JP3066291B2 - 抗腫瘍薬物の用時調合型セット製剤 - Google Patents
抗腫瘍薬物の用時調合型セット製剤Info
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Description
【０００１】技術分野
【産業上の利用分野】本発明は、下式で表わされる抗腫
瘍活性を有する６−｛４−デオキシ−４−［（２Ｅ，４
Ｅ）−テトラデカジエノイルグリシル］アミノ−Ｌ−グ
リセロ−β−Ｌ−マンノヘプトピラノシル｝アミノ−９
Ｈ−プリン（以下、ＳＰＫ２４１と称す）を含む医薬液
状組成物を用時調合するためのセット製剤に関する。
瘍活性を有する６−｛４−デオキシ−４−［（２Ｅ，４
Ｅ）−テトラデカジエノイルグリシル］アミノ−Ｌ−グ
リセロ−β−Ｌ−マンノヘプトピラノシル｝アミノ−９
Ｈ−プリン（以下、ＳＰＫ２４１と称す）を含む医薬液
状組成物を用時調合するためのセット製剤に関する。
【化２】
【０００２】発明の背景
【従来の技術】ＳＰＫ２４１は、ストレプトミセス・ア
ラノシニクス（Streptomyces alanosinicus ）879-MT3
(H79) 株（微工研条寄第４４９号）が産生する抗腫瘍抗
生物質スピカマイシンより合成化学的手法により製造さ
れるスピカマイシン誘導体であり、大腸癌、胃癌に対し
て顕著な抗腫瘍活性を示すと共に、広い治療係数を有す
ることが知られている（特開平５−１８６４９４）。か
かる治療効果からＳＰＫ２４１は医薬品、特に抗腫瘍剤
として利用できるものと期待される。特開平５−１８６
４９４の実施例８６、８７、８８にはＳＰＫ２４１を含
めてスピカマイシン誘導体全般の製剤処方が例示されて
いる。
ラノシニクス（Streptomyces alanosinicus ）879-MT3
(H79) 株（微工研条寄第４４９号）が産生する抗腫瘍抗
生物質スピカマイシンより合成化学的手法により製造さ
れるスピカマイシン誘導体であり、大腸癌、胃癌に対し
て顕著な抗腫瘍活性を示すと共に、広い治療係数を有す
ることが知られている（特開平５−１８６４９４）。か
かる治療効果からＳＰＫ２４１は医薬品、特に抗腫瘍剤
として利用できるものと期待される。特開平５−１８６
４９４の実施例８６、８７、８８にはＳＰＫ２４１を含
めてスピカマイシン誘導体全般の製剤処方が例示されて
いる。
【０００３】発明の目的
【発明が解決しようとする課題】ところが、ＳＰＫ２４
１は極めて難水溶性物質であることから特開平５−１８
６４９４の実施例８６、８７、８８に示されるような低
濃度（０．００５〜０．０５％程度）、高容量の状態で
は製剤化しえてもこのような製品では実際に商品として
流通することは難しい。また、ＳＰＫ２４１は、界面活
性剤、塩基性物質、有機溶媒の共存下において輸液と配
合して点滴静注用製剤とすることはできてもこのもの
は、保存中に力価が低下するのが認められることから商
品として流通させるには十分安全性を有しているとはい
えない。よって、抗腫瘍活性を有し、広い治療係数を有
するＳＰＫ２４１を、高濃度、低容量の状態で商品化し
得、更に保存中の力価低下を抑制しうるならば産業上益
することは多大であろう。本発明は、このような要望に
答え得る、ＳＰＫ２４１の新規な製剤形態を提供するこ
とを目的とする。
１は極めて難水溶性物質であることから特開平５−１８
６４９４の実施例８６、８７、８８に示されるような低
濃度（０．００５〜０．０５％程度）、高容量の状態で
は製剤化しえてもこのような製品では実際に商品として
流通することは難しい。また、ＳＰＫ２４１は、界面活
性剤、塩基性物質、有機溶媒の共存下において輸液と配
合して点滴静注用製剤とすることはできてもこのもの
は、保存中に力価が低下するのが認められることから商
品として流通させるには十分安全性を有しているとはい
えない。よって、抗腫瘍活性を有し、広い治療係数を有
するＳＰＫ２４１を、高濃度、低容量の状態で商品化し
得、更に保存中の力価低下を抑制しうるならば産業上益
することは多大であろう。本発明は、このような要望に
答え得る、ＳＰＫ２４１の新規な製剤形態を提供するこ
とを目的とする。
【０００４】発明の概要
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の目
的を達成すべく鋭意研究を重ねたところ、従来ＳＰＫ２
４１の製剤化において用いられていた塩基性物質は、こ
れとＳＰＫ２４１、あるいはこれらと界面活性剤との組
み合わせにおいて保存中にＳＰＫ２４１あるいは界面活
性剤を分解させてしまい、これらの共存はいずれも不適
当であることがわかった。本発明者らは、更に研究を続
けた結果、塩基性物質を１製剤中より分離すると共に、
ＳＰＫ２４１と界面活性剤とを有機溶媒の存在下に共存
させた２管からなるセット製剤を思考するに至り、実施
してみたところ安定性の改善が認められると共に、この
ようなセット製剤とすることによりＳＰＫ２４１の高濃
度・低容量化も期待できることを知見し、本発明を完成
するに至った。すなわち、本発明は、ＳＰＫ２４１、界
面活性剤および有機溶媒を含むＡ液と、塩基性物質を含
むＢ液とから成り、用時に両者が混合されて医薬液状組
成物とされ、使用される、抗腫瘍薬物の用時調合型セッ
ト製剤を提供するものである。
的を達成すべく鋭意研究を重ねたところ、従来ＳＰＫ２
４１の製剤化において用いられていた塩基性物質は、こ
れとＳＰＫ２４１、あるいはこれらと界面活性剤との組
み合わせにおいて保存中にＳＰＫ２４１あるいは界面活
性剤を分解させてしまい、これらの共存はいずれも不適
当であることがわかった。本発明者らは、更に研究を続
けた結果、塩基性物質を１製剤中より分離すると共に、
ＳＰＫ２４１と界面活性剤とを有機溶媒の存在下に共存
させた２管からなるセット製剤を思考するに至り、実施
してみたところ安定性の改善が認められると共に、この
ようなセット製剤とすることによりＳＰＫ２４１の高濃
度・低容量化も期待できることを知見し、本発明を完成
するに至った。すなわち、本発明は、ＳＰＫ２４１、界
面活性剤および有機溶媒を含むＡ液と、塩基性物質を含
むＢ液とから成り、用時に両者が混合されて医薬液状組
成物とされ、使用される、抗腫瘍薬物の用時調合型セッ
ト製剤を提供するものである。
【０００５】発明の具体的な説明 Ａ液中に含まれる界面活性剤としては、製薬上許容され
うる界面活性剤であれば特に限定されず、具体的には、
ポリソルベート８０（モノオレイン酸ポリオキシエチレ
ンソルビタン）、ポリソルベート６５（トリステアリン
酸ポリオキシエチレンソルビタン）、ポリソルベート６
０（モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタ
ン）、ポリソルベート４０（モノパルミチン酸ポリオキ
シエチレンソルビタン）、ポリソルベート２０（モノラ
ウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン）などの脂肪酸
ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油１０，４０，５０，６０などのポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油など
が挙げられる。これらは単独でも、２種以上を併用して
もよい。これらの界面活性剤の内でも、とりわけ、ポリ
ソルベート８０、ポリソルベート２０が好ましい。
うる界面活性剤であれば特に限定されず、具体的には、
ポリソルベート８０（モノオレイン酸ポリオキシエチレ
ンソルビタン）、ポリソルベート６５（トリステアリン
酸ポリオキシエチレンソルビタン）、ポリソルベート６
０（モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタ
ン）、ポリソルベート４０（モノパルミチン酸ポリオキ
シエチレンソルビタン）、ポリソルベート２０（モノラ
ウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン）などの脂肪酸
ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油１０，４０，５０，６０などのポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油など
が挙げられる。これらは単独でも、２種以上を併用して
もよい。これらの界面活性剤の内でも、とりわけ、ポリ
ソルベート８０、ポリソルベート２０が好ましい。
【０００６】Ａ液中に含まれる有機溶媒としては、製薬
上許容されうる有機溶媒であれば特に限定されず、具体
的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−ヒドロキ
シエチルラクタマイドなどの注射用として許容される酸
アミド、エタノール、プロピレングリコール、グリセリ
ンなどの１価、２価あるいは３価の低級アルコールなど
が挙げられる。これらは単独でも、２種以上を併用して
もよいが、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドについては生
体の許容し得る量に低減することが好ましい。
上許容されうる有機溶媒であれば特に限定されず、具体
的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−ヒドロキ
シエチルラクタマイドなどの注射用として許容される酸
アミド、エタノール、プロピレングリコール、グリセリ
ンなどの１価、２価あるいは３価の低級アルコールなど
が挙げられる。これらは単独でも、２種以上を併用して
もよいが、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドについては生
体の許容し得る量に低減することが好ましい。
【０００７】上記のように、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミドはなるべくその使用量を低減することが望まれる
が、溶解性の観点から該溶媒はＳＰＫ２４１の優れた溶
媒であることから本発明者らはこの溶媒を基本溶媒とし
て、ＳＰＫ２４１と界面活性剤を含む成分（実薬成分と
称す）の安定性を更に向上させるべく研究を進めたとこ
ろ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド単独使用の場合より
該溶媒と他の有機溶媒との併用によって上記実薬成分の
保存安定性を著しく向上させうることを更に知見した。
すなわち、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドと他の有機溶
媒の併用により、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの低減
化と共に、ＳＰＫ２４１の製剤化に際してセット製剤と
することにより従来より一層の高濃度化（従来の１０〜
１００倍の０．３％前後の濃度）、低容量化、延いては
製剤流通の際の取扱いを一段と改善する一方、ＳＰＫ２
４１の力価低下を一段と抑制することが可能となった。
後述の実施例の結果から明らかなように、このような効
果を奏し得る有機溶媒としては上記の有機溶媒中、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミドと、エタノールあるいはプロ
ピレングリコールとの併用が特に好ましいものとして挙
げられる。なお、有機溶媒の総量は、一般的には界面活
性剤１重量部に対して、１重量部以上が好ましい。より
具体的には、例えば、有機溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチル
アセトアミドと低級アルコールとを併用する場合は、Ｓ
ＰＫ２４１ １重量部に対して、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド５〜１００重量部及び低級アルコール５０〜１
０００重量部用い、その際界面活性剤３０〜６００重量
部とするのが好ましい。
ミドはなるべくその使用量を低減することが望まれる
が、溶解性の観点から該溶媒はＳＰＫ２４１の優れた溶
媒であることから本発明者らはこの溶媒を基本溶媒とし
て、ＳＰＫ２４１と界面活性剤を含む成分（実薬成分と
称す）の安定性を更に向上させるべく研究を進めたとこ
ろ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド単独使用の場合より
該溶媒と他の有機溶媒との併用によって上記実薬成分の
保存安定性を著しく向上させうることを更に知見した。
すなわち、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドと他の有機溶
媒の併用により、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの低減
化と共に、ＳＰＫ２４１の製剤化に際してセット製剤と
することにより従来より一層の高濃度化（従来の１０〜
１００倍の０．３％前後の濃度）、低容量化、延いては
製剤流通の際の取扱いを一段と改善する一方、ＳＰＫ２
４１の力価低下を一段と抑制することが可能となった。
後述の実施例の結果から明らかなように、このような効
果を奏し得る有機溶媒としては上記の有機溶媒中、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアセトアミドと、エタノールあるいはプロ
ピレングリコールとの併用が特に好ましいものとして挙
げられる。なお、有機溶媒の総量は、一般的には界面活
性剤１重量部に対して、１重量部以上が好ましい。より
具体的には、例えば、有機溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチル
アセトアミドと低級アルコールとを併用する場合は、Ｓ
ＰＫ２４１ １重量部に対して、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド５〜１００重量部及び低級アルコール５０〜１
０００重量部用い、その際界面活性剤３０〜６００重量
部とするのが好ましい。
【０００８】Ｂ液中に含まれる塩基性物質としては、製
薬上許容されうる塩基性物質であれば特に限定されず、
具体的には、エタノールアミン、エチレンジアミン、メ
グルミンなどの有機塩基性物質および炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基
性物質が挙げられる。これらは単独でも、２種以上を併
用してもよい。これらの塩基性物質の内でも、とりわ
け、エタノールアミン、エチレンジアミン、炭酸ナトリ
ウムが好ましい。塩基性物質の総量はＳＰＫ２４１ １
重量部に対して、１０〜６００重量部であるのが好まし
い。
薬上許容されうる塩基性物質であれば特に限定されず、
具体的には、エタノールアミン、エチレンジアミン、メ
グルミンなどの有機塩基性物質および炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基
性物質が挙げられる。これらは単独でも、２種以上を併
用してもよい。これらの塩基性物質の内でも、とりわ
け、エタノールアミン、エチレンジアミン、炭酸ナトリ
ウムが好ましい。塩基性物質の総量はＳＰＫ２４１ １
重量部に対して、１０〜６００重量部であるのが好まし
い。
【０００９】本発明のセット製剤は、用時にＡ液とＢ液
が混合されて使用されるものであるが、Ａ液と塩基性物
質を含むＢ液との混合に関しては、あらかじめＢ液を別
途用意してある生理食塩液等の輸液に溶解した状態でＡ
液と配合してもよく、あるいはＢ液とＡ液とを混合後、
別途用意してある輸液と配合してもよい。あるいはま
た、Ｂ液自体を生理食塩液等の輸液に塩基性物質を含ま
せた形態のものとしておき、これをＡ液と配合してもよ
い。
が混合されて使用されるものであるが、Ａ液と塩基性物
質を含むＢ液との混合に関しては、あらかじめＢ液を別
途用意してある生理食塩液等の輸液に溶解した状態でＡ
液と配合してもよく、あるいはＢ液とＡ液とを混合後、
別途用意してある輸液と配合してもよい。あるいはま
た、Ｂ液自体を生理食塩液等の輸液に塩基性物質を含ま
せた形態のものとしておき、これをＡ液と配合してもよ
い。
【００１０】なお、輸液の配合時には必要に応じて適
宜、公知の等張化剤（例えば、塩化ナトリウムなど）、
抗酸化剤（例えば、亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキ
シアニソール、α−トコフェロールなど）、防腐剤（例
えば、メチルパラベン、ベンジルアルコールなど）を配
合することができ、あるいはこれらはいずれもＡ液もし
くはＢ液の構成成分中に予め添加しておくこともでき
る。
宜、公知の等張化剤（例えば、塩化ナトリウムなど）、
抗酸化剤（例えば、亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキ
シアニソール、α−トコフェロールなど）、防腐剤（例
えば、メチルパラベン、ベンジルアルコールなど）を配
合することができ、あるいはこれらはいずれもＡ液もし
くはＢ液の構成成分中に予め添加しておくこともでき
る。
【００１１】注射用製剤として本発明のＡ液及びＢ液の
セット製剤を製造する場合には、各液を小分けする前に
除菌濾過等により無菌化し、無菌操作によりバイアル瓶
などに分注、小分けすることが好ましい。本発明のセッ
ト製剤は、注射剤として、例えば点滴投与、静脈注射、
筋肉注射、皮下注射、動脈注射などの投与形態で好まし
く用いられる。
セット製剤を製造する場合には、各液を小分けする前に
除菌濾過等により無菌化し、無菌操作によりバイアル瓶
などに分注、小分けすることが好ましい。本発明のセッ
ト製剤は、注射剤として、例えば点滴投与、静脈注射、
筋肉注射、皮下注射、動脈注射などの投与形態で好まし
く用いられる。
【００１２】
【実施例】以下、本発明を実施例および試験例でもっ
て、本発明を更に詳しく説明する。なお、これらの具体
例において用いたＳＰＫ２４１は、下記の参考例におい
て特開平５−１８６４９４に記載の方法に準じて製造し
て得られたものである。参考例 以下において％はＷ／Ｖ％である。（イ）スピカマイシンの製造 (1) 種母の調製 使用した培地は、下記の組成の成分を１リットルの水に
溶解してｐＨ７．０に調整したものである。 グルコース ０．４％ 麦芽エキス １．０％ 酵母エキス ０．４％ 上記培地１５mlを５０mlの大型試験管へ分注し、殺菌
後、ストレプトミセス・アラノシニクス８７９−ＭＴ３
（Ｈ７９）株（微工研条寄第４４９号）をスラントより
１白金耳接種し、３７℃にて４８時間振盪培養したもの
を種母とした。 (2) 培養 使用した培地は、下記の組成の成分を１リットルの水に
溶解してｐＨ７．０に調整したものである。 グルコース ２．５％ 大 豆 粉 １．５％ 乾燥酵母 ０．２％ 炭酸カルシウム ０．４％ 上記培地を１００mlずつ５００mlの三角フラスコへ分注
殺菌したものへ、上記種母２mlを添加し、ロータリーシ
ェーカーを用いて３７℃にて回転培養を行なった。４日
後に培養は終了し、濾別した菌体を５００mlのｎ‐ブタ
ノールで２回抽出した。抽出液を濃縮乾固し、アセトン
および水で洗った後、メタノールに溶解し、メタノール
で平衡化したセファデックスＬＨ２０カラムに通過させ
た。得られた活性フラクションを濃縮乾固後、メタノー
ルに溶解し、ヌクレオシル５Ｃ18（８mmφ×２５０mm）
を用いた高速液体クロマトグラフィを行ない、溶出溶媒
メタノール、流速２ml／分で、保持時間５．９分の２６
４nmの紫外部吸収で検出される活性ピークを分取し、濃
縮乾固してスピカマイシンの白色粉末８０mgを得た。
て、本発明を更に詳しく説明する。なお、これらの具体
例において用いたＳＰＫ２４１は、下記の参考例におい
て特開平５−１８６４９４に記載の方法に準じて製造し
て得られたものである。参考例 以下において％はＷ／Ｖ％である。（イ）スピカマイシンの製造 (1) 種母の調製 使用した培地は、下記の組成の成分を１リットルの水に
溶解してｐＨ７．０に調整したものである。 グルコース ０．４％ 麦芽エキス １．０％ 酵母エキス ０．４％ 上記培地１５mlを５０mlの大型試験管へ分注し、殺菌
後、ストレプトミセス・アラノシニクス８７９−ＭＴ３
（Ｈ７９）株（微工研条寄第４４９号）をスラントより
１白金耳接種し、３７℃にて４８時間振盪培養したもの
を種母とした。 (2) 培養 使用した培地は、下記の組成の成分を１リットルの水に
溶解してｐＨ７．０に調整したものである。 グルコース ２．５％ 大 豆 粉 １．５％ 乾燥酵母 ０．２％ 炭酸カルシウム ０．４％ 上記培地を１００mlずつ５００mlの三角フラスコへ分注
殺菌したものへ、上記種母２mlを添加し、ロータリーシ
ェーカーを用いて３７℃にて回転培養を行なった。４日
後に培養は終了し、濾別した菌体を５００mlのｎ‐ブタ
ノールで２回抽出した。抽出液を濃縮乾固し、アセトン
および水で洗った後、メタノールに溶解し、メタノール
で平衡化したセファデックスＬＨ２０カラムに通過させ
た。得られた活性フラクションを濃縮乾固後、メタノー
ルに溶解し、ヌクレオシル５Ｃ18（８mmφ×２５０mm）
を用いた高速液体クロマトグラフィを行ない、溶出溶媒
メタノール、流速２ml／分で、保持時間５．９分の２６
４nmの紫外部吸収で検出される活性ピークを分取し、濃
縮乾固してスピカマイシンの白色粉末８０mgを得た。
【００１３】（ロ）６‐（スピカミニル‐アミノ）プリ
ンの製造 スピカマイシンの混合物１．０ｇを１０％塩酸メタノー
ル１００mlに溶解し、１００時間３０℃にて攪拌した。
得られた溶液を遠心分離し、上澄液に４００mlのジエチ
ルエーテルを添加して生じた沈殿を更に遠心した。この
沈殿を濃縮乾固し、６‐（スピカミニル‐アミノ）プリ
ンの粗標品７０２mgを得た。これを水に溶解し、ブタノ
ール‐水（１：１）で分配し、水層を炭酸銀で中和して
生じた沈殿を除去後、濃縮乾固した。これをクロロホル
ム‐メタノール（２：１）でシリカゲルカラムクロマト
グラフィーを行ない４０３mgの６‐（スピカミニル‐ア
ミノ）プリンを得た。
ンの製造 スピカマイシンの混合物１．０ｇを１０％塩酸メタノー
ル１００mlに溶解し、１００時間３０℃にて攪拌した。
得られた溶液を遠心分離し、上澄液に４００mlのジエチ
ルエーテルを添加して生じた沈殿を更に遠心した。この
沈殿を濃縮乾固し、６‐（スピカミニル‐アミノ）プリ
ンの粗標品７０２mgを得た。これを水に溶解し、ブタノ
ール‐水（１：１）で分配し、水層を炭酸銀で中和して
生じた沈殿を除去後、濃縮乾固した。これをクロロホル
ム‐メタノール（２：１）でシリカゲルカラムクロマト
グラフィーを行ない４０３mgの６‐（スピカミニル‐ア
ミノ）プリンを得た。
【００１４】（ハ）６‐（４′‐Ｎ‐グリシル‐スピカ
ミニル‐アミノ）プリンの製造 ｔ‐ブトキシカルボニルグリシン８．０ｇとパラニトロ
フェノール６．３ｇをＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド１
００ccに溶解し、更にＮ，Ｎ′‐ジシクロヘキシルカル
ボジイミド９．４ｇを添加し、１２時間攪拌した。反応
後生じた沈殿を濾過し、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド
を留去した。ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１の系でシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーを行ない、ｔ‐ブト
キシカルボニルグリシンの活性エステル１２．５ｇを得
た。この活性エステル８．０ｇをＮ，Ｎ‐ジメチルホル
ムアミド１００ml中に溶解し、それに６‐（スピカミニ
ル‐アミノ）プリン８．１ｇを加え、更にトリエチルア
ミン２０mlを添加して１２時間攪拌した。反応物より
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドを留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。クロロホル
ム：メタノール＝７：１から５：１へと順次溶出し、６
‐［４´‐Ｎ‐（Ｎ´‐ｔ‐ブチルオキシカルボニルグ
リシル）‐スピカミニル‐アミノ］プリンを９．３ｇ得
た。これに１０％塩酸メタノール１００mlを加え、３０
分間室温で攪拌後、溶媒を減圧濃縮し、メタノール５０
mlを添加し、不溶物のみを濾取した。この操作を繰り返
し、得られたメタノール不溶画分より６‐（４′‐Ｎ‐
グリシル‐スピカミニルアミノ）プリンの塩酸塩７．２
６ｇを得た。この塩酸塩５００mgを水に溶解し、アニオ
ン交換樹脂アンバーライトＩＲＡ４１０（ＯＨ‐タイ
プ）のカラムにかけ、非吸着画分を濃縮することにより
６‐（４′‐Ｎ‐グリシル‐スピカミニル‐アミノ）プ
リン２３０mgを得た。
ミニル‐アミノ）プリンの製造 ｔ‐ブトキシカルボニルグリシン８．０ｇとパラニトロ
フェノール６．３ｇをＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド１
００ccに溶解し、更にＮ，Ｎ′‐ジシクロヘキシルカル
ボジイミド９．４ｇを添加し、１２時間攪拌した。反応
後生じた沈殿を濾過し、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド
を留去した。ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１の系でシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーを行ない、ｔ‐ブト
キシカルボニルグリシンの活性エステル１２．５ｇを得
た。この活性エステル８．０ｇをＮ，Ｎ‐ジメチルホル
ムアミド１００ml中に溶解し、それに６‐（スピカミニ
ル‐アミノ）プリン８．１ｇを加え、更にトリエチルア
ミン２０mlを添加して１２時間攪拌した。反応物より
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドを留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。クロロホル
ム：メタノール＝７：１から５：１へと順次溶出し、６
‐［４´‐Ｎ‐（Ｎ´‐ｔ‐ブチルオキシカルボニルグ
リシル）‐スピカミニル‐アミノ］プリンを９．３ｇ得
た。これに１０％塩酸メタノール１００mlを加え、３０
分間室温で攪拌後、溶媒を減圧濃縮し、メタノール５０
mlを添加し、不溶物のみを濾取した。この操作を繰り返
し、得られたメタノール不溶画分より６‐（４′‐Ｎ‐
グリシル‐スピカミニルアミノ）プリンの塩酸塩７．２
６ｇを得た。この塩酸塩５００mgを水に溶解し、アニオ
ン交換樹脂アンバーライトＩＲＡ４１０（ＯＨ‐タイ
プ）のカラムにかけ、非吸着画分を濃縮することにより
６‐（４′‐Ｎ‐グリシル‐スピカミニル‐アミノ）プ
リン２３０mgを得た。
【００１５】（ニ）ＳＰＫ２４１の製造 ｔｒａｎｓ‐２‐ドデセナール４．５ｇを塩化メチレン
８０mlに溶解し、（カルボメトキシメチレン）トリフェ
ニルホスホラン８．３ｇを添加して２時間攪拌した。反
応物をヘキサン：酢酸エチル＝１００：１〜２０：１の
系でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行ない、ｔ
ｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ‐２，４‐テトラデカジエン酸の
メチルエステル５．４ｇを得た。６．５ｇの水酸化カリ
ウムをエタノール：水＝１：１の混液１００mlに溶解
し、これにｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ‐２，４‐テトラデ
カジエン酸のメチルエステル５．４ｇを加え、６０℃で
４０分間攪拌した。反応液を冷却後、クエン酸にて弱酸
性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫
酸ナトリウムにて脱水後、濃縮することにより、４．３
ｇのｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ‐２，４‐テトラデカジエ
ン酸を得た。これ以後は２つの方法により目的の化合物
を合成することができる。
８０mlに溶解し、（カルボメトキシメチレン）トリフェ
ニルホスホラン８．３ｇを添加して２時間攪拌した。反
応物をヘキサン：酢酸エチル＝１００：１〜２０：１の
系でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行ない、ｔ
ｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ‐２，４‐テトラデカジエン酸の
メチルエステル５．４ｇを得た。６．５ｇの水酸化カリ
ウムをエタノール：水＝１：１の混液１００mlに溶解
し、これにｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ‐２，４‐テトラデ
カジエン酸のメチルエステル５．４ｇを加え、６０℃で
４０分間攪拌した。反応液を冷却後、クエン酸にて弱酸
性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫
酸ナトリウムにて脱水後、濃縮することにより、４．３
ｇのｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ‐２，４‐テトラデカジエ
ン酸を得た。これ以後は２つの方法により目的の化合物
を合成することができる。
【００１６】第１の方法では、まずｔｒａｎｓ，ｔｒａ
ｎｓ‐２，４‐テトラデカジエン酸４．３ｇを、Ｎ，Ｎ
‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０mlに溶解し、
２．６７ｇのパラニトロフェノールと３．９ｇのＮ，
Ｎ′‐ジシクロヘキシルカルボジイミドを加えて１２時
間攪拌した。１２時間後生じた沈澱を濾過後、ＤＭＦを
留去し、残渣をヘキサン：酢酸エチル＝２００：１〜５
０：１の系でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行
ないｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ‐２，４‐テトラデカジエ
ン酸の活性エステル５．１ｇを得た。この活性エステル
５００mgをＤＭＦ３０mlに溶解し、６‐（４′‐Ｎ‐グ
リシル‐スピカミニル‐アミノ）プリンの塩酸塩５５６
mgとトリエチルアミン１．２mlを添加し、１２時間攪拌
した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーを行なった。溶媒系をクロロホルム：メタノール＝
７：１から５：１へと変え、順次溶出し、ＳＰＫ２４１
３９８mgを得た。
ｎｓ‐２，４‐テトラデカジエン酸４．３ｇを、Ｎ，Ｎ
‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０mlに溶解し、
２．６７ｇのパラニトロフェノールと３．９ｇのＮ，
Ｎ′‐ジシクロヘキシルカルボジイミドを加えて１２時
間攪拌した。１２時間後生じた沈澱を濾過後、ＤＭＦを
留去し、残渣をヘキサン：酢酸エチル＝２００：１〜５
０：１の系でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行
ないｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ‐２，４‐テトラデカジエ
ン酸の活性エステル５．１ｇを得た。この活性エステル
５００mgをＤＭＦ３０mlに溶解し、６‐（４′‐Ｎ‐グ
リシル‐スピカミニル‐アミノ）プリンの塩酸塩５５６
mgとトリエチルアミン１．２mlを添加し、１２時間攪拌
した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーを行なった。溶媒系をクロロホルム：メタノール＝
７：１から５：１へと変え、順次溶出し、ＳＰＫ２４１
３９８mgを得た。
【００１７】第２の方法は次のようにして行なった。ｔ
ｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ‐２，４‐テトラデカジエン酸９
９．６ｇを塩化チオニル８７mlに溶かし、室温で５時間
攪拌後減圧下過剰の塩化チオニルを留去し、ｔｒａｎ
ｓ，ｔｒａｎｓ‐２，４‐テトラデカジエン酸クロリド
１０２．０ｇを得た。グリシン６６．８ｇを２規定水酸
化ナトリウム水溶液５４０mlに溶解し、氷冷下攪拌して
いるところへ、同時にｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ‐２，４
‐テトラデカジエン酸クロリド１０２．０ｇと２規定水
酸化ナトリウム（２７０ml）を３分間隔で１／１０ずつ
加えた。加え終った後、室温とし、１５分間攪拌し、再
び氷冷下濃塩酸１４０mlを加えて酸性とした。生じた沈
殿を濾過後乾燥し、７５．０ｇのｔｒａｎｓ，ｔｒａｎ
ｓ‐２，４‐テトラデカジエノイルグリシンを得た。ｔ
ｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ‐２，４‐テトラデカジエノイル
グリシン４．７ｇ、６‐（スピカミニル‐アミノ）プリ
ン５．１ｇをＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
６０mlに溶かし、そこへＮ‐ヒドロキシコハク酸イミド
２．１ｇを加えて氷冷した。そこへ１‐エチル‐３‐
（３‐ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
３．４ｇをＤＭＦ１００mlに溶かしたものを滴下した。
滴下終了後、温度を室温とし１２時間攪拌した。反応液
に５００mlの水を加え、生じた沈殿を濾過後乾燥した。
このものをメタノール１００mlに懸濁し、そこへナトリ
ウムメトキシド３．１ｇを加えて室温で３０分間攪拌後
氷冷し、１０％塩酸メタノール溶液を滴下して酸性とし
た。生じた沈殿を濾過後乾燥し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーを行なった。溶媒系をクロロホルム：メ
タノール＝７：１〜５：１へと変え、順次溶出し、ＳＰ
Ｋ２４１ ５．００ｇを得た。
ｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ‐２，４‐テトラデカジエン酸９
９．６ｇを塩化チオニル８７mlに溶かし、室温で５時間
攪拌後減圧下過剰の塩化チオニルを留去し、ｔｒａｎ
ｓ，ｔｒａｎｓ‐２，４‐テトラデカジエン酸クロリド
１０２．０ｇを得た。グリシン６６．８ｇを２規定水酸
化ナトリウム水溶液５４０mlに溶解し、氷冷下攪拌して
いるところへ、同時にｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ‐２，４
‐テトラデカジエン酸クロリド１０２．０ｇと２規定水
酸化ナトリウム（２７０ml）を３分間隔で１／１０ずつ
加えた。加え終った後、室温とし、１５分間攪拌し、再
び氷冷下濃塩酸１４０mlを加えて酸性とした。生じた沈
殿を濾過後乾燥し、７５．０ｇのｔｒａｎｓ，ｔｒａｎ
ｓ‐２，４‐テトラデカジエノイルグリシンを得た。ｔ
ｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ‐２，４‐テトラデカジエノイル
グリシン４．７ｇ、６‐（スピカミニル‐アミノ）プリ
ン５．１ｇをＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
６０mlに溶かし、そこへＮ‐ヒドロキシコハク酸イミド
２．１ｇを加えて氷冷した。そこへ１‐エチル‐３‐
（３‐ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
３．４ｇをＤＭＦ１００mlに溶かしたものを滴下した。
滴下終了後、温度を室温とし１２時間攪拌した。反応液
に５００mlの水を加え、生じた沈殿を濾過後乾燥した。
このものをメタノール１００mlに懸濁し、そこへナトリ
ウムメトキシド３．１ｇを加えて室温で３０分間攪拌後
氷冷し、１０％塩酸メタノール溶液を滴下して酸性とし
た。生じた沈殿を濾過後乾燥し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーを行なった。溶媒系をクロロホルム：メ
タノール＝７：１〜５：１へと変え、順次溶出し、ＳＰ
Ｋ２４１ ５．００ｇを得た。
【００１８】ＳＰＫ２４１の物理化学的性状 (1) 融点 １８２−１８３℃ (2) 比旋光度 〔α〕Ｄ 25＝０゜（ｃ＝０．１、メタノ
ール中） (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) ５７．０３ ７．３５ １８．９９ １６．６３ 分析値(%) ５６．７８ ７．５９ １９．２１ １６．４２ (4) ＦＤマススペクトル（ｍ／ｚ） ５９０（Ｍ＋Ｈ）+ Ｃ28Ｈ43Ｏ７Ｎ７ (5) 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法） ３２５０、１６５０、１６２０cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル（５００ＭＨｚ、重
メタノール中） δH ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２
０−１．５０（１４Ｈ，ｍ）、２．１８（２Ｈ，ｄｔ，
Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ）、３．６−３．８（５Ｈ，
ｍ）、３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ）、３．
９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ）、４．００（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝＜１，２．９Ｈｚ）、４．１５（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．８Ｈｚ）、５．６６（１
Ｈ，ｂｒｓ）、５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈ
ｚ）、６．１２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．３，１５．７Ｈ
ｚ）、６．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１５．７
Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１５．
７Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｓ）、８．３０（１Ｈ，
ｓ）
ール中） (3) 元素分析値 炭 素 水素 酸 素 窒 素 計算値(%) ５７．０３ ７．３５ １８．９９ １６．６３ 分析値(%) ５６．７８ ７．５９ １９．２１ １６．４２ (4) ＦＤマススペクトル（ｍ／ｚ） ５９０（Ｍ＋Ｈ）+ Ｃ28Ｈ43Ｏ７Ｎ７ (5) 赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠剤法） ３２５０、１６５０、１６２０cm-1 (6) プロトン核磁気共鳴スペクトル（５００ＭＨｚ、重
メタノール中） δH ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２
０−１．５０（１４Ｈ，ｍ）、２．１８（２Ｈ，ｄｔ，
Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ）、３．６−３．８（５Ｈ，
ｍ）、３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ）、３．
９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ）、４．００（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝＜１，２．９Ｈｚ）、４．１５（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．８Ｈｚ）、５．６６（１
Ｈ，ｂｒｓ）、５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈ
ｚ）、６．１２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．３，１５．７Ｈ
ｚ）、６．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１５．７
Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１５．
７Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｓ）、８．３０（１Ｈ，
ｓ）
【００１９】以下の試験例における各試験の評価は下記
の（ａ）〜（ｃ）の基準に従って行なった。 （ａ）輸液配合性については、ＳＰＫ２４１を含む注射
用医薬液状組成物を用時に調製し、生理食塩液に配合し
た後、各時間経過後の輸液の外観を、澄明（−）、少し
白濁（±）、白濁（＋）、凝集沈殿（＋＋）に分けて評
価した。 （ｂ）各種溶媒への溶解度については、検討溶媒に過剰
量のＳＰＫ２４１を加え、ミキサー等で溶解した後、遠
沈し、上清中のＳＰＫ２４１を高速液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定した。 （ｃ）安定性については、ＳＰＫ２４１を含む成分（実
薬成分）を各保存条件下に保存後の力価をＨＰＬＣを用
いて測定し、調製直後の力価を１００％として残存率を
求め、評価した。 （ｄ）ＨＰＬＣの測定条件は以下の通りであった。 カラム： ＹＭＣ ＡＭ−３０３ （ＹＭＣ社製） 内径 ： ２５０×４．６ｍｍ Ｉ. Ｄ. Ｓ−５μｍ
１２０Ａ 移動相： ８５％メタノール水溶液 流速 ： １ｍｌ／ｍｉｎ 検出 ： ２５４ｎｍ （ｅ）試験例で用いた界面活性剤は、以下のものであっ
た。 ポリソルベート ８０ ：日光ケミカルズ製 ニッコールＴＯ−１０Ｍ ポリソルベート ２０ ：日光ケミカルズ製 ニッコールＴＬ−１０ クレモフォアＥＬ ：シグマ社製のポリオキシエチ
レンヒマシ油 ニッコールＨＣＯ‐６０：日光ケミカルズ製のポリオキ
シエチレン硬化 ヒマシ油６０
の（ａ）〜（ｃ）の基準に従って行なった。 （ａ）輸液配合性については、ＳＰＫ２４１を含む注射
用医薬液状組成物を用時に調製し、生理食塩液に配合し
た後、各時間経過後の輸液の外観を、澄明（−）、少し
白濁（±）、白濁（＋）、凝集沈殿（＋＋）に分けて評
価した。 （ｂ）各種溶媒への溶解度については、検討溶媒に過剰
量のＳＰＫ２４１を加え、ミキサー等で溶解した後、遠
沈し、上清中のＳＰＫ２４１を高速液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定した。 （ｃ）安定性については、ＳＰＫ２４１を含む成分（実
薬成分）を各保存条件下に保存後の力価をＨＰＬＣを用
いて測定し、調製直後の力価を１００％として残存率を
求め、評価した。 （ｄ）ＨＰＬＣの測定条件は以下の通りであった。 カラム： ＹＭＣ ＡＭ−３０３ （ＹＭＣ社製） 内径 ： ２５０×４．６ｍｍ Ｉ. Ｄ. Ｓ−５μｍ
１２０Ａ 移動相： ８５％メタノール水溶液 流速 ： １ｍｌ／ｍｉｎ 検出 ： ２５４ｎｍ （ｅ）試験例で用いた界面活性剤は、以下のものであっ
た。 ポリソルベート ８０ ：日光ケミカルズ製 ニッコールＴＯ−１０Ｍ ポリソルベート ２０ ：日光ケミカルズ製 ニッコールＴＬ−１０ クレモフォアＥＬ ：シグマ社製のポリオキシエチ
レンヒマシ油 ニッコールＨＣＯ‐６０：日光ケミカルズ製のポリオキ
シエチレン硬化 ヒマシ油６０
【００２０】試験例１（溶媒への溶解度） 各種検討溶媒に過剰量のＳＰＫ２４１を加え、ミキサー
等で溶解した後、遠沈し、上清中のＳＰＫ２４１を高速
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定し
た。結果を第１表に示す。
等で溶解した後、遠沈し、上清中のＳＰＫ２４１を高速
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定し
た。結果を第１表に示す。
【表１】 第１表から明らかなように、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミドが最も溶解性に優れた溶媒であることから、本発明
の開発研究に際してＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを基
本溶媒として検討を進めた。
ミドが最も溶解性に優れた溶媒であることから、本発明
の開発研究に際してＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを基
本溶媒として検討を進めた。
【００２１】試験例２（生理食塩液との配合性 その
１） 次の処方により、医薬液状組成物を用時調製し、生理食
塩液１００ｍｌに配合後、各経過時間後の外観を評価し
た。 ＳＰＫ２４１ ５ｍｇ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ０．２５ｇ ポリソルベート８０ ０．３ｇ 添加物 表示量 注射用水 １．０ｇ 結果を第２表に示す。
１） 次の処方により、医薬液状組成物を用時調製し、生理食
塩液１００ｍｌに配合後、各経過時間後の外観を評価し
た。 ＳＰＫ２４１ ５ｍｇ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ０．２５ｇ ポリソルベート８０ ０．３ｇ 添加物 表示量 注射用水 １．０ｇ 結果を第２表に示す。
【表２】
【００２２】試験例３（生理食塩液との配合性 その
２） 次の処方により、医薬液状組成物を用時調製し、生理食
塩液１００ｍｌに配合後、各経過時間後の外観を評価し
た。 ＳＰＫ２４１ ５ｍｇ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ０．０５ｇ プロピレングリコール ０．２ ｇ エタノール ０．３ ｇ エタノールアミン ０．１ ｇ 注射用水 ０．９ ｇ 界面活性剤 表示量 結果を第３表に示す。
２） 次の処方により、医薬液状組成物を用時調製し、生理食
塩液１００ｍｌに配合後、各経過時間後の外観を評価し
た。 ＳＰＫ２４１ ５ｍｇ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ０．０５ｇ プロピレングリコール ０．２ ｇ エタノール ０．３ ｇ エタノールアミン ０．１ ｇ 注射用水 ０．９ ｇ 界面活性剤 表示量 結果を第３表に示す。
【表３】 上記の第２表および第３表の結果から、生理食塩液１０
０ｍｌとの良好な輸液配合性を得るためには、界面活性
剤と塩基性物質を輸液中に共存させることが不可欠であ
ることがわかった。
０ｍｌとの良好な輸液配合性を得るためには、界面活性
剤と塩基性物質を輸液中に共存させることが不可欠であ
ることがわかった。
【００２３】試験例４（ＳＰＫ２４１含有組成物の安定
性） 医薬品としての製品の流通を考慮した場合、安定性の評
価が重要であるため、本試験例においてＳＰＫ２４１を
含む各組成物の安定性を評価した。第４表に示す処方の
配合組成物を調製し、５０℃、１箇月保存後の残存力価
をＨＰＬＣを用いて測定した。結果を第４表に示す。
性） 医薬品としての製品の流通を考慮した場合、安定性の評
価が重要であるため、本試験例においてＳＰＫ２４１を
含む各組成物の安定性を評価した。第４表に示す処方の
配合組成物を調製し、５０℃、１箇月保存後の残存力価
をＨＰＬＣを用いて測定した。結果を第４表に示す。
【表４】 第４表の結果から、エタノールアミンを共存させた場
合、ＳＰＫ２４１の力価が急速に低下するため、両者を
分離することが必要であり、また、ポリソルベート８０
はエタノールアミンとの組み合わせで分解されるため、
ＳＰＫ２４１と組み合わせる必要があることがわかっ
た。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在下このＳＰＫ
２４１とポリソルベート８０との組み合わせによりＳＰ
Ｋ２４１の安定性は著しく改善したことが認められる
（試験番号４）。
合、ＳＰＫ２４１の力価が急速に低下するため、両者を
分離することが必要であり、また、ポリソルベート８０
はエタノールアミンとの組み合わせで分解されるため、
ＳＰＫ２４１と組み合わせる必要があることがわかっ
た。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在下このＳＰＫ
２４１とポリソルベート８０との組み合わせによりＳＰ
Ｋ２４１の安定性は著しく改善したことが認められる
（試験番号４）。
【００２４】試験例５（実薬成分の安定剤検討） ＳＰＫ２４１とポリソルベート８０を含む成分（実薬成
分）の安定性向上を、エタノール、プロピレングリコー
ルおよび医薬品の安定剤として一般的に用いられている
添加剤に関して本試験例において検討した。次の処方に
より、実薬成分を調製し、５０℃、１箇月保存後の残存
力価をＨＰＬＣを用いて測定した。 ＳＰＫ２４１ ５ｍｇ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ０．２５ｇ ポリソルベート８０ ０．３ ｇ 添加物 表示量 結果を第５表に示す。
分）の安定性向上を、エタノール、プロピレングリコー
ルおよび医薬品の安定剤として一般的に用いられている
添加剤に関して本試験例において検討した。次の処方に
より、実薬成分を調製し、５０℃、１箇月保存後の残存
力価をＨＰＬＣを用いて測定した。 ＳＰＫ２４１ ５ｍｇ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ０．２５ｇ ポリソルベート８０ ０．３ ｇ 添加物 表示量 結果を第５表に示す。
【表５】 第５表の結果から、安定剤として一般的に使用されてい
る添加剤の大部分が調製不能であることがわかった。ま
た、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドとエタノールあるい
はプロピレングリコールとの組み合わせは、安定性を著
しく改善することができることが認められる。
る添加剤の大部分が調製不能であることがわかった。ま
た、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドとエタノールあるい
はプロピレングリコールとの組み合わせは、安定性を著
しく改善することができることが認められる。
【００２５】実施例１（セット製剤の調製例 その１） Ａ液： ＳＰＫ２４１ ５ｍｇ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ５０ｍｇ プロピレングリコール ２００ｍｇ ポリソルベート８０ ３００ｍｇ エタノール ３００ｍｇ 上記組成比で無菌的に溶液を調製し、バイアル瓶に分注
した。 Ｂ液： エタノールアミン １００ｍｇ 注射用水 ９００ｍｇ 上記組成比で無菌的に溶液を調製し、アンプルに分注、
熔封した。
した。 Ｂ液： エタノールアミン １００ｍｇ 注射用水 ９００ｍｇ 上記組成比で無菌的に溶液を調製し、アンプルに分注、
熔封した。
【００２６】実施例２（セット製剤の調製例 その２） Ａ液： ＳＰＫ２４１ ５ｍｇ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ２５０ｍｇ ポリソルベート８０ ３００ｍｇ エタノール ３００ｍｇ 上記組成比で無菌的に溶液を調製し、バイアル瓶に分注
した。 Ｂ液： 炭酸ナトリウム ３００ｍｇ 塩化ナトリウム ９００ｍｇ 注射用水にて、 全量 １００ｍｌ 上記組成比で無菌的に溶液を調製し、バイアル瓶に分注
した。
した。 Ｂ液： 炭酸ナトリウム ３００ｍｇ 塩化ナトリウム ９００ｍｇ 注射用水にて、 全量 １００ｍｌ 上記組成比で無菌的に溶液を調製し、バイアル瓶に分注
した。
【００２７】実施例３（セット製剤の調製例 その３） Ａ液： ＳＰＫ２４１ ５ｍｇ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ５０ｍｇ プロピレングリコール ２００ｍｇ ポリソルベート８０ ３００ｍｇ エタノール ３００ｍｇ 上記組成比で無菌的に溶液を調製し、バイアル瓶に分注
した。 Ｂ液： 炭酸ナトリウム ３００ｍｇ 注射用水にて、 全量 １ｍｌ 上記組成比で無菌的に溶液を調製し、アンプルに分注、
熔封した。
した。 Ｂ液： 炭酸ナトリウム ３００ｍｇ 注射用水にて、 全量 １ｍｌ 上記組成比で無菌的に溶液を調製し、アンプルに分注、
熔封した。
【００２８】実施例４（セット製剤の調製例 その４） Ａ液： ＳＰＫ２４１ ５ｍｇ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ５０ｍｇ プロピレングリコール ４００ｍｇ ポリソルベート８０ ３００ｍｇ エタノール ６２６ｍｇ 上記組成比で無菌的に溶液を調製し、バイアル瓶に分注
した。 Ｂ液： エタノールアミン １００ｍｇ 注射用水 ９００ｍｇ 上記組成比で無菌的に溶液を調製し、アンプルに分注、
熔封した。
した。 Ｂ液： エタノールアミン １００ｍｇ 注射用水 ９００ｍｇ 上記組成比で無菌的に溶液を調製し、アンプルに分注、
熔封した。
【００２９】実施例５（セット製剤の調製例 その５） Ａ液： ＳＰＫ２４１ ５ｍｇ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ５０ｍｇ プロピレングリコール ６００ｍｇ ポリソルベート８０ ３００ｍｇ エタノール ９００ｍｇ 上記組成比で無菌的に溶液を調製し、バイアル瓶に分注
した。 Ｂ液： エタノールアミン １００ｍｇ 注射用水 ９００ｍｇ 上記組成比で無菌的に溶液を調製し、アンプルに分注、
熔封した。
した。 Ｂ液： エタノールアミン １００ｍｇ 注射用水 ９００ｍｇ 上記組成比で無菌的に溶液を調製し、アンプルに分注、
熔封した。
【００３０】試験例６（実薬成分の安定性） 上記実施例１，４及び５の本発明のセット製剤を構成す
る各Ａ液の５０℃，１箇月保存後の残存力価をＨＰＬＣ
を用いて測定したところ、結果は以下の通りであった。 試験品 力価残存率 実施例１のＡ液 ８１．９％ 実施例４のＡ液 ８６．３％ 実施例５のＡ液 ８８．７％
る各Ａ液の５０℃，１箇月保存後の残存力価をＨＰＬＣ
を用いて測定したところ、結果は以下の通りであった。 試験品 力価残存率 実施例１のＡ液 ８１．９％ 実施例４のＡ液 ８６．３％ 実施例５のＡ液 ８８．７％
【００３１】
【発明の効果】本発明の用時調合型セット製剤により、
抗腫瘍活性を有するＳＰＫ２４１の製剤化において従来
より一層の高濃度化、低容量化が図れ、よって製剤流通
の際の取扱いを一段と改善すると共に、ＳＰＫ２４１の
力価低下を一段と抑制することが可能となったことか
ら、ＳＰＫ２４１の医薬品としての一層の利用拡大が期
待されうる。
抗腫瘍活性を有するＳＰＫ２４１の製剤化において従来
より一層の高濃度化、低容量化が図れ、よって製剤流通
の際の取扱いを一段と改善すると共に、ＳＰＫ２４１の
力価低下を一段と抑制することが可能となったことか
ら、ＳＰＫ２４１の医薬品としての一層の利用拡大が期
待されうる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/7076 A61K 9/10 A61K 47/02 A61K 47/08 A61K 47/18 A61K 47/34 A61P 35/00 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】下式を有する抗腫瘍薬物６−｛４−デオキ
シ−４−［（２Ｅ，４Ｅ）−テトラデカジエノイルグリ
シル］アミノ−Ｌ−グリセロ−β−Ｌ−マンノヘプトピ
ラノシル｝アミノ−９Ｈ−プリン（ＳＰＫ２４１）、界
面活性剤および有機溶媒を含むＡ液と、塩基性物質を含
むＢ液とから成り、用時に両者が混合されて医薬液状組
成物とされ、使用される、抗腫瘍薬物の用時調合型セッ
ト製剤。 【化１】 - 【請求項２】界面活性剤が、脂肪酸ポリオキシエチレン
ソルビタン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびポ
リオキシエチレンヒマシ油からなる群から選ばれる１種
または２種以上の界面活性剤である、請求項１のセット
製剤。 - 【請求項３】界面活性剤がポリソルベート８０（モノオ
レイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）、ポリソルベ
ート２０（モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタ
ン）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０および６
０、およびポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から
選ばれる１種または２種以上の界面活性剤である、請求
項１のセット製剤。 - 【請求項４】有機溶媒が、注射用として許容されうる酸
アミドおよび１価、２価および３価低級アルコールから
なる群から選ばれる１種または２種以上の有機溶媒であ
る、請求項１のセット製剤。 - 【請求項５】有機溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−ヒドロキシエチルラクタマイド、エタノール、
プロピレングリコールおよびグリセリンからなる群から
選ばれる１種または２種以上の有機溶媒である、請求項
１のセット製剤。 - 【請求項６】有機溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドと、エタノール、プロピレングリコールあるいはグリ
セリンの１種または２種以上との混合溶媒である、請求
項１のセット製剤。 - 【請求項７】塩基性物質が、有機塩基性物質あるいは無
機塩基性物質の１種または２種以上の塩基性物質であ
る、請求項１のセット製剤。 - 【請求項８】塩基性物質が、エタノールアミン、エチレ
ンジアミン、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび
メグルミンからなる群から選ばれる１種または２種以上
の塩基性物質である、請求項１のセット製剤。 - 【請求項９】有機溶媒の総量が、界面活性剤１重量部に
対して、１重量部以上である、請求項１のセット製剤。 - 【請求項１０】有機溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドと低級アルコールとの混合溶媒である場合、ＳＰＫ２
４１ １重量部に対して、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド５〜１００重量部、低級アルコール５０〜１０００重
量部および界面活性剤３０〜６００重量部である、請求
項１のセット製剤。 - 【請求項１１】塩基性物質の総量が、ＳＰＫ２４１ １
重量部に対して、１０〜６００重量部である、請求項１
のセット製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16561295A JP3066291B2 (ja) | 1994-07-07 | 1995-06-30 | 抗腫瘍薬物の用時調合型セット製剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6-155646 | 1994-07-07 | ||
| JP15564694 | 1994-07-07 | ||
| JP16561295A JP3066291B2 (ja) | 1994-07-07 | 1995-06-30 | 抗腫瘍薬物の用時調合型セット製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0873361A JPH0873361A (ja) | 1996-03-19 |
| JP3066291B2 true JP3066291B2 (ja) | 2000-07-17 |
Family
ID=26483586
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16561295A Expired - Fee Related JP3066291B2 (ja) | 1994-07-07 | 1995-06-30 | 抗腫瘍薬物の用時調合型セット製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3066291B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5250258B2 (ja) * | 2005-04-20 | 2013-07-31 | 中外製薬株式会社 | 自己乳化型製剤処方の設計方法 |
| GB0716592D0 (en) * | 2007-08-24 | 2007-10-03 | Syngenta Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| EP2597082A1 (de) | 2011-11-24 | 2013-05-29 | Symrise AG | Verbindungen zur Maskierung eines unangenehmen Geschmacks |
| CN104822369A (zh) * | 2012-08-09 | 2015-08-05 | 达拉生物科学公司 | 包含穗霉素衍生物的组合物及其使用方法 |
-
1995
- 1995-06-30 JP JP16561295A patent/JP3066291B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0873361A (ja) | 1996-03-19 |
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