CN1761474A - 抗酸剂组合物 - Google Patents

Abstract

提供兼具酸中和作用的速效性和持续性，不引起反弹性酸分泌，并且不含铝的抗酸剂组合物。含有氢氧化镁、碳酸氢钠和碳酸钙的，改良富克斯测试中最高pH值达5～7的，不含铝的抗酸剂组合物。

Description

抗酸剂组合物

技术领域

本发明涉及兼具酸中和作用的速效性和持续性，不引起反弹性酸分泌，并且不含铝的抗酸剂组合物。

背景技术

胃肠道药物，一般为了缓解胃酸过多、烧心、胃部不适、胃胀、消化不良、胃重(gastric heaviness)、胸闷、嗳气、恶心、呕吐、饮酒过度、胃痛等各种症状，市场上的大多数胃肠道药物都含有中和向胃内分泌的胃酸和抑制胃蛋白酶活化的抗酸剂。

含有抗酸剂的胃肠道药物，不光要有在服用后立刻中和胃酸、迅速缓解症状的速效性，还被期望有持续中和紧接着分泌出的胃酸的效果。另外，不引起由于胃内pH值偏向碱性而产生的反弹性酸分泌也是重要的要素。

但是，事实上，一种成分构成的抗酸剂要满足这些条件是困难的。另一方面，在抗酸剂中，我们也知道含铝的抗酸剂具有持续性。因此，市场上含有抗酸剂的胃肠道药物几乎都含铝，实际采用的组分为氢氧化镁、碳酸氢钠等速效性抗酸剂和偏铝硅酸镁、氢氧化铝干凝胶、铝硅酸镁等持续性的抗酸剂组合而成的组分、它们的共沉淀产物或固溶体等。

然而，最近出现了关于长期摄入铝与铝脑病及阿尔茨海默型痴呆症的相关性的报告，对于在较长时期内被经常服用的含有抗酸剂的胃肠道药物，有开发不含铝的配方的需求。

已经被报道的不含铝的抗酸剂配方有，例如磷酸氢钙等和不含铝的抗酸剂组成的抗酸剂组合物，通过该组合物，可以实现胃内的pH值得到适度控制，并且持续一定的作用时间(日本专利特开平11-124334号公报)。但是，为了达到充分的控酸效果，必须加大服用量。其结果是，产生顺应性的降低、限制其他药物成分等问题，这样的配方并不让人十分满意。

发明内容

因此，本发明的目的是提供兼具酸中和作用的速效性和持续性，不引起反弹性酸分泌，并且不含铝的抗酸剂组合物。

本发明者鉴于这样的实际情况，就抗酸剂组合物进行了深入探讨。结果发现，将氢氧化镁、碳酸氢钠和碳酸钙这三种成分混合达到一定pH值，可以得到不含铝，具有酸中和作用的速效性和持续性、没有反弹性酸分泌的抗酸剂组合物，从而完成了本发明。

即，本发明提供的是含有氢氧化镁、碳酸氢钠和碳酸钙的，改良富克斯测试(the modified Fuchs test)中最高pH值达5～7的，不含铝的抗酸剂组合物。

根据本发明，可以获得兼具酸中和作用的速效性和持续性，不引起反弹性酸分泌，并且不含铝的抗酸剂组合物。所以，本发明的抗酸剂组合物作为配制胃肠道药物的抗酸剂是有价值的。

附图说明

图1是表示通过改良富克斯测试得到的pH值变化的图表。

实施发明的最佳形态

本发明所用的氢氧化镁可以是例如”Kyowa Suimagu”(协和化学制)、氢氧化镁(富田制药制)等市场上销售的产品。氢氧化镁的含量相对制剂总量在0.01～20重量％为佳，较好为0.1～10重量％，特别好为1～7重量％。

本发明所用的碳酸氢钠可以是例如重碳酸钠(旭硝子制)、碳酸氢钠(Oriental Pharmaceutical Co.，Ltd.制)等市场上销售的产品。碳酸氢钠的含量相对制剂总量在1～50重量％为佳，较好为5～40重量％，特别好为10～30重量％。

本发明所用的碳酸钙可以是碳酸钙、沉淀碳酸钙、以碳酸钙为主要成分的牡蛎、牡蛎粉、石决明或乌贼骨等。市场上销售的产品有例如沉淀碳酸钙(備北粉化工業制)、沉淀碳酸钙(Oriental Pharmaceutical Co.，Ltd.制)等。碳酸钙的含量相对制剂总量在10～80重量％为佳，较好为15～70重量％，特别好为20～60重量％。

本发明的抗酸剂在不光具有速效性和持续性，且防止反弹性酸分泌的前提上，必须含有上述三种成分，而且改良富克斯测试中最高pH值达5～7。换言之，当最高pH值不到5时，无法得到充分的速效性和持续性；超过7时，则会引发反弹性酸分泌。这里，改良富克斯测试是按以下条件进行的试验方法。即，在保持温度在37±2℃的50mL0.1N盐酸中，加入相当于一次服用量的抗酸剂组合物，开始试验。到开始后10分钟为止，每2分钟测定其pH值，评价其制酸效果的速效性。然后，从开始后10分钟起，以每分钟2mL的速度滴入0.1N盐酸，同样每2分钟测定其pH值，评价其制酸效果的持续性。另外，试验过程中，用搅拌器对试验液进行持续搅拌。

为了获得上述的最高pH值，氢氧化镁和碳酸氢钠的质量比在1∶0.1～15为佳，较好为1∶1～12，特别好为1∶3～9。氢氧化镁和碳酸钙的质量比在1∶1～40为佳，较好为1∶3～30，特别好为1∶5～20。碳酸氢钠和碳酸钙的质量比在0.1～15∶1～40为佳，较好为1～12∶3～30，特别好为3～9∶5～20。

本发明的抗酸剂组合物的制造方法没有特别限定，可以通过例如将氢氧化镁、碳酸氢钠和碳酸钙用常用的机械均匀混合的方法来制造。

本发明的抗酸剂组合物中，根据需要可以使用以下药物和添加剂之类。药物的话，可以列举如上述以外的抗酸剂、健胃剂、消化剂、治肠道紊乱的药物、止泻剂、镇痛止痉剂、胃粘膜修复剂、维生素类、消泡剂等。

上述以外的抗酸剂，例如有碳酸镁、甘氨酸、莨菪浸膏、硅酸镁等。

健胃剂，可以列举如茴香籽、芦荟、茴香、姜黄、乌药、延命草、黄芩根、黄檗、黄连、加工过的大蒜、广藿香、菖蒲根、干姜、橘皮、橘、桂皮、龙胆、高丽参、和厚朴、吴茱萸、胡椒、非洲防己根、南美牛奶菜、花椒、山柰、苏子、草蔻籽、生姜、小豆蔻、青皮、石菖根、矢车菊、当药、苍术、紫苏、大茴香、大黄、竹节人参、丁香、陈皮、辣椒、橙皮、动物胆囊(包括熊胆)、苦木、肉豆蔻、人参、薄荷(包括西洋薄荷)、荜拔、白术、啤酒花、马钱子浸膏、睡菜叶、青木香、益智仁、日本龙胆、高良姜、茴香油、桂皮油、生姜油、小豆蔻油、丁香油、橙皮油、薄荷油、柠檬油、l-薄荷醇、dl-薄荷醇、盐酸甜菜碱、谷氨酸盐酸盐、氯化肉毒碱、氯化氨甲酰甲胆碱、干酵母等。

消化剂，可以列举如淀粉消化酶、蛋白消化酶、脂肪消化酶、纤维素消化酶、乌索脱氧胆酸、羟基胆酸盐类、胆酸、胆汁粉、胆汁提取物(粉)、脱氢胆酸、动物胆囊(包括熊胆)等。

治肠道紊乱的药物，可以列举如调节肠道菌群的成分、赤芽柏、棕儿茶、乌梅、决明子、老鹳草等。

止泻剂，可以列举如依沙吖啶、氯化小檗碱、甲基儿茶酚、杂酚油、水杨酸苯酯、碳酸甲基儿茶酚、丹宁酸小檗碱、碱式水杨酸铋、碱式硝酸铋、碱式碳酸铋、碱式没食子酸铋、丹宁酸、丹宁酸白蛋白、亚甲基麝香草酚丹宁、高岭土、果胶、药用碳、乳酸钙、棕儿茶、乌梅、黄檗、黄连、苦参、老鹳草、五倍子、山楂子、当药、蜡果杨梅树皮等。

镇痛止痉剂，可以列举如盐酸羟苄利明、盐酸双环维林、盐酸美噻吨、氢溴酸东莨菪碱、溴甲阿托品、甲溴辛托品、溴甲基东莨菪碱、溴甲基-1-东莨菪碱、溴甲贝那替嗪、颠茄浸液、碘异丙米特、碘化二苯哌啶甲基二氧戊环、莨菪浸液、莨菪根总碱柠檬酸盐、盐酸罂粟碱、氨基苯甲酸乙酯、延胡索、甘草、和厚朴、芍药等。

胃粘膜修复剂，可以列举如甘菊蓝磺酸钠、尿囊素铝、甘草酸及其盐类、甘草提取物、L-谷氨酸、铜叶绿酸钾、铜叶绿酸钠、盐酸组氨酸、猪胃粘膜蛋白酶分解物、猪胃粘膜酸水解产物、氯化甲基蛋氨酸锍盐、赤芽柏、甘草等。

维生素类，可以列举如烟酰胺、泛酸钙、维生素B₁或其衍生物和盐类、维生素B₂或其衍生物和盐类、维生素B₆或其衍生物和盐类、维生素C或其衍生物和盐类等。

消泡剂，可以列举如二甲基聚硅氧烷等。

添加剂，可以是赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂等。

赋形剂，可以列举如乳糖、淀粉类、结晶纤维素、蔗糖、甘露醇、轻质硅酸酐等。粘合剂，可以列举如羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、明胶、预胶凝淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯乙醇、支链淀粉等。崩解剂，可以列举如羧甲醚纤维素、羧甲醚纤维素钙、交叉羧甲醚纤维素钠、交叉聚乙烯吡啶酮、玉米淀粉、低置换羟丙基纤维素等。润滑剂，可以列举如硬脂酸镁、滑石粉等。着色剂，可以列举如焦油色素、氧化铁等。调味剂，可以列举如蛇菊、阿司帕坦、香料等。

本发明的抗酸剂组合物，根据目的可以制造的剂型有散剂、颗粒剂、片剂、咀嚼片、薄膜衣片、糖衣片、饮剂、软胶囊、硬胶囊、胶冻剂等。

实施例

下面，基于实施例对本发明进行具体的说明，但本发明并不局限于这些实施例。

实施例1

取33mg氢氧化镁(氢氧化镁：富田制药制)、300mg碳酸氢钠(重碳酸钠：旭硝子制)和400mg沉淀碳酸钙(沉淀碳酸钙：備北粉化工業制)，用研钵均匀混合，得到抗酸剂组合物。

实施例2

取33mg氢氧化镁、200mg碳酸氢钠和500mg沉淀碳酸钙，用研钵均匀混合，得到抗酸剂组合物。

实施例3

取67mg氢氧化镁、300mg碳酸氢钠和500mg沉淀碳酸钙，用研钵均匀混合，得到抗酸剂组合物。

实施例4

取67mg氢氧化镁、200mg碳酸氢钠和500mg沉淀碳酸钙，用研钵均匀混合，得到抗酸剂组合物。

实施例5

取33mg氢氧化镁、200mg碳酸氢钠和600mg沉淀碳酸钙，用研钵均匀混合，得到抗酸剂组合物。

实施例6

取33mg氢氧化镁、200mg碳酸氢钠和433mg沉淀碳酸钙，用研钵均匀混合，得到抗酸剂组合物。

比较例1

取33mg氢氧化镁和300mg碳酸氢钠，用研钵均匀混合，得到抗酸剂组合物。

比较例2

取300mg碳酸氢钠和400mg沉淀碳酸钙，用研钵均匀混合，得到抗酸剂组合物。

比较例3

取33mg氢氧化镁和400mg沉淀碳酸钙，用研钵均匀混合，得到抗酸剂组合物。

比较例4

根据日本专利特开昭58-4725号公报第4和第5页所记载的配方A2进行调配。即，取381.1mg碳酸氢钠、300.5mg碳酸钙、14.7mg磷酸钙、22mg氢氧化镁和14.7mg氧化钛，用研钵均匀混合，得到抗酸剂组合物。

试验例1

使用实施例1～6和比较例1～4得到的抗酸剂组合物，通过改良富克斯测试来讨论抗酸活性的速效性和持续性。抗酸效果速效性的指标采用达到最高pH值的试验中试验开始10分钟后的pH值；抗酸效果持续性的指标采用pH值降至3.5以下所用的时间。改良富克斯测试中，10分钟后的pH值超过6的，视作具有速效性；然后pH值至3.5以下所需时间超过40分钟的，视作具有持续性。另外，以最高pH值作为反弹性酸分泌的指标进行评价。其结果如表1、表2和图1所示。

表1

	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	实施例6
							氢氧化镁(mg)	33	33	67	67	33	33
碳酸氢钠(mg)	300	200	300	200	200	200
							沉淀碳酸钙(mg)	400	500	500	500	600	433
碳酸钙(mg)	-	-	-	-	-	-
							磷酸钙(mg)	-	-	-	-	-	-
氧化钛(mg)	-	-	-	-	-	-
							最高pH(10分钟后的pH值)	6.5	6.2	6.7	6.3	6.1	6.2
pH值降至3.5以下所需时间(分)	46	50	62	57	67	44

表2

	比较例1	比较例2	比较例3	比较例4
					氢氧化镁(mg)	33	-	33	22
碳酸氢钠(mg)	300	300	-	381.1
					沉淀碳酸钙(mg)	-	400	400	-
碳酸钙(mg)	-	-	-	300.5
					磷酸钙(mg)	-	-	-	14.7
氧化钛(mg)	-	-	-	14.7
					最高pH(10分钟后的pH值)	2.0	6.4	6.5	7.3
pH值降至3.5以下所需时间(分)	-	32	26	38

根据表1、表2和图1，氢氧化镁、碳酸氢钠和碳酸钙中，缺少了碳酸钙的比较例1的最高pH值为2左右，不具有充分的抗酸活性。另外，比较例4的最高pH值(10分钟后)为7.3，判断有发生反弹性酸分泌的可能。而缺少了氢氧化镁的比较例2和缺少了碳酸氢钠的比较例3，抗酸效果的持续时间都不充分。另一方面，氢氧化镁、碳酸氢钠和碳酸钙配制而成的实施例1～6，具有较长的酸中和持续时间，且10分钟后的最高pH值为6～7，有速效性，可以认为不发生反弹性酸分泌。

制造例1

在高速搅拌造粒机(High-Speed Mixer：深江工業制)中，混合900g碳酸氢钠、100g氢氧化镁、1200g碳酸钙、90g莨菪浸液3倍粉末、28g当药粉末、24g生物淀粉酶、15g脂肪酶、150g羟丙基纤维素、180g羧甲基纤维素钙和877g结晶纤维素，加入乙醇，搅拌造粒后，干燥整粒得到整粒粉末。整粒粉末中加入36g硬脂酸镁，用制片机压制成型，制造每片600mg的片剂6000片。

Claims (4)

1.抗酸剂组合物，其特征在于，含有氢氧化镁、碳酸氢钠和碳酸钙，改良富克斯测试中的最高pH值达5～7，不含铝。

2.如权利要求1所述的抗酸剂组合物，其特征在于，氢氧化镁和碳酸氢钠的质量比为1∶0.1～15。

3.如权利要求1或2所述的抗酸剂组合物，其特征在于，氢氧化镁和碳酸钙的质量比为1∶1～40。

4.如权利要求1～3中任何一项所述的抗酸剂组合物，其特征在于，碳酸氢钠和碳酸钙的质量比为0.1～15∶1～40。

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