TWI344844B - Antacid compositions - Google Patents

Description

1344844 玖、發明說明： 【發明所屬之-技術領域】 本發明係關於無鋁之抗酸劑組合物’該抗酸劑組合物在 酸性中和效應方面具備快速作用特性與長效作用特性兩 者’且不會誘發回復之酸分泌。 【先前技術】 胃腸藥物通常係用於緩解各種症狀，例如胃酸過多、胃 灼熱、胃不適（gastric discomfort)、胃腫脹、非潰癌性消化 不良、胃疲勞（gastric heaviness)、食道堵塞（es〇phageal clogging)、打嗝、噁心、嘔吐、暴飲暴食及胃痛等。因而 大多數無需處方但可合法出物包含抗酸劑以達 成中和鹽酸且使胃蛋白酶失活，該等兩類抗酸劑均係分泌 至胃中。 需要一種包含抗酸劑之胃腸藥物，不僅用於服用後快速 中和胃液以迅速緩解症狀且同時持續有效地中和分泌之鹽 酸。避免誘發回復之酸分泌亦係重要要求，該情形在胃内 部之pH值偏鹼性時易於發生。 .、貫際上由單一成份所組成之抗酸劑很難滿足該等需 求。另-方面，已知抗酸劑中含在呂之抗酸劑具有長效作用 特ί·生因此，铭包含於多數其中加人抗酸劑之無需處方但 可合法出售的胃腸藥物中。事實上，該等藥物中之成份包 括快速作用抗酸劑（例如）氫氧化鎂或碳酸氫納，結合長效作 用抗酸劑(例如呂偏石夕酸鎖、經乾燥之氫氧化銘凝膠或㈣ 酸鎖、或其共沈澱産物、固態溶液或其類似物。 92027.doc 1344844 然而’鑒於有報導稱長期攝取鋁與鋁腦病或阿爾茨海默 氏療呆之間有-關聯，近來對於用於添加抗酸劑之胃腸藥物 的無鋁調配物的開發需求正在上升，&中每種藥物均服用 相當長一段時間。 據報導之無鋁抗酸劑調配物包括：例如包含磷酸氫鈣或 其類似物及無紹抗酸劑之抗酸劑組合物，且藉由該抗酸劑 ’且σ物來適當控制胃内部之pH值以使作用時間延長（jp 4 A)但疋必須增加該調配物之劑量以產生充分之 抗酸效應。結果出現諸如減少順應性及限制添加其他藥物 f份(類)等問題，所以上述抗酸劑組合物不能完全令人滿 L贫明内容】 因此本發明之一目的係提供一種無銘抗酸劑組合物， =酸性中和效應方面具備快速作用特性與長效作用特性 者且不會誘發回復之酸分泌。 上述情況，本發明者進行了關於抗_組合物之 氧^。結果發現在抗酸㈣合物中添加三種成份 ==鈉及碳，會呈現—特殊範圍之_ 作用特性與長效作用特性兩者而不會 面:㈣ 抗酸劑組合物成，從而完成本發明。…之馱分泌^ 明確描述之，本發明提供一種 及碳酸鈣之無鋁抗酸劑組合物碳酸氫鈉 試尹具有5至7之最大pf^ 為修正之福克斯測 92027.doc 1344844 根據本發明之無紹抗酸劑組合物在酸性中和效應方面具 備快速作用棒性與長效作用特性兩者，且不會誘發回復^ 酸分泌。因此，將根據本發明之無紹抗酸劑組合物用作抗 酸劑以添加至胃腸藥物中。 【實施方式】 ，用於本發明之氫氧化鎮實例包括商業産品例如 乳化鎮”（商標名稱，Kyowa化學丄業有限公司之産品）、氯 氧化鎮（T〇mka醫藥有限公司（Wha Pharmaceutical c〇，

Ltd)之產品），及其類似物。氫氧化鎮之比例較佳爲〇別重 量％至2。重量％，更佳爲G」重量％至1()重量％，尤其較佳爲 1重量％至7重量％，所有比例均基於整體組合物計。 用於本發明之碳酸氫鋼實例包括商f産品例如重碳酸納 (旭玻璃有限公司之産品）、碳酸氫鈉（東方醫藥有限公司 (Oriental Pharmaceutical C〇.，Ud)之產品），及其類似物。 碳酸氫鈉之比例較佳爲！重量％至5〇重量％，更佳爲5重量％ 至40重量％，尤其較佳爲1〇重量％至3〇重量％，所有比例均 基於整體組合物計。 用於本發明之碳酸鈣實例包括碳酸鈣、沈澱碳酸鈣，及 牡蠣殼、粉末狀牡蠣殼、石決明及墨魚骨，所有該等物質 白包含碳酸鈣作爲主要組份。商業産品包括沈澱碳酸鈣 (Bihokufunka Kogyo有限公司之産品）、沈澱碳酸鈣（東方醫 藥有限公司之產品）’及其類似物。碳酸鈣之比例較佳爲i 〇 重量％至80重量％，更佳爲15重量％至70重量％，尤其較佳 爲20重量％至6〇重量％，所有比例均基於整體組合物計。 92027.doc 1344844 劑、健胃劑、消化劑、用於腸道病症之藥物、止瀉劑、止 痛劑及鎮痙鄉、胃黏膜修復劑、維生素及防珠劑。 除上述抗酸劑以外之代表性抗酸劑爲碳酸鎂、胺基乙 酸、東莨菪萃取物，及矽酸鎂。 代表性健胃劑爲anisi fructus、蘆薈、茴香、薑黃、丨化化扣 radix、plectranthi草（herba)、黃芩根、黃柏皮、黃連根莖、 經加工之大蒜、莪術、廣藿香、菖蒲根 '乾薑、生橘皮、 生橘、肉桂皮、龍膽、紅參、厚樸、吳茱萸、胡椒、咖倫 巴（calumba)、'牛奶萊、花椒屬植物果實、山柰根莖、紫蘇 子、豆謹種子、生薑、小豆蔬、青皮、白石富、百金花屬 植物（cenUurium)、青葉膽草（swenia herb)、茅蒼朮根莖、 紫蘇草、八角茴香、大黃、人參根莖、丁香、溫州蜜橘皮、 辣椒、苦橙皮、動物膽囊（包括熊膽汁）、苦木㈣阳咖 wood)、肉丑蔻、人參、薄荷草（包括歐薄葙fmenthfl pipenta))、蓽撥、白術根莖、蛇麻子、馬錢子萃取物、睡 菜風毛菊根、盈智仁、日本龍膽、高良蔓根莖、菌香油、 肉桂油S油、小且謹油、丁香油、苦检皮油、薄荷油、 檸·樣油、1 -薄荷酿、^丨结# t -/專何醇、鹽酸甜菜驗、鹽酸榖胺酸、 鹽酸肉驗、氣介脸田aAm 虱化胺甲醯甲膽鹼，及乾酵母等。 代表性消化劑爲澱粉消化酶'蛋白質消化酶、脂肪消化 酶、、纖維素消化酶、熊去氧膽酸、經基膽酸鹽、膽酸、膽 :物末膽汁萃取物（粉末）、脫氮膽酸，及動物膽囊（包括 用於勝道病症之代表 性藥物爲腸調節活細胞、野桐

92027.doc -10· 1344844 (mallotus bark)、棕兒茶、烏梅液、決明子，及老鸛草。 代表！·生之止瀉劑爲利凡諾、氯化小檗鹼、愈創木酚、雜 酚油、水揚酸苯酯、愈創木酚碳酸酯、鞣酸小檗鹼、鹼式 K揚酸叙、驗式硝酸叙、鹼式碳酸銘、鹼式沒食子酸絲、 丹寧馱、丹寧白蛋白、亞甲基百里酚丹寧、高嶺土、果膠、 藥用炭、乳酸鈣、棕兒茶、梅、黃柏皮、黃連根莖、槐根、. 老鸛草、沒食子、山楂、青葉膽草，及楊梅皮等。 代表性止痛劑及鎮痙劑爲鹽酸氧笨環亞胺、鹽酸雙環 胺、鹽酸甲派嘆嘲、氫漠酸東貧营胺、甲基演化阿托品、 甲基漠化辛托品、甲基溴化東莨菪胺、甲基溴化卜天仙子 胺、溴化甲基苯羥乙胺、顛茄萃取物、碘化異丙胺、碘化 一苯基哌啶子基甲基二氧戊環、東莨菪萃取物、東莨菪根 總檸檬酸生物鹼、鹽酸罌粟鹼、胺基苯曱酸乙酯、延胡索、 甘草、厚樸、及芍藥》 代表性胃黏膜修復劑爲甘菊環磺酸鈉、尿囊素羥鋁 (aldioxa)、甘草次酸及其鹽、甘草萃取物、l•穀氨醯胺、葉 綠酸銅.鉀、葉綠酸銅鈉、鹽酸組胺酸、以胃蛋白酶處理之 豬胃黏膦、豬胃黏膜之酸水解産物、氣化甲基蛋胺酸錡、 野桐皮、延胡.索，及甘草。 代表性維生素爲煙酿胺、泛酸約、維生素Η、維生素b 1 及其衍生物與鹽、維生素I及其衍生物與鹽、維生素心及 其衍生物與鹽，及維生素C及其衍生物與鹽。 代表性防洙劑爲二甲基聚矽氧烷。 添加劑之實例包括賦形劑、黏合劑、分解劑、潤滑劑、 92027.doc 11 著色劑，及橋正劑。 /表性賦形劑爲乳糖、澱粉、微晶纖維素、絲、甘露 醇’及輕無切酸^代表性黏合劑爲經丙基甲基纖維素、 2丙基纖維素、凝膠、預膠凝化之殿粉、聚乙烯料烧酮、 承乙婦醇’及支鏈殿粉分解劑驗甲基纖維素、 叛甲基纖維㈣、交聯叛甲基纖維素納、交聯聚乙歸料 烷酮、玉米澱粉，及低取代之羥丙基纖維素。 代表性潤滑劑爲硬脂酸鎂及滑石。代表性著色劑爲焦油 顏料及氧化鐵紅。代表性矯正劑爲甜菊、天冬醯苯丙胺酸 甲酿’及香料。 視投藥目的而定’可將根據本發明之抗酸劑組合物製成 預備形式如粉末、顆粒 '錠劑、可咀嚼之錠劑、經塗膜之 錠劑、糖衣錠劑、健康飲料、軟膠囊、硬膠囊，或膠狀體。 實例 在下文中將基於實例對本發明進行具體描述。然而，需 牢記不應將本發明限於下列實例^ 實例1 稱取氫氧化鎂（33毫克；氫氧化鎂，T〇mita醫藥有限公司 之産品）、碳酸氫鈉（300毫克；重碳酸鈉，旭玻璃有限公司 之産品）及沈澱.碳酸鈣（4〇〇毫克；沈澱碳酸鈣，Bihokufunka Kogyo有限公司之産品），且然後於研钵中將其組合成均勻 混合物以提供本發明之抗酸劑組合物。 實例2 稱取氫氧化鎂（33毫克）、碳酸氫鈉（200毫克）及沈澱碳酸 92027.doc •12- 1344844 鮮（500毫克），且然後於研缽中將其組合成岣勻混合物以提 供本發明之抗-酸劑組合物。 實例3 稱取氣氧化鎮（6 7宅克）、奴酸氫納（3 0 0毫克）及沈殿碳酸 約（500毫克），且然後於研缽中將其組合成均勻混合物以提 供本發明之抗酸劑組合物。 實例4 稱取氫氧化鎂（67毫克）、碳酸氫鈉（200亳克）及沈澱碳酸 鈣（5〇〇毫克）.，' 且然後於研缽中將其組合成均句混合物以提 供本發明之抗酸劑組合物。 實例5 稱取風氧化鎮（33亳克）、碳酸氮納（2〇〇毫克）及沈殿碳酸 約（600毫克）’且然後於研缽中將其組合成均勻混合物以提 供根據本發明之抗酸劑組合物。 實例6 稱取氫氧化鎂（33毫克）、碳酸氫鈉（2〇〇毫克）及沈澱碳酸 舞（433毫克）’且然後於研缽中將其組合成均勻混合物以提 供根據本發明之抗酸劑組合物。 對照實例1 稱取氫氧化鎂（33毫克）及碳酸氫鈉（300毫克），且然後於 研蛛中將其組合成均勻混合物以提供抗酸劑組合物。 對照實例2 稱取碳酸氫鈉（3 00毫克）及沈澱碳酸鈣（4〇〇毫克），且然後 於研妹中將其組合成均勻混合物以提供抗酸劑組合物。 92027.doc -13- 1344844 對照實例3 稱取氫氧化r鎂（33毫克）及沈澱碳酸鈣（400毫克），且然後 於研銶中將其組合成均勻混合物以提供抗酸劑組合物。 對照實例4 依照JP 58-4725 A第4頁及第5頁所描述之式A2來製備抗 酸劑組合物。明確描述之，稱取碳酸氫鈉（38丨.丨毫克）、碳 酸鈣（300.5毫克）、磷酸鈣（14.7毫克）、氫氧化鎂（22毫克）及 氧化鈦（14.7毫克）’且然後於研缽中將其組合成均勻混合物 以提供抗酸劑'組合物 測試1 使用由實例1-6及對照實例ι_4中所獲得之該等抗酸劑缸 合物’藉由經修正之福克斯測試來對該等抗酸劑組合物抗 酸效應之快速作用特性及長效作用特性進行研究。記錄測 試開始後10分鐘時之pH值，此時可達到最大{)11值，該{)11值 可作爲抗酸效應之快速作用特性的指數。另一方面，記錄 直至pH值降至3_5或更低時所需之時間，其可作爲抗酸效應 之長效作用祕，的減4經修正之福克斯測試中，認爲 抗酸劑組合物在測試開始後1G分鐘時之阳值爲6或更高時 /、備陕速作用特性’且直至pH值降至3 5或更低時所需時間 爲40分鐘或更長時亦認爲該抗酸劑組合物具備長效作用特 性。另-方面’使用每一種抗酸劑組合物之最大pH值作爲 指數來對每-種抗酸聽合物防止回復之酸分泌效應進行 为級。該等結果列於表1、表2及圖1中。 92027.doc -14 - 1344844 表1 實例1 實例2 實例3 實例4 實例5 實例6 氫氧化鎂(毫克） 33 33 67 67 33 33 碳酸氫鈉(毫克） 300 200 300 200 200 200 沈澱碳酸鈣(毫克） 400 500 500 500 600 433 碳酸鈣(毫克） - - - - - - 磷酸鈣(毫克） - - - - - 氧化鈦(毫克） - - - - - 最大pH值(10分鐘後之pH值） 6.5 6.2 6.7 6.3 6.1 6.2 pH值降至3.5或更低時所需時 間(分鐘） 46 50 62 57 67 44 表2 對照 實例1 對照 實例2 對照 實例3 對照 實例4 氫氧化鎂（毫克） 33 - 33 22 碳酸氫鈉（毫克） 300 300 - 381.1 沈澱碳酸鈣（毫克） - 400 400 - 碳酸鈣（毫克） - - - 300.5 磷酸鈣（毫克） - 14.7 氧化鈦（毫克） - - 14.7 最大pH值（10分鐘後之 pH值） 2.0 6.4 6.5 7.3 pH值降至3.5或更低時所 需時間（分鐘） - 32 26 38 自表1、表2及圖1可以看出，氫氧化鎮、碳酸氫納及碳酸 鈣三者當中不含碳酸鈣之對照實例1由於其最大pH值爲約2 而不具有充分之抗酸活性。對照實例4在1 0分鐘後之最大pH 值爲7.3，因此認爲其具有誘發回復之酸分泌之潛在問題。 92027.doc -15 - 1344844 另外各自勿別.不含虱氧化鎂及碳酸氫鈉之對照實例2及對 知、實例3在抗酸效應之持續時間方面均顯不足。另一方面， 均添加氫氧化鎂、碳酸氫鈉及碳酸鈣之實例丨至6具有長效 酸性中和持續時間，且此外還由於其在1〇分鐘後所展示的 最大pH值爲6至7而認爲其具有快速反應特性，且不認爲其 會誘發回復之酸分泌。 生産實例1 將900克碳酸氫納、1〇〇克氫氧化鎂、！，]〇〇克碳酸約、9〇 克東霞宏萃取物粉末（X3)、28克青葉膽草粉末、24克生物 澱粉酶、15克脂肪酶、15〇克羥丙基纖維素、1 8〇克羧曱基 纖維素妈及877克微晶纖維素於高減切製粒機（"高速混合 器，商標名稱；由FukaeKogyoK.K·製造）中混合，且隨後 添加乙醇’將所得物揉合且粒化。將如此所得之綠色顆粒 乾燥且定尺寸以獲得適當尺寸之粉末。將36克硬脂酸鎂添 加至該適當尺寸之粉末，且由壓片機將該所得粉末混合物 壓製成型’以生產每個600毫克之6,〇〇〇片錠劑。 【圖式簡單說明】 圖1係在經修正之福克斯測試中所測定得钭之pH值變化 的圖形表示。 92027.doc

Claims (1)

1344844第〇93! 〇6967號專利申請案

酸鈣且在經修正之福克斯測試中具有5至7之最大pH值 其中碳酸氫納與>6炭酸两之重量比爲丨·〗3至3。 92027-961214.doc