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于30-40 ??m;待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料;

c) 提取浓缩和干燥工艺：

降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和酸枣仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓缩成浸膏；人参用适量70%的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓缩成相对密度为0.9～1.1(60℃)醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓缩至相对密度为0.9～1.1(60℃)的清膏，备用；

d) 制剂工艺：

在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c）所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成1000粒胶囊。

本发明药物的用量，为每次2-4粒，每日服用三次。

实验例：

为阐明本发明中药组合物对糖尿病性多发性神经病变的治疗活性，用按上述实施例1方法制得的胶囊剂（以下称本发明药物）进行了下列临床试验以证明其疗效，但其不能对本发明的范围构成任何限制。

1.1一般资料  全部病例均选自河北以岭医院病房患者，共计80例，将患者随机分为治疗组和对照组。治疗组40例，男25例，女15例，平均年龄为55岁，平均糖尿病病程(10±5)年；对照组40例，男22例，女18例，平均年龄为56岁，病程平均为(10±5)个月。经统计，两组在性别、年龄、病程等方面无显著性差异（P>0.05），具有可比性。

1.2病例选择　入选标准:（1）符合糖尿病性多发性神经病变诊断标准:①确诊为糖尿病患者;②肢体远端自觉感觉障碍;③肢体远端感知觉减退和(或)肢体远端小肌肉肌力减退;④腱反射迟钝或消失;⑤神经传导速度(NCV)减慢。（2）年龄30-70岁;（3）经药物治疗血糖控制良好,空腹血糖(FPG)<61mmol/L。（4）轻、中度神经病变。（5）2支或2支以上神经的传导速度减慢,且低于正常人的2个标准差。排除标准:①其他原因所致多发性神经病变;②并发糖尿病视网膜病变;③有严重心、肝、肾功能障碍;④既往脑卒中史。

1.3治疗方法  对照组使用VitB₁ 2500 ug肌内注射，每日一次，谷维素10mg口服，每日3次，VitB₁ 10mg 口服，每日3次。治疗组用本发明药物，3粒/次，3次/日。疗程均为4周，治疗期间均同时予降糖及胰岛素控制血糖，治疗前后药物剂量不变。

1.4观察指标：（1）患者临床疗效比较；（2）振动觉阈值

1.5疗效判定标准：根据《中医病症诊断疗效标准》进行疗效判断。显效：自觉症状消失；有效：自觉症状明显改善，麻木或疼痛范围减小、程度减低；无效：症状无改善，麻木或疼痛范围及程度无改善。

1.6统计学处理  采用SPSS13.0统计软件进行数据处理，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料采用x ²检验。

 2结果

2.1临床疗效比较  经统计，治疗组患者总有效率明显高于对照组（P ＜0.05）。结果见表1。

表1  两组患者临床疗效比较（％）

组别	例数	显效	有效	无效	总有效率
						治疗组	40	18（45.00）	20（50.00）	2（5.00）	38（95.00）﹟
对照组	40	12（30.00）	20（50.00）	8（20.00）	32（80.00）*

 注： * 与﹟比较x²=4.114，P＜0.05

2.2治疗前后振动觉阈值比较  经统计，治疗组与对照组相比，经t检验有统计学意义(P<005),治疗组疗效优于对照组。结果见表2。

表2 振动觉阈值比较(±s)

组别	治疗前	治疗后
			治疗组	4.12±1.08	5.38±1.13  #
对照组	4.32±1.21	4.76±1.36  *

注：* 与﹟比较  t =2.2176 ，P＜0.05

  3结论：实验结果充分证实了本发明药物在血糖得到控制的情况下对糖尿病性多发性神经病变具有显著的临床疗效，且临床疗效优于西药的治疗效果。

Claims (1)

1.一种中药组合物在制备治疗糖尿病性多发性神经病变的药物中的应用，其特征在于，

所述中药组合物由如下方法制备：a) 原料药配方为：人参  39.6g     水蛭  72.6g    土鳖虫  46.2g   制乳香  13.2g   赤芍  33g       降香  13.2g    檀香    13.2g   全蝎        19.8g    蝉蜕 46.2g      蜈蚣  6.6g     冰片    33g     炒酸枣仁33g；

b) 药材粉碎工艺：

将全蝎、水蛭、蜈蚣、土鳖虫和蝉蜕五种虫药经净选、水洗处理后和净选炮制后的制乳香按处方配料，由粉碎机进行粉碎，药粉细度达到80目以上;粗粉后的药粉经各种超微粉碎技术进行超微粉碎，使药粉平均粒径小于30-40 μm;待粉碎的药材经清洗烘干灭菌后，配料;

c) 提取浓缩和干燥工艺：

降香和檀香先加水提取挥发油后再用水提取，赤芍和炒酸枣仁加适量水煎煮二次，每次3小时，合并水提液，过滤后，待浓缩成浸膏；人参用适量70%的乙醇提取二次，每次3小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，再用水提取，醇提液浓缩成60℃测定相对密度为0.9～1.1醇提浸膏，水提液过滤与上述所有水提液混匀后浓缩至60℃测定相对密度为0.9～1.1的浸膏，备用；

d) 制剂工艺：

在沸腾制粒干燥机中加入超微粉碎粉，再将步骤c）所得提取浸膏喷入制粒；将制成的颗粒经整粒，加入冰片细粉，喷入由降香和檀香提取的挥发油，混匀后由胶囊充填机充填，制成1000粒胶囊。