CN1757393A - 磷霉素钙分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种磷霉素钙分散片及其制备方法。所述的磷霉素钙分散片包含磷霉素钙和崩解剂，其特征在于磷霉素钙与崩解剂的重量比为10∶2～8，优选为10∶4～8，其中所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠(cCMC－Na)、羧甲基淀粉钠(CMS－Na)、低取代羟丙基纤维素(Ls－HPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、微晶纤维素(MCC)、预胶化淀粉中的一种或几种。本发明的特点在于，制成的分散片，分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速、吸收快，制备工艺简单，产品质量稳定。

Description

磷霉素钙分散片及其制备方法

技术领域：

本发明涉及一种磷霉素钙的分散片剂及其制备方法和医药用途，属于医药

技术领域。

背景技术：

磷霉素钙收载于中华人民共和国药典2005年版二部，化学名为(-)-(1R，2S)-1，2-环氧丙基膦酸钙盐一水合物。化学结构式为：

磷霉素钙为一广谱杀菌药，其抗菌谱比青霉素和头孢菌素类抗生素还要广泛。对常见的革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌均有效；对葡萄球菌、大肠杆菌、沙雷氏菌、痢疾杆菌等有较高抗菌活性；对比较耐药的细菌如绿脓杆菌、吲哚阳性变形杆菌、宋内氏痢疾杆菌、充气杆菌、肺炎杆菌等也有效。磷霉素钙口服用于治疗敏感菌所致的单纯性下尿路感染和肠道感染(包括细菌性痢疾)等，也可与其他抗菌药联合应用治疗由敏感菌所致的重症感染，如败血症、腹膜炎、骨髓炎等。其作用机理已相当清楚。

磷霉素上市有近30年的历史，我国于1983年投入生产，1993年列为国家基本药物。从最近获得的统计资料看，其疗效与应用初期基本相似。本品临床上主要应用于口服给药，可治疗肠道感染、尿路感染、幽门螺旋杆菌感染以及睑腺炎、麦粒肿、中耳炎、副鼻窦炎、泪囊炎等。

磷霉素钙虽是一个老药，但却有一些独特的长处，其化学结构独特，与其他抗菌药物无交叉耐药性，组织分布良好，不与血清蛋白结合，毒性低，无抗原性。且磷霉素耐酶，有良好的化学稳定性。在众多的口服抗生素中，具有广谱高效、不被胃酸破坏，且吸收不受食物影响的优点。

国内专利(授权公告号：CN1160077C)中描述了磷霉素钙专利，其披露了磷霉素钙外用方面的应用及其外用制剂，其剂型为软膏剂、凝胶剂、喷雾剂和细粒剂，主要用于外部创伤的愈合。未见磷霉素钙分散片剂以及口服方面的相关专利报道。

目前临床上口服应用的磷霉素钙制剂，有片剂、胶囊、颗粒剂以及复方制剂，未见其分散片剂的相关报道。由于磷霉素钙在水中微溶，现有的磷霉素钙口服制剂，存在药物溶出度以及生物利用度不好的缺陷；同时，由于磷霉素钙的日服用剂量大(成人每日以磷霉素计2～4g)，现有的口服磷霉素钙制剂，通常与较多量的辅料混合，因此剂型偏大，不利于老年人、儿童、吞咽困难的患者服用。

发明内容：

本发明针对磷霉素钙现有制剂的不足，通过剂型改进，经过处方设计与优选，意外地发现将磷霉素钙与药学上常用的崩解剂，按照特定的比例混合，制成分散片剂，不仅片型变小，克服了现有的磷霉素钙口服固体制剂存在的缺陷，而且，令人惊奇地发现，本发明的磷霉素钙分散片药物溶出速度迅速，明显提高生物利用度。

本发明采用如下的技术方案：

本发明的磷霉素钙分散片，包含磷霉素钙和崩解剂，其特征在于磷霉素钙与崩解剂的重量比为10∶2～8，优选为10∶4～8，其中所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠(cCMC-Na)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(Ls-HPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、微晶纤维素(MCC)、预胶化淀粉中的一种或几种。

上述所述的磷霉素钙分散片，其中，每片中磷霉素的含量为50mg～1000mg，优选为100mg～500mg，更优选为250mg。

本发明所述的磷霉素钙分散片，还可以包含粘合剂、稀释剂、润滑剂或矫味剂。其中粘合剂是指亲水性粘合剂，为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、淀粉浆或糊精中的一种或几种；稀释剂为乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、微晶纤维素、淀粉或糊精中的一种或几种；润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、微粉硅胶或滑石粉中的一种或几种；矫味剂为乳糖、阿斯巴甜或糖精钠中的一种或几种。

优选地，本发明的磷霉素钙分散片，磷霉素钙2500g(按磷霉素计算)，预胶化淀粉500g，乳糖350g，胶联聚乙烯吡咯烷酮300g，低取代羟丙基纤维素350g，硬脂酸镁50g，以40％乙醇溶液作为制软材用溶液，制成10000片；

或者，磷霉素钙2500g(按磷霉素计算)，乳糖200g，微晶纤维素(内加)400g，微晶纤维素(外加)400g，低取代羟丙基纤维素1200g，硬脂酸镁60g，阿斯巴甜20g，以5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液作为制软材用溶液，制成10000片；

或者，磷霉素钙2500g(按磷霉素计算)，乳糖750g，微晶纤维素900g，交联聚乙烯吡咯烷酮300g，硬脂酸镁55g，以5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液作为制软材用溶液，制成10000片；

或者，磷霉素钙2500g(按磷霉素计算)，乳糖300g，微晶纤维素380g，低取代羟丙基纤维素760g，交联聚乙烯吡咯烷酮300g，硬脂酸镁55g，以5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液作为制软材用溶液，制成10000片；

或者，磷霉素钙2500g(按磷霉素计算)，乳糖200g，微晶纤维素1300g，羧甲基淀粉钠400g，阿斯巴甜20g，硬脂酸镁55g，以40％乙醇溶液作为制软材用溶液，制成10000片。

本发明的磷霉素钙分散片，可以通过如下方法制备，其包括如下步骤：

(1)取处方量的磷霉素钙与处方量的辅料，混合均匀；

(2)湿法制粒，过18～20目筛，湿颗粒60℃～75℃干燥，用18～20目筛整粒；

(3)干颗粒加处方量的外加崩解剂、润滑剂，混合均匀；

(4)压片，控制片重差异限度为±5％。

本发明的磷霉素钙分散片，可用于治疗肠道感染、尿路感染、幽门螺旋杆菌感染、睑腺炎、麦粒肿、中耳炎、副鼻窦炎或泪囊炎等疾病。

与现有的磷霉素钙制剂相比，本发明的优良效果如下：

(1)本发明的磷霉素钙分散片，口服后能迅速崩解成均匀分散的细微颗粒，药物迅速溶出，溶出速度快，有利于提高药物的生物利用度。

(2)本发明的磷霉素钙分散片，与磷霉素钙普通制剂相比，明显提高了药物的稳定性，并结合了片剂和溶液剂的优点，且避免了其缺点。

(3)服用方法多样化，分散片可直接吞服，也可加水分散后口服，还可含于口中咀嚼或吮服，服用更为方便。

附图说明

图1：为本发明产品及市售样品累积溶出曲线图

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，但权利要求保护范围不限于实施例的范围。

实施例1

处方：

磷霉素钙                          2500g(按磷霉素计)

预胶化淀粉                        500g

乳糖                              350g

交联聚乙烯吡咯烷酮                300g

低取代羟丙纤维素                  350g

40％乙醇溶液                      适量

硬脂酸镁                          50g    

制成                              10000片

制备方法：

1)取磷霉素钙及各辅料，分别过100目筛，备用；

2)取处方量的磷霉素钙，与处方量的预胶化淀粉、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮混合；

3)用40％乙醇制软材，过20目筛制粒，置70℃干燥箱中干燥，过20目筛整粒；

4)干颗粒加处方量的低取代羟丙纤维素与硬脂酸镁，混合均匀；

5)测定颗粒含量，根据颗粒含量计算标示片重，压片，控制片重差异限度为±5％；

6)对本品进行质量检验；

7)检验合格的成品进行包装，即得。

实施例2

处方：

磷霉素钙                    2500g(按磷霉素计)

乳糖                        200g

微晶纤维素(内加)            400g

微晶纤维素(外加)            400g

低取代羟丙基纤维素          1200g

阿斯巴甜                    20g

5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液       适量

硬脂酸镁                      60g   

制成                          10000片

制备方法：

1)分别取磷霉素钙及各辅料，分别过100目筛，备用；

2)取处方量的磷霉素钙，与处方量的乳糖、低取代羟丙基纤维素、阿斯巴甜及处方量内加部分的微晶纤维素，混合均匀；

3)用5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，过20目筛制粒，置75℃干燥箱中干燥，过20目筛整粒；

4)干颗粒加处方量外加部分的微晶纤维素与硬脂酸镁，混合均匀，测定颗粒含量；

5)根据颗粒含量计算片重，压片，控制片重差异限度为±5％；

6)对本品进行质量检验；

8)检验合格的成品进行包装，即得。

实施例3

处方：

磷霉素钙                     2500g(按磷霉素计)

乳糖                         750g

微晶纤维素                   900g

交联聚乙烯吡咯烷酮           300g

5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液      适量

硬脂酸镁                     55g  

制成                         10000片

制备方法：

1)取磷霉素钙及各辅料，分别过100目筛，备用；

2)取处方量的磷霉素钙，与处方量的乳糖、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮混合；

3)用5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材，过20目筛制粒，置70℃干燥箱中干燥，过20目筛整粒；

4)干颗粒加处方量的硬脂酸镁，混合均匀；

5)测定颗粒含量，根据颗粒含量计算标示片重，压片，控制片重差异限度为±5％；

6)对本品进行质量检验；

7)检验合格的成品进行包装，即得。

实施例4

处方：

磷霉素钙                     2500g(按磷霉素计)

乳糖                         300g

微晶纤维素                   380g

低取代羟丙基纤维素           760g

交联聚乙烯吡咯烷酮           300g

5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液      适量

硬脂酸镁                     55g  

制成                         10000片

制备方法：

同实施例3。

实施例5

处方：

磷霉素钙                     2500g(按磷霉素计)

乳糖                         200g

微晶纤维素                   1300g

羧甲基淀粉纳                 400g

阿斯巴甜                     20g

40％乙醇溶液                 适量

硬脂酸镁                     55g  

制成                        10000片

制备方法：

同实施例3。

实施例6

以下通过体外累积溶出度的测定，与市售普通磷霉素片比较，以进一步说明本发明研制产品的优越性。

溶出度实验方法如下：取本品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)，以0.1mol/L盐酸溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经5、10、15、20、30分钟时，取溶液适量，用0.1mol/L盐酸溶液制成每1ml含磷霉素100μg的溶液，滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，加新鲜配制的过硫酸胺溶液(取过硫酸胺1g，加15ml水，摇匀，使溶解)1ml，用少量水冲洗瓶壁，水浴煮沸10分钟，取出，加入1％尿素溶液1ml，再煮沸10分钟，取出，冷却至室温后，再加入5％钼酸铵溶液(取钼酸胺10g，加5mol/L的硫酸溶液100ml，使溶解，加水至200ml，摇匀)1.5ml和0.5％亚硫酸钠溶液(取亚硫酸钠0.5g，加水80ml使溶解，再加入对甲氨基苯酚硫酸盐0.2g、偏重亚硫酸钠30g，振摇使溶解，加水至100ml，摇匀)1ml，加水稀释至刻度，室温放置20分钟，作为供试品溶液；另取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于平均片重)，加0.1mol/L盐酸溶液振摇使磷霉素钙溶解，并制成每1ml中约含磷霉素100μg的溶液，滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，照供试品溶液配制方法自“加新鲜配制的过硫酸铵溶液1ml，用少量水冲洗瓶壁”起同法操作，制成对照溶液。取上述两种溶液，以水做空白，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV B)，在650nm波长处分别测定吸收度，以二者吸收度的比值计算出每片的溶出量。各实施例样品及市售样品各时间点的平均溶出度见表1，累积溶出曲线见图1。

表1  各实施例样品及市售样品各时间点的平均溶出度(％)结果(n＝6)

时间(min)	5	10	15	20	30
						市售样品	29	36.7	44.8	65	77.9
实施例1	84	98.5	99.6	99.4	98.9
						实施例2	81.7	85.2	93.9	98.2	98.6

实施例3	75.6	88	94.5	98.4	99
						实施例4	82.1	97.4	98.8	99	99.2
实施例5	80.9	94.5	98	98.5	99.1

通过剂型改革和工艺优选，将磷霉素钙与药学上常用的崩解剂，按照一定比例混合，制成磷霉素钙分散片剂，结合了片剂和液体制剂的优点，并避免其缺点。具有分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速、吸收快、生物利用度高、不良反应少、服用方便、稳定性好等优点，可以吞服、咀嚼含吮或在水中分散后与果汁、牛奶并服，尤其适合老年人、儿童、吞咽困难的患者。

Claims (7)

1、一种磷霉素钙分散片，包含磷霉素钙和崩解剂，其特征在于磷霉素钙与崩解剂的重量比为10∶2～8，优选为10∶4～8，其中所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠(cCMC-Na)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(Ls-HPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、微晶纤维素(MCC)、预胶化淀粉中的一种或几种。

2、根据权利要求1所述的磷霉素钙分散片，其特征在于每片中磷霉素的含量为50mg～1000mg，优选为100mg～500mg，更优选为250mg。

3、根据权利要求1或2所述的磷霉素钙分散片，其还可以包含粘合剂、稀释剂、润滑剂或矫味剂。

4、根据权利要求3所述的磷霉素钙分散片，其中粘合剂是指亲水性粘合剂，为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、淀粉浆或糊精中的一种或几种；稀释剂为乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、微晶纤维素、淀粉或糊精中的一种或几种；润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、微粉硅胶或滑石粉中的一种或几种；矫味剂为乳糖、阿斯巴甜或糖精钠中的一种或几种。

5、根据权利要求1所述的磷霉素钙分散片，其中，磷霉素钙2500g(按磷霉素计算)，预胶化淀粉500g，乳糖350g，胶联聚乙烯吡咯烷酮300g，低取代羟丙基纤维素350g，硬脂酸镁50g，以40％乙醇溶液作为制软材用溶液，制成10000片；或者，磷霉素钙2500g(按磷霉素计算)，乳糖200g，微晶纤维素(内加)400g，微晶纤维素(外加)400g，低取代羟丙基纤维素1200g，硬脂酸镁60g，阿斯巴甜20g，以5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液作为制软材用溶液，制成10000片；或者，磷霉素钙2500g(按磷霉素计算)，乳糖750g，微晶纤维素900g，交联聚乙烯吡咯烷酮300g，硬脂酸镁55g，以5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液作为制软材用溶液，制成10000片；或者，磷霉素钙2500g(按磷霉素计算)，乳糖300g，微晶纤维素380g，低取代羟丙基纤维素760g，交联聚乙烯吡咯烷酮300g，硬脂酸镁55g，以5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液作为制软材用溶液，制成10000片；或者，磷霉素钙2500g(按磷霉素计算)，乳糖200g，微晶纤维素1300g，羧甲基淀粉钠400g，阿斯巴甜20g，硬脂酸镁55g，以40％乙醇溶液作为制软材用溶液，制成10000片。

6、一种制备权利要求1～5任一项所述的磷霉素钙分散片的方法，其包括如下步骤：

(1)取处方量的磷霉素钙与处方量的辅料，混合均匀；

(2)湿法制粒，过18～20目筛，湿颗粒60℃～75℃干燥，用18～20目筛整粒；

(3)干颗粒加处方量的外加崩解剂、润滑剂，混合均匀；

(4)压片，控制片重差异限度为±5％。

7、权利要求1～5任一项所述的磷霉素钙分散片在制备用于治疗肠道感染、尿路感染、幽门螺旋杆菌感染、睑腺炎、麦粒肿、中耳炎、副鼻窦炎或泪囊炎等疾病的药物中的应用。