CN1774414B - 用于溶解可溶性差的分子的新型非离子表面活性剂 - Google Patents

用于溶解可溶性差的分子的新型非离子表面活性剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1774414B
CN1774414B CN2004800098771A CN200480009877A CN1774414B CN 1774414 B CN1774414 B CN 1774414B CN 2004800098771 A CN2004800098771 A CN 2004800098771A CN 200480009877 A CN200480009877 A CN 200480009877A CN 1774414 B CN1774414 B CN 1774414B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
alkyl
stearate
list
acyloxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CN2004800098771A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1774414A (zh
Inventor
C·V·科斯旺特
K·胡特
E·塞德林德
F·维伦德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN1774414A publication Critical patent/CN1774414A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1774414B publication Critical patent/CN1774414B/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/331—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen
    • C08G65/332—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof
    • C08G65/3322—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof acyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/62—Carboxylic acid esters

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
  • Polyethers (AREA)

Abstract

新非离子型表面活性剂，为聚氧亚烷基二醇羟基脂肪酸衍生物或单烷基化的聚氧亚烷基二醇羟基脂肪酸衍生物形式，具有链长度为25-455个重复单元的聚氧亚烷基/烷基聚氧亚烷基链，并在通式(I)规定的羟基脂肪酸的羟基位置上具有规定的取代基；
Figure 200480009877.1_AB_0
其中例如R1是甲基，R2是任选取代的C14-C22酰基、烷基或链烯基，R3是亚乙基，x是2-12，y是7-17，(x+y)是3-19和z是25-57；该表面活性剂用包括酶催化的方法有利地制备，包含该表面活性剂的制剂、其作为增溶剂的用途，和包括水解酶制备它们的方法。

Description

用于溶解可溶性差的分子的新型非离子表面活性剂
技术领域
本发明涉及聚氧亚烷基二醇(下文中有时称为POAG)或用O-酰化、O-烷基化或O-烯基化的羟基脂肪酸酯化的单烷基化聚氧亚烷基二醇，以及其生产，其在制剂(包括药物制剂)中的用途，和其作为表面活性剂的用途。
发明背景
近年来在早期药物探索中引入HTS方法(高通量筛选)和对选择性增长的需要增加了低水溶性候选药物的数量。为了减少给药体积并得到高生物有效率，当研制合适的剂型时配药师具有增加这些化合物的溶解度的能力实际上是很重要的。研制新药期间可以评估这些制剂在人体中的医疗效果并研究在动物中的安全性，并作为市场产品的最终药物剂型。
增加可溶性差的化合物溶解度的一种常用方法是通过使用表面活性剂在胶束体系中溶解该化合物。[“The Theory and Practice ofIndustrial Pharmacy”第2版，Lea & Febiger，1976，108-111页。]
胶束体系的主要优点是在宽组成范围内稳定、制备简单、低粘度和以下事实：胶束体系是热力学稳定的单相，其是光学透明的。依照它们的化学性质，表面活性剂可以被分成阴离子的，例如月桂基硫酸钠，阳离子的，例如鲸蜡基三甲基溴化铵，两性离子的，例如烷基甜菜碱和非离子表面活性剂，例如乙氧基化脱水山梨糖醇油酸酯。
选择用于药物应用的表面活性剂在某种程度上取决于给药的途径，并且是相当有限的，因为大多数表面活性的化合物对于药物用途没有足够的耐受性。对于非肠道用途，离子型表面活性剂是不合适的，因为它们导致红血球溶血并且在低浓度破坏T淋巴细胞。[“Solubility& Solubilization in aqueous media.”，Yalkowsky，1999]。非肠道用途最可接受的表面活性剂是磷脂和非离子型表面活性剂。对于口服用途，通常优选非离子型表面活性剂，但是离子表面活性剂以低浓度使用。
当今药物应用中使用的非离子型表面活性剂包括诸如下列物质/混合物：乙氧基化蓖麻油(Cremophor EL)，乙氧基化脱水山梨糖醇脂肪酸酯，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(Tween 80)，脱水山梨糖醇脂肪酸酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯(Span 80)，乙氧基化羟基硬脂酸，例如聚乙二醇660(12-)羟基硬脂酸酯(Solutol HS15)，环氧乙烷和环氧丙烷嵌段共聚物(Pluronic F68)和丙三醇的脂肪酸酯(Imwitor 742)。
然而，上述目前药物应用中使用的非离子型表面活性剂显示出许多缺点。
例如，配药师可获得的商业非离子型表面活性剂是不同分子的复杂混合物，这使得很难表征这些产物，导致确保适当质量的分析方法昂贵并且冗长(一般情况下用于药物应用)。
对上皮细胞不利影响的最近研究表明，商业非离子型表面活性剂在通常用于增溶的浓度对上皮细胞具有深远的影响(Karin，论文：The horizontal Ussing chamber method in studies of nasal drugdelivery，2002.Faculty of Pharmacy，Uppsala University)。
同样公知的是，当肠胃外给药时表面活性化合物在低浓度经常导致溶血。
现有用于肠胃外给药的非离子型表面活性剂体系全部是基于聚乙二醇衍生物的。尽管市场上存在若干包含这些表面活性剂的肠胃外给药用药剂，但它们全部具有相当严重的副作用，如严重情况下释放的组胺可能导致过敏性阻塞(Lorentz等人，Agents and Actions，Vo.112，1/2，1982)。
组胺释放被认为是由商业产品中杂质引起的，并且因为使用的非离子型表面活性剂是非常复杂的不同分子的混合物，不可能纯化现有产品。此外这种情况下很难将任何副作用与特定的分子联系起来。(Vulfsson。见“Novel Surfactants”。Holmberg编。Marcel Dekker1988。279-97页。)
在EP 0017059 A1中，记载了单羟基脂肪酸与环氧乙烷以指定摩尔比的反应产物(Solutol型化合物)。
形成的产物是聚乙二醇(PEG)的单酯或二酯和单羟基脂肪酸或酸酐的混合物，后者是羟基脂肪酸的线性低聚酯的类名的通常称谓，其中羟基脂肪酸的羧基和羟基脱水形成低聚物。EP 0017059 A1的产物包含两种或更多种单羟基脂肪酸，其中酸酐的单羟基脂肪酸可以直接连接至另一个脂肪酸的羟基，或连接至PEG链的羟基，其中PEG链连接至上述单羟基脂肪酸的羟基。据称这些反应产物特别作为药用目的的溶解增强剂使用。使用这类化合物，得到的合成产物将总是化合物的混合物。Solutol HS 15是这样的产品。短PEG链(一种类型的聚氧亚烷基二醇或POAG链)是EP 0017059 A1要求保护的化合物的特征。
US 6,365,637要求保护羟基化羧酸的酯或酰胺作为增溶剂的用途，一般情况下用于药物目的。这些化合物全部具有短PEG链。此外，当希望得到高纯化合物时，如US 6,365,637所述的具有商品品质的二聚脂肪酸的任选用于合成的用途具有缺点，其中二聚脂肪酸包括单体、二聚、三聚和更高聚合酸。
发明内容
因此，需要新型的有效非离子表面活性化合物，其不具有上述作为复杂混合物的缺点，或可能诱发不利反应例如干扰上皮细胞、释放组胺或溶血的缺点。
因为一些副作用被认为是由商业产品中的杂质引起的，并且使用的非离子型表面活性剂是非常复杂的不同分子的混合物，不可能纯化现有产品(Vulfsson。见“Novel Surfactants”。Holmberg编。MarcelDekker 1988。279-97页)。因此，需要新的“无毒”和定义明确的表面活性剂，它具有高的增溶能力，以用作可溶性差的药物分子的增溶剂。这种化合物可以用于药物和其它领域。
此外需要可以使待生产的表面活性剂为高纯化合物的合成方法。
此外，还需要这些化合物具有改善副作用的能力，并且作为表面活性剂具有高的增溶能力，以广泛地用于制剂，且特别是用于药物制剂。
现在已令人惊讶地发现，作为O-酰化或O-烷基化/O-烯基化的羟基脂肪酸(羟基脂肪酸在下文中也称为“HFA”)的化合物比现有技术的化合物耐受性更好，特别是就低溶血活性和缺乏与上皮细胞(CACO-2细胞)相互作用而言，其中所述化合物用聚氧亚烷基二醇(POAG)或单烷基化的POAG酯化，其中POAG(或其衍生物)具有规定的平均链长度。此外它们可以被制成定义明确的化合物，并且它们作为增溶剂非常有效。该化合物可以有利地尤其用于药物制剂例如片剂、胶囊、粉末、分散体、乳液、直肠制剂如栓剂，也可以溶液使用。此外它们可以用作例如生产固态分散体的介质，吸收增强剂、乳液和微乳液中的乳化剂、固态分散体中的分散剂、自乳化体系中的乳化剂、压片中的润滑剂、造粒过程中的润湿剂、喷雾干燥组合物中的载体等也可以用作本发明中考虑的用途，不限于任何特定的给药途径。
此外还发现一种方法，其包括酶催化步骤，使用水解酶连接预先形成的O-酰基HFA或O-烷基/O-烯基HFA(或该HFA的酯或其衍生物)与POAG或烷基POAG(例如MePEG1200，亦称作聚乙二醇单甲基醚，平均分子量1200)，所述酶具有催化HFA衍生物的羧基和POAG或POAG衍生物端羟基之间形成酯的能力，不催化与现有O-酰基/烷基/烯基-HFA(或相应衍生物)上的酯或醚键的任何反应。例如，可以使用来自南极假丝酵母的脂肪酶B或等效物。该酶在得到更同质的反应产物方面使用是特别有利的。另一个优点是它使得该酯化步骤可以采用没有有机溶剂的反应。
发明详述
本发明化合物具有以下式(I)描述的化学结构：
Figure G04809877120080214D000041
该化合物令人惊讶地具有更好的耐受性、低溶血活性、可以更高纯度生产的有利优点，并具有高的增溶能力。
该化合物基于酰化/烷基化/烯基化羟基脂肪酸，与聚(氧亚烷基)二醇[较短形式的POAG]或单烷基化的聚(氧亚烷基)二醇在羧基端形成酯键。
位于POAG链外端上的R1基团可以是H或C1-C4烷基。在本发明的一个方面R1是H，可替代地R1是C1-C4烷基。在本发明的一个优选实施方案中，R1是H或C1-C2烷基。在本发明的更优选实施方案中，R1是C1-C2烷基。在最优选的实施方案中R1是甲基。
术语POAG包括聚乙二醇，通常被称为PEG，和聚丙二醇，通常被称为PPG。氧亚丙基单元可以是线性或支化的。
因此，R3选自亚乙基、亚丙基或支化亚丙基。
本发明中使用的POAG链优选具有1100-20000的平均分子量，以聚乙二醇计算。更优选使用平均分子量为1100-10000的POAG，最优选使用平均分子量为1100-2500的POAG，全部平均分子量均以聚乙二醇计算。
这些平均分子量以除去烷基衍生化的POAG中任何烷基的重量进行计算。
使用的聚(氧亚烷基)二醇或单烷基化的聚(氧亚烷基)二醇具有纯的单分散或多分散商品品质。
上述对聚氧亚烷基二醇(例如PEG)链平均分子量给出的范围限定对应的z值是25-455，优选25-228，最优选25-57。
以下表1分别示出z与PEG和PPG平均分子量之间的关系。
表1
z   聚乙二醇(PEG)分子量   聚丙二醇(PPG)分子量   备注
  1   44   58   作为单体单元
  25   1100   1450   作为多重单体单元
  57   2508   3306   “
  100   4400   5800   “
  228   10032   13224   “
  455   20020   26390   “
  500   22000   29000   “
本发明化合物的羟基脂肪酸部分中的碳链特征在于羟基的氧位置使得x为2-18，y是1-17，同时限定羟基脂肪酸碳链长度的(x+y)的和为3-19。
更优选x的值为2-15，y值为4-17，同时(x+y)的和为6-19。
最优选x的值为2-12，y值为7-17，同时(x+y)的和为9-19。
HFA残基上羟基中的氧(经过酯键或醚键)与基团R2连接，R2为C14至C22线性或支化酰基、烷基或链烯基，其中酰基、烷基或链烯基可以任选进一步被(独立选自)下列的一个或多个基团取代：卤素、氰基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基(C1-C4)烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、巯基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、苯基、萘基、苯氧基、萘氧基、(C1-C4)烷硫基、或(C1-C4)烷基亚硫酰基。
在一个实施方案中，R2为未被取代的。在另一个实施方案中，R2被一个或两个取代基取代，优选被一个取代基取代。
在另一个本发明第二实施方案中，位于POAG链外端的R1基团为C1-C4烷基。在更优选的本发明第二实施方案中，R1为C1-C2烷基。在最优选的第二实施方案中，R1为甲基。
术语POAG包括聚乙二醇和聚丙二醇。氧亚丙基单元可以是线性或支化的。
因此，R3选自亚乙基、亚丙基或支化亚丙基。
本发明中使用的POAG链优选具有1100-20000的平均分子量，以聚乙二醇计算。更优选使用平均分子量为1100-10000的POAG，最优选使用平均分子量为1100-2500的POAG，全部平均分子量均以聚乙二醇计算。
这些平均分子量以除去烷基衍生化的POAG中任何烷基的重量进行计算。
使用的聚(氧亚烷基)二醇或单烷基化的聚氧亚烷基二醇具有纯的单分散或多分散商品品质。
上述对聚氧亚烷基二醇(例如PEG)链平均分子量给出的范围限定对应的z值优选是25-455，更优选25-228，最优选25-57。
上述表1分别示出z与PEG和PPG平均分子量之间的关系。
本发明化合物的羟基脂肪酸部分中的碳链特征在于羟基的氧位置使得x为2-18，y是1-17，同时限定羟基脂肪酸碳链长度的(x+y)的和为3-19。
更优选x的值为2-15，y值为4-17，同时(x+y)的和为6-19。
最优选x的值为2-12，y值为7-17，同时(x+y)的和为9-19。
HFA残基上羟基中的氧(经过酯键或醚键)与基团R2连接，R2为C14至C22线性或支化酰基、烷基或链烯基，其中酰基、烷基或链烯基可以任选进一步被下列一个或多个基团取代：卤素、氰基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基(C1-C4)烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、巯基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、苯基、萘基、苯氧基、萘氧基、(C1-C4)烷硫基、或(C1-C4)烷基亚硫酰基。
在一个第二实施方案中，R2为未被取代的。在另一个第二实施方案中，R2被一个或两个取代基取代，优选被一个取代基取代。
合成
羟基脂肪酸的酯衍生
例如可以从羟基脂肪酸或其C1-C4烷基酯开始进行合成。如果需要，可以用合适方法纯化羟基脂肪酸原料，例如萃取或色谱法。这对得到最好的本发明结果有益。
脂肪酸羟基的酯化例如可以用酰氯进行。在合适溶剂中以合适的浓度例如相对于酰氯1.5当量混合两种反应物，合适溶剂例如为包含吡啶的甲基叔丁基醚(MTBE)。
例如可以通过萃取纯化该产物。适当地，首先用弱酸性溶液例如1％硫酸洗涤产物，然后用弱碱性溶液例如饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。如果需要，可以使用色谱法例如制备硅胶色谱法进行进一步纯化。
其它目前本领域已知的方法同样可以用于酯化脂肪酸羟基。
羟基脂肪酸的醚衍生
例如可以从羟基脂肪酸的酯开始进行合成。如果需要，可以用合适方法纯化羟基脂肪酸酯，例如萃取或色谱法。这对得到最好的本发明结果有益。
例如可以以两个步骤用醇醚化脂肪酸的羟基。第一步可以包括在合适溶剂中以合适的浓度例如相对于甲苯-4-磺酰氯1.5当量使醇和甲苯-4-磺酰氯反应，溶剂例如为包含吡啶的二氯甲烷。例如可以通过萃取纯化产生的醇甲苯-4-磺酸酯。适当地，然后用弱酸性溶液例如1％硫酸洗涤产物。如果需要，可以使用色谱法例如制备硅胶色谱法进行进一步纯化。
第二步骤可以包括在合适的溶剂、碱和催化剂体系中使醇甲苯-4-磺酸酯和羟基脂肪酸酯反应，合适体系例如为相对于醇甲苯-4-磺酸酯包含1当量碳酸钾和0.05当量碘化钠的乙腈。例如可以通过萃取纯化产生的烷氧基酸酯。适当地，然后用弱酸性溶液例如1％硫酸洗涤产物。如果需要，可以使用色谱法例如制备硅胶色谱法进行进一步纯化。
其它目前本领域已知的方法同样可以用于醚化脂肪酸羟基。
用POAG或POAG衍生物酯化
HFA酯化或醚化后一个很有益的后续步骤是使用水解酶以聚氧亚烷基二醇或单烷基化的聚氧亚烷基二醇酯化得到的HFA衍生物，该酶具有催化HFA衍生物羧基和POAG或POAG衍生物的端羟基之间形成酯的能力，而不催化与O-酰基/烷基/链烯基-HFA上存在的酯或醚键的任何反应，该步骤令人惊讶地以高产率产生纯的产物。这在下文中有时简称为“酶催化POAG化反应”。例如，可以使用来自南极假丝酵母的脂肪酶B或等效物。用于本发明方法的优选酶是来自南极假丝酵母的脂肪酶B。用于本发明方法的最优选酶形式是来自南极假丝酵母的脂肪酶B酶的固定形式。
酶催化POAG化反应步骤有利地结合使用真空进行以除去水或酯化期间形成的任何其它挥发性副产物。该酶催化POAG化反应步骤可以不使用任何有机溶剂进行，即是无溶剂的反应步骤。
可以使用HPLC监测该反应。优选选择反相色谱法，使用汽化光散射检测器。
当使用来自南极假丝酵母的脂肪酶B时，反应温度通常是50至90℃。
制剂
本发明化合物可以加入到不同用途的制剂中，从而利用其如上所述的优点。这些用途包括用作：表面活性剂、增溶剂、清洁剂、液体分散体用分散剂、固体分散剂、乳化剂、载体、冷冻干燥添加剂、喷雾干燥添加剂和润湿剂。
本发明化合物可以与任何不受其存在的负面影响的其它化合物结合使用。特别地预见与在水中微溶或可溶性更低的化合物结合使用它们(根据US Pharmacopoeia 24，2000，10页中给出的定义)。根据相同的定义，这包括稍溶、微溶、极微溶解、几乎不溶和不溶。因此它包括在溶剂中溶解度小于约0.033mg/mg的化合物，相当于在水中33mg/ml。本发明溶剂是水，在25℃和标准大气压下。
药物制剂
本发明化合物可以加入到任何本领域已知用途的药物制剂中，从而运用其如上所述优点。这些用途包括但是不限于使用它们作为：表面活性剂、增溶剂、乳化剂、载体、固体分散剂、液体分散体用分散剂、润湿剂、润滑剂、冷冻干燥添加剂、喷雾干燥添加剂等。
因此它们可以包括在非肠道制剂(例如皮下、静脉内、肌肉内、腹腔内、动脉内、脑血管内)、口服制剂、直肠制剂、局部制剂、口腔制剂、舌下制剂中，该列举不拟以任何方式进行限定。
优选制剂是口服、局部、直肠或非肠道的。更优选制剂是口服或非肠道的。最优选是非肠道制剂。
本发明化合物适用的口服制剂的非限定实例是片剂、泡腾片剂、胶囊、颗粒、丸剂、粉末、小袋、分散体、悬浮体、乳液、微乳液、自乳化体系和溶液。
在使用本发明化合物时，配药师可能需要包括多种赋形剂，例如助溶剂、缓冲剂、聚合物、崩解剂、填料/稀释剂、稳定剂和防腐剂。
本发明化合物可与任何不受其存在的负面影响的药用活性成分(药物)或维生素结合使用。特别地预见与在水中微溶或可溶性更低的药物或维生素结合使用它们(根据US Pharmacopoeia 24，2000，10页中给出的定义)。根据相同的定义，这包括稍溶、微溶、极微溶解、几乎不溶和不溶。因此它包括在溶剂中溶解度小于约33mg/mg的药物或维生素，相当于在水中33mg/ml。本发明溶剂是水，在25℃和标准大气压下。
根据其它实施方案，药物制剂可以包含一种或多种本发明化合物，并还可以包含一种以上药用活性成分。药物制剂(利用本发明)还可以包含一种或多种维生素。所考虑的另一方面是在本发明的制剂中可以结合使用一种或多种维生素和一种或多种药用活性成分。
本发明药物制剂的一个优选实施方案包含选自以下的一种或多种药物或药用活性成分：质子泵抑制剂、钙通道阻断剂、肾上腺素β-阻断剂、麻醉剂、类固醇、抗氧化剂、肾素抑制剂、生物碱、细胞抑制剂、抗凝剂、脂质调节剂、抗抑郁剂、神经安定药、免疫抑制剂、免疫调节剂、抗生素和非甾族消炎药剂。
提供下列实施例以举例说明本发明。
实施例1
合成PEG600单-12-月桂酰氧基-硬脂酸酯
通常以下列方式反应：
12-羟基硬脂酸→12-羟基硬脂酸乙酯→12-月桂酰氧基硬脂酸乙酯→PEG600单-12-月桂酰氧基-硬脂酸酯。
12-羟基硬脂酸乙酯
通过使用己烷萃取将工业级12-羟基硬脂酸(从Aldrich购买)提纯到＞99％。
在500ml具有Dimroth冷凝器的圆底烧瓶中，将150mmol(45g)纯化的12-羟基硬脂酸和5mmol(0.5g)硫酸溶于300ml乙醇中，并在78℃下回流20小时。产物通过溶剂蒸发进行分离，并随后溶于300ml甲基叔丁基醚(在下文中为MTBE)。用水(3×100ml)萃取该液体，然后蒸发。以96％的分离产率(47.8g)回收产物。
12-月桂酰氧基硬脂酸乙酯
在50℃下250ml具有Dimroth冷凝器和干燥管的圆底烧瓶中，将20mmol(6.57g)得到的12-羟基硬脂酸乙酯和30mmol(2.4g)吡啶溶于200ml MTBE。在搅拌下，缓慢加入19.4mmol(4.24g)月桂酰氯(购自Sigma Aldrich)并反应5小时。通过将温度降低到25℃和加入100ml水来停止该反应。
使用50ml份1％硫酸水溶液萃取该溶液三次，接着使用饱和的碳酸氢钠水溶液(90g/l，3×50ml)，最后使用水(3×50ml)萃取。通过蒸发除去残留的溶剂。
通过在硅胶上使用在含有0.1％乙酸的环己烷中的5％乙酸乙酯洗脱的色谱法除去释放的月桂酸。然后蒸发该溶剂。以71％(7.1g)的分离产率回收12-月桂酰氧基硬脂酸乙酯。
PEG600单-12-月桂酰氧基-硬脂酸酯
在60℃真空下(＜1mmHg)，将7.5mmol(3.7g)得到的12-月桂酰氧基硬脂酸乙酯和75mmol(45g)PEG600与50mg来自南极假丝酵母(来自丹麦Novozymes A/S的Novozym 435)的固定脂肪酶B在250ml的圆底烧瓶中搅拌混合16小时。
使用具有Supelco Discovery C18-柱(4.6mm i.d.×150mm)的反相HPLC监测反应，在分离中1ml/min的95∶5甲醇∶水的混合物加入0.5％乙酸。在30℃和2巴空气压力下，使用Sedex 45蒸发的光散射检验器(Sedere，Alfortville，法国)完成检测。
然后过滤除去酶，并且根据ISO-2268[“表面活性剂(非离子)-聚乙二醇和非离子活性物质(加合物)的检测-Weibull方法”，国际标准化组织，ISO 2268：1972]使用乙酸乙酯和饱和的氯化钠水溶液萃取该产物，但是在室温下进行，然后蒸发溶剂，溶于干燥的乙酸乙酯中，过滤以及蒸发。以93％(7.2g)的分离产率回收PEG600单-12-月桂酰氧基硬脂酸酯。
实施例2
合成PEG600单-12-丙酰氧基-硬脂酸酯
通常以下列方式反应：
12-羟基硬脂酸→12-丙酰氧基-硬脂酸→PEG600单-12-丙酰氧基-硬脂酸酯
12-丙酰氧基-硬脂酸
通过使用己烷萃取将工业级12-羟基硬脂酸(从Aldrich购买)提纯到＞99％。
在50℃于250ml具有Dimroth冷凝器和干燥管的圆底烧瓶中，将10mmol(3.0g)纯化的12-羟基硬脂酸和25mmol(2.0g)吡啶溶于150ml MTBE。在搅拌下，缓慢加入13mmol丙酰氯(购自Sigma Aldrich)并反应19小时。通过将温度降低至25℃并加入50ml水来停止反应。
使用1％硫酸水溶液(3×25ml)，接着使用饱和的碳酸氢钠水溶液(90g/l，3×25ml)和水(3×25ml)萃取该溶液。通过蒸发除去残留的溶剂。以97％(3.47g)的分离产率回收12-丙酰氧基-硬脂酸。
PEG600单-12-丙酰氧基-硬脂酸酯
在60℃真空下(＜1mmHg)，将9.9mmol(3.7g)12-丙酰氧基-硬脂酸和99mmol(59.5g)PEG600与50mg来自南极假丝酵母(来自丹麦Novozymes A/S的Novozym 435)的固定脂肪酶B在250ml的圆底烧瓶中搅拌混合21小时。
过滤除去该酶，并根据ISO-2268[1972]使用乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液萃取该产物，但是在室温下进行，随后蒸发溶剂、溶于干燥乙酸乙酯中、过滤以及蒸发。以78％(7.5g)的分离产率回收PEG600单-12-丙酰氧基-硬脂酸酯。
实施例3
合成PEG1500单-12-硬脂酰氧基-硬脂酸酯
通常以下列方式反应：
12-羟基硬脂酸→12-羟基硬脂酸乙酯→12-硬脂酰氧基-硬脂酸乙酯→PEG1500单-12-硬脂酰氧-硬脂酸酯。
12-羟基硬脂酸具有与前述实施例相同的来源并如前述进行提纯。
12-羟基硬脂酸乙酯
根据实施例1得到。
12-硬脂酰氧基-硬脂酸乙酯
在50℃于250ml具有Dimroth冷凝器和干燥管的圆底烧瓶中，将10mmol(3.29g)12-羟基硬脂酸乙酯和15mmol(1.2g)吡啶溶于100mlMTBE。在搅拌下，缓慢加入9.7mmol的硬脂酰氯(2.94g)。15小时后，通过将温度降低至25℃并加入50ml水停止该反应。
使用1％硫酸水溶液(3x25ml)萃取该溶液，并蒸发除去残留溶剂。
通过在硅胶上使用在由0.1％乙酸强化的环己烷中梯度为5％至10％的乙酸乙酯洗脱的色谱法除去释放的硬脂酸，并随后蒸发溶剂。
以81％(4.7g)的分离产率回收12-硬脂酰氧基硬脂酸乙酯。
PEG1500单-12-硬脂酰氧基-硬脂酸酯
在75℃真空(＜1mmHg)下，将7.8mmol(4.7g)12-硬脂酰氧基-硬脂酸乙酯与100mmol(150g)PEG1500和50mg固定南极假丝酵母脂肪酶B在500ml圆底烧瓶中搅拌混合39小时。
过滤除去该酶，并根据ISO-2268[1972]使用乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液在室温下萃取该产物，随后蒸发溶剂、溶于干燥乙酸乙酯中、过滤以及蒸发。以71％(11.4g)的分离产率回收PEG1500单-12-硬脂酰氧基-硬脂酸酯。
实施例4
合成PEG1500单-12-油酰氧基-硬脂酸酯
通常以下列方式反应：
12-羟基硬脂酸→12-羟基硬脂酸乙酯→12-油酰氧基-硬脂酸乙酯→PEG1500单-12-油酰氧基-硬脂酸酯。
12-羟基硬脂酸具有与前述实施例相同的来源，并如前述进行提纯。
12-羟基硬脂酸乙酯
根据实施例1得到。
12-油酰氧基-硬脂酸乙酯
在50℃于250ml具有Dimroth冷凝器和干燥管的圆底烧瓶中，将10mmol(3.29g)12-羟基硬脂酸乙酯和15mmol(1.2g)吡啶溶于100mlMTBE。在搅拌下，缓慢加入9.7mmol的油酰氯(2.92g)。15小时后，通过将温度降低到25℃并加入50ml水来停止反应。
使用1％硫酸水溶液(3×25ml)萃取该溶液，并蒸发除去残留溶剂。
通过在硅胶上使用在由0.1％乙酸强化的环己烷中梯度为5％-10％的乙酸乙酯洗脱的色谱法除去释放的油酸，并随后蒸发溶剂。
以84％(4.9g)的分离产率回收12-油酰氧基硬脂酸乙酯。
PEG1500单-12-油酰氧基-硬脂酸酯
在75℃真空(＜1mmHg)下，将8.2mmol(4.9g)12-油酰氧基-硬脂酸乙酯与100mmol(150g)PEG1500和50mg固定的南极假丝酵母脂肪酶B在500ml的圆底烧瓶中搅拌混合39小时。
过滤除去该酶，并根据ISO-2268[1972]使用乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液在室温下萃取该产物，随后进行溶剂蒸发、溶于干燥乙酸乙酯中、过滤以及蒸发。以88％(14.8g)的分离产率回收PEG1500单-12-油酰氧基-硬脂酸酯。
实施例5
合成MePEG1200 12-棕榈酰氧基-硬脂酸酯
通常以下列方式反应：
12-羟基硬脂酸→12-羟基硬脂酸乙酯→12-棕榈酰氧基-硬脂酸乙酯→MePEG1200 12-棕榈酰氧基-硬脂酸酯。
12-羟基硬脂酸乙酯
根据实施例1得到。
12-棕榈酰氧基-硬脂酸乙酯
在50℃在250ml具有Dimroth冷凝器和干燥管的圆底烧瓶中，将10mmol(3.28g)12-羟基硬脂酸乙酯和15mmol(1.2g)吡啶溶于100mlMTBE。在搅拌下，缓慢加入9.7mmol(2.67g)棕榈酰氯并反应16小时。通过将温度降低到25℃并加入50ml水来停止反应。
使用1％硫酸水溶液(3x25ml)，接着使用饱和的碳酸氢钠水溶液(90g/l，3x25ml)和水(3x25ml)萃取该溶液。通过蒸发除去残留的溶剂。
通过在硅胶上使用在由0.1％乙酸强化的环己烷中的5％乙酸乙酯洗脱的色谱法除去释放的棕榈酸，并随后蒸发溶剂。以87％(4.6g)的分离产率回收12-棕榈酰氧基-硬脂酸乙酯。
MePFG1200 12-棕榈酰氧基-硬脂酸酯
在75℃真空(＜1mmHg)下，将一部分3.76g(6.97mmol)12-棕榈酰氧基-硬脂酸乙酯与7.7mmol MePEG1200(9.2g)和50mg Novozym 435在100ml圆底烧瓶中搅拌混合200小时。
过滤除去该酶，并根据ISO-2268[1972]使用乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液在室温下萃取该产物，随后进行溶剂蒸发、溶于干燥乙酸乙酯中、过滤以及蒸发。以81％(9.75g)的分离产率回收MePEG1200 12-棕榈酰氧基-硬脂酸酯。
实施例6
合成MePEG2000 12-棕榈酰氧基-硬脂酸酯
通常以下列方式反应：
12-羟基硬脂酸→12-羟基硬脂酸乙酯→12-棕榈酰氧基-硬脂酸乙酯→MePEG2000 12-棕榈酰氧基-硬脂酸酯。
12-羟基硬脂酸乙酯
根据实施例1得到。
12-棕榈酰氧基-硬脂酸乙酯
在50℃于250ml具有Dimroth冷凝器和干燥管的圆底烧瓶中，将10mmol(3.28g)12-羟基硬脂酸乙酯和15mmol(1.2g)吡啶溶于100mlMTBE。在搅拌下，缓慢加入9.7mmol(2.67g)棕榈酰氯并反应16小时。通过将温度降低到25℃并加入50ml水来停止该反应。
使用1％硫酸水溶液(3x25ml)，接着使用饱和的碳酸氢钠水溶液(90g/l，3x25ml)和水(3x25ml)萃取该溶液。通过蒸发除去残留的溶剂。
通过在硅胶上使用在由0.1％乙酸强化的环己烷中的5％乙酸乙酯洗脱的色谱法除去释放的棕榈酸，并随后蒸发溶剂。以87％(4.6g)的分离产率回收12-棕榈酰氧基-硬脂酸乙酯。
MePEG2000 12-棕榈酰氧基-硬脂酸酯
在75℃真空(＜1mmHg)下，将一部分3.76g(6.97mmol)12-棕榈酰氧基-硬脂酸乙酯与7.7mmol MePEG2000(15.3g)和50mg Novozym435在100ml圆底烧瓶中搅拌混合200小时。
过滤除去该酶，并根据ISO-2268[1972]使用乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液在室温下萃取该产物，随后进行溶剂蒸发、溶于干燥乙酸乙酯中、过滤以及蒸发。以80％(14.0g)的分离产率回收MePEG2000 12-棕榈酰氧基-硬脂酸酯。
实施例7
合成PEG1500单-12-棕榈基氧基-硬脂酸酯
通常的反应路线为：棕榈醇→甲苯-4-磺酸棕榈酯→12-棕榈基氧基-硬脂酸乙酯→PEG1500单-12-棕榈基氧基-硬脂酸酯
甲苯-4-磺酸棕榈酯
将10mmol棕榈醇和20mmol吡啶溶于100ml干燥的二氯甲烷中。缓慢加入10mmol甲苯-4-磺酰氯，并将该混合物加热到40℃搅拌1小时。反应冷却到室温，并加入25ml冷水以停止该反应。使用3x50ml冷的1％硫酸水溶液洗涤该混合物以除去吡啶，接着使用3x25ml冷水洗涤和蒸发以产生甲苯-4-磺酸棕榈酯。
12-羟基硬脂酸乙酯
根据实施例1得到。
12-棕榈基氧基-硬脂酸乙酯
将10mmol甲苯-4-磺酸棕榈酯、10mmol 12-羟基硬脂酸乙酯、10mmol无水碳酸钾和0.5mmol碘化钠溶于100ml干燥乙腈中，并加热到81℃搅拌6小时。冷却反应至室温。蒸发该溶剂，并将产物悬浮于MTBE中，用3x50ml冷水洗涤。蒸发溶剂得到12-棕榈基氧基-硬脂酸乙酯。
PEG1500单-(12-棕榈基氧基-硬脂酸酯)
在75℃真空(＜1mmHg)下，将10mmol 12-棕榈基氧基-硬脂酸乙酯与100mmol PEG1500和100mg固定南极假丝酵母脂肪酶B在500ml圆底烧瓶中搅拌混合40小时。
过滤除去该酶，并根据ISO-2268[1972]使用乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液萃取该产物，随后进行溶剂蒸发、溶于干燥乙酸乙酯中并且过滤。蒸发溶剂得到PEG1500单-(12-棕榈基氧基-硬脂酸酯)。
实施例8
合成BuPPG2500 12-硬脂酰氧基-硬脂酸酯
通常的反应路线为：
12-羟基硬脂酸→12-羟基硬脂酸乙酯→12-硬脂酰氧基-硬脂酸乙酯→BuPPG2500 12-硬脂酰氧基-硬脂酸酯。
12-硬脂酰氧基-硬脂酸乙酯
根据实施例3得到。
BuPPG2500 12-硬脂酰氧基-硬脂酸酯
在75℃真空(＜1mmHg)下，将10mmol 12-硬脂酰氧基-硬脂酸乙酯和10.5mmol BuPPG2500(平均分子量为2500g/mol的聚丙二醇单丁醚)与500mg Novozym 435在500ml圆底烧瓶中搅拌混合100小时。
过滤除去酶得到BuPPG2500 12-硬脂酰氧基-硬脂酸酯。
实施例9
其它实施例
如以上实施例1-6所述，使用相同的主要路线，包括相同的酶，合成以下表2的另外的化合物。
表2
  化合物   分离产率
  PEG600单-12-羟基硬脂酸酯   82％
  PEG600单-12-乙酰氧基-硬脂酸酯   87％
  PEG600单-12-己酰氧基-硬脂酸酯   73％
  PEG600单-12-辛酰氧基-硬脂酸酯   95％
  PEG600单-12-癸酰氧基-硬脂酸酯   93％
  PEG1500单-12-月桂酰氧基-硬脂酸酯   88％
  PEG600单-12-肉豆蔻酰氧基-硬脂酸酯   76％
  PEG1500单-12-肉豆蔻酰氧基-硬脂酸酯   86％
  PEG1500单-12-棕榈酰氧基-硬脂酸酯   82％
  MePEG550 12-羟基硬脂酸酯   90％
  MePEG1200 12-硬脂酰氧基-硬脂酸酯   58％
  MePEG2000 12-硬脂酰氧基-硬脂酸酯   77％
以脂肪酸反应物为基准计算分离产率。
如实施例10-12所述测定一些制备的化合物。
实施例10
溶血活性
使用静态法评估化合物的溶血活性。简单地说，将狗血加工成红血球悬浮体，然后使用不同浓度的表面活性剂进行培养(37℃，40分钟)。通过离心作用中止培养，其后可以除去包含不同量血红蛋白的血浆，并进行分析。与参照物(Tween 80)相比较，由多种MePEG-和PEG单-12-酰氧基-硬脂酸酯得到的结果概括于表3-4。
表3PEG600、MePEG550和Tween 80单酯的溶血活性
Figure G04809877120080214D000171
表4PEG1500、MePEG1200和MePEG2000单酯的溶血活性
如表3和表4所示，具有短PEG或MePEG链(平均分子量低于1100)的单酯在低浓度时引起溶血。例如，PEG600单-12-丙酰氧基硬脂酸酯、PEG600单-12-己酰氧基硬脂酸酯和PEG600单-12-辛酰氧基硬脂酸酯在浓度低于1mM时引起完全溶血。MePEG550单-12-羟基硬脂酸酯(由公开于Zirnstein等的US 6,365,637B1中的化合物表示的化合物)在1mM时产生深度溶血，以及在5mM时产生完全溶血。此外，商品Tween80在浓度为约5mM以及以上时产生溶血。与PEG600单酯相反，具有较长PEG和MePEG链的单酯在浓度达到10mM时完全没有产生任何溶血，除去在5mM已经产生完全溶血的PEG1500单-12-月桂酰氧基硬脂酸酯之外。
实施例11
上皮细胞相互作用
以作为经上皮电阻(TEER)被监测的CACO-2细胞形式研究一些化合物与上皮细胞的可能相互作用。简言之，在用包含一定浓度表面活性剂的缓冲溶液交换给体侧缓冲溶液60分钟平衡时间后，8小时后测量TEER。
表5中显示了在不同浓度测试的PEG1500单-12-酰氧基硬脂酸酯、MePEG1200 12-酰氧基-硬脂酸酯、MePEG2000 12-酰氧基-硬脂酸酯和一些参照物的结果。从表5明显可见，即使在8小时后，观察到具有长度对应于约1200或更大平均分子量的PEG链或MePEG链的单酯TEER无变化，除了PEG1500单12-月桂酰氧基-硬脂酸酯，其中TEER存在明显降低，表明与上皮细胞有一些相互作用。这是与Solutol HS 15的短PEG链相反的，其耐受性不佳。
       表5暴露8小时后的TEER(以％测量)
化合物                                表面活性剂浓度(mM)
                                      0.1   1   10  50
Cremophor EL                          103   93  50  49
Tween 80                              96    99  89  65
Solutol HS 15                         94    84  37  33
PEG600单-12-己酰氧基-硬脂酸酯         89    43  39  37
PEG1500单-12-月桂酰氧基-硬脂酸酯      100   96  93  37
PEG1500单-12-肉豆蔻酰氧基-硬脂酸酯    104   100 104 98
PEG1500单-12-棕榈酰氧基-硬脂酸酯      98    105 103 101
PEG1500单-12-硬脂酰氧基-硬脂酸酯      98    104 103 108
PEG1500单-12-油酰氧基-硬脂酸酯        105   104 95  108
MePEG1200 12-棕榈酰氧基-硬脂酸酯      -     -   94  103
MePEG1200 12-硬脂酰氧基-硬脂酸酯      -     -   101 71
MePEG2000 12-棕榈酰氧基-硬脂酸酯      -     -   96  99
MePEG2000 12-硬脂酰氧基-硬脂酸酯      -     -   98  96
-表示未进行测量。
实施例12
增溶量
测试本发明化合物和现有技术化合物对于两种可溶性差的(即不到微溶的)药物分子非洛地平和灰黄霉素的增溶量。水中灰黄霉素的溶解度大约是8.1μg/ml，即23μM[Mosharraf和
Figure G04809877120080214D000191
Int.J.Pharm.，1995，122，35-47]而非洛地平在水中的溶解度是0.0008mg/ml(2.1μM，Mw＝384g/mol)[Corswant等人，J.Pharm.Sci.，1998，87(2)，200-8]。从图表中曲线的斜率测定每个表面活性剂的增溶量，其中在表面活性剂浓度超过CMC(临界胶束浓度)下以非洛地平/灰黄霉素浓度对表面活性剂浓度作图。
灰黄霉素的增溶量 α G = d [ G ] d [ S ]
非洛地平的 α F = d [ F ] d [ S ]
其中
[G]＝灰黄霉素浓度[M]
[F]＝非洛地平浓度[M]
[S]＝表面活性剂浓度[M](超过CMC)
结果归纳于表6。从这些实验得出结论：本发明的酰化HFA-PEG酯具有好于现有技术参照物商品Solutol HS 15的增溶量。
表6
在25℃酰化HFA-PEG-酯对于灰黄霉素(αG)和非洛地平(αF)的增溶量。Solutol HS15是一种商品，用作参照物。
                                      αG      αF
化合物                                M/M      M/M
Solutol HS 15                         0.015    0.15
PEG1500单-12-月桂酰氧基-硬脂酸酯      0.034    0.13
PEG1500单-12-肉豆蔻酰氧基-硬脂酸酯    0.044    0.31
PEG1500单-12-棕榈酰氧基-硬脂酸酯      0.032    0.32
PEG1500单-12-硬脂酰氧基-硬脂酸酯      0.058    0.29
实施例13
非洛地平可注射溶液
将12g PEG1500单-12-棕榈酰氧基-硬脂酸酯溶解在988g盐水(注射用水中0.9％w/w NaCl)中。加入380mg非洛地平，并在室温下搅拌混合物直至全部非洛地平溶解。在无菌条件下将溶液填充至小玻璃管中。
实施例14
包含5mg非洛地平的延长释放片剂
按照亲水凝胶母体原理构成片剂。
首先制备溶液I(按照以下所述)，该溶液包含非洛地平(活性成分)、没食子酸丙酯和表面活性剂PEG 1500单-12-棕榈酰氧基-硬脂酸酯。
其次，制备溶液II。
在搅拌器中混合粉末(III)，并用溶液I润湿直至均匀。加入溶液II并继续混合直至均匀。
在干燥箱中干燥得到的颗粒。
其后研磨并筛选至合适的粒度分布。
混合得到的颗粒和粉末IV、润滑剂，并继续混合总计3分钟。在制片机上使用9mm圆形凹面冲孔器，压制混合物成平均重量为227mg的片剂。
Figure G04809877120080214D000211
使用装有静止吊篮以100rpm运转的USP 2号溶解装置(搅拌桨)，对以17kN压制的具有71N平均硬度的片剂测试非洛地平的溶解度。
作为溶解介质，使用加入0.4％鲸蜡基三甲基溴化铵的500ml pH为6.5的0.1M磷酸盐缓冲液。以下是得到的结果：
％溶解的非洛地平(n＝6)
Figure G04809877120080214D000221
得到的片剂可以用作例如使用着色HPMC溶液的包衣步骤中的片芯。
实施例15
包含5mg非洛地平的延长释放片剂
按照亲水凝胶母体原理构成片剂。
按照实施例14制备片剂，除了将实施例14中使用的表面活性剂PEG1500单-12-棕榈酰氧基-硬脂酸酯换成MePEG2000 12-硬脂酰氧基-硬脂酸酯。
实施例16
包含5mg非洛地平的延长释放片剂
按照亲水凝胶母体原理构成片剂。
按照实施例14制备片剂，除了将实施例14中使用的表面活性剂PEG1500单-12-棕榈酰氧基-硬脂酸酯换成MePEG1200 12-棕榈酰氧基-硬脂酸酯。
实施例17
包含5mg非洛地平的延长释放片剂
按照亲水凝胶母体原理构成片剂。
按照实施例14制备片剂，除了将实施例14中使用的表面活性剂PEG1500单-12-棕榈酰基氧基-硬脂酸酯换成PEG1500单-12-油酰氧基-硬脂酸酯。
实施例18
包含5mg非洛地平的延长释放片剂
按照亲水凝胶母体原理构成片剂。
按照实施例14制备片剂，除了将实施例14中使用的表面活性剂PEG1500单-12-棕榈酰氧基-硬脂酸酯换成BuPPG2500 12-硬脂酰氧基-硬脂酸酯。
实施例19
固态分散体制剂
将5g非洛地平溶解在150g熔融MePEG2000 12-硬脂酰氧基-硬脂酸酯中。将熔融物(连续搅拌)填充入硬质明胶胶囊。在可控条件下冷却胶囊。
实施例20
非肠道用途的乳液
将0.5g非洛地平和1.0g大豆卵磷脂溶解在98.5g豆油中。在895g注射用水中溶解5g PEG1500单-12-棕榈酰氧基-硬脂酸酯。使用均质(ultraturrax)混合器混合油相和水相形成粗乳液。通过高压匀化进一步降低液滴尺寸。
实施例21
自乳化药物递药系统(SEDDS)
将2g非洛地平溶解在300g Miglyol 812/PEG1500单-12-棕榈酰氧基-硬脂酸酯混合物中(70/30w/w)。然后将混合物填充在软质明胶胶囊中。
实施例22
栓剂制剂
将5g非洛地平溶解在175g PEG1500单-12-棕榈酰氧基-硬脂酸酯和175g PEG2000的熔融混合物中，在适当的模具中浇铸该物质。

Claims (24)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FSB00000133422200011
其中
R1是H或C1-C4烷基；
R2为C14至C22线性或支化酰基，其中酰基可以任选进一步由独立选自下列的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基(C1-C4)烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、巯基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、苯基、萘基、苯氧基、萘氧基、(C1-C4)烷硫基、或(C1-C4)烷基亚硫酰基；
R3为亚乙基、亚丙基或支化亚丙基；
x为2-18；
y为1-17；
和(x+y)的和为3-19，和
z为25-455。
2.权利要求1的化合物，其中R1是H或C1-C2烷基。
3.权利要求1的化合物，其中x是2-15；y是4-17；和(x+y)的和是6-19。
4.权利要求1的化合物，其中z是25-228。
5.权利要求1的化合物，其中R1是H或C1-C2烷基；R2为C14至C22线性或支化酰基，其中酰基可以任选进一步由独立选自下列的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基(C1-C4)烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、巯基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、苯基、萘基、苯氧基、萘氧基、(C1-C4)烷硫基、或(C1-C4)烷基亚硫酰基；
R3为亚乙基、亚丙基或支化亚丙基；
x为2-15；
y为4-17；
和(x+y)的和为6-19；和
z为25-228。
6.权利要求1-5任何一项的化合物，其中R1是H。
7.权利要求1-5任何一项的化合物，其中R1是C1-C2烷基。
8.权利要求1-5任何一项的化合物，其中x是2-12；y是7-17；(x+y)的和是9-19。
9.权利要求1-5任何一项的化合物，其中z是25-57。
10.权利要求5的化合物，其中
R1是H或C1-C2烷基；
R2为C14至C22线性或支化酰基，其中酰基可以任选进一步由独立选自下列的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基(C1-C4)烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、巯基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、苯基、萘基、苯氧基、萘氧基、(C1-C4)烷硫基、或(C1-C4)烷基亚硫酰基；
R3为亚乙基、亚丙基或支化亚丙基；
x是2-12；
y是7-17；
和(x+y)的和是9-19；和
z是25-57。
11.权利要求8的化合物，其中R1是C1-C2烷基。
12.权利要求9的化合物，其中R1是C1-C2烷基。
13.权利要求10的化合物，其中R1是C1-C2烷基。
14.权利要求8的化合物，其中R1是H。
15.权利要求9的化合物，其中R1是H。
16.权利要求10的化合物，其中R1是H。
17.权利要求11的化合物，其中R1是甲基。
18.权利要求12的化合物，其中R1是甲基。
19.权利要求13的化合物，其中R1是甲基。
20.一种制剂，包含权利要求1-19任何一项的化合物和需要增溶的化合物。
21.权利要求20的制剂，其中需要增溶的化合物是在水中溶解度小于33mg/ml的化合物。
22.权利要求20或21的制剂，还包含药用活性成分。
23.权利要求22的制剂用于制备药剂的用途。
24.权利要求1-19任何一项的化合物作为权利要求20、21或22的制剂中的表面活性剂的用途。
CN2004800098771A 2003-04-14 2004-04-13 用于溶解可溶性差的分子的新型非离子表面活性剂 Expired - Lifetime CN1774414B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0301119A SE0301119D0 (sv) 2003-04-14 2003-04-14 New non-ionic surfactants for solubilizing poorly soluble molecules
SE0301119-4 2003-04-14
SE03011194 2003-04-14
PCT/SE2004/000572 WO2004089869A1 (en) 2003-04-14 2004-04-13 New non-ionic surfactants for solubilizing poorly soluble molecules

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1774414A CN1774414A (zh) 2006-05-17
CN1774414B true CN1774414B (zh) 2010-12-08

Family

ID=20291043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2004800098771A Expired - Lifetime CN1774414B (zh) 2003-04-14 2004-04-13 用于溶解可溶性差的分子的新型非离子表面活性剂

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7491836B2 (zh)
EP (1) EP1615874B1 (zh)
JP (1) JP4589917B2 (zh)
KR (1) KR101091324B1 (zh)
CN (1) CN1774414B (zh)
AU (1) AU2004228602B2 (zh)
BR (1) BRPI0408972A (zh)
CA (1) CA2521612C (zh)
ES (1) ES2445821T3 (zh)
HK (1) HK1089747A1 (zh)
IL (1) IL171058A (zh)
MX (1) MXPA05010893A (zh)
NO (1) NO20055331L (zh)
NZ (1) NZ542752A (zh)
SE (1) SE0301119D0 (zh)
WO (1) WO2004089869A1 (zh)
ZA (1) ZA200508247B (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090280429A1 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 Xerox Corporation Polyester synthesis
GB201115634D0 (en) * 2011-09-09 2011-10-26 Univ Liverpool Compositions of lopinavir
WO2013166431A1 (en) * 2012-05-03 2013-11-07 Beth Isreal Deaconess Medical Center, Inc. Lipids that increase insulin sensitivity and methods of using the same
EP2972399B1 (en) 2013-03-15 2020-09-02 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Lipids that increase insulin sensitivity and methods of using the same
US9284583B2 (en) * 2014-07-16 2016-03-15 Eastman Chemical Company Enzyme-catalyzed polyoxyalkylene esters
WO2017214527A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Fatty acid esters of hydroxy fatty acids (fahfas) for use in the treatment of type 1 diabetes
CN107664676A (zh) * 2016-07-29 2018-02-06 中国石油化工股份有限公司 基于增粘型乳液增溶水速率分析方法
EP3820928A1 (en) * 2018-09-05 2021-05-19 Lonza Guangzhou Nansha Ltd. Method for making polyoxyethylene 1,4 sorbitan fatty acid ester

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4366151A (en) * 1979-03-22 1982-12-28 Basf Aktiengesellschaft Oxyalkylated fatty acids and their use as solubilizers
CN1162265A (zh) * 1994-11-03 1997-10-15 德雷斯顿药品工厂有限公司 口服施用的具有简单组成和高生物利用度的环孢菌素新制剂形式及其制造方法
CN1216571A (zh) * 1996-03-15 1999-05-12 埃尔弗安塔法国公司 乳化燃料及其制备方法
CN1253021A (zh) * 1998-11-10 2000-05-17 Basf公司 羟基化羧酸酯或酰胺作为增溶剂的用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5969135A (ja) 1982-10-12 1984-04-19 Nippon Oil & Fats Co Ltd 可溶化または乳化剤
JPS61187795A (ja) * 1985-02-15 1986-08-21 Dai Ichi Kogyo Seiyaku Co Ltd ポリグリセリン脂肪酸エステルの製造法
JP3533043B2 (ja) * 1995-06-19 2004-05-31 三菱化学株式会社 ポリグリセリン脂肪酸エステルの曇点測定方法、該方法を用いる物性評価及び製造方法。
JP3610509B2 (ja) * 1996-03-26 2005-01-12 サンノプコ株式会社 消泡剤
DE19622214C2 (de) * 1996-06-03 2000-09-28 Cognis Deutschland Gmbh Verwendung von Hydroxycarbonsäureestern

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4366151A (en) * 1979-03-22 1982-12-28 Basf Aktiengesellschaft Oxyalkylated fatty acids and their use as solubilizers
CN1162265A (zh) * 1994-11-03 1997-10-15 德雷斯顿药品工厂有限公司 口服施用的具有简单组成和高生物利用度的环孢菌素新制剂形式及其制造方法
CN1216571A (zh) * 1996-03-15 1999-05-12 埃尔弗安塔法国公司 乳化燃料及其制备方法
CN1253021A (zh) * 1998-11-10 2000-05-17 Basf公司 羟基化羧酸酯或酰胺作为增溶剂的用途

Also Published As

Publication number Publication date
KR101091324B1 (ko) 2011-12-07
EP1615874A1 (en) 2006-01-18
US7491836B2 (en) 2009-02-17
AU2004228602B2 (en) 2007-06-14
EP1615874B1 (en) 2013-12-25
CA2521612C (en) 2012-02-07
IL171058A (en) 2011-04-28
KR20060004937A (ko) 2006-01-16
MXPA05010893A (es) 2005-11-25
JP2006526048A (ja) 2006-11-16
ZA200508247B (en) 2007-03-28
US20060287542A1 (en) 2006-12-21
BRPI0408972A (pt) 2006-04-04
CA2521612A1 (en) 2004-10-21
ES2445821T3 (es) 2014-03-05
WO2004089869A1 (en) 2004-10-21
NZ542752A (en) 2007-05-31
NO20055331L (no) 2006-01-16
CN1774414A (zh) 2006-05-17
NO20055331D0 (no) 2005-11-11
AU2004228602A1 (en) 2004-10-21
JP4589917B2 (ja) 2010-12-01
HK1089747A1 (en) 2006-12-08
SE0301119D0 (sv) 2003-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2009244799B2 (en) Compositions of GnRH related compounds and processes of preparation
CN101265226B (zh) 化合物和释放前列环素类似物的方法
JP3631755B2 (ja) ポリオキシエチレン含有脂質二本鎖誘導体
JP3310000B2 (ja) 水溶性高分子抗癌剤及び薬物担持用担体
FR2807658A1 (fr) Compositions pharmaceutiques
CN1774414B (zh) 用于溶解可溶性差的分子的新型非离子表面活性剂
EP0875514A1 (en) Ascorbic acid derivative and vitamin C preparation containing the same
US20100021538A1 (en) Pharmaceutical compositions containing heparin derivatives
JPH03204853A (ja) プロスタグランジン類縁体およびその脂肪乳剤
WO2016038595A1 (en) Micelar delivery system based on enzyme-responsive amphiphilic peg-dendron hybrid
CN101524546B (zh) 聚乙二醇和姜黄素衍生物缀合的缀合物
JP2006526048A5 (zh)
CN107205982A (zh) 一种黄酮化合物的药物组合物及其用途
KR20020033070A (ko) 테르펜 알콜 에톡실레이트의 화장제, 약제 또는 식품제제용 농축물 중 가용화제로서의 용도
JP3066291B2 (ja) 抗腫瘍薬物の用時調合型セット製剤
JPH01228920A (ja) 吸収促進剤
US11478505B2 (en) Compositions of ixabepilone
KR20050024751A (ko) 비타민 ｅ 유도체 및 이의 제조방법
CN108641075A (zh) 一类雷帕霉素及其衍生物的双短链聚乙二醇前药及其应用
JPH04202123A (ja) ペプチドリポソームおよびペプチドリポソームの製造方法
JPS61251646A (ja) ユビキノン誘導体、その製法及びこれを含有する製剤組成物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1089747

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1089747

Country of ref document: HK

CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20101208

CX01 Expiry of patent term