CN1738827A - α－C－苯基－N－叔丁基硝酮的新型两亲衍生物 - Google Patents

α－C－苯基－N－叔丁基硝酮的新型两亲衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新型化合物α－C－苯基－N－叔丁基硝酮衍生物，其制备方法以及它们用于制备预防或治疗与氧化应激相关的疾病的药物的用途。

Description

α-C-苯基-N-叔丁基硝酮的新型两亲衍生物
本发明涉及由α-C-苯基-N-叔丁基硝酮衍生的新型化合物，它们的制备方法和它们用于制备用于预防或治疗与氧化应激有关的疾病的药物的用途。
与氧化应激和含氧自由基物质形成有关的病理状况已由CroosC.E.，Arch，Intern.Med.(1987)107，526-545和Anderson K.M.，EllsG.，Bonomi P.，Harris J.E.，Medical Hypotheses(1999)52，53-57列出。
它们的数目很大：这个类型的70多种病理状况在这一列举中被提到，具体地，其包括免疫和炎症性疾病、缺血—再灌注综合征、动脉粥样硬化、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病、紫外线和离子辐射引起的损伤、某些形式的化学致癌作用和细胞老化。
机体中自然产生一些含氧和含氮自由基物质(ROS和RNS)，它们由某些特定的酶如可溶性超氧化物歧化酶(sSOD)来调节。捕获这些反应性极强的自由基物质是至关重要的，因为它们在细胞内引起不可逆的损伤。虽然这些自由基物质的正常产生易被细胞调节，然而与外部的氧化应激(炎症性休克和缺血—再灌注综合征等)或遗传性缺陷(具体地为线粒体异常)相关的自由基的过量产生则引起细胞的快速破坏。于是对人体或动物体来说，处理这一大量流入的自由基就变得不可能。
细胞内存在几种防御氧化应激的机制，这些机制能在氧化级联中的不同水平发挥作用。这种氧化级联一般由与线粒体中分子氧的部分还原(典型的缺血再灌注综合征)相关的超氧自由基过量产生引发。这种超氧自由基能歧化成过氧化氢。这两种物质通过Fenton反应并在亚铁的存在下，能产生羟基自由基，羟基自由基具有非常快速且非特异性地与细胞的任何成分如脂质、DNA或蛋白发生反应的特性，引起这些成分不可逆的损伤，如Stadtman H.R.，Berlett B.S.J.Biol.Chem.(1991)266，17201-17211；Floyd R.A.Carcinogenesis(1990)11，1447-1450；Gille J.J.，Van Berkel C.G.，Joenge H.Carcinogenesis(1994)15，2695-2699；Halliwell B.Muta.Res.(1999)443，37-52所描述。
通过NF-κB因子激活某些自杀基因(Bel或p53基因)，这些自由基物质也是造成细胞凋亡现象的原因，这已被Siebenlist U.，FranzosoG.，Brown K.Annu.Rev.Cell.Biol.(1994)10，405-455描述。
可溶性SOD负责将超氧自由基转化成过氧化氢，然后后者被谷胱甘肽依赖性过氧化物酶或过氧化氢酶处理。
抗氧化剂的其它水平的细胞保护也存在，尤其是在膜中，这些水平的保护限制不饱和膜磷脂的氧化。α-生育酚和β-胡萝卜素是脂质抗氧化剂的主要例子。
在寻找用于预防或治疗与氧化应激有关的疾病的治疗方法中，最有前景的策略在于尽可能干预氧化级联的上游，以便在很早的阶段防止与自由基物质的极强反应性相关的损伤。
为做到这一点，曾经尝试利用称作“自旋-捕获”分子来捕获这些高反应性自由基，在“自旋-捕获”分子中硝酮类看起来是最有效的。
硝酮类在降低和预防生物体系中自由基所引起的损伤方面的治疗作用已在1990年由Oliver C.，Starke-Read P.，Stadman E.，Liu G.，Carncy J.，Floyd R.Proc.Natl.Acad.USA(1990)87，5144-5147证明。
这些作者证明注射α-C-苯基-N-叔丁基硝酮(PBN)后，在沙鼠体内使脑缺血引起的损伤减小。脑缺血伴随着自由基产生的大量增加，这些自由基被PBN捕获，从而形成更稳定并因而反应性和毒性更小的自旋加合物。PBN是自旋捕获剂，已有大量的生物学研究与之相关。
例如，可参考的文献有Hensley K.，Carney J.M.，Stewart C.A.，Tabatabaie T.，Pye Q.N.，Floyd R.A.Int.Rev.Neurobiol.(1997)40，229-317。
PBN在脑中发挥作用有非常高度的特异性，这可能是由于它的相当的亲脂性，使其能穿过血-脑屏障，如Cheng H.Y.，Liu T.，Feuerstein G.，Barone F.C.Free Radic.Biol.Med.(1993)14，243-250所证明。
最众所周知和有效的硝酮类是α-C-苯基N-叔丁基硝酮(PBN)、5，5-二甲基-吡咯烷-N-氧化物(DMPO)和新近发现的分子：N-苯亚甲基-1-二乙氧基磷酰基-1-甲基-乙胺N-氧化物(PBNP)和5-二乙基膦酰基-5-甲基吡咯啉N-氧化物(DEPMPO)。
一种PBN的二磺酸酯衍生物，即NXY-059(4-[(叔丁基亚胺基)甲苯-1，3-二磺酸酯N-氧化物]二钠)，其具有比PBN更强的神经保护活性，其药理学研究和临床开发正在进行，在以下文献中也被提及：
Kuroda S.，Tsuchidate R.，Smith M.L.，Maples K.R.，Siesjo B.K.J.Cereb.Blood Flow Metab.(1999)19，778-787；
Lees K.R.，Sharma A.K.，Barer D.，Ford G.A.，Kostulas V.，ChengY.F.，Odergren T.Stroke(2001)32，675-680。
但是，以上提及的化合物中没有一个在低剂量时具有令人满意的体内或体外功效，尽管它们的细胞毒浓度很高：Almli L.M.，HamrickS.E.G.，Koshy A.A.，Tuber M.G.，Ferriero D.M.，Dev.Brain Res.(2001)132，121-129；Nakao N.，Grasbon-Frodl E.M.，Widner H.，Brundin P.Neuroscience(1996)73，185-200。缺少功效可能与药物差的生物利用度以及细胞穿透问题有关。
因此，仍需要一种自旋捕获化合物，其能够捕获自由基并且还能被人体或动物体转运到细胞内它的靶点。
具体地，仍需要一种化合物，其能够穿过细胞膜并且甚至更重要和困难的挑战是能够穿过线粒体膜以进入产生超氧自由基的区室。
考虑这个目的，Ouari O.，Polidori A.，Pucci B.，Tordo P.，ChalierF.J.Org.Chem.(1999)64，3554-3556和Geromel V.，Kadhom N.，Celabos-Pico I.，Ouari O.，Polidori A.，Munnich A.，Rtig A.，RustinP.Hum.Mol.Genet.(2001)10，1221-1228提议了一种PBN的两亲全氟碳衍生物：TA1PBN。
Figure A20038010851600091
该化合物已在呼吸链复合物V(ATP酶)的活性严重缺乏的成纤维细胞系上测试，并且显示出了鼓舞人心的结果。
不过，TA1PBN的合成存在困难，这使得难以设想在工业规模上生产之。
因此，本申请人将目标定为构思并制备新型化合物，该化合物具有自旋捕获的活性，显示出与现有技术的分子相比增加的生物利用度而且制备简单，从而使得可能设想工业规模的生产。
本发明涉及新型化合物，其特征在于它们相应于下面的式(I)：
Figure A20038010851600092
其中：
X代表选自以下的亲水性基团：单糖或多糖以及单糖和多糖的氨基衍生物、聚环氧乙烷链、肽链、选自季铵、氧化胺或肉碱基团的极性离子基团；
m代表等于1、2或3的整数；
Y代表用于连接芳核和亲水性X取代基的间隔臂；
Y选自酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、醚、硫醚和胺官能团，和任选被一个或多个酯、酰胺、脲或氨基甲酸酯官能团和被一个或多个醚、胺或硫醚桥间断的C1-C6烃链；
y代表等于0或1的整数；
Y’代表选自
Figure A20038010851600101
酯官能团、
Figure A20038010851600102
酰胺官能团、
Figure A20038010851600103
脲官能团、
Figure A20038010851600104
氨基甲酸酯官能团、-O-醚桥或-S-硫醚桥的基团；
m’是选自1和2的整数；
X’代表氢原子或任选被一个或多个氟原子取代的C4-C14烷基链。
本发明可以使用的单糖中，可以提及葡萄糖、乳糖、果糖、甘露糖、半乳糖、核糖和麦芽糖。糖类的氨基衍生物中，具体可以提及葡糖胺。本发明所使用的多糖中，可以提及由一些单糖单元例如：蔗糖和乳糖酰胺组成的链。
当式(I)分子的亲水性部分X为聚环氧乙烷链时，后者有利地包含30到100个环氧乙烷单元，优选50到60个。
肽链优选地由天然氨基酸组成，这些天然氨基酸例如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。
本发明可以使用的亲水性离子和非离子基团如以下示意图1中所示。
Figure A20038010851600111
                                  离子极性头端
                   非离子极性头端
             示意图1：极性头端的一般结构
间隔臂Y被基团X取代一次或二次，这取决于所述间隔臂是单官能团还是多官能团。
基团X’可选自例如以下基团：
-烃基：正丁基、叔丁基、异丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基等。
-氟化烃基：可以提及的氟化烃基相应于式-(CH2)t-(CF2)rF，其中r和t代表两个整数，其中14≥r+t≥4，例如：
-(CF2)4F；-(CF2)5F；-(CF2)6F；-(CF2)7F；-(CF2)8F；-(CF2)9F；-(CF2)10F；-(CF2)11F；-(CF2)12F；-(CF2)13F；-(CF2)14F；-CH2-(CF2)3F；-CH2-(CF2)4F；-CH2-(CF2)5F；-CH2-(CF2)6F；-CH2-(CF2)7F；-CH2-(CF2)8F；-CH2-(CF2)9F；-CH2-(CF2)10F；-CH2-(CF2)11F；-CH2-(CF2)12F；-CH2-(CF2)13F；-(CH2)2-(CF2)2F；-(CH2)2-(CF2)3F；-(CH2)2-(CF2)4F；-(CH2)2-(CF2)5F；-(CH2)2-(CF2)6F；-(CH2)2-(CF2)7F；-(CH2)2-(CF2)8F；-(CH2)2(CF2)9F；-(CH2)2-(CF2)10F；-(CH2)2-(CF2)11F；-(CH2)2-(CF2)12F；-(CH2)3(CF2)1F；等，-(CH2)13-(CF2)F。
优选满足下列条件中至少一个：
X代表乳糖酰胺基团、肉碱或者聚氧乙烯链；
m代表1；
m’代表1或2；
X’选自辛基、癸基、十二烷基或CF3(CF2)rCH2CH2-，其中8≥r≥6。
本发明的化合物同现有技术化合物相比，显示出被赋予更高生物利用度的优点。该更高的生物利用度至少部分归功于本发明分子的两亲性质。
本发明还涉及相应于式(I)的化合物的制备方法，所述方法的特征在于根据以下路线2，使相应于式(II)的醛和相应于式(III)的羟胺反应：
Figure A20038010851600121
                      路线2
其中，X、y、Y、m、X’、m’和Y’具有与如上相同的定义。
根据以下路线3中所描述的方法制备式(III)的化合物：
Figure A20038010851600131
                       路线3
在如下将说明的条件下实施路线3，这些条件取决于亲脂性基团的性质。
a-疏水性单链线(monocatenary)烃或全氟碳部分(图1)：
图1显示式(III)的化合物的制备，其中：
m’＝1；
X’＝(CH2)2-R，其中R＝C6F13、C8F17或CH3(CH2)n，其中4＜n＜14；
Figure A20038010851600132
(化合物5)、 (化合物6)、
Figure A20038010851600134
(化合物2)、
Figure A20038010851600135
(化合物1)或-S-(化合物7)。
疏水性单链线部分由2-甲基-2-硝基丙醇合成。该合成子的醇官能团通过使醇和酸在偶联剂二环己基碳二亚胺和二甲基氨基吡啶(1)存在下反应，使得可能通过酯键直接连接烃和全氟碳链。
醇还能和烷基异氰酸酯反应以产生氨基甲酸酯型键(2)。
醇官能团可以通过先经甲苯磺酰化，之后经叠氮化钠取代而转化为胺。通过Staudinger反应，烷基叠氮在三苯膦和氢氧化钠存在下转变为胺。
该胺能和脂肪酸反应以产生酰胺型键(5)，或和烷基异氰酸酯反应而形成脲(6)。
最后，甲苯磺酸酯在碱性介质中被硫醇取代而形成硫醚键(7)。
然后利用4当量Kagan试剂(SMI2)在THF/MeOH混合物或乙酸中将不同疏水性合成子(1-7)的硝基官能团还原为羟胺。
Girard P.，Namy J.L.，Kagan H.B.J.Am.Chem.Soc.(1980)102，2693-2698和Namy J.L.，Girard P.，Kagan H.B.Nouv.J.Chem.(1977)1，5已描述该反应。
该反应非常快速地发生(3min)，取决于待还原的硝基烷的性质，收率在50％到100％之间变动。
b-疏水性双链线(bicatenary)烃或全氟碳部分(图2)
图2显示式(III)的化合物的制备，其中：
m’＝2；
X’＝(CH2)2-R，其中R＝C6F13、C8F17或CH3(CH2)n，其中4＜n＜14；(化合物8)、
Figure A20038010851600142
(化合物9)、-S-(化合物12)、(化合物14)或
Figure A20038010851600144
(化合物13)。
疏水性双链线部分由2-硝基-2-甲基-1，3-丙二醇合成。脂肪链通过氨基甲酸酯(9)或酯(8)键连接到醇官能团上。醇官能团通过与甲苯磺酰氯反应转化为甲苯磺酸酯。二甲苯磺酸酯可被烷基硫醇取代以产生硫醚(12)。该二甲苯磺酸酯通过用叠氮化钠取代甲苯磺酸酯并再与三苯膦反应和碱性水解可被转化为二胺。此二胺可与异氰酸酯反应以产生脲键(14)，或与酸反应以形成酰胺键(13)。
然后用Kagan试剂还原双触角合成子的硝基官能团，取决于所涉及的分子，其收率可从60％到80％变动。
c-非离子亲水性部分(图3)
图3显示式(II)的化合物的制备，其中：
X代表非离子极性基团；
Y代表-NH-CH2-(化合物20)、
Figure A20038010851600151
(化合物21、22和23)、
Figure A20038010851600152
(化合物24)或(化合物25)；
y＝1；
m＝1(化合物20至24)；
m＝3(化合物25)。
非离子亲水性头端由糖(乳糖酰胺、半乳糖、葡萄糖、甘露糖等)、糖基化或非糖基化的多元醇(例如Tris)或聚乙二醇组成。乳糖酰胺的衍生物20由4-氰基苯甲醛和乳糖酸内酯合成。通过缩醛化作用保护醛官能团(15)并然后还原硝基后，将产生的胺缩合到乳糖酸内酯上。在酸性介质中利用过量的乙醛使醇官能团乙酰化并使醛官能团脱保护，从而产生极性合成子20。
其它的极性头端由4-羧基苯甲醛合成。葡萄糖基化(21)、甘露糖基化(22)和半乳糖基化(23)衍生物通过在Helferich反应条件下将Boc-氨基乙醇缩合到相应的乙酰溴代糖苷(17、18和19)上而获得。在肽偶联剂存在下胺官能团脱保护并缩合到酸官能团上后，获得3个糖基化的极性头端21-23。
聚乙二醇化的衍生物24通过将胺官能化的聚乙二醇缩合到通过缩醛保护的4-羧基苯甲醛的酸官能团上而得到。缩醛脱保护而获得该衍生物。最后，通过将文献Polidori A.，Pucci B.，Zarif L.，LacombeJ-M.，Riess J-G.，Pavia A.A.，Chem.Phys.Lipids(1995)77，225-251已描述的胺缩合到4-羧基苯甲醛的酸官能团上，可能获得三半乳糖基化衍生物25。
d-离子亲水性部分(图4)
图4显示式(II)的化合物的制备，其中：
X代表离子极性基团；
Y代表-CH2-(化合物26和27)、
Figure A20038010851600161
(化合物28)或 (化合物29)；
y＝1；
m＝1.
离子极性头端由季铵、氧化胺或肉碱基团组成。铵基是通过先将醛官能团用乙二醇保护并用AlLiH4还原后由腈合成。获得的胺根据Sommer H.Z.，Lipp H.I.，Jackson L.L.J.Org.Chem.(1971)36，824-828描述的方法，在DMF中于三丁胺存在下用甲基碘进行全甲基化。
结晶产物在乙酸水溶液中水解以回收衍生物26。
氧化胺27在2当量的甲基碘存在下形成叔胺之后由相同的胺得到。氮在甲醇中用10体积的过氧化氢氧化。化合物27在缩醛脱保护后得到。
氧化胺29通过McQuade等的方法由醛官能团被缩醛基团保护的4-羧基苯甲醛和N-乙基-N’，N’-二甲基乙二胺合成。此方法已被McQuade D.T.，Quinn M.A.，YU S.M.，Polans A.S.，Krebs M.P.，Gellman S.H.Angew.Chem.Int.Ed.(2000)39，758-761描述。
偶联在肽偶联剂DCC存在下实现。用10体积过氧化氢氧化胺官能团且使缩醛脱保护后，回收化合物29。
最后，肉碱衍生物29通过将胺15缩合到琥珀酸酐上，再在DCC存在下在DMF中将酸官能团偶联到肉碱的醇官能团上而得到。产物28在缩酮官能团脱保护后得到。
e-单链线(图5)和双链线(图6)两亲硝酮的获得
不同的两亲硝酮通过将不同极性合成子的醛官能团与疏水部分的羟胺基团偶联而得到。根据标记为I的离子亲水头端(大极性)或标记为NI的非离子糖基化亲水性头端(因乙酰化而非极性)的极性的多少来使用质子(乙醇)或非质子(THF)极性溶剂。不过，在质子极性溶剂中反应更迅速(2天，而在THF中为10天)。
在这些图中，矩形标记的HC代表任选氟取代的烃链X’。
THF和糖基化极性头端一起使用，因为它是一种不发生醇官能团脱乙酰化反应的溶剂。所有的糖基化两亲硝酮均经反相HPLC(C18柱/甲醇-水洗脱剂)纯化。离子化合物通过结晶分离。聚乙二醇化的两亲硝酮通过排阻色谱法(sephadex LH20)纯化。
本发明另外涉及与如上所定义的相应于式(I)的化合物作为抗自由基试剂的用途。
因而已证明本发明的化合物具有与现有技术化合物相当的捕获自由基的能力。
此性质使得设想在多个领域中使用本发明的分子成为可能：
-在治疗领域，本发明的产品可用于预防和/或治疗与氧化应激和含氧自由基物质形成相关的病理状况。
因而本发明涉及在药物学可接受的赋形剂中包含本发明的化合物的药物组合物。本发明涉及本发明的化合物用于制备用于预防和/或治疗自由基作用的药物的用途。
本发明还涉及本发明的化合物用于制备用于预防和/或治疗与氧化应激和含氧自由基物质形成相关的病理状况的药物组合物的用途，这些病理状况具体地为免疫和炎症性疾病、缺血再灌注综合征、动脉粥样硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、由紫外线和离子辐射引起的损伤、癌症和细胞老化。
本发明的产品可经本领域技术人员所知的任何途径给予，具体地，通过静注或肌注，或者通过口服或透皮给予。它们可单独使用或和其它活性化合物联合使用。其剂量和每日给药量根据所涉及的化合物测定的活性以及病人的体重进行调整。
-在化妆品领域，本发明的化合物可用于预防和/或治疗老化作用以及太阳辐射作用。
因而本发明还涉及在化妆品可接受的赋形剂中包含本发明的化合物的化妆品组合物。
上述组合物可施用于皮肤或表皮附件(指甲和毛发)。
该组合物可以以水溶液或油溶液、油包水或水包油乳剂、三相乳剂或软膏形式存在。
本发明的化合物可引入寻求抗自由基活性的化妆品组合物中：护肤乳、遮光产品、卸妆剂、皮肤或发用包装、洗发剂、化妆品如唇膏、粉妆、粉底、指甲油等。
-在有机合成领域中，本发明的化合物可用作自由基反应中的自由基捕获剂。
由于它们在多种介质中的溶解性，本发明的化合物使用方便，且可应用于众多的情况。
实验部分
I-生物学评估
化合物A1用于进行自由基捕获实验。体外测试了本发明的几种化合物作为生物抗氧化剂和抗自由基试剂的能力。
Figure A20038010851600181
硝酮A1
1-捕获自由基物质能力的测定
以碳(CH3和CO2基团)和氧(OH基团)为中心并对化合物A1进行的自由基捕获实验表明，PBN的官能化并不影响这些化合物捕获自由基物质的能力。可能观察到以碳为中心的自由基物质的特征性EPR信号，如图7所示。
另一方面，当体系中产生羟基自由基时，以碳为中心的自由基捕获的特征性EPR信号被检测到。这是由于在极性头端经OH基与糖的氢反应生成的含碳自由基被硝酮捕获。
2-生物抗氧化剂和抗自由基能力的体外测定
a-通过测定caspase III的酶活性进行大鼠皮层神经元的抗凋亡能力评估
对糖基化烃基两亲硝酮衍生物：硝酮A2进行这些初步实验。将它的抗凋亡活性与两种商品硝酮，即PBN和DMPO相比较。
硝酮A2
大鼠神经元细胞在培养的第8天用10μM过氧化氢毒害20min。加入过氧化氢产生凋亡现象，这已被Whittemore E.R.，Loo D.T.，Cotman C.W.Neuroreport(1994)5，1485-1488描述(利用加入星形孢菌素产生凋亡的阳性对照来校验)，通过在405nm处比色测定此代谢特异的酶，即caspase III，与最大毒性对照相比较来对凋亡进行评定(以前被Nicholson D.W.，Ali A.，Thombury N.A.，Vaillancourt J.P.，DingC.H.，Gallant M.，Griffin P.R.，Labelle M.，Lazebnik Y.A.，MundayN.A.，Raju S.M.，Smulson M.E.，Yannin T.，Yu V.I.，Miller D.K.Nature(1995)376，37-43描述)。
在用过氧化氢毒害之前，将各种无毒浓度(10、100和200μM)的不同待试化合物培养20小时。经漂洗和培养箱干燥后，在比色测定前将细胞溶解。两亲硝酮A1在大于400μM时具有显著的细胞毒性。
所得结果(图8所示)清楚地表明，当两亲硝酮A2存在时，经100μM过氧化氢毒害后，caspase III的活性非常显著地降低。此活性远远低于未被毒害的神经元细胞中caspase III的正常活性。此结果清楚地显示高于在商品硝酮PBN和DMPO情况下测定的保护水平。
b-对神经—肌肉共培养物的神经保护功效的评定
经用过氧化氢毒害30分钟后，评定这些两亲硝酮对神经—肌肉共培养物的保护作用。
通过将卫星细胞转移到适当的培养基中而将来源于健康横纹肌标本的人肌细胞分离出来。在培养基中这些细胞融合成非收缩性肌纤维。将大鼠胚胎脊髓的外植块沉积于肌细胞上。
三周后，在外植块附近的所有肌纤维均收缩，且具有成熟的神经肌肉接头。成熟后，对细胞进行挑选，用与显微镜连接的摄像机拍照。A(A1、A2、A3和A4)与B(B1)型化合物以100μM和200μM的浓度培养20小时。然后用800mM的H2O2毒害细胞30分钟，之后漂洗它们。分别在此氧化应激产生后24小时和48小时观察细胞并拍照。
20小时的培养后，可见羧酸酯型的离子化合物B1具有细胞毒作用，并引起肌细胞的迅速破坏。虽然其它化合物无毒，不过它们引起肌肉收缩的停止或减慢，无论使用何种浓度(100和200μm)。另一方面，在全氟化化合物A3和A4所用浓度为100μm和烃化合物A1和A2所用浓度为100或200μm(表1)的情况下，用过氧化氢毒害后48小时，观察到收缩完全或部分恢复。虽然其它化合物保护细胞免于破坏，但它们没有使得收缩恢复。
在溶解细胞并离心后，通过以下步骤对凋亡情况进行定量：用“cell death detection ELISA”试剂盒测定上清液中片段化DNA的量。酶显影后，用平板读数器在405nm下测量光密度(图9)。
结果清楚地表明，除离子衍生物B1外，所有测试的化合物均保护细胞免于通过加入过氧化氢而诱导的凋亡。在200mM的浓度下，羧酸酯衍生物B1表现出非常低的人为凋亡信号，其是由于在细胞溶解前，经该硝酮处理的培养细胞死亡后，其DNA片段释放入培养基中。
Figure A20038010851600211
A型硝酮                                                                              B型硝酮
硝酮 R [C]μm      肌纤维的收缩活性(孔数)   ％无收缩活性
0 + ++   +++
  A1 C7H15CONH   100   2   0
  200   3   0
  A2 C8H17S   100   3   100
  200   2   100
  A3 C6F13CH2CH2S   100   3   0
  200   1   1   1   33.3
  A4   C6F13CH2CH2CONH   100   1   2   33.3
  200   3   100
B1 C8H17S   100   cd1   100
  200   cd   100
  PBN   200   cd   100
  DMPO   200   cd   100
  对照   1   1   0
  H2O2对照   3   1   75
1细胞死亡
表1：用800μm过氧化氢毒害后48小时测量神经—肌肉细胞培养物的收缩活性
  0   在培养孔中无具有收缩活性的肌纤维
  0/+   1个具有弱和不规则收缩活性的肌纤维
  +   1个具有规则收缩活性的肌纤维
  ++   2到4个具有收缩活性的肌纤维
  +++   4个以上具有收缩活性的肌纤维
表2：观察肌纤维收缩活性的标准
c.对患有呼吸链复合物V严重缺乏的成纤维细胞株的抗氧化活性的评定：利用MTT测试测定细胞的成活力
这些测试在特征为NARP基因突变的成纤维细胞株上进行，该基因编码线粒体链复合物V中的一种蛋白(亚基6)。这些细胞的特征在于超氧化物歧化酶的异常过量产生，表明这一遗传缺陷引起超氧化物自由基产生的增加。超氧化物自由基的过量产生引起细胞凋亡加快的过程(Geromel V.，Kadhom N.，Cebalos-Picot I.，Ouari O.，Polidori A.，Munnich A.，Rtig A.，Rustin P.Hum.Mol.Genet.(2001)10，1221-1228)。
从由两位个体(对照)和一位为NARP突变携带者的患者获得的皮肤活组织检查物制备成纤维细胞培养物。将细胞在添加有如下物质的RPMi 1640培养基(由Life technologies SARL销售，Cergy Pontoise，法国)中培养：glutamax(446mg/l)、10％未透析的胎牛血清、100μg链霉素/ml、100IU青霉素/ml、200μm尿苷及2.5mM丙酮酸钠。对于细胞毒性测试，在37℃下，5％CO2条件下，在Petri微量培养板中接种细胞，密度为每孔3000个细胞。为了引发氧化应激，24小时后，以10mM半乳糖代替葡萄糖(选择性培养基，图10a到10f中标记为sm)使细胞经受低血糖。在用于呼吸细胞的选择性培养基(无葡萄糖的RPMi 1640培养基)中，24小时后使细胞接触增加浓度的各种待测化合物48小时和72小时。为比较的目的，所有研究均在同一个群体倍增后所收集的细胞上进行。
通过MTT测试测量两亲硝酮保护细胞免于凋亡的能力来评定两亲硝酮的抗氧化活性。
MTT测试是一种比色法，其可测定增殖和细胞毒性分析中有活力细胞的数量。培养孔用20μl MTT溶液(5mg/ml于PBS中)在37℃下培养一小时。之后，加入200μl异丙醇以萃取出MTT甲，并用自动读数装置于540m下测量每孔的吸光度。
用MTT比色测定获得的结果如图10a至10f所示。在这些图中，化合物A5是一种A型硝酮，其中R＝OCONH(CH2)5CH2，化合物H相应于下式：
                   化合物H
此测试表明TA1PAN在浓度为50μm及以上时具有保护NARP细胞免于凋亡引起的细胞死亡的能力。这些结果为以前关于TA1PBN进行的分析(Geromel V.，Kadhom N.，Cebalos-Picot I.，Ouari O.，Polidori A.，Munnich A.，Rtig A.，Rustin P.Hum.Mol.Genet.(2001)10，1221-1228)提供了很好的证明。全氟碳化合物B1在浓度为100μm及以上时看起来也有效。要注意全氟碳化合物A4和烃化合物A1、A2和A5于此细胞模型中无效。此功效的缺乏可能归因于脂肪烃链缺乏疏水性。全氟化化合物A4的链长短于化合物A3的。最后要注意，TA1PBN的全氟化链C8F17长于化合物A3(C6F13链)。此可解释用这两种两亲硝酮处理NARP细胞时功效的差异。目前正在测试与A3相似且具有C8F17氟化链的衍生物。总之，看起来这些硝酮的疏水性看起来对其生物活性有决定性的影响。后者可能由硝酮被转移通过细胞质膜以及可能进入线粒体腔的能力决定。
II-合成实施例
1.两亲单链线糖基化烃基硝酮的合成
a.由2-甲基-2-硝基丙基E3合成4-甲苯磺酸酯
Figure A20038010851600242
将9.6g甲苯磺酰氯(0.050mol-1.2当量)溶解在30ml吡啶中。然后逐滴加入已溶解在30ml二氯甲烷中的5g 2-甲基-2-硝基丙醇(0.042mol-1当量)。在添加过程中培养基在0℃下保持，而后在室温下48小时。将反应混合物倒入150ml冰水中同时剧烈搅拌。用50ml二氯甲烷萃取水相三次。合并有机相，用75ml 3N HCl洗涤三次，然后用75ml盐水洗涤两次，经过Na2SO4干燥，最后减压下蒸发。在乙酸乙酯/环己烷混合物中重结晶后，得到亮白色粉末状化合物E3(9.55g-0.035mol-83％)。前沿比：0.35(环己烷/乙酸乙酯8∶2)。M.p.＝74-75.5℃。
1H NMR(250MHz，CDCl3)：δ7.76(2H，d，J＝8.5Hz，H芳环)，7.37(2H，d，J＝8.5Hz，H芳环)，4.27(2H，s，CH2-O)，2.46(3H，s，甲苯磺酰基中的CH3)，1.56(6H，s，叔丁基中的CH3)
13C NMR(62.86MHz，CDCl3)：δ146.1(CIV芳环)，132.6(CIV芳环)，130.7和128.6(CH芳环)，86.3(CIV)，73.2(CH2-O)，23.5(叔丁基中的CH3)，22.3(甲苯磺酰基中的CH3)
红外(KBr，cm-1)：ν(CH芳环)＝3059及3005，ν(NO2)＝1543
b.1-辛基硫烷基-2-甲基-2-硝基丙基E7a的合成
在氩气氛下，将4.1g叔丁醇钾(0.039mol-2当量)悬浮在30ml无水DMF中。搅拌20分钟后，用滴液漏斗逐滴加入已溶解在10mlDMF中的6.4ml辛硫醇(0.039mol-2当量)。培养基渐渐呈现出乳白色外观，10分钟后，缓缓加入已溶解在20ml DMF中的5g E3(0.0183mol-1当量)。将反应混合物加热到50℃，在氩气流下保持4小时。将混合物倒入400ml冰盐水中，然后该混合物用50ml环己烷萃取5次。有机相用100ml盐水洗两次，经过Na2SO4干燥，减压下蒸发。用快速色谱法在硅胶上对其纯化(洗脱剂：环己烷/二氯甲烷，从9∶1至8∶2)，得到油状化合物E7a(4.4g-0.0178mol-97％)。Rf：0.65(环己烷/乙酸乙酯，8∶2)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)：δ3.04(2H，s，CIV-CH2-S)，2.52(2H，t，J＝7.25Hz，CH2-S)，1.64(6H，s，叔丁基中的CH3)，1.54(2H，qt，J＝7.25Hz，CH2-CH2-S)，1.40至1.20(10H，m，链中的CH2)，0.87(3H，t，J＝7Hz，链中的CH3)。
13C NMR(62.86MHz，CDCl3)：δ87.4(CIV)，41.5(CIV-CH2)，33.2(CH2-S)，30.8，28.8，28.1及27.7(链中的CH2)，24.4(叔丁基中的CH3)，21.6(链中的CH2)，13.1(链中的CH3)
红外(KBr，cm-1)：ν(NO2)＝1543
c.N-(1，1-二甲基-2-辛基-硫烷基乙基)羟胺E7b的合成
Figure A20038010851600261
将0.247g硝基化合物E7a(1mmol-0.25当量)溶解在6ml先前经氩气脱气的THF/MeOH(2∶1)混合物中。在惰性气氛下将溶液全部同时加入kagan试剂(4当量)中。反应几乎即刻发生，之后出现绿/灰色(SmI2物质消失，以SmI3物质为主)。搅拌15分钟后，向反应介质中加入20ml 10％的Na2S2O3溶液。减压下蒸发THF。稀释水相2倍，然后用30ml乙酸乙酯萃取3次。用30ml蒸馏水洗有机相2次，然后减压下蒸发。硅胶色谱法纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯，从8∶2至7∶3)，得到半透明油状的羟胺E7b(164mg-0.7mmol-70％)。
还回收得到50mg起始化合物E7a，并由此可确定转化率为88％。
1H NMR(250MHz，DMSO：δ7.09(1H，s，NH)，5.3(1H，bs，OH)，2.63(2H，s，CIV-CH2-S)，2.55(2H，t，J＝7.2Hz，CH2-S)，1.64(6H，s，叔丁基中的CH3)，1.54(2H，qt，J＝6.7Hz和J＝7.2Hz CH2-CH2-S)，1.40至1.20(10H，m，链中的CH2)，0.87(3H，t，J＝7Hz，链中的CH3)
13C NMR(62.86MHz，CDCl3)：δ57.2(CIV)，40.8(CIV-CH2)，33.2(CH2-S)，31.2，29.4，28.6及28.5(链中的CH2)，2.37(叔丁基中的CH3)，22.0(链中的CH2)，13.9(链中的CH3)
红外(KBr，cm-1)：ν(NH)＝3246
d.烃基硝酮A2的合成
Figure A20038010851600271
在氩气氛下，将0.5g糖基化乙醛(Ouari O.，Chalier F.，Pucci B.，Tordo P.，J.Chem.Soc.Perkin Trans 2(1998)，2299)(0.615mmol-1当量)溶解在10ml无水并脱气的THF中。加入已溶解于2ml THF中的0.1g羟胺E7b(0.430mmol-0.7当量)，以及一匙尖4分子筛。在氮气下升温反应物至60℃，并同时避光。每隔一天加入50mg羟胺(0.215mmol-0.35当量)和一匙尖4分子筛。以TLC检测反应进程，8日后，加入另外1.75当量的羟胺，之后硅藻土过滤反应介质。减压下蒸发溶剂后，利用快速色谱法通过硅胶纯化粗反应混合物(洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷，7∶3)。在LH-20排阻树脂上再次纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷，1∶1)，得到纯的硝酮A2(313mg-0.304mmol-50％)以及含有最初的乙醛的116mg馏分(由1HNMR确定比例大约为1/3)。M.p.＝70℃(分解)。[α]D＝+17.8°(c，1，CH2Cl2)。
1H NMR：(250MHz，CDCl3)：δ8.24(2H，d，J＝8.1Hz)，7.49(1H，s，CH＝N(O))，7.25(2H，d，J＝8.1Hz)，6.57(1H，m，NH)，5.67(1H，d，J＝6.6Hz，H-2)，5.60(1H，dd，J＝3.8Hz和J＝5.8Hz，H-3)，5.37(1H，d，J＝3Hz，H-4’)，5.18(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝10.3Hz，H-2’)，5.08(1H，m，H-5)，4.98(1H，dd，J＝3.4Hz和J＝10.4Hz，H-3’)，4.65(1H，d，J＝7.9Hz，H-1’)，4.62至4.45(2H，m，1H-6a和H-7a)，4.42至4.30(2H，m，H-4和H-7b)，4.23至3.98(3H，m，H-6b，H-6’a和H-6’b)，3.90(1H，t，J＝6.5Hz)，3.00(2H，s，CIV-CH2-S)，2.41(2H，t，J＝7.25Hz，CH2-S)，2.13，2.05，2.02，2.01，1.98，1.95(24H，6s，CH3-CO)，1.61(6H，s，叔丁基中的CH3)，1.43(2H，m，CH2-CH2-S)1.3至1.1(10H，m，链中的CH2)，0.82(3H，t，J＝6.6Hz，链中的CH3)。
13C NMR(62.86MHz，CDCl3)：δ170.4，170.4，170.0，170.0，169.9，169.7，169.7，169.5，169.2(CH3-CO)，167.1(CO-NH)，139.8(CIV芳环)，131.0(CH＝N(O))，130.1(CIV芳环)，129.2，127.5(CH芳环)，101.7(CH-1’)，77.3(CH-4)，73.4(CIV)，71.7(CH-2)，70.9(CH-5’和CH-3’)，69.7(CH-5)，69.1(CH-3)，68.9(CH-2)，66.8(CH-4’)，61.6，60.9(CH2-OAc)，42.9(CH2-NH)，42.4(CIV-CH2-S)，33.3(CH2-S)，31.7，29.9，29.0，29.0，28.6(链中的CH2)，25.7(叔丁基中的CH3)，22.5(链中的CH2)，20.8，20.7，20.6，20.6，20.6，20.5，20.5，20.4(CH3-CO)，14.0(链中的CH3)。
MS FAB+(1027.1g.mol-1)：[M+H]+＝1027(5％)，[M+Na]+＝1049(10％)，[C12H25S]+＝201(70％)。
用Zemplen方法使糖脱乙酰后，得到脱保护产物：
Figure A20038010851600281
M.p.＝115℃(分解)
Rf：0.52(乙酸乙酯/甲醇/水，7∶2∶1)
[α]D＝+17.2(0.25c，1，CH3OH)
1H NMR：(250MHz，CD3OD)：δ8.28(2H，d，J＝8.25Hz)，7.82(1H，s，CH＝N(O))，7.42(2H，d，J＝8.25Hz)，4.65至4.35(4H，m，CH2-NH，H-1’，H-2)，4.25(1H，m，H-3)，4.00至3.35(10H，m，H-4，H-5，CH2-OH，H-4’，H-5’，H-3’和H-2)，3.01(2H，2，CH2-S)，2.43(2H，t，J＝7.3Hz，CH2-S)，1.61(6H，单峰，叔丁基中的CH3)，1.44(2H，m，CH2)，1.3至1.1(10H，m，CH2)，0.87(3H，t，J＝6.9Hz)
13C NMR(62.86MHz，CD3OD)；δ175.3(CO-NH)，143.4(CIV芳环)，136.0(CH＝N(O))，131.1(CH芳环)，130.6(CIV芳环)，128.3(CH芳环)，105.8(CH-1’)，83.3(CH-4)，77.2(CH-5’)，74.8(CIV)，74.6(CH-3’或CH-2’)，74.1(CH-2)，73.2(CH-5)，72.8(CH-3’或CH-2’)，72.5(CH-3)，70.4(CH-4’)，63.8，62.7(CH2-OH)，43.5，43.0(CH2-NH和CH2-S)，34.2(CH2-S)，32.9，31.0，30.3，30.2，29.7(CH2)，26.0(叔丁基中的CH3)，23.7(CH2)，14.4(CH3)
UV(MeOH，nm)：λmax＝299
MS FAB+(690.8g.mol-1)：无[M+H]+，[M+Na]+＝713(2.5％)，[M+K]+＝729(1.5％)，[C12H25S]+＝201(65％)。
MS FAB-(690.8g.mol-1)：[M-H]-＝689(很微弱)
HPLC(Microsorb C18-21.4mm/250mm)：tr＝11.4min
t＝0到t＝5min，梯度从70MeOH-30H2O到85MeOH-15H2O
从t＝5min开始恒溶剂85MeOH-15H2O
流速0.6ml/min
2.碳氟硝酮A4的合成
a.1-叠氮基-2-甲基-2-硝基丙烷的合成
Figure A20038010851600291
6g化合物E3(0.0218mol-1当量)和2.3g叠氮化钠(0.0353mol-1.6当量)在超声激活下(大号探针-1s脉冲/2s恢复-90％振幅)，在20mlDMF中反应，同时用冰浴冷却介质。经过3小时声波处理，起始化合物完全消失后，用50ml二氯甲烷吸收反应介质，将其倾倒入300ml冰盐水中同时剧烈搅拌。以50ml二氯甲烷萃取水相2次，之后合并有机相，用75ml盐水洗两次，经过Na2SO4干燥，减压下蒸发。在50℃下真空泵产生的真空下，除去残留的痕量DMF后，得到黄色液态半透明油状终化合物(2.66g-0.0185mol-85％)。
1H NMR：(250MHz，CDCl3)：δ3.74(2H，s，CH2-N3)，1.60(6H，s，叔丁基中的CH3)
13C NMR(62.86MHz，CDCl3)：δ86.7(CIV)，58.3(CH2-N3)，23.9(叔丁基中的CH3)
红外(KBr，cm-1)：ν(N3)＝2111ν(NO2)＝1546
b.2-甲基-2-硝基丙胺E4的合成
Figure A20038010851600301
在氮气流下，将4.08g叠氮化合物(0.0283mol-1当量)溶解在10ml无水并已脱气的THF中。将溶解在30ml THF中的11.3g三苯膦(0.0431mol-1.50当量)逐滴加入叠氮化合物中。产生很强的气体放出。在室温于氮气氛下搅拌两小时后，加入20ml 2N氢氧化钠水溶液并将介质放置24小时。减压下蒸发THF并加入20ml 3NHCl酸化水相至pH为1，然后以30ml乙酸乙酯萃取两次。然后加入固体NaOH碱化水相至pH为10，之后以30ml二氯甲烷萃取3次。以30ml水洗有机相2次，经过Na2SO4干燥，并减压下蒸发。得到黄色油状胺E4(2.90g-0.0245mol-87％)。
1H NMR：(250MHz，CDCl3)：δ3.07(2H，s，CH2-NH2)，1.57(6H，s，叔丁基中的CH3)
13C NMR(62.86MHz，CDCl3)：δ89.4(CIV)，51.1(CH2-NH2)，23.6(叔丁基中的CH3)
考虑其不稳定性，我们合成了相应的铵盐酸盐，以便对其表征和储存：
用60ml乙醚吸收胺，向其中鼓入气态HCl持续10分钟。置反应介质于-20℃持续2小时，然后减压下过滤。以叶轮泵除尽溶剂后，得到E4的白色粉末状铵盐酸盐(3.75g-0.0243mol-定量收率)
1H NMR.(250MHz，D2O)：δ3.62(2H，s，CH2-NH3 +Cl-)，1.72(6H，s，叔丁基中的CH3)
13C NMR(62.86MHz，D2O)：δ87.0(CIV)，46.9(CH2-NH3 +Cl-)，24.8(叔丁基中的CH3)
红外(KBr，cm-1)：ν(NO2)＝1541
c.4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，9，9，9-十三氟壬酰(2-甲基-2-硝基丙基)酰胺E5a的合成
在氮气氛下，将2.47g DCC(0.0120mol-1.2当量)和一匙尖HOBt溶解在10ml无水二氯甲烷中。将溶解在10ml二氯甲烷中的1.41g胺E4(0.012mol-1.2当量)加入介质中。溶液脱气几分钟后，将溶解在30ml乙酸乙酯中的3.86g氟酸(0.0098mol-1当量)全部同时加入。搅拌36小时后，过滤反应介质，有机相分别以50ml 1N HCl和50ml盐水各洗两次，之后经过Na2SO4干燥并减压下蒸发。经硅胶色谱法纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯，8∶2至7∶3)，得到白色粉末状化合物E5a(4.4g-8.94mol-91％)。M.p.＝87.3-88.8℃。Rf：0.37(环己烷/乙酸乙酯，8∶2)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)：δ6.11(1H，大宽峰(massive)，NH)，3.76(2H，d，CHIV-CH2-NH，J＝6.75Hz)，2.55至2.42(4H，大宽峰，CH2-CH2-Rf)，1.58(6H，大宽峰，叔丁基中的CH3)
13C NMR(62.86MHz，CDCl3)：δ170.5(CO)，88.7(CIV)，46.1(CH2-NH-)，24.1(叔丁基中的CH3)
19F NMR(235MHz，CDCl3)：δ-81.1(CF3，单峰)，-114.8(CF2-CH2，单峰)，-122.1，-123.1，和-123.8(CF2，单峰)，-126.4(CF2-CF3)
红外(KBr，cm-1)：ν(NH)＝3280，ν(C-O)＝1664，ν(NO2)＝1547，ν(CF2)＝1246
d.4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，9，9，9-十三氟壬酰(2-羟胺基-2-甲基丙基)酰胺E5b的合成
实验程序与用于第一个羟胺E7b的相同。将溶解在20mlTHF/MeOH混合物中的1.71g硝基化合物E7a(3.5mmol-0.25当量)加入140ml Kagan试剂中。
用硅胶色谱法处理和纯化后(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇，10∶0至9.5∶0.5)，得到白色粉末状羟胺E7b(0.82g-1.7mmol-49％)。
同时回收得到0.56g起始化合物E7a，并由此可以确定转化率为72％。M.p.＝110.5℃-112.3℃。Rf：0.58(乙酸乙酯/甲醇，95∶5)。
1H NMR(250MHz，DMSO)：δ7.79(1H，t，J＝6.0Hz，NH)，6.89(1H，s，NH)，5.23(1H，bs，OH)，3.05(2H，d，J＝6.0Hz，CH2-NH)，2.48(4H，m，CH2-CH2-Rf)，0.86(6H，s，叔丁基中的CH3)
13CNMR(62.86MHz，DMSO)：δ169.7(CO)，56.9(CIV)，44.7(CIV-CH2)，22.4(叔丁基中的CH3)
19F NMR(235MHz，DMSO)：δ-80.0(CF3，单峰)，-113.4(CF2-CH2，单峰)，-121.5，-122.5和-123.0(CF2，单峰)，-125.6(CF2-CF3，单峰)
e.碳氟硝酮A4的合成
Figure A20038010851600322
实验程序与用于第一种硝酮的相同。
使0.61g乙醛(0.75mmol-1当量)和羟胺E7b(0.26g-0.7当量)在15ml THF中反应。搅拌10天，加入另外0.35g羟胺(0.732mmol-0.98当量)后，终止反应。
利用快速色谱法在硅胶(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇，10∶0至95∶5)上以及利用排阻色谱法在LH-20树脂(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷，1∶1)上进行纯化。得到一纯化合物硝酮A4(0.564g-0.443mmol-60％)，呈白色泡沫状。还回收最初的乙醛(115mg-0.142mmol)，可确定转化率为73％。M.p.＝95℃(分解)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)：δ8.21(2H，d，J＝8.1Hz)，7.49(1H，s，CH＝N(O))，7.31(2H，d，J＝8.1Hz)，6.95(1H，t，J＝6Hz，NH)，6.76(1H，t，J＝6Hz，NH)，5.45-3.80(15H)，3.69(2H，d，J＝6.0Hz，CIV-CH2-NH)，2.70-2.35(4H，m，CH2-CH2-Rf)，2.17，2.16，2.08，2.07，2.06，2.05，2.04，1.98(24H，8s，CH3-CO)，1.60(6H，s，叔丁基中的CH3)
13C NMR(62.86MHz，CDCl3)：δ170.6(CO-NH+CH3-CO)，170.4，170.2，170.1，170.0，169.8，169.7，169.3(CH3CO)，167.3(CO-NH)，140.6(CIV芳环)，131.5(CH＝N(O))，129.8(CIV芳环)，129.4，127.7(CH芳环)，101.9(CH-1’)，77.5(CH-4)，73.4(CIV)，71.7(CH-2)，71.0(CH-5’和CH-3’)，70.0(CH-5)，69.3(CH-3)，69.1(CH-2)，66.9(CH-4’)，61.8，60.9(CH2-OAc)，47.3，43.1(CH2-NH)，27.0()，24.9(叔丁基中的CH3)，20.9，20.8，20.7，20.7，20.6，20.5(CH3-CO)
19F NMR(235MHz，CDCl3)：δ-81.1(CF3，s)，-115.0(CF2-CH2，s)，-122.3，-123.2，-123.9(CF2，s)，-126.5(CF2-CF3，s)
MS FAB+(1272.0g.mol-1)：[M+H]＝1273(1.5％)，[M+Na]＝1295(3.5％)
使用Zemplen方法使糖脱乙酰后得到脱保护产物：
M.p.＝150℃(分解)
[α]D＝+14.4(0.25c，1，CH3OH)
UV(MeOH，nm)：λmax＝299
Rf：0.47(乙酸乙酯/甲醇/水，7∶2∶1)
1H NMR(250MHz，CD3OD)：δ8.33(2H，d，J＝8.4Hz)，7.86(1H，s，CH＝N(O))，7.47(2H，d，J＝8.5Hz)，4.65至4.45(4H，m，CH2-NH，H-1’，H-2’)，4.3(1H，m，H-3)，4.05至3.87(2H，m，H-4和H-5)，3.87至3.66(7H，m，CH2-OH，H-4’和CH2-NH)，3.66至3.45(3H，m，H-5’，H-3’和H-2’)，2.55至2.40(4H，m，CH2-CH2-Rf)，1.59(6H，单峰，叔丁基中的CH3)
13C NMR(62.86MHz，CD3OD)：δ174.0，171.9(CO-NH)，142.1(CIV芳环)，134.6(CH＝N(O))，129.7(CH芳环)，129.2(CIV芳环)，126.9(CH芳环)，104.4(CH-1’)，82.0(CH-4)，75.8(CH-5’)，73.5(CIV)，73.4(CH-3’或O’)，72.7(CH-2)，71.8(CH-5)，71.4(CH-3’或CH-2’)，71.2(CH-3)，69.0(CH-4’)，62.4(CH2-6)，61.3(CH2-6’)，46.3(CIV-CH2-NH)，42.1(CIV芳环，-CH2-NH)，26.0(CH2-CH2-Rf)，23.3(叔丁基的CH3)
19F NMR(235MHz，CD3OD)：δ-82.1(CF3，s)，-115.3(CF2-CH2，s)，-122.6，-123.6，-124.3(CF2，s)，-127.0(CF2-CF3，s)
MS FAB+(935.7g.mol-1)：[C13H13F13NO]+＝446(1％)，[C9H4F13O]+＝375(8％)
MSFAB-(35.7g.mol-1)：[M-H]＝934(非常弱)
制备柱(Microsorb C18-21.4mm/250mm)：tr＝9.800
从t＝0到t＝5min，梯度从70甲醇-30水到80甲醇-20水
从t＝5到t＝8min，梯度从80甲醇-20水到82甲醇-18水
从t＝8min起，恒溶剂，82甲醇-18水
流速，0.8ml/min
3.离子烃基硝酮B1的合成
a.[4-(1，3-二氧戊环)-2-基-苯甲基]三甲基碘化铵的合成
Figure A20038010851600351
在封闭管中将1.25g胺E15(7mmol-1当量)溶解在4ml DMF中。然后全部同时加入2.58g三丁胺(14mmol-2当量)同时搅拌。使该介质冷却至0℃，然后缓慢加入5.2g甲基碘(35mmol-5当量)。盖上封闭管，室温下继续搅拌24小时。然后AcOEt吸收粗反应混合物，滤除产生的沉淀，再乙醚吸收然后再次过滤。得到白色粉末状铵化合物(1.7g-4.9mmol-70％)。
1H NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ7.59(4H，s，H芳环)，5.80(H，s，缩醛中的H)，4.61(2H，s，CH2-NH)，4.2到3.9(4H，AA’BB’，CH2-O)，3.06(9H，s，CH3-N)
13C NMR(62.86MHz，DMSO-d6)：δ140.6(CIV芳环)，133.3(CH芳环)，129.6(CIV芳环)，127.5(CH芳环)，102.7(CH缩醛)，67.6(CH2-N)，65.4(CH2-O)，52.2(CH3-N)
百分比分析(C13H20NO2I，0.83H2O)，计算值C41.69，H4.60，N4.42，实测值C41.69，H4.58，N4.31。
b.(4-甲酰基苯甲基)三甲基碘化铵E26的合成
Figure A20038010851600361
将0.38g二氧戊环胺(1.08mmol-1当量)溶解在10ml乙酸/水1∶1混合物中。搅拌12小时后，反应介质在真空下蒸发，并用叶片泵去除痕量溶剂。得到深棕色粉末状化合物E26(0.34g-1.08mmol-定量收率)。
1H NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ10.12(1H，s，CHO)，8.06(2H，d，J＝8Hz，H芳环)，7.80(2H，d，J＝8Hz，H芳环)，4.69(2H，s，CH2-NH)，3.09(9H，s，CH3-N)
13C NMR(62.86MHz，DMSO-d6)：δ193.4(CHO)，137.6，134.8(CIV芳环)，134.1，130.2(CH芳环)，62.2(CH2N)，52.6(CH3N)
c.离子碳氟硝酮B2的合成
Figure A20038010851600362
将0.25g化合物E26(0.82mmol-1当量)和0.48g羟胺E7b(1.02mmol-1.25当量)溶解在5ml吡啶中，吡啶事先用氩脱气。将反应介质加热到80℃，在黑暗中氩气氛下保持42小时。然后反应混合物在减压下蒸发，并用叶片泵去除痕量溶剂。经过在甲醇/乙醚混合物中二次连续结晶后，得到白色粉末状硝酮(0.35g-0.47mmol-57％)。M.p.＝171-173。
1H NMR(250MHz，CD3OD)：δ8.54(2H，d，J＝8.4Hz，H芳环)，8.03(1H，s，CH＝N(O))，7.71(2H，d，J＝8.4Hz，H芳环)，4.65(2H，s，CH2-N)，3.18(11H，s，CH3-N+CIV-CH2-S)，2.7(2H，m，CH2-S)，2.45(2H，m，CH2-CH2-Rf)，1.71(6H，s，叔丁基的CH3)
13C NMR(62.86MHz，CD3OD)：δ133.3(CIV芳环)，132.8(CH＝N(O))，132.7(CH芳环)，129.8(CIV芳环)，129.7(CH芳环)，73.9(CIV)，68.5(CH2-N)，51.9，51.9，51.8(CH3-N)，41.3(CH3-S)，31.9(CH2-CH2-Rf)，24.6(叔丁基的CH3)，23.0(CH2-CH2-Rf)
19F NMR(235MHz，CD3OD)：δ-82.3(CF3，单峰)，-115.2(CF2-CH2，单峰)，-112.9，-123.9，-124.3(CF2，单峰)，-127.3(CF2-CF3，单峰)
UV(MeOH，nm)：λmax＝304nm
HR MS FAB+(754.4g.mol-1)：理论值m/z：对于C23H29F13IN幽佑幽为755.0838([M+H]+)
实测值m/z：755.0851
MS FAB+(754.4g.mol-1)：[2M+H]+＝1510，[2M-I]+＝1381(5％)，[M+H]+＝755(2.5％)，[M-I]+＝627(100％)，[C12H12F13S]+＝435(100％)
4.双链线烃基硝酮C1的合成
a.3-十七烷基氨基甲酰氧基-2-甲基-2-硝基丙基十七烷基氨基甲酸酯E9a的合成
将6.31g硬脂酸(0.022mol-3当量)在氩气氛下悬浮于50ml无水甲苯中。加入2.47g三乙胺(0.024mol-3.3当量)和6.71g二苯磷酰基叠氮化物(0.024mmol-3.3当量)，并将介质加热到60℃。搅拌2小时后，在混悬液中加入1g 2-硝基-2-甲基-1，3-丙二醇(0.0074mol-1当量)和1匙尖DABCO，并继续搅拌12小时。用100ml乙酸乙酯稀释粗反应混合物，再用50ml 1N HCl洗三遍并用50ml饱和的NaHCO3洗三遍，最后用50ml盐水洗两遍。有机相经过Na2SO4干燥并在减压下蒸发。经过三次连续结晶后，得到白色粉末状化合物E9a(2.02g-2.89mmol-40％)。.M.p.＝75-76.2℃。
Rf：0.42(环己烷/乙酸乙酯，8∶2)
1H NMR(250MHz，CDCl3)：δ4.77(2H，m，NH)，4.45(2H，AB系统，CH2-O)，3.15(2H，q，J＝9.8Hz，CH2-NH)，1.59(3H，s，叔丁基的CH3)，1.47(2H，m，CH2-CH2-NH)，1.24(55H，m，链中的CH2)，0.87(3H，t，链中的CH3)
13C NMR(62.86MHz，CDCl3)：δ155.1(CO)，88.1(CIV)，65.1(CH2-O)，41.3(CH2-NH)，31.9，29.8，29.7，29.6，29.5，29.4，29.3(链中的CH2)，26.7(叔丁基中的CH3)，22.7，18.5(链中的CH2)，14.1(链中的CH3)
红外(KBr，cm-1)：ν(NH)-3392，ν(CO)-1720和1703，ν(NO2)＝1549
b.十七烷基氨基甲酰3-十七烷基氨基甲酰氧基-2-羟氨基-2-甲基丙基酯E9b的合成
实验程序与用于合成化合物E5b和E7b的相同。
将溶解在20ml THF/甲醇混合物中的1.39g硝基化合物E9a(2.0mmol-0.25当量)加入到80ml Kagan试剂中。
用硅胶色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯，从10∶0到5∶5)处理和纯化之后，得到白色粉末状羟胺E9b(0.8g-1.17mmol-60％)。
还回收0.24g起始化合物E9a，并由此可得出转化率为71％。M.p.＝80-81.6℃。
Rf：0.51(环己烷/乙酸乙酯，5∶5)
1H NMR(250MHz，CDCl3)：δ4.83(2H，t，J＝NH)，4.45(4H，AB系统，CH2-O)，3.17(4H，q，J＝9.8Hz，CH2-NH)，1.49(2H，m，CH2-CH2-NH)，1.25(55H，m，链中的CH2)，1.07(3H，s，叔丁基中的CH3)，0.88(3H，t，链中的CH3)
13C NMR(62.86MHz，CDCl3)：δ156.7(CO)，88.1(CIV)，64.7(CH2-O)，41.2(CH2-NH)，31.9，29.8，29.7，29.6，29.5，29.4，29.3(链中的CH2)，26.8(叔丁基中的CH3)，22.7，16.8(链中的CH2)，14.1(链中的CH3)
c.双触角烃基硝酮C1的合成
在4分子筛和0.3g羟胺E9b(0.44mmol-0.71当量)存在下，将0.5g乙醛E20(0.616mmol-1当量)溶解在6ml无水并脱气的THF中。在氩气氛并避光下，加入1.2ml冰乙酸，并将介质加热到50℃。
48小时和96小时后加入0.2g羟胺(0.29mmol-0.47当量)，并在反应5天结束时用硅藻土过滤反应介质。
利用快速色谱法在硅胶(洗脱剂；乙酸乙酯/二氯甲烷，从7∶3到8∶2)上和排阻色谱法在Sephadex LH-20树脂(洗脱剂：乙醇/二氯甲烷，1∶1)上进行纯化，使可得到几乎不含痕量乙醛的白色粉末状C型硝酮(0.58g-0.392mmol-63％)。还回收到80mg纯乙醛，并可得出转化率为76％。在20℃下[α]D＝+16.9°(c，1，CHCl3)。
Rf：0.37(乙酸乙酯/二氯甲烷，8∶2)
1H NMR(250MHz，CDCl3)：δ8.28(2H，d，J＝8.1Hz，H芳环)，7.45(1H，s，CH2＝N(O))，7.31(2H，d，J＝8.5Hz，H芳环)，6.65(1H，t，J＝5.8Hz，NH酰胺)，5.75到5.55(2H，m，H-2和H-3)，5.35(1H，d，J＝3Hz)，5.25到4.80(5H，m，H-2’，H-5，H-3’和NH氨基甲酸酯)，4.70到4.25(9H，m，H-1’，H-6a和H-7a，H-4，H-7b和CH2-O-CO-NH)，4.20到3.80(4H，m，H-6b，H-6’a，H-6’b和H-5’)，3.14(4H，dd，J＝6.7Hz，CH2-NH-CO-O)，2.16，2.15，2.09，2.05，2.04，1.98，1.92(24H，8s，CH3-CO)，1.60(3H，s，叔丁基中的CH3)，1.55到1.10(60H，m，链中的CH2)，0.87(6H，t，J＝6.4Hz，链中的CH3)
13C NMR(250MHz，CDCl3)：δ170.6，170.3，170.2，170.0，169.9，169.8，169.4，(CH3-CO)，167.3(CO-NH)，155.7(O-CO-NH)，140.3(CIV芳环)，132.4(CH＝N(O))，130.0(CIV或CH芳环)，129.6(CIV或CH芳环)，127.8(CH芳环)，101.9(CH-1’)，77.4(CH-4)，75.1(CIV)，71.7(CH-2)，71.1(CH-5’和CH-3’)，69.9(CH-5)，69.3(CH-3)，69.1(CH-2)，66.9(CH-4’)，65.5(CH2-O-CO-NH)，61.8和61.0(CH2-OAc)，43.2(CH2-NH)，41.3(CH2-NH-CO-O)，32.0，29.9，29.8，29.7，29.7，29.6，29.4，29.3，(链中的CH2)，26.8(叔丁基中的CH3)，22.8(链中的CH2)，20.9，20.9，20.8，20.7，20.7，20.6(CH3-CO)，14.2(链端CH3)
MS FAB+(1477.8g.mol-1)：[M+H]＝1478(16％)，[M+Na]＝1500(6％)。
通过Zemphen方法使糖脱乙酰后得到脱保护产物：
通过快速色谱法在硅胶(洗脱剂：氯仿/甲醇/水，8∶2∶0.1)上并之后通过尺寸排阻色谱法在Sephadex LH-20树脂(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，7∶3)上纯化硝酮C1。
[α]D＝+7.6°(0.25c，1，CHCl3)
Rf：0.28(氯仿/甲醇/水，8∶2∶0.1)
M.p.＝190℃(分解)
1H NMR(250MHz，DMSO-d6)：δ8.28(2H，d，J＝8.2Hz，H芳环)，8.07(1H，t，J＝6.3Hz，NH酰胺)，7.72(1H，s，CH2＝N(O))，7.35(2H，d，J＝8.3Hz，H芳环)，7.08(2H，m，NH氨基甲酸酯)，4.60到4.00(9H，m，CH2-NH，CH2-O-CO-NH，H-1’，H-2和H-3)，3.78(2H，m，H-4和H-5)，3.70到3.40(8H，m，CH2-OH，H-2’，H-3’，H-4’和H-5’)，2.94(4H，m，CH2-NH-CO-O)，1.54(3H，s，叔丁基中的CH3)，1.45到1.10(60H，m，CH2)，0.87(6H，t，J＝6.6Hz，CH3)
13C NMR(62.86MHz，DMSO-d6)：δ173.0(CO-NH)，156.1(O-CO-NH)，142.3(CIV芳环)，132.1(CH＝N(O))，130.0(CIV芳环)，129.1(CH芳环)，127.2(CH芳环)，105.1(CH-1’)，83.4(CH-4)，76.2(CH-5’)，74.9(CIV)，73.7(CH-3’或CH-2’)，72.6(CH-2)，71.9(CH-5)，71.6(CH-3’或CH-2’)，71.1(CH-3)，68.7(CH-4’)，65.1(CH2-O-CO-NH)，62.8，61.1(CH-6和CH-6’)，42.2(CH2-NH)，40.7(CH2-NH-CO-O)，31.8，29.8，29.6，29.2(链中的CH2)，26.7(叔丁基中的CH3)，22.6(链中的CH2)，14.4(链中的CH3)
MS FAB+(1140.77g.mol-1)：[M+Na]＝1164，[M+H]＝1142
III-本发明分子的疏水性的测定
本发明的目的之一是调节自由基捕获剂的HLB值以促进体内跨膜通路和转运。
从这一观点看，测定这些化合物的分配系数P是重要的。
因此，在对依赖于它们的疏水性的不同安眠药作用功效的研究中，Hansch和他的同事(Hansch，C.；Steward，A.R.；Anderson，S.M.；Bentley，D.J.Med.Chem.11，1(1968))建立了如下关系：
log1/C＝-k(log P)2+k’(log P)+k”
C：产生标准生物学应答的摩尔浓度
k、k’和k”：用最小二乘法测定的常数。
因此，一个化合物疏水性越强，log P值将越大于0，与脂质相的相互作用也将增大。
我们已经用反向高效液相色谱法测定了这些硝酮的分配系数(Lambert，W.J.J.Chromtogr.656，469(1993)；Dorsey，J.G.；Kahaledi，M.G.J.Chromtogr.656，485(1993))。
Thomas也用这种色谱方法测定自PBN衍生的环状自旋捕获剂的疏水性(Fevig，T.L.；Bowen，S.M.；Janowick，D.A.；Jones，B.K.；Munson，H.R.；Ohlweiler，D.F.；Thomas，C.E.J.Med.Chem.39，4988(1996)。利用反相HPLC对辛醇/水分配系数(Kow)的估测高度地取决于化合物的保留时间，因此取决于容量系数k’。其可以用如下关系表示：
Log Kow＝a log k’+b
其中a和b为表征溶剂系统的经验常数。
实验上，对于不同的甲醇/水洗脱剂混合物，k’由以下公式求出。
k’＝(tR-t0)/t0
其中tR代表样品的保留时间，t0代表流动相的洗脱时间。
然后需要通过线性回归外推得100％水相的k’值以便得到kw值。
我们已经用这种方法进行了自乳糖酸衍生的A型化合物。为了比较和证实我们的模型，我们还测定了PBN和TA1PBN的疏水性。
表3概括了用建立在最少不同的两天的最少3个值得到的平均保留时间。
依赖于所采用的流动相得到的k值的线性回归使可得到该类型的直线方程：
y＝ax+b
其中y代表logk’，a代表logk’w
并且x代表洗脱剂中甲醇所占分数。
  流动相(甲醇/水) 60/40 70/30 80/20 90/10
  硝酮(Cmg/ml) 225-235bar 200-220bar 175-195bar 140-160bar
甲醇   tR logk’   tR logk’   tR logk’   tR logk’
  3.98   3.97   3.94   3.89
  PBN(0.64mg/ml) 7.98 0.0019 6.09 -0.2711 5.07 0.5405 4.47 -0.8203
  TA1PBN(0.26mg/ml) - - 28.92 0.7985 8.46 0.0593 4.85 -0.6057
  A2(0.52mg/ml) - - 22.43 0.6676 9.06 0.1140 5.31 -0.4344
  A3(0.52mg/ml)   -   - 29.28 0.8047 9.04 0.1119 4.87 -0.5967
  A1(0.48mg/ml) 9.98 0.1776 6.14 -0.2624 4.76 -0.6840 - -
  A4(0.57mg/ml) 41.41 0.9731 12.64 0.3394 6.12 -0.2562 - -
  A5(0.52mg/ml) 8.21 0.0264 5.51 -0.4143 4.49 -0.8524 - -
                                  表3：用HPLC测定logk’值
我们用相同的方式进行了其它4种衍生物的测定，结果概括在下表(表4)中。
  a   R2   logk’w
  PBN   -2.7366   0.9999   1.6447
  TA1PBN   -7.0209   0.9991   5.7008
  A2   -5.5098   1   4.5235
  A3   -7.0079   1   5.7129
  A1   -4.3082   0.9998   2.7595
  A4   -6.1468   0.9997   4.6549
  A5   -4.3942   1   2.6635
               表4：用HPLC测定logk’w值
为了清楚考虑，我们将不同硝酮的k’w值转换为直方图(图11)。
根据得到的结果使我们作出下列几点评论和结论：
1-对于有烃链的化合物，得到的值与我们的期望值一致。疏水性的量值与链中的碳原子数成正比例。另一方面，链连结点的性质对logk’值所起的作用不是不重要的，酰胺或氨基甲酸酯键本质上比硫醚连结点极性大。因此得到下列疏水性递增的顺序：
A5＜A1＜A2
2-对于氟化化合物，化合物A3显示出对脂质介质比化合物A4有更强的亲合力，这一结果看起来与它们各自的CMC值一致。不过，化合物A3和A4具有相近的logk’w值，但它们的CMC值变化二倍以上。这是因为氟化链显示出不寻常的表面活性剂特性的性质所致。所以有必要对表面活性剂活性概念和疏水性概念作出明确的区分。因此得到以下疏水性递增的顺序：
A5＜A1＜A2＜A4＜A3
3-PBN的logk’w值比所有合成的化合物的值略低。根据Hansch理论，由此我们可以推论这些化合物有更强的跨膜渗透性，并因此有更强的捕获自由基活性。
4-TA1PBN的logk’w值大体与化合物A3的相同。

Claims (14)

1.一种化合物，特征在于其相应于式(I)：
Figure A2003801085160002C1
其中：
X代表选自以下的亲水性基团：单糖或多糖以及单糖和多糖的氨基衍生物、聚环氧乙烷链、肽链、选自季铵、氧化胺或肉碱基团的极性离子基团；
m代表等于1、2或3的整数；
Y代表用于连接芳核和亲水性X取代基的间隔臂；
Y选自酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、醚、硫醚和胺官能团，和任选被一个或多个酯、酰胺、脲或氨基甲酸酯官能团和被一个或多个醚、胺或硫醚桥间断的C1-C6烃链；
y代表等于0或1的整数；
Y’代表选自酯官能团、酰胺官能团、脲官能团、氨基甲酸酯官能团、醚桥或硫醚桥的基团；
m’是选自1和2的整数；
X’代表氢原子或任选被一个或多个氟原子取代的C4-C14烷基链。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于X代表选自以下的基团：葡萄糖、乳糖、果糖、甘露糖、半乳糖、核糖、麦芽糖、葡糖胺、蔗糖和乳糖酰胺。
3.根据权利要求1的化合物，其特征在于X代表选自包含30到100个环氧乙烷单元，优选50到60个单元的聚环氧乙烷链的基团。
4.根据权利要求1的化合物，其特征在于X代表选自以下的基团：
Figure A2003801085160003C1
5.根据权利要求1的化合物，其特征在于满足下列条件中至少一个：
X代表选自以下的基团：乳糖酰胺、肉碱或者聚氧乙烯链；
m代表1；
m’代表1或2；
X’为选自基团辛基、癸基、十二烷基和CF3(CF2)rCH2CH2-，其中8≥r≥6。
6.一种权利要求1至5任意一项的相应于式(I)的化合物的制备方法，所述方法的特征在于根据以下路线2，使相应于式(II)的醛和相应于式(III)的羟胺反应：
                    路线2
7.根据权利要求6的方法，其特征在于根据以下路线3所描述的方法制备式(III)的化合物：
Figure A2003801085160004C2
                    路线3
8.一种药物组合物，其包含在药物学可接受的赋形剂中的至少一种权利要求1至5任意一项的相应于式(I)的化合物。
9.权利要求1至5任意一项的相应于式(I)的化合物用于制备用于预防和/或治疗自由基作用的药物的用途。
10.权利要求1至5任意一项的相应于式(I)的化合物用于制备用于预防或治疗与氧化应激和含氧自由基物质形成相关的病理状况的药物的用途。
11.根据权利要求10的用途，用于预防或治疗选自以下的病理状况：免疫和炎症性疾病、缺血—再灌注综合征、动脉粥样硬化、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病、紫外线和离子辐射引起的损伤、亨廷顿氏病、癌症和细胞老化。
12.一种化妆品组合物，其特征在于所述化妆品组合物包含在化妆品可接受的赋形剂中的至少一种权利要求1至5任意一项的相应于式(I)的化合物。
13.一种用于预防和/或治疗老化作用的化妆品治疗方法，其特征在于将权利要求12的组合物施用于皮肤或表皮附件。
14.权利要求1至5任意一项的相应于式(I)的化合物作为自由基反应中的自由基捕获剂在有机合成中的用途。
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