CN1768780A - 一种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物，它是含有由黄芪、苦参为原料制备而成的药剂，本发明还提供了该药物组合物的制备方法和用途。本发明药物组合物原料组方精炼、药物服用剂量小、物质基础明确、疗效确切、毒副作用小；本发明结肠靶向制剂具有剂型新颖、药物直接定位于靶区(结肠)，使靶区药物浓度高于其它正常组织，降低全身副作用，且服用方便、服用量小、物质基础明确、疗效更为显著。

Description

一种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物，具体地说，是以中药材为原料制备的药物组合物及其制备方法和用途，属中药领域。

背景技术

溃疡性结肠炎是一种原发的，非特异性结肠慢性疾病。结肠镜下可见仅侵犯结肠的粘膜和粘膜下层，并有糜烂和浅表溃疡。

目前，西医治疗溃疡性结肠炎主要有以下几类药物：磺胺类、抗生素类、灭滴灵、激素治疗、口服皮质激素、局部给药、免疫抑制剂；上述西药通过长期药效试验及临床试验均证明具有可靠的治疗效果，但是，大多毒性大，副作用多，比如：磺胺类口服后常有恶心呕吐、头痛、全身不适，或引起白细胞减少、关节痛、皮疹、蛋白尿等；抗生素口服易导致胃肠道刺激症状；静脉用药毒副作用大；免疫抑制剂对骨髓造血功能影响大，在用药过程中应定期复查骨髓象；外用洗剂用药的体位限制，患者使用不方便。

中医理论将溃疡性结肠炎分属泻泄、痢疾、便血、肠风、脏毒等范畴。其致病原因有脏腑虚弱、感受外邪、饮食所伤及情志失调等，其基本病机为脾胃气虚、湿热之邪蕴结于大肠，致热毒痢疾、腹痛里急后重、下痢脓血。根据病因，治疗原则主要以健脾益气治其本，以清热燥湿、凉血解毒、活血化瘀等治其标。与西药相比，中医药治疗本病具有辨证灵活、治法多样、疗效可观、毒副作用少等优点，且更能针对溃疡性结肠炎的病因。

目前，已有中药材黄芪、苦参单独使用或分别在组方中使用治疗溃疡性结肠炎的相关报道：如陈治水等用健脾灵片(黄芪、党参、白术、当归、白芍、木香、延胡索、乌梅、儿茶、砂仁、甘草)治疗溃疡性结肠炎300例，近期治愈203例，显效64例，好转26例，总有效率97.7％(中医药治疗难治性溃疡性结肠炎的临床研究.中国中西医结合杂志，1994，14：400)；杨森用本发明药物苦参汤(紫草、苦参、地榆炭、白头翁、五倍子)灌肠用于溃疡性结肠炎湿热蕴结、血瘀肠络，疗效较好(中药保留灌肠治疗溃疡性结肠炎186例.甘肃中医，1994，7：11)。这些药物原料组方根据中医理论，针对不同的病因、病机，不同的治法治则，药效明确，但剂型多为传统汤剂或外用洗剂，使用有体位限制，不方便。李士玉，丹参和黄芪注射剂在溃疡性结肠炎中的临床应用，胃肠病学和肝病学杂志，2000年6月第9卷第2期报道了黄芪注射剂治疗溃疡性结肠炎的用途，由于中药注射剂成分复杂，毒副作用大，患者使用亦不方便。陕西中医2002年第23卷第7期，609-610.报道了治疗慢性溃疡性结肠炎的方法：内服方：溃疡结肠汤，基本方药组成：黄芪、白术各15g，川黄连、甘草各10g，地榆、白芨各20g，罂粟壳、扁豆、白芍、广木香各12g，三七粉3g(冲服)。外用灌肠方：溃结合剂组成：苦参、白芨、仙鹤草各30g，黄连、黄柏、五倍子、孩儿茶、枯矾各10g，血竭、冰片各3g(另包)，加水2000ml煎浓缩为600ml装瓶备用。取上药液200ml，加入云南白药1g，甲硝唑0.4g，利福平0.3g，痢特灵0.2g，654-II 10mg，使溶解，保留灌肠，该治疗方法中分别使用黄芪、苦参，且服用途径不同。

目前也有黄芪、苦参同时使用治疗其它疾病的报道，比如：陕西中医，2003年第24卷第3期，231-232.报道了组方：苦参100g、黄芪100g、黄连100g、黄柏100g、蛇床子300g，煎水外敷，用于治疗尖锐湿疣；中华医学写作杂志，2002年第9卷第16期，1282-1283.报道了组方：板蓝根15-20g，蒲公英20-30g、苦参15g、当归15g、白芍15g、五味子15g、黄茵15g、白术15g、获芬15g、柴胡15g、青陈皮各15g、丹参15g、桃仁15g、龙胆草15g、生石决明30g(先煎)、砂仁15g、焦三仙各15g、苡仁15g、竹叶15g、甘草15g，煎水内服，用于慢性乙肝；陕西中医2001年第22卷第11期，650.报道了原料组方：娱蚁2条，当归、黄芪各30g，苡仁、海螵蛸各20g、益母草12g，胆草、白术、柴胡、黄芩各10g，苦参、枸杞、虎杖、白花蛇舌草、半枝莲各15g，水煎内服，用于治疗重度宫颈糜烂；中华医药学杂志，2003年第2卷第9期，65-66.报道了复方苦参注射液：苦参碱50mg，黄芪生药0.5g(每毫升)用于白细胞减少症，具有明显的升白作用；中医药信息2001年第18卷第4期，19.报道了原料组方黄芪、苦参各30g、麦门冬、五味子、玄参、常山、丹参、炙甘草各15g，白参(先)、桔梗、柴胡、升麻各10g。水煎内服，用于治疗心律失常，等等。

由于中医药独特的用药体系，不同药物配伍，药物选择不同，用法和用量不同，产生的药效不相同。虽然已有中药材黄芪、苦参同时使用治疗其它疾病，或分别使用治疗溃疡性结肠炎的报道，但目前尚无两味原料药物合用治疗溃疡性结肠炎的相关报道。

发明内容

本发明的技术方案是提供了一种新的治疗结肠炎的药物组合物，具体地说，是以黄芪、苦参为原料制备的药物组合物，本发明的另一技术方案是提供了药物组合物的制备方法和用途。

本发明提供了一种含有由下述重量配比的原料制备而成的药物组合物在制备治疗溃疡性结肠炎的药物中的用途：

黄芪2～6份、苦参3～7份。

本发明还提供了一种由含有重量配比为：黄芪2～6份、苦参3～7份的原料制备而成的治疗溃疡性结肠炎的药物组合物。

其中，黄芪为豆科植物蒙古黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao或膜荚黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.的干燥根。

苦参为豆科植物苦参Sophora flavescens Ait.的干燥根。

进一步地，它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂：

黄芪2～4份、苦参4～6份。

更进一步地，它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂：

黄芪4份、苦参4份。

本发明药物组合物是由黄芪的原粉或水提取物或醇提取物与苦参的原粉或水提取物或醇提取物混合为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。

其中，所述的药剂是口服制剂和外用制剂。

进一步地，所述的口服制剂是颗粒剂、丸剂、散剂、片剂、胶囊剂、口服液、结肠靶向制剂；所述的外用制剂是：直肠用栓剂、洗液。

其中，每制剂单位含有黄芪皂苷提取物10～45份、黄芪多糖提取物5～30份、苦参碱5～18份、氧化苦参碱15～52份。

所述的每制剂单位指片剂中的每片、颗粒剂中的每10g、胶囊剂中的每粒、丸剂中的每丸，散剂中的每10g，液体制剂(口服液、洗剂、合剂)中的每ml，栓剂中的每粒。

其中，所述的结肠靶向制剂每制剂单位是由下述重量配比的原料制备而成：

取黄芪2～6份，苦参3～7份中提取的相应量的黄芪皂苷提取物10～45份、黄芪多糖提取物5～30份、苦参碱5～18份、氧化苦参碱15～52份、淀粉47～93份、丙烯酸树脂II型或丙烯酸树脂S100型4～15份、邻苯二甲酸二乙酯0.5～1.5份、吐温-80 0.5～1份。

进一步地，所述的结肠靶向制剂每制剂单位是由下述重量配比的原料制备而成：

黄芪4份，苦参4份中提取的相应量的黄芪多糖提取物19份、黄芪皂苷提取物27.5份、苦参碱11.5份、氧化苦参碱35份、加入淀粉50份、丙烯酸树脂III型或丙烯酸树脂S100型11份、邻苯二甲酸二乙酯1份、吐温-800.5份。

该结肠靶向制剂辅料选择的配伍依据如下：

上述结肠靶向制剂制备成片剂，原料中黄芪多糖提取物、黄芪皂苷提取物粘性较大，难以制粒压片，加入适量淀粉，既能降低物料的粘性，又能调整药物剂量，便于制剂成型，通过试验确定了处方中淀粉的最佳用量；以pH依赖型的包衣材料丙烯酸树脂III型或丙烯酸树脂S100型为成膜材料，邻苯二甲酸二乙酯为增塑剂，吐温-80为增溶剂，配制成包衣液，以包衣后的药物的体内外释放度为指标，筛选出了最佳的包衣配方，达到理想的结肠靶向的目的。该靶向制剂的靶向释药是利用了胃液、小肠液、结肠液的pH值依次增大的生理特点，采用在胃和小肠液pH环境下不溶解，而在结肠液pH环境下溶解的材料丙烯酸树脂III型或丙烯酸树脂S100型作为主要的包衣材料，使药物在丙烯酸树脂的保护下在胃和小肠基本不溶解释药而在结肠中溶解从而达到结肠定位给药的目的。

本发明还提供了该药物组合物的方法，它包括如下步骤：

a、称取各重量配比的原料：黄芪2～6份，苦参3～7份；

b、取黄芪的原粉或水提取物或醇提取物与苦参的原粉或水提取物或醇提取物混合，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的药剂。

其中本发明药物结肠靶向片具体制备方法为：取黄芪中提取的黄芪多糖提取物、黄芪皂苷提取物以及苦参中提取的苦参碱、氧化苦参碱混合，加入54％(w/w)药粉量淀粉混匀，按片剂一般工艺制粒压片，得本发明药物素片；配制含丙烯酸树脂III或丙烯酸树脂S1006％、邻苯二甲酸二乙酯0.56％、吐温-800.32％的85％(重量比)乙醇包衣液；以11ml/min的速度喷入包衣液，包衣锅转速为18r/min，使药片增重8.6％，即得本发明药物结肠靶向片剂。

本发明还提供了该药物组合物在制备治疗溃疡性结肠炎的药物中的用途。

本发明药物组合物原料是在中医药理论的指导下，精心筛选拟定。由健脾益气药物和清热燥湿止血药物两部分组成，能达到标本兼治之效。同时，根据现代中医药的研究结果表明，健脾益气药物中含有免疫活性较强的成分，能增强机体免疫功能，促进巨噬细胞吞噬和细胞免疫，具有双向免疫调节作用；而清热燥湿止血药物中含有抗菌、抗炎作用的活性成分，据文献报道，该类成分对多种致炎剂引起的炎症反应都有明显的抑制作用，其抗炎强度与氢化可的松相似，且体内外均有抗菌作用，体内强度与氯霉素相当；同时，该类成分可降低过敏介质的释放，抑制溃疡性结肠炎发作时免疫功能的亢进。从现代医学对溃疡性结肠炎病因病机的认识，这些成分相关药理活性的存在，进一步证实了该处方组方的科学合理。

本发明药物组合物的活性物质主要来源于黄芪、苦参两味原料药，是从多个大复方中经筛选确定的最佳原料药及最佳配比，当药味少时，比大复方更容易确定中药里的有效物质，药效成分清楚是现代制药中对药物的基本要求；同时，药效成分清楚还便于制剂工艺及药品质量控制，符合现代中药制剂的要求；并且，由于原料用量小，成本较大复方节约。

本发明药物组合物原料组方精炼、药物服用剂量小、物质基础明确、疗效确切、毒副作用小的优点；本发明结肠靶向制剂具有剂型新颖、药物直接定位于靶区(结肠)，使靶区药物浓度高于其它正常组织，降低全身副作用，且服用方便、服用量更小、物质基础明确、疗效更为显著。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

实施例1 本发明药物颗粒剂的制备

取黄芪1333g加12倍量水，浸泡0.5小时，煎煮三次，每次2小时，所得提取液减压浓缩至相对密度1.15g/ml，得黄芪浓缩液。另取苦参1556g加6倍量60％乙醇回流提取3次，每次2h，所得提取液减压回收乙醇，浓缩至相对密度1.15g/ml，得苦参浓缩液。将黄芪浓缩液和苦参浓缩液按处方量混合均匀，加适量蔗糖、糊精制软材，过一号筛制粒，所得湿颗粒50℃干燥，过一号筛整粒，分装即得成品1000g。

规格：15g/袋，每袋相当于黄芪生药20g、苦参生药23.3g。

实施例2 本发明药物丸剂的制备

取黄芪200g、苦参200加12倍量水，浸泡0.5小时，煎煮三次，每次2小时，所得提取液减压浓缩至相对密度1.12g/ml，得黄芪浓缩液。苦参100g饮片60℃干燥，粉碎过五号筛，得苦参细粉。苦参细粉用黄芪清膏泛制成丸，50℃干燥得本发明药物丸剂1000丸。

规格：0.16g/丸，每丸相当于黄芪生药0.2g、苦参生药0.3g。

实施例3 本发明药物片剂的制备

取黄芪200g、苦参300g按实施例1项下方法，制备黄芪、苦参稠浸膏，加入适量淀粉，沸腾制粒，得干颗粒，加入适量滑石粉，混匀，压片，包薄膜衣得本发明药物片剂1000片。压片工艺参数为：转速25转/分，压片压力12N；包衣工艺参数为：进风温度为70℃，出风温度为30～35℃，片床温度为35～40℃，包衣锅转速为6转/分，以114ml/min的速度喷入18％～22％的欧巴代水溶液，用量为素片总重的3％。

规格：0.5g/片，每片相当于黄芪生药1.25g、苦参生药1.92g。

实施例4 本发明药物胶囊剂的制备

取黄芪15g、苦参20g按实施例1项下方法制备提取浓缩液，加适量淀粉，混匀，50℃干燥，所得干浸膏粉碎，过六号筛，加硬脂酸镁适量，装胶囊得成品12粒。

规格：0.4g/粒，每粒相当于黄芪生药1.25g、苦参生药1.67g。

实施例5 本发明药物散剂的制备

取苦参10g、黄芪15g分别净选、淋洗去杂质，60℃干燥，粉碎，过7号筛，得苦参、黄芪药粉。按处方剂量混合，分装，得本发明药物散剂25g。

实施例6 本发明药物栓剂的制备

取黄芪30g、苦参30g按实施例1项下方法制备提取浓缩液，所得提取浓缩液按处方混合均匀，喷雾干燥得黄芪、苦参混合药粉。另取96％聚乙二醇1000、4％聚乙二醇4000，50℃加热使基质熔融，加入药粉，搅拌均匀，迅速注入模具中，冷藏，出模，分装得成品4粒。

规格：2.5g/粒，每粒相当于黄芪生药7.5g、苦参7.5g。

实施例7 本发明药物合剂的制备

苦参饮片45g、干燥，粉碎，过二号筛，得苦参粗粉，0.1％HCl溶液，浸泡，渗漉，得苦参渗漉液，加氢氧化钠，调节pH7.0，加热浓缩至相对密度1.05～1.15，50℃加入3/万甲壳素，除杂，得苦参纯化液，加热浓缩至适量，得苦参浓缩液。黄芪30g加水煎煮三次，每次1小时，得黄芪水提液，加热浓缩至相对密度1.15～1.18，加乙醇沉淀除杂，静置，离心，弃去沉淀，上清液回收乙醇，浓缩至适量，得黄芪浓缩液。苦参浓缩液、黄芪浓缩液按处方混合，加蜂蜜、山梨酸适量混匀，加无菌水配液，粗滤、精滤得澄清药液，灌装，灭菌得成品45ml。

规格：每毫升相当于黄芪0.67g、苦参1g。

本发明除了以药材黄芪、苦参为原料制备本发明药物，还可以用药材半成品黄芪多糖提取物、黄芪皂苷提取物总量与苦参碱、氧化苦参碱总量的配比，可通过优选确定最佳半成品的配方。

实施例8 本发明药物灌肠剂的制备方法

a、称取原料：蒲公英30克、黄芪30克、苦参30克、桂枝10克、石榴皮10克、草寇10克；

用法：水煎煮两次，煎液浓缩至100ml，每晚保留灌肠一次，保持6小时以上，半月为一疗程，一般治疗两个疗程，中间休息4～5d。

疗效：有效率为87.9％，表现为：临床症状改善或消失，大便常规化检查正常或好转，内镜检查肠粘膜基本正常或炎症消退。

b、称取原料：黄芪30克、党参10克、苦参20克、黄连3克、黄芩3克、黄柏3克、丹参10克、三七3克；

用法：水煎煮两次，煎液内服，一日三次。

实施例9 本发明药物结肠靶向制剂的制备

取黄芪中提取的黄芪多糖提取物78克、黄芪皂苷提取物117克以及苦参中提取的苦参碱46.8克、氧化苦参碱135.2克混合，加入120克淀粉混匀，按片剂一般工艺制粒压片，得本发明药物素片1000片；取39克丙烯酸树脂III或丙烯酸树脂S100、3.9克邻苯二甲酸二乙酯、2.6克吐温-80加入85％乙醇配制成浓度为6.88％(w/v)的包衣液661ml；将包衣液以11ml/min的速度喷入，包衣锅转速为18r/min，进风温度为70℃，出风温度为30～35℃，片床温度为35～40℃，使药片增重9.2％，即得本发明药物结肠靶向片。

规格：0.54g/片。

实施例10 本发明药物结肠靶向制剂的制备

取黄芪中提取的黄芪多糖提取物49.4克、黄芪皂苷提取物71.5克以及苦参中提取的苦参碱29.9克、氧化苦参碱91克混合，加入130克淀粉混匀，按片剂一般工艺制粒压片，得本发明药物素片1000片；取28.6克丙烯酸树脂III或丙烯酸树脂S100、2.6克邻苯二甲酸二乙酯、1.3克吐温一80加入85％乙醇配制成浓度为6.88％(w/v)的包衣液390ml；将包衣液以11ml/min的速度喷入，包衣锅转速为18r/min，进风温度为70℃，出风温度为30～35℃，片床温度为35～40℃，使药片增重8.6％，即得本发明药物结肠靶向片。

规格：0.40g/片。

实施例11 本发明药物结肠靶向制剂的制备

取黄芪中提取的黄芪多糖提取物13克、黄芪皂苷提取物26克以及苦参中提取的苦参碱13克、氧化苦参碱39克混合，加入242克淀粉混匀，按片剂一般工艺制粒压片，得本发明药物素片1000片；取10.4克丙烯酸树脂III或丙烯酸树脂S100、1.3克邻苯二甲酸二乙酯、1.3克吐温-80加入85％乙醇配制成浓度为6.88％(w/v)的包衣液189ml；将包衣液以11ml/min的速度喷入，包衣锅转速为18r/min，进风温度为70℃，出风温度为30～35℃，片床温度为35～40℃，使药片增重4.0％即得本发明药物结肠靶向片。

规格：0.34g/片。

实施例12 本发明药物质量控制方法

1.黄芪皂苷的定性鉴别

取本品粉末0.5g，加甲醇20ml，超声提取15min，滤过，滤液加于已处理好的中性氧化铝柱(100～120目，5g，内径10～15mm)上，用40％甲醇100ml洗脱，收集洗脱液，置水浴上蒸干。残渣加水30ml使溶解，用水饱和的正丁醇提取2次，每次20ml，合并正丁醇液；用水洗涤2次，每次20ml；弃去水液，正丁醇液置水浴上蒸干，残渣加甲醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液。另取黄芪甲苷对照品，加甲醇制成每m1含1mg的溶液，作为对照品溶液。吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水(体积比13∶7∶2)的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以硫酸乙醇溶液，在105℃烘约5分钟。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，日光下显相同的棕褐色斑点，紫外光灯下(365nm)显相同的橙黄色荧光斑点。

2、含量测定：

黄芪多糖的含量测定

1.1 仪器与试药

UV2401 PC紫外分光光度计(日本岛津)；

(+)葡萄糖(AR)105℃干燥恒重；

苯酚(AR)，硫酸(AR)；

1.2 色谱条件

采用苯酚-硫酸比色法，精确量取葡萄糖标准溶液或样品溶液置于燥试管中，分别加水使成1.0ml，再分别加入5％苯酚溶液1.6ml，摇匀，然后加浓H₂SO₄ 7.0ml，充分摇匀，室温放置25min，在400～600nm处测定其最大吸光度，同时做一空白。

1.3 样品制备方法及对照品液的配制

对照品溶液的配制：精确称取干燥恒重的葡萄糖25.2mg，加适量水溶解，转移至250ml容量瓶中，加水至刻度，摇匀，配成浓度为100.8μg/ml标准葡萄糖溶液备用。

样品溶液的制备：精确称取60℃干燥恒重的药粉0.1g，加甲醇25ml超声提取15min，提取两次，提取液弃去。剩余残渣加水溶解后定容到100ml容量瓶中，摇匀，作为多糖储备液。

1.4 测定方法

精确吸取样品液1ml，加入5％苯酚溶液1.6ml，摇匀，然后加浓H₂SO₄ 7.0ml，充分摇匀，室温放置25min，在400～600nm处测定其最大吸光度，同时做一空白作校正，按下式计算多糖含量：

        多糖含量％＝CDf/W×100

式中：C为样品溶液的葡萄糖的重量(ug)，D为样品溶液的稀释倍数，f为换算因素，W为样品的重量(μg)，测得结果见下表1：

         表1 三批样品中黄芪多糖含量测定结果

批号	黄芪多糖含量(％)			平均值(％)
					001002003	6.25.85.3	6.35.95.2	6.55.55.1	6.35.75.2

2.苦参碱、氧化苦参碱的含量测定

2.1 仪器与试药

岛津LC-10ATvp二元液相色谱仪，浙大N2000色谱工作站；

苦参碱对照品，中国药品生物制品检定所，批号：110805-200306；

氧化苦参碱对照品，中国药品生物制品检定所，批号：0780-20004；

2.2 色谱条件

采用HPLC法，具体色谱条件如下：

固定相：250×0.46mm，Chromasil C₁₈分析柱；

流动相：乙腈∶pH＝3.0的磷酸缓冲液＝5∶95；

流速：1ml/min、柱温：40℃、检测波长：210nm；

线性范围：苦参碱为0.071ug～0.994ug，氧化苦参碱为0.216ug～3.024ug。

2.3 样品制备方法及标准品溶液配制方法

样品液制备方法：将药物研磨细，称取约15mg药粉，加水50ml超声5min，过0.46μm微孔滤膜，即得。

苦参碱对照品溶液的制备：方法样品液制备，

氧化苦参碱对照品溶液的制备：方法样品液制备。

2.4 样品中苦参碱、氧化苦参碱含量测定

在上述色谱条件下，进样品溶液及对照品溶液各10μl，测定峰面积，计算得药物中苦参碱、氧化苦参碱含量，测定得三批样品中苦参碱、氧化苦参碱含量结果见表2：

              表2 三批样品中苦参碱含量

批号	苦参碱含量(％)			平均值(％)
					001002003	7.46.66.3	7.26.96.5	7.06.76.4	7.36.76.4

            表3 三批样品中氧化苦参碱含量

批号	氧化苦参碱含量(％)			平均值(％)
					001002003	21.019.722.5	21.319.522.3	21.119.622.2	21.219.622.3

以下通过药效学实验证明本发明的有益效果。

实验例1 本发明药物口服治疗溃疡性结肠炎的药效实验

1、实验动物：SD大鼠，雌雄各半，体重200～250g；

2、溃疡性结肠炎的动物模型的造模方法：将实验动物禁食24小时后，排净大便，用乙醚麻醉动物，采用内径为3mm的输液管将浓度为33.33mg/ml三硝基苯磺酸的30％乙醇溶液0.6ml导入距肛门8cm处，使动物保持平躺，自然清醒。

3、实验方案：灌胃给予初步拟订的处方三天，第四天造模，再连续给药七天，第八天处死动物，取自肛门以上8cm结肠，纵剖开，用冰生理盐水洗去肠内粪便等内容物，用10％甲醛固定，石蜡包埋，切片4μm，HE染色，光镜下观察结肠溃疡、炎症情况、病变深度及纤维化程度等病理变化，以表示结肠病变及药物对其影响作用；

4、分组情况：分为模型组、阳性对照组、受试药物低、中、高剂量组，每组动物各10只。

模型组除造模外，每天给予相同量的生理盐水；

阳性对照组除造模外，每天给予0.3g柳氮磺吡啶/kg(柳氮磺吡啶片，海南红惠制药有限公司，批号：030101)；

受试药物低剂量组除造模外，每天给予本发明药物水煎液，剂量为1.5g黄芪/kg、0.5g苦参/kg；

受试药物中剂量组除造模外，每天给予本发明药物水煎液，剂量为3g黄芪/kg、1g苦参/kg；

受试药物高剂量组除造模外，每天给予本发明药物水煎液，剂量为6g黄芪/kg、2g苦参/kg；

实验结果见表4：

                    表4 药效实验结果

组别	溃疡情况			炎症情况			病变深度				纤维化
														无	＜3mm	＞3mm	无	轻	重	无	粘膜下	肌层	浆膜	无	轻	重
	IIIIIIIVV	27568	1224★2★★	71★3--	27568	1224★2★★	71★3--	17469	23★34★1★★	3-3--	4----	27578	43★33★2★★														4-2--

注：I为模型组，II为阳性对照组，III为本发明药物低剂量组，IV为本发明药物中剂量组，V为本发明药物高剂量组，与模型组比较：^★P＜0.05 ^★★P＜0.01。

结果表明，受试药物中、高剂量组、阳性组与模型组比较，均能显著减小结肠溃疡、减轻其炎症、降低其病变深度和纤维化程度的趋势。表明，本发明药物治疗溃疡性结肠炎具有较好的疗效。

实验例2 本发明药物原料最佳配比筛选试验

分组情况：模型组、阳性对照组、黄芪∶苦参(重量比1∶3)组、黄芪∶苦参(重量比1∶1)组、黄芪∶苦参(重量比3∶1)组，每组动物各10只。

实验方案同实验例1。

模型组除造模外，每天给予相同量的生理盐水；

阳性对照组除造模外，每天给予0.3g柳氮磺吡啶/kg(柳氮磺吡啶片，海南红惠制药有限公司，批号：030101)；

黄芪∶苦参(重量比1∶3)组除造模外，每天给予本发明药物水煎液，剂量为2g黄芪/kg、6g苦参/kg；

黄芪∶苦参(重量比1∶1)组除造模外，每天给予本发明药物水煎液，剂量为4g黄芪/kg、4g苦参/kg；

黄芪∶苦参(重量比3∶1)组除造模外，每天给予本发明药物水煎液，剂量为6g黄芪/kg、2g苦参/kg；

实验结果见表5：

                 表5 最佳配比的筛选实验结果

组别	溃疡情况			炎症情况			病变深度				纤维化
														无	＜3mm	＞3mm	无	轻	重	无	粘膜下	肌层	浆膜	无	轻	重
	IIIIIIIVV	06597	24★41★★2	8-1-1★	07597	2241★★3★	81★1--	07597	213★51★★3★	4----	4----	07597	4251★★2														61★--1★

注：I为模型组，II为阳性对照组，III为黄芪∶苦参(1∶3)组，IV黄芪∶苦参(1∶1)组V为黄芪∶苦参(3∶1)组，与模型组比较：^★P＜0.05 ^★★P＜0.01。

结果表明：本发明药物各配比组、阳性组与模型组比较，均具有能减小结肠溃疡、减轻其炎症、降低其病变深度和纤维化程度的趋势。且阳性组、黄芪∶苦参(重量比1∶1)组、黄芪∶苦参(重量比3∶1)组与模型组比较各项指标具有显著性差异，其中黄芪∶苦参(重量比1∶1)组各项指标与模型组比较有极显著性差异，表明本发明药物配比疗效最佳，为最佳配比。

实验例3 本发明药物原料协同增效作用对比试验

分组情况：模型组、阳性对照组、黄芪∶苦参(1∶1)组、单用黄芪组、单用苦参组，每组动物各10只。

实验方案同实验例1。

模型组除造模外，每天给予相同量的生理盐水；

阳性对照组除造模外，每天给予0.3g柳氮磺吡啶/kg(柳氮磺吡啶片，海南红惠制药有限公司，批号：030101)；

黄芪∶苦参(重量比1∶1)组除造模外，每天给予本发明药物水煎液，剂量为4g黄芪/kg、4g苦参/kg；

单用黄芪组除造模外，每天给予黄芪水溶液，剂量为4g黄芪/kg；

单用苦参组除造模外，每天给予苦参水溶液，剂量为4g苦参/kg；

实验结果见表6：

                     表6 协同增效作用对比试验结果

组别	溃疡情况			炎症情况			病变深度				纤维化
														无	＜3mm	＞3mm	无	轻	重	无	粘膜下	肌层	浆膜	无	轻	重
	IIIIIIIVV	06936	34133	70★0★★41*	07827	23*242	800★★41*	08900	22123	30054	50★★0★★33	08862	52245														50★0★★0*3

注：I为模型组，II为阳性对照组，III为黄芪∶苦参(1∶1)组，IV单用黄芪组，V为单用苦参组，与模型组比较：^★P＜0.05 ^★★P＜0.01。

对上表的结果分析，得出如下结论：

1.阳性组、黄芪∶苦参(1∶1)组与模型组比较各项指标均具有显著性差异，其中黄芪∶苦参(1∶1)组各项指标与模型组比较有极显著性差异；

2.单用苦参组仅在炎症、溃疡情况两方面显示出一定疗效，而单用黄芪组仅在改善肠壁组织纤维化方面有较好的疗效；

3.黄芪、苦参合用组与单用苦参组、单用黄芪组比较，合用后各项指标都得到了明显的提高，说明合用不仅是黄芪、苦参药效的单独相加，而是两者合用后起到了彼此作用互补、协同增效的目的，使合用后对溃疡性结肠炎的整体治疗效果略优于阳性药物。

实验例4 本发明药物不同给药方式的药效学对比试验

1、实验动物、溃疡性结肠炎动物模型的造模方法同实验例1；

2、分组情况：分为模型组、阳性对照组、灌胃给药组、灌肠给药组，每组动物各10只；

3、实验方案：除灌肠给药组采用灌肠给药外，其余同实验例1；

4、给药方案：模型组除造模外，每天给予相同量的生理盐水；

阳性对照组除造模外，每天给予0.3g柳氮磺吡啶/kg(柳氮磺吡啶片，海南红惠制药有限公司，批号：030101)；

灌胃给药组，每天灌胃给予本发明药物水溶液，剂量为4g黄芪/kg、4g苦参/kg；

灌肠给药组，每天灌肠给予本发明药物水溶液，剂量为4g黄芪/kg、4g苦参/kg；

实验结果见表7：

                   表7 不同给药方式实验结果

组别	溃疡情况			炎症情况			病变深度				纤维化
														无	＜3mm	＞3mm	无	轻	重	无	粘膜下	肌层	浆膜	无	轻	重
	IIIIIIIV	1670	2432	70★0★0★★	1678	2332	71★0★0★★	1789	2321	2000	50★0★★0★★	1679	4331★★														51★0★-

注：I为模型组，II为阳性对照组，III为灌胃给药组，IV为灌肠给药组，与模型组比较：^★P＜0.05 ^★★P＜0.01。

结果表明，灌胃、灌肠给药治疗效果均较好，灌肠给药效果略优于灌胃给药。

实验例5 本发明药物结肠靶向制剂与普通口服制剂的药效学对比实验

1、实验动物、溃疡性结肠炎动物模型的造模方法同实验例1；

2、分组情况：分为模型组、阳性对照组、普通制剂给药组、结肠靶向给药组，每组动物各10只；

3、实验方案：除给药方式采用直接将小片药物塞入大鼠胃部外，其余同实验例1；

4、给药方案：模型组除造模外，每天给予相同量的生理盐水；

阳性对照组除造模外，每天给予0.3g柳氮磺吡啶/kg(柳氮磺吡啶片，海南红惠制药有限公司，批号：030101)；

普通制剂给药组，每天自胃部给予普通药物制剂，剂量按药材计为4g黄芪/kg、4g苦参/kg；

结肠靶向制剂给药组，按实施例9方法制备，每天自胃部给予结肠靶向制剂，剂量按药材计为4g黄芪/kg、4g苦参/kg；

实验结果见表8：

            表8 普通制剂与结肠靶向制剂药效对比实验结果

组别	溃疡情况			炎症情况			病变深度				纤维化
														无	＜3mm	＞3mm	无	轻	重	无	粘膜下	肌层	浆膜	无	轻	重
	IIIIIIIV	0769	4341	60★0★0★★	0668	3442	70★0★0★★	0769	2331	4010	40★0★0★★	0669	4441														60★0★0★★

注：I为模型组，II为阳性对照组，III为普通制剂给药组，IV为结肠靶向给药组，与模型组比较：^★P＜0.05   ^★★P＜0.01。

结果表明：本发明药物普通制剂、结肠靶向制剂给药治疗后，各项指标与模型组比较均得到明显改善，其中结肠靶向制剂效果更好，各项指标与模型组比较有极显著性差异。

以下说明本发明结肠靶向制剂的优越性。

实验例6 结肠靶向制剂靶向性的体内外释放度评价

1、本发明结肠靶向制剂体外释放度试验

1.1 体外释放度测定条件

采用药典附录XC溶出度测定法中第二法，即桨法；溶出介质：人工胃液(0.1mol/l盐酸溶液)750ml、人工肠液(pH6.8的磷酸盐缓冲液)1000ml、人工结肠液(pH.7.8～8.0的磷酸盐缓冲液)900ml；搅拌桨转速：150rpm；温度：37±0.5℃。

体外释放度含量测定方法：

选用苦参碱、氧化苦参碱为指标，采用HPLC法，固定相：250×0.46mm，ChromasilC18分析柱；流动相：乙腈∶pH＝3.0的磷酸缓冲液＝5∶95；流速：1ml/min；柱温：40℃；检测波长：210nm；线性范围：苦参碱为0.07lug～0.994ug，氧化苦参碱为0.216ug～3.024ug。

体外释放度测定方法：

采用将包衣工艺研究制备的包衣片投入杯中，分别放入人工胃液中，2小时后取样5ml(同时补加等量的溶出介质)，过0.46μm微滤膜，进样测定。加入0.2mol/L磷酸钠溶液250ml，调节pH＝6.8，4小时后取样5ml(同时补加等量的溶出介质)，过0.46μm微滤膜，进样测定。倾去溶出液，加入900ml人工结肠液，分别于1、2小时后取样5ml(同时补加等量的溶出介质)，过0.46μm微滤膜，进样测定。

测定结果：

具体测定结果见下表9：

            表9 结肠靶向片中苦参碱体外累计释放百分率(％)

释放介质	1	2	3	4	5	6	平均值
								人工胃液(2h后)人工肠液(4h后)人工结肠液(1h后)人工结肠液(2h后)	02.577.099.8	03.276.899.7	02.075.599.9	01.577.6100	02.277.299.7	03.676.599.8	02.576.899.8

       表10 结肠靶向片中氧化苦参碱体外累计释放百分率(％)

释放介质	1	2	3	4	5	6	平均值
								人工胃液(2h后)人工肠液(4h后)人工结肠液(1h后)人工结肠液(2h后)	04.578.299.9	04.277.8100	03.076.699.9	03.578.499.8	03.278.299.8	05.679.599.8	04.078.199.9

结果表明：本发明药物结肠靶向片剂，经过人工胃液、人工肠液后苦参碱仅释放总量的2.5％，氧化苦参碱释放总量的4.0％；当药片在人工结肠液中1小时后，苦参碱、氧化苦参碱的释放量分别达76.8％、78.1％，在结肠液中2小时后，两成分基本释放完全。

1.5 结论：

通过上述实验结果表明，该制剂在体外能达到良好的结肠靶向释药的目的。

2.体内释放度研究

2.1 受试药物

包相同衣层的医用硫酸钡片。

2.2 试验方法

试验前12小时服用3g番泻叶煎液，等腹泻排空肠道后，服用硫酸钡片10片，每隔0.5～1小时，在X光机上观察硫酸钡片在肠道中的位置及崩解情况。

2.3 试验对象

胃肠功能正常的成年男女志愿者受试者各四人。

2.4 试验结果

具体实验结果见表11：

            表 11本发明药物结肠靶向片体内释放结果

受试者序号	胃排空时间(h)	小肠转运时间(h)	到达回盲部时间(h)	崩解位置	崩解时间(h)
						12345678	1.01.01.71.71.01.52.00.5	2.73.74.03.53.82.73.52.5	3.74.75.75.24.83.55.53.0	回盲部回盲部回盲部回盲部同盲部回盲部回盲部升结肠	2.02.52.52.51.52.02.52.5

从上表可以看出：各受试者的胃排空时间0.5～2.0h、小肠转运时间2.7～4.0h、到达回盲部时间3.0～5.7h，存在较大个体差异；药物的释药部位不受胃肠道转运时间差异的影响，除有一例达到升结肠后开始释药外，都集中在回盲部崩解释药；受试药物的崩解时间在不同个体间较稳定，集中在2.0～2.5h。

2.5 结论

从体内试验结果可以得出结论：该药物制剂能克服个体间差异，稳定地达到结肠结肠靶向给药的目的。

通过上述药效实验说明，本发明药物以黄芪、苦参为原料制备治疗溃疡性结肠炎，能显著减小结肠溃疡、减轻其炎症、降低其病变深度和纤维化程度的趋势，具有较好的疗效。且实验证明原料黄芪、苦参重量配比为1∶1时，具有显著效果，疗效最佳，为最佳配比；本发明药物适用各种不同的用药途径，灌胃、灌肠给药治疗效果均较好，灌肠给药效果略优于灌胃给药；为了满足药物的最佳功效，解决灌肠给药的使用体位限制剂的缺陷，选择本发明药物结肠靶向制剂给药，效果更好，通过靶向制剂辅料的选择、使用，达到了靶向功效，且服用方便、服用量小、物质基础明确、疗效确切。

Claims (14)

1、一种由含有下述重量配比的原料制备而成的药物组合物在制备治疗溃疡性结肠炎的药物中的用途：

黄芪2～6份、苦参3～7份。

2、根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的药物组合物是由下述重量配比的原料制备而成：

黄芪2～6份、苦参3～7份。

3、根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述的药物组合物是由下述重量配比的原料制备而成：

黄芪4份、苦参4份。

4、一种由含有重量配比为：黄芪2～6份、苦参3～7份的原料制备而成的治疗溃疡性结肠炎的药物组合物。

5、根据权利要求4所述的治疗溃疡性结肠炎的药物组合物，其特征在于：它由下述重量配比的原料制备而成的药剂：

黄芪2～6份、苦参3～7份。

6、根据权利要求5所述的治疗溃疡性结肠炎的药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂：

黄芪4份、苦参4份。

7、根据权利要求5或6所述的治疗溃疡性结肠炎的药物组合物，其特征在于：它是由黄芪的原粉或水提取物或醇提取物，与苦参的原粉或水提取物或醇提取物混合为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。

8、根据权利要求7所述的治疗溃疡性结肠炎的药物组合物，其特征在于：所述的药剂是口服制剂或外用制剂。

9、根据权利要求8所述的治疗溃疡性结肠炎的药物组合物，其特征在于：所述的药剂每制剂单位含有黄芪皂苷提取物、黄芪多糖提取物、苦参碱、氧化苦参碱，其重量配比为：黄芪皂苷提取物10～43份、黄芪多糖提取物5份～30份、苦参碱5～18份、氧化苦参碱15～52份。

10、根据权利要求8或9所述的治疗溃疡性结肠炎的药物组合物，其特征在于：所述的外用制剂是：直肠用栓剂、洗液。

11、根据权利要求8或9所述的治疗溃疡性结肠炎的药物组合物，其特征在于：所述的口服制剂是：颗粒剂、丸剂、散剂、片剂、胶囊剂、合剂、结肠靶向制剂。

12、根据权利要求11所述的治疗溃疡性结肠炎的药物组合物，其特征在于：所述的结肠靶向制剂每制剂单位是由下述重量配比的原料制备而成：

黄芪皂苷提取物10～43份、黄芪多糖提取物5～30份、苦参碱5～18份、氧化苦参碱15～52份、淀粉47～93份、丙烯酸树脂II型或丙烯酸树脂S100型4～15份、邻苯二甲酸二乙酯0.5～1.5份、吐温-80 0.5～1份。

13、根据权利要求12所述的治疗溃疡性结肠炎的药物组合物，其特征在于：所述的结肠靶向制剂每制剂单位是由下述重量配比的原料制备而成：

黄芪多糖提取物19份、黄芪皂苷提取物27.5份、苦参碱11.5份、氧化苦参碱35份、淀粉50份、丙烯酸树脂III型或丙烯酸树脂S100型11份、邻苯二甲酸二乙酯1份、吐温-80 0.5份。

14、一种制备权利要求4～13中任一项所述的治疗溃疡性结肠炎的药物组合物的方法，它包括如下步骤：

a、称取各重量配比的原料：黄芪2～6份，苦参3～7份；

b、取黄芪的原粉或水提取物或醇提取物与苦参的原粉或水提取物或醇提取物混合，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的药剂。