JP4771698B2 - α−C−フェニル−N−tert−ブチルニトロンの新規両親媒性誘導体 - Google Patents

α−C−フェニル−N−tert−ブチルニトロンの新規両親媒性誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、α−C−フェニル−N−tert−ブチルニトロンから誘導される新規化合物、これらを調製するためのプロセス及び酸化ストレスに関連のある疾患の予防または処置を目的とする薬剤を調製するためのこれらの使用に関する。
酸化ストレス及び酸素含有フリーラジカル種の形成に関連のある病的状態は、Croos C.E., Arch, Intern. Med. (1987) 107, 526-545及びAnderson K.M., Ells G., Bonomi P., Harris J.E., Medical Hypotheses (1999) 52, 53-57に列挙されている。
それらには多数ある:このタイプの70を超える病的状態がこのリストに列挙されており、特に、免疫性及び炎症性の疾患、虚血再潅流症候群、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー及びパーキンソン病、UV及び電離放射線が原因の障害、化学発癌及び細胞老化の特定の形態を含む。
酸素含有及び窒素含有フリーラジカル種(ROS及びRNS)は、体内で自然に産生され、そして、これらは可溶性スーパーオキシドジスムターゼ(sSOD)ようなある特定の酵素により制御される。これらは細胞における不可逆的な損傷の原因であるため、これら過度に反応性のフリーラジカル種が捕捉されることは極めて重要である。ところが、これらのフリーラジカル種の一般的な生産は細胞により容易に制御され、外因的な酸化ストレス(炎症性ショック、虚血再潅流症候群など)、または遺伝的欠損症(特に、ミトコンドリア異常)に関連のあるフリーラジカルの過剰生産が、細胞の急速な破壊の原因である。そこで、ヒトまたは動物体内でフリーラジカルのこの事実上の流入に対処することは不可能になる。
細胞内の酸化ストレスを防御するために、いくつかのメカニズムが存在し、これらのメカニズムは、酸化カスケードにおける幾つかの段階で効果を発揮し得る。ミトコンドリア内での分子状酸素の部分的な還元にリンクするスーパーオキシドフリーラジカルの過剰生産(虚血再灌流の典型的な症候群)により、この後者が一般的に開始される。このスーパーオキシドフリーラジカルは、過酸化水素へと不均化(dismutate)でき得る。これらの二つの種は、フェントン反応により及び第一鉄存在下でヒドロキシルフリーラジカルを生じ、Stadtman H.R., Berlett B.S. J. Biol. Chem. (1991) 266, 17201-17211; Floyd R.A. Carcinogenesis (1990) 11, 1447-1450; Gille J.J., Van Berkel C. G., Joenge H. Carcinogenesis (1994) 15, 2695-2699; Halliwell B. Mutat. Res. (1999) 443, 37-52に記載されているように、これは、脂質、DNAまたはタンパク質のような任意の細胞構成要素と非常に迅速及び非特異的に反応するという特別な特性を有し、そして、これは、これらの構成要素における不可逆的な損傷の原因である。
NF−kB因子によって特定の自殺遺伝子(Belまたはp53遺伝子)を活性化することにより、これらのフリーラジカル種はまた、Siebenlist U., Franzoso G., Brown K. Annu. Rev. Cell. Biol. (1994) 10, 405-455に記載される細胞アポトーシス現象の原因となる。
可溶性SODは、スーパーオキシドフリーラジカルを過酸化水素に変換する原因であり、そして、この後者は、グルタチオン依存ペルオキシダーゼまたはカタラーゼにより処理される。
酸化剤に対する細胞防御の他の段階は、特に膜に存在し、防御のこれらの段階では、不飽和の膜リン脂質の酸化を制限する。α−トコフェロール及びβ−カロテンは、脂質抗酸化剤の主な例である。
酸化ストレスに関連のある病気の予防や処置を目的とする療法のために模索される最も有望な戦略は、非常に初期の段階で、フリーラジカル種の非常に強力な反応性に関連のある損傷を予防するためのこの酸化カスケードにおいてできるだけ上流で妨げることにある。
これを行うために、いわゆる用語「spin−trap」分子により、これらの高い反応性を有するフリーラジカルを捕捉する試みが行われ、これは、ニトロンが最も効果的であることが明らかである。
生物学的なシステムでのフリーラジカルに起因する損傷の減少及び予防におけるニトロンの治療効果は、Oliver C., Starke-Read P., Stadman E., Liu G., Carncy J., Floyd R. Proc. Natl. Acad. USA (1999) 87, 5144-5147により1990年に実証された。
これらの著者は、α−C−フェニル−N−tert−ブチルニトロン(PBN)が注入された後に、アレチネズミの脳虚血に起因する損傷が減少することについて実証した。脳虚血は、フリーラジカルの産生が非常に増加することを伴っており、これはPBNにより捕捉され、それゆえ、より一層安定でそれゆえ非常に反応性及び毒性の低いスピン付加物を形成する。PBNは、生物学的な研究の最も多数が関与しているスピントラップである。
例えば、Hensley K., Carney J.M., Stewart C.A., Tabatabaie T., Pye Q.N., Floyd R.A. Int. Rev. Neurobiol. (1997) 40, 229-317が参照され得る。
PBNは、脳内での作用に対して非常に高い特異性を有し、Cheng H.Y., Liu T., Feuerstein G., Barone F.C. Free Radic. Biol. Med. (1993) 14, 243-250に示されるように、これはおそらく、その相当な疎水性のためであり、それは血液−脳関門を横断でき得る。
最も周知及び効果的なニトロンは、α−C−フェニル−N−tert−ブチルニトロン(PBN)、5,5−ジメチル−ピロリジン−N−オキシド(DMPO)及びより最近発見された分子:N−ベンジリデン−1−ジエトキシホスホリル−1−メチルエチルアミン N−オキシド(PBNP)及び5−ジエチルホスホノ−5−メチルピロリン N−オキシド(DEPMPO)である。
PBNのジスルホナート誘導体、例えば、NXY−059(ジソジウム 4−[(tert−ブチルイミノ)メチルベンゼン−1,3−ジスルホナート N−オキシド](これは、PBNのそれより強力な神経保護活性を有し、及び、これは薬理学研究及び臨床開発の途中にある)にあり、以下はまた言及され得る:
Kuroda S., Tsuchidate R., Smith M.L., Maples K.R., Siesjo, B.K. J. Cereb. Blood Flow Metab. (1999) 19, 778-787;
Lees K.R., Sharma A.K., Barer D., Ford G.A., Kostulas V., Cheng Y.F., Odergren T. Stroke (2001) 32, 675-680。
しかし、仮にこれらの細胞毒性濃度が非常に高くとも、上記の化合物は、低投与量で生体内または生体外で十分な効果を有しない:Almli L.M., Hamrick S.E.G., Koshy A.A., Tauber M.G., Ferriero D.M., Dev. Brain Res. (2001) 132, 121-129;Nakao, N., Grasbon-Frodl E.M., Widner H., Brundin P. Neuroscience (1996) 73, 185-200。この効果が見られないことは、おそらく、薬物の生物学的利用能が乏しいこと及び細胞浸透性の問題に関連している。
それゆえ、フリーラジカルを捕捉し得、さらに、ヒトまたは動物の身体によって、その目的物を細胞内に輸送し得るspin−trap化合物の必要性が残っている。
特に、細胞膜、及び、これはより重要かつ困難な挑戦であるが、スーパーオキシドフリーラジカルが産生される区画に入るためのミトコンドリアの膜を通過でき得る化合物の必要性が残っている。
この目的のために、Ouari O., Polidori A., Pucci B., Tordo P., Chalier F. J. Org. Chem. (1999) 64, 3554-3556及びGeromel V., Kadhom N., Celabos-Pico I., Ouari O., Polidori A., Munnich A., Rotig A., Rustin P. Hum. Mol. Genet. (2001) 10, 1221-1228では、PBNの両親媒性ペルフルオロカーボン誘導体:TAlPBNを提案している。
Figure 0004771698
この化合物は、呼吸鎖(ATPase)のV複合体の活性が非常に欠乏した繊維芽細胞において試験され、それは奨励できる結果であった。
しかし、TAlPBNの合成には、工業的規模でそれを産生することを考えることは困難であるという障害がある。
従って、本出願人は、spin−trap活性を有する新規の化合物(これは先行技術の分子のそれと比較してより高い生物学的利用能を示し、そして、その調製が単純であり、そのため、工業的規模での生産を考えることができ得る)を考えること、及び作製することを目的として設定した。
本発明は、それらが以下の式(I)に従う特徴を有する新規化合物に関する:
Figure 0004771698
ここで:
Xは、単糖または多糖だけでなく、単糖及び多糖のアミノ誘導体、、ポリ(エチレンオキシド)鎖、ペプチド鎖から選択される親水性基、四級アンモニウム、アミンオキシドまたはカルニチン基から選択される極性イオン性基を表し;
mは、1、2または3に等しい整数を表し;
Yは、芳香核と親水性X置換基を結合することを目的とするスペーサアームを表し;
Yは、エステル、アミド、ウレア、ウレタン、エーテル、チオエーテル及びアミン官能基、及び一つ以上のエステル、アミド、ウレアまたはウレタン官能基によって、及び、一つ以上のエーテル,アミンまたはチオエーテル架橋によって必要に応じて割り込まれたC−C炭化水素鎖から選択され;
yは、0または1に等しい整数を表し;
Y’は、
Figure 0004771698
エステル官能基、
Figure 0004771698
アミド官能基、
Figure 0004771698
ウレア官能基、
Figure 0004771698
ウレタン官能基、−O− エーテル架橋または−S− チオエーテル架橋から選択される基を表し;
m’は、1と2から選択される整数であり;
X’は、水素原子または一つ以上のフッ素原子により必要に応じて置換されたC−C14アルキル鎖を表す。
本発明で用いられ得る単糖については、グルコース、ラクト−ス、フルクトース、マンノース、ガラクトース、リボース及びマルトースが言及され得る。糖のアミノ誘導体は、特に、グルコサミンが言及され得る。本発明の用いられ得る多糖は、幾つかの単糖単位:スクロース及びラクトビオナミドのような、からなる鎖を表す。
式(I)の分子の親水性部分Xがポリ(エチレンオキシド)鎖の場合、この後者は、有利には30〜100エチレンオキシド単位、好ましくは50〜60単位を含む。
ペプチド鎖は、好ましくはアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン及びバリンのような中性のアミノ酸からなる。
本発明において使用され得る親水性イオン性及び非イオン性基は、下記のスキーム1に図示される。
Figure 0004771698
このスペーサアームYは、スペーサアームがモノ官能基またはマルチ官能基であるかどうかに依存して、X基によって一度または二度、置換される。
X’基は、例えば、以下の基から選択され得る:
−炭化水素基:n−ブチル、tert−ブチル、イソブチル、n−ペンチル、イソペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシル、n−ウンデシル、n−ドデシル、n−トリデシル、n−テトラデシル、など、
−フッ化炭化水素基:式 −(CH−(CFFに対応するもの(ここで、r及びtは二つの整数:14≧r+t≧4を表す)、例えば、次に記載のようなもの:
−(CFF;−(CFF;−(CFF;−(CFF;−(CFF;−(CFF;−(CF10F;−(CF11F;−(CF12F;−(CF13F;−(CF14F;−CH−(CFF;−CH−(CFF;−CH−(CFF;−CH−(CFF;−CH−(CFF;−CH−(CFF;−CH−(CFF;−CH−(CF10F;−CH−(CF11F;−CH−(CF12F;−CH−(CF13F;−(CH−(CFF;−(CH−(CFF;−(CH−(CFF;−(CH−(CFF;−(CH−(CFF;−(CH−(CFF;−(CH−(CFF;−(CH−(CFF;−(CH−(CF10F;−(CH−(CF11F;−(CH−(CF12F;−(CH−(CFFなど、−(CH13−(CF)F
を表す。
以下の条件の少なくとも一つが、好ましくは満たされる:
Xは、ラクトビオナミド基、カルニチンまたはポリオキシエチレン鎖を表す;
mは、1を表す;
m’は、1または2を表す;
X’は、オクチル、デシル、ドデシルまたはCF(CHCHCH−(ここで8≧r≧6)から選択される。
本発明の化合物は、先行技術の化合物と比較して、優れた生物学的利用能を有するという利点を示す。この優れた生物学的利用能は、本発明の分子の両親媒性の特性に少なくとも部分的に寄与している。
本発明はまた、式(I)に対応する化合物を調製するためのプロセスに関し、このプロセスは、下記のスキーム2に従って、式(II)に対応するアルデヒドが式(III)に対応するヒドロキシルアミンと反応することを特徴とする:
Figure 0004771698
ここで、X、y、Y、m、X’、m’及びY’は、上述した同じ定義を有する。
式(III)の化合物は、下記のスキーム3に記載されたプロセスに従って調製される:
Figure 0004771698
スキーム3は、下記で説明されるであろう条件下で実行され、これらの条件は親油性基の性質に依存する。
a− 疎水性のモノカテナリー(monocatenary)炭化水素またはペルフルオロカーボン部分(moiety)(図 1):
Figure 1は式(III)の化合物の調製を図示する、ここで:
m’=1;
X’=(CH−R、ここでR=C13、C17またはCH(CH、ここで4<n<14である。
Y’=
Figure 0004771698
(化合物5)、
Figure 0004771698
(化合物6)、
Figure 0004771698
(化合物2)、
Figure 0004771698
(化合物1)または−S−(化合物7)である。
疎水性のモノカテナリー部分(monocatenary moiety)は、2−メチル−2−ニトロプロパノールから合成される。エステル結合によって、及び、カップリング剤、ジシクロヘキシルカルボジイミド及びジメチルアミノピリジン存在下でアルコールと酸が反応することによって、このシントンのアルコール官能基は、炭化水素及びペルフルオロカーボン鎖に直接結合できる(1)。
アルコールはまた、アルキルイソシアナート(alkyl isocyanate)と反応し得、ウレタンタイプの結合を与える(2)。
アルコール官能基は、トシル化及びそれに続くソジウムアジドでの置換によってアミンへと変換され得る。スタウディンガー反応(Staudinger reaction)によって、アルキルアジドはトリフェニルホスフィン及び水酸化ナトリウム存在下で、アミンに変換される。
このアミンは、脂肪酸と反応し得、アミドタイプの結合を与え(5)、あるいはアルキルイソシアナート(alkyl isocyanate)と反応し得、ウレアを形成する(6)。
最後に、トシラート(tosylate)は塩基性溶媒中でチオールで置換され得、チオエーテル結合を形成する(7)。
そして、異なる疎水性シントン(1−7)のニトロ官能基は、THF/MeOH混合物または酢酸中で、4当量のKagan試薬(SmI2)を使用してヒドロキシルアミンへと還元される。
この反応は、Girard P., Namy J.L., Kagan H.B. J. Am. Chem. Soc. (1980) 102, 2693-2698及びNamy J.L., Girard P., Kagan H.B. Nouv. J. Chem. (1977) 1, 5に記載されている。
非常に迅速な反応(3分)において、還元されるニトロアルキルの特性に依存して、50〜100%の間で変化する収率で生じる。
b− 疎水性のビカテナリー(bicatenary)炭化水素またはペルフルオロカーボン部分(moiety)(図 2):
Figure 2は式(III)の化合物の調製を図示する、ここで:
m’=2;
X’=(CH−R、ここでR=C13、C17またはCH(CH、ここで4<n<14;
Y’=
Figure 0004771698
(化合物8)、
Figure 0004771698
(化合物9)、−S−(化合物12)、
Figure 0004771698
(化合物14)または
Figure 0004771698
(化合物13)である。
疎水性のビカテナリー部分(bicatenary moiety)は、2−ニトロ−2−メチル−1,3−プロパンジオールから合成される。脂肪鎖はウレタン(9)またはエステル(8)結合によりアルコール官能基に結合される。アルコール官能基はトシルクロライドとの反応によりトシラートに変えられる。このジトシラートはアルキルメルカプタンで置換され得、チオエーテル(12)を与える。このジトシラートは、トシラートをソジウムアジドで置換し、及び、トリフェニルホスフィンと反応させ、そしてアルカリ加水分解により、ジアミンへと変換され得る。このジアミンは、イソシアナートと反応でき、ウレア結合を生じ(14)、または、酸と反応し得、アミド結合を形成する(13)。
ビアンテナリーシントンのニトロ官能基は、Kagan試薬で還元され、関連する分子に依存して60〜80%で変化する収率を与える。
c− 非イオン性親水性部分(図 3):
Figure 3は、式(II)の化合物の調製を説明する、ここで:
Xは、非イオン極性基を表し;
Yは、−NH−CH−(化合物20)、
Figure 0004771698
(化合物21、22及び23)、
Figure 0004771698
(化合物24)、または
Figure 0004771698
(化合物25);
y=1;
m=1(化合物20〜24);
m=3(化合物25)である。
非イオン性親水性ヘッドは、グリコシル化されたまたはされていない(例えばTrisのような)多価アルコールの、またはポリエチレングリコールの糖(ラクトビオナミド、ガラクトース、グルコース、マンノース、など)からなる。ラクトビオナミドの誘導体20は、4−シアノベンズアルデヒド及びラクトビオノラクトンから合成される。アセタール化(15)によりアルデヒド官能基を保護した後に、ニトロ基を還元し、生じたアミンをラクトビオノラクトンと縮合する。アルコール官能基のアセチル化および酸性媒体(medium)中で過剰のアセトアルデヒドを用いたアルデヒド官能基の脱保護は、極性シントン20を与える。
他の極性ヘッドは、4−カルボキシベンズアルデヒドから合成される。グルコシル化された(21)、マンノシル化された(mannosylated)(22)及びガラクトシル化された(23)誘導体は、Helferich反応の条件下で、対応するアセトブロモグリコシド(17、18及び19)上でBoc−アミノエタノールを縮合することにより得られる。アミノ官能基を脱保護した後、ペプチドカップリング剤存在下で、及び、酸性官能基と縮合することにより、3グリコシル化極性ヘッド21−23が得られる。
ペギル化された(pegylated)誘導体24は、アセタールにより保護された4−カルボキシベンズアルデヒドの酸性官能基上でアミン官能基化ポリエチレングリコールと縮合することにより誘導される。アセタールの脱保護は、この誘導体が得られる。最後に、Polidori A., Pucci B., Zarif L., Lacombe J-M., Riess J-G., Pavia A. A., Chem. Phys. Lipids (1995) 77, 225-251により4−カルボキシベンズアルデヒドの酸性官能基について文献にすでに記載されているアミンの縮合により、トリガラクトシル化誘導体25が得られ得る。
d− イオン性親水性部分(図 4):
Figure 4は式(II)の化合物の調製を図示する、ここで:
Xは、イオン性極性基を表し;
Yは、−CH−(化合物26及び27)、
Figure 0004771698
(化合物28)、または
Figure 0004771698
(化合物29)を表し;
y=1;
m=1である。
イオン性極性ヘッドは、4級アンモニウム、アミンオキシドまたはカルニチン基からなる。アンモニウム基は、AILiHによる還元とエチレングリコールでアルデヒド基をあらかじめ保護した後に、ニトリルから合成される。Sommer H.Z., Lipp H.I., Jackson L.L. J. Org. Chem. (1971) 36, 824-828に記載の方法に従い、生じたアミンは、DMF中、トリブチルアミン存在下でヨウ化メチルでペルメチル化(permethylated)される。
結晶化した産物は、酢酸水溶液中で加水分解し、誘導体26を回収する。
アミンオキシド27は、2当量のヨウ化メチル存在下で、第三級アミンを形成した後に同じアミンから得る。窒素は、メタノール中で10倍体積量の過酸化水素で酸化する。化合物27はアセタールを脱保護した後に得られる。
アミンオキシド29は、McQuadeらの方法により、アルデヒド官能基がアセタール基及びN−エチルN’、N’−ジメチルエチレンジアミンにより保護された4−カルボキシベンズアルデヒドから合成される。この方法は、McQuade D.T., Quinn M.A., YU S.M., Polans A.S., Krebs M.P., Gellman S.H. Angew. Chem. Int. Ed. (2000) 39, 758-761に記載される。
カップリングはペプチドカップリング剤DCC存在下で行われる。10倍体積量の過酸化水素によるアミン官能基の酸化、及び、アセタールの脱保護の後に、化合物29を回収する。
最後に、無水コハク酸上でアミン15を縮合し、そして、酸性官能基を、DCC存在下、DMF中でカルニチンのアルコール官能基にカップリングすることにより、カルニチン誘導体28が得られる。産物28はケタール官能基を脱保護した後に得られる。
e− モノカテナリー(monocatenary)(図5)及びビカテナリー(bicatenary)(図6)両親媒性ニトロンの獲得:
異なる両親媒性ニトロンは、異なる極性シントンのアルデヒド官能基を疎水性部分のヒドロキシルアミン基とカップリングすることにより得る。プロトン性(エタノール)または非プロトン性(THF)極性溶媒は、イオン性親水性ヘッド(非常に極性)(これはIで標識される)、または、非イオン性グリコシル化(glycosylated)親水性ヘッド(アセチル化されるために無極性)(これはNIで標識される)の多少とも極性の性質に依存して使用されるであろう。しかし、反応はプロトン性極性溶媒中でより迅速である(THF中では10であるにもかかわらず2日)。
これらの図において、CHで標識された矩形(rectangle)は、必要に応じてフッ素化された炭化水素鎖X’を表す。
アルコール官能基が脱アセチル化される反応を生じない溶媒であるため、THFはグリコシル化極性ヘッドと共に使用される。全てのグリコシル化された両親媒性ニトロンは逆相HPLC(C18カラム/メタノール−水溶離剤)により精製された。イオン性化合物は、結晶化により単離した。ペギル化された両親媒性ニトロンは排除クロマトグラフィー(sephadex LH20)により精製する。
本発明はさらに、抗フリーラジカル剤として上で定義される式(1)に対応する化合物の使用に関する。
このように、本発明に従う化合物は、先行技術の化合物のそれと同等にフリーラジカルを捕捉する能力を備えていることが実証された。
この特性は、様々な分野において、本発明の分子を用いることを予見することを可能にする:
− 治療分野において、本発明の産物は、酸化ストレス及び酸素含有フリーラジカル種の形成に関連のある病的状態の予防及び/または処置に使用され得る。
本発明はゆえに、薬学的に許容される賦形剤中において、本発明に従う化合物を含む薬学的組成物に関する。それは、フリーラジカルの影響を予防及び/または処置することを目的とする薬剤の調製における本発明に従う化合物の使用に関する。
本発明はまた、酸化ストレス及び酸素含有フリーラジカル種の形成、特に、免疫性及び炎症性疾患、虚血再潅流症候群、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、UV及び電離放射線が原因の障害、癌及び細胞老化に関連のある病的状態を予防すること及び/または処置することを目的とする薬学的組成物の調製のための、本発明の化合物の使用に関する。
本発明の産物は、当業者の公知の何らかの経路によって、特に、静脈または筋肉注射によって、あるいは経口または経皮投与によって投与され得る。これらは、これら自身または他の活性化合物と組み合わせて使用され得る。一回の服用量及び日々の投与量は、関係する化合物において測定された活性に応じて、及び、患者の体重に応じて調整される。
− 化粧品分野において、本発明の化合物は、太陽放射の影響に加えて加齢の影響を予防及び/または処置するために使用されうる。
それゆえ、本発明はまた、美容的に許容される賦形剤において、本発明の化合物を含む化粧品組成物に関する。
前記組成物は、皮膚や表皮上の付加物(爪及び髪)に応用することを目的とされ得る。
該組成物は、水性または油性溶液の、油中水型(water-in-oil)または水中油型(oil-in-water)エマルジョンの、トリプルエマルジョンの、または軟膏の形で存在し得る。
本発明の化合物は、抗フリーラジカル活性が求められる何らかの化粧品組成物;スキンケアクリーム、日焼け止め商品、メイクアップリムーバー、スキンまたはヘアーのためのパック、シャンプー、口紅、顔料、ファンデーション、マニキュアなどのメイクアップ製品に導入され得る。
− 有機合成の分野において、本発明の化合物は、フリーラジカル反応におけるフリーラジカル捕捉剤として使用され得る。
これらの様々な媒体に対する溶解性のために、本発明の化合物を使用することは容易であり、非常に様々な条件下で使用できる。
実験の項
I− 生物学的評価
化合物Aはフリーラジカル捕捉実験を行うために用いた。生物学的な抗酸化剤及び抗フリーラジカル剤として作用するこれらの能力に関して、本発明に従ういくつかの化合物をin vitroで試験した。
Figure 0004771698
1− フリーラジカル種を捕捉する能力の測定
フリーラジカル捕捉実験(これは、炭素(CH及びCOラジカル)及び酸素(OHラジカル)を主としており、化合物Aについて行われた)は、PBNの官能化がフリーラジカル種を捕捉するこれらの化合物の能力に影響は及ぼさないことを示した。図7に示すように、炭素を中心とするフリーラジカル種に特有のEPRシグナルが観察できた。
一方、ヒドロキシルフリーラジカルがシステム内で発生する場合、炭素を中心とするフリーラジカルの捕捉に特有のEPRシグナル特性が検出される。これは、OHラジカルと糖の水素原子が反応することにより極性ヘッドで産生される炭素含有フリーラジカルが、ニトロンにより捕捉されるためである。
2− in vitroにおける生物学的抗酸化剤及び抗フリーラジカル能の測定
a− カスパーゼIII(caspase III)の酵素活性アッセイによるラット皮質ニューロンにおける抗アポトーシス能の評価。
これらの予備試験はグリコシル化炭化水素両親媒性ニトロン誘導体:ニトロンAについて行った。その抗アポトーシス活性は、2つの市販のニトロン、例えばPBN及びDMPOのそれと比較した。
Figure 0004771698
ラットの神経細胞は、培養8日目に100μM過酸化水素で20分間毒素化した。この過酸化水素を添加すると、Whittemore E.R., Loo D.T., Cotman C.W. Neuroreport (1994) 5, 1485-1488(スタウロスポリンを添加することにより生じるアポトーシスに関するポジティブコントロールにより実証した)に記載されるようにアポトーシスの現象が生じ、この代謝に特有的な酵素、例えばカスパーゼIIIを最大の毒素化コントロール(Nicholson D.W., Ali A., Thombury N.A., Vaillancourt J. P., Ding C.H., Gallant M., Griffin P. R., Labelle M., Lazebnik Y. A., Munday N.A., Raju S.M., Smulson M.E., Yannin T., Yu V.I., Miller D.K. Nature (1995) 376, 37-43によりこれまでに記載されている)と比較して、405nmでアポトーシスを比色分析により評価した。
試験した様々な化合物は、過酸化水素で毒素化する前に、様々な無毒濃度(10、100及び200μM)で20時間インキュベートした。リンスし、インキュベーターで乾燥させた後、比色分析の前に細胞を溶解した。両親媒性ニトロンAは、400μM以上で有意な細胞毒性を有する。
得られた結果(図8に示す)は、両親媒性ニトロンAが存在する場合、過酸化水素100μMで毒素化した後に、カスパーゼIIIの活性が非常に著しく低下していることが明らかである。この活性は、毒性化されていない神経細胞における通常のカスパーゼIIIの活性より非常に低いということを証明している。この結果は、市販のニトロンPBN及びDMPOの場合に測定されたそれより優れている保護レベルであるということを明らかに示している。
b− 神経−筋共培養物における神経保護効果の分析
これらの両親媒性ニトロンの保護効果を、過酸化水素で30分間毒素化した後の神経−筋共培養物において評価した。
ヒト筋肉細胞(健康な横紋筋検体由来)は、サテライト細胞を適切な培養培地に移すことにより分離した。培養培地中で非収縮性の筋繊維を形成するために、これらの細胞を溶解(fuse)した。ラット胎児の脊髄の外移植を筋細胞の上においた。
3週間後、外移植付近の全ての筋繊維は収縮し、成熟した神経筋接合部を有する。成熟させた後に、これらの細胞は選択し、顕微鏡を備えたビデオカメラで撮影する。A(A、A、A及びA)及びB(B)型の化合物は、100及び200μMの濃度で20時間培養する。そして、細胞を800mMの過酸化水素で30分間毒素化し、そして、これらを洗浄する。この酸化ストレスを与えた24時間及び48時間後、細胞を観察及び撮影する。
培養20時間後、イオン性化合物B1(これはカルボキシラート(carboxylate)型)は細胞毒性を示し、そして筋肉細胞を迅速に破壊することが分かった。一方、他の化合物に毒性はなく、行ったいずれの収縮(100及び200μM)においても、筋肉収縮を停止、また減速させた。一方、ペルフルオロ化化合物A及びAを100μMの濃度で使用した場合、及び炭化水素化合物A及びAを100または200μMの濃度で使用した場合、過酸化水素で毒素化した48時間後に、全ての、または部分的な収縮の回復が観察された(表1)。他の化合物は細胞を破壊から保護した一方で、それらは収縮を回復しなかった。
次に、細胞を溶解し、そして遠心分離の後に、「細胞死検出ELISA」キットを用いて上清中の断片化DNAの量をアッセイすることによって、アポトーシス状態を定量した。酵素による視覚化の後に、プレートリーダーを用いて405nmで、光学密度を測定する(図9)。
結果は、イオン性誘導体Bを除く試験した全ての化合物は、過酸化水素を添加することにより誘発されるアポトーシスから細胞を保護することを明らかに示した。200mMの濃度において、カルボキシラート誘導体Bは非常に低度の人工的な(artefactual)アポトーシスシグナルを示し、これは、細胞を溶解する前に、このニトロンで処理された培養細胞が死んだ後にDNA断片を培養培地へ放つためである。
Figure 0004771698
Figure 0004771698
Figure 0004771698
c.呼吸鎖複合体Vが深刻に不足した線維芽細胞株における抗酸化活性の評価:細胞生存度を測定するためにMTTテストを使用
NARP遺伝子(ミトコンドリア鎖のV複合体のタンパク質(サブユニット6)をコードする)の変異により特徴付けられる線維芽細胞株について試験を行う。これらの細胞は、スーパーオキシドジスムターゼ酵素を異常に過剰生産することを特徴とし、この遺伝的な不足は、スーパーオキシドフリーラジカル生産の増加を引き起こすことを示唆する。このスーパーオキシドフリーラジカルの過剰生産は、細胞のアポトーシスが加速されるプロセス引き起こす(Geromel V., Kadhom N., Cebalos-Picot I., Ouari O., Polidori A., Munnich A., Rotig A., Rustin P. Hum. Mol. Genet. (2001) 10, 1221-1228)。
線維芽細胞培養物は、2検体(コントロール)及びNARP変異のキャリアである患者から得た皮膚生検から調製した。glutamax(446mg/l)、10%の非透析ウシ胎児血清、100μg/mlのストレプトマイシン、100IU/mlのペニシリン、200μMのウリジン及び2.5mMのピルビン酸ナトリウムを添加したRPMi1640培地(Life technologies SARL, Cergy Pontoise, フランス、により販売)中で、細胞を培養した。細胞毒性試験のために、ペトリマイクロプレート中、37℃、5%二酸化炭素下で、ウェルあたり3000細胞の密度で細胞を播種した。酸化ストレスを開始するために、24時間後、グルコースを10mMのガラクトースに置き換えることによる(図10a〜10f中のmsで示されている選択培地)低血糖に細胞をさらした。24時間後、呼吸している細胞のための選択培地(グルコースを除いたRPMi1640培地)中で、より高濃度の試験する様々な化合物に、48時間及び72時間、細胞を暴露した。比較するために、全ての試験は一つから集菌した細胞について行い、及び、同じ集団を2つずつ用いて行った。
両親媒性ニトロンの抗酸化活性は、アポトーシスから細胞を保護するそれらの能力を測定できるMTT試験を用いて評価した。
MTT試験は、増殖及び細胞毒性分析における生細胞の数を測定できる比色方法である。ウェルは、MTT溶液20μl(5mg/ml、PBS中)で、37℃で1時間培養した。その後、MTTホルマザンを抽出するためにイソプロパノール200μlを添加し、そして、自動読み取り装置を用いて、各ウェルの吸光度を540nmで計測した。
MTT比色分析により得られた結果は、図10a〜10fに記載した。これらの図において、化合物Aは、R=OCONH(CHCH及び以下の式に対応する化合物Hを有するA型ニトロンである:
Figure 0004771698
50μM及びより高い濃度で、NARP細胞をアポトーシスによる細胞死から保護するTA1PBNの能力について、この試験により実証する。これらの結果は、TA1PBNについてこれまでに行われた分析(Geromel V., Kadhom N., Cebalos-Picot I., Ouari O., Polidori A., Munnich A., Rotig A., Rustin P. Hum. Mol. Genet. (2001) 10, 1221-1228)の良好な追認を提供する。ペルフルオロカーボン化合物Bはまた、100μM及びより高い濃度で有効であることが明らかである。ペルフルオロカーボン化合物A及び炭化水素化合物A、A及びAは、この細胞モデルにおいて有効ではないということが分かる。有効性の欠如は、疎水性を欠いた脂肪族炭化水素鎖により寄与され得る。ペルフルオロ化された化合物Aの鎖の長さは、化合物Aのそれより短い。結局、C17で、TA1PBNのペルフルオロ化された鎖は、化合物A(C13鎖)のそれより長いということが分かる。これは、NARP細胞をこれらの2つの両親媒性ニトロンで処置した場合の効果の違いを説明し得る。Aのアナログの、及びC17フッ素化鎖を有する誘導体についての試験が進行中である。結論として、これらのニトロンの疎水性の程度は、これらの生物学的な活性において非常に重要な役割を担っていることは明白であるということが明らかである。後者は、細胞質膜を通過して、及び、恐らくミトコンドリア内腔(cavity)へ輸送されるニトロンの能力によっておそらく決定される。
II− 合成実験
1.両親媒性モノカテナリー(amphilic monocatenary)グリコシル化炭化水素ニトロンの合成
a.2−メチル−2−ニトロプロピルE3から4−メチルベンゼンスルホナート(4-methybenzene sulfonate)の合成
Figure 0004771698
9.6gの塩化トシル(0.050mol−1.2当量)をピリジン30mlに溶解する。次いで、ジクロロメタン30mlに溶解した5gの2−メチル−2−ニトロプロパノール(0.042mol−1当量)を滴下する。溶媒は添加中0℃に保持し、次いで、室温で48時間保持する。強く撹拌しながら反応混合物を氷水150mlに注ぐ。水相はジクロロメタン50mlで3回抽出する。有機相を合わせ、3N HCl 75mlで3回洗浄し、次いで、ブライン75mlで2回洗浄し、NaSO上で乾燥させ、最終的に減圧下で蒸発させる。酢酸エチル/シクロヘキサン混合液中で再結晶化した後、化合物E3をライトホワイトパウダーの形(9.55g−0.035mol−83%)で得る。front ratio:0.35(シクロヘキサン/酢酸エチル、8:2)。M.p.=74−75.5℃。
H NMR(250MHz、CDCl):δ7.76(2H、d、J=8.5Hz、H arom.)、7.37(2H、d、J=8.5Hz、H arom.)、4.27(2H、s、CH−O)、2.46(3H、s、トシルのCH)、1.56(6H、s、tert−ブチルのCH
13C NMR(62.86MHz、CDCl):δ146.1(CIV arom.)、132.6(CIV arom.)、130.7及び128.6(CH arom.)、86.3(CIV)、73.2(CH−O)、23.5(tert−ブチルのCH)、22.3(トシルのCH
赤外(KBr、cm−1):v(CH arom.)=3059及び3005、v(NO2)=1543
b.1−オクタンスルファニル−2−メチル−2−ニトロプロピルE7aの合成
Figure 0004771698
4.1gのカリウムtert−ブトキシド(0.039mol−2当量)をアルゴン雰囲気下で無水DMF30mlに懸濁する。20分間撹拌した後、DMF10mlに溶解した6.4mlのオクタンチオール(0.039mol−2当量)を滴下漏斗を用いて滴下する。溶媒は次第に乳白色となると考えられ、10分後、DMF20mlに溶解した5gのE3(0.0183mol−1当量)をゆっくり添加する。反応混合物をアルゴンフロー下で4時間、50℃にする。混合物は氷ブライン400mlに注ぎ、次いで、この混合物をシクロヘキサン50mlで5回抽出する。有機相はブライン100mlで2回洗浄し、NaSO上で乾燥させ、そして、減圧下で蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/ジクロロメタン、9:1〜8:2)による精製の後に、化合物E7a(4.4g−0.0178mol−97%)をオイルの形で得る。Rf:0.65(シクロヘキサン/酢酸エチル、8:2)。
H NMR(250MHz、CDCl):δ3.04(2H、s、CIV−CH−S)、2.52(2H、t、J=7.25Hz、CH−S)、1.64(6H、s、tert−ブチルのCH)、1.54(2H、qt、J=7.25Hz、C −CH−S)、1.40〜1.20(10H、m、鎖のCH)、0.87(3H、t、J=7Hz、鎖のCH)。
13C NMR(62.86MHz、CDCl):δ87.4(CIV)、41.5(CIV);33.2(CH−S)、30.8、28.8、28.1及び27.7(鎖のCH)、24.4(tert−ブチルのCH)、21.6(鎖のCH)、13.1(鎖のCH)。
赤外(KBr、cm−1):v(NO2)=1543
c.N−(1,1−ジメチル−2−オクチルスルファニル−エチル)ヒドロキシルアミン E7b
Figure 0004771698
0.247gのニトロ化合物E7a(1mmol−0.25当量)を、あらかじめアルゴンで脱気したTHF/MeOH混合液6mlに溶解する。この溶液は、不活性雰囲気下でkagan's 試薬(4当量)に、全て一度に添加する。反応(これはほとんど瞬時である)は、緑色/灰色発色(SmI種が消失し、SmI種になる)の外観が続く。15分撹拌した後、Naの10%溶液20mlを反応培地に添加する。THFを減圧下で蒸発させる。水相は2倍に希釈し、次いで、酢酸エチル30mlで3回抽出する。有機相は蒸留水30mlで2回洗浄し、次いで、減圧下で留去する。シリカゲルクロマトグラフフィー(溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル、8:2〜7:3)により精製を行うと、半透明オイルの形でヒドロキシルアミンE7b(164mg−0.7mmol−70%)が導かれる。
出発化合物E7a50mgはまた回収し、そして、転化率88%を測定できる。
H NMR(250MHz、DMSO):δ7.09(1H、s、NH)、5.3(1H、bs、OH)、2.63(2H、s、CIV−CH−S)、2.55(2H、t、J=7.2Hz、CH−S)、1.64(6H、s、tert−ブチルのCH)、1.54(2H、qt、J=6.7Hz及びJ=7.2Hz、C −CH−S)、1.40〜1.20(10H、m、鎖のCH)、0.87(3H、t、J=7Hz、鎖のCH
13C NMR(62.86MHz、CDCl):δ57.2(CIV)、40.8(CIV)、33.2(CH−S)、31.2、29.4、28.6及び28.5(鎖のCH)、23.7(tert−ブチルのCH)、22.0(鎖のCH)、13.9(鎖のCH
赤外(KBr、cm−1):v(NH)=3246
d.炭化水素ニトロンA2の合成
Figure 0004771698
0.5gのグリコシル化アルデヒド(Ouari O., Chalier F., Pucci B., Tordo P., J. Chem. Soc. Perkin Trans 2 (1998), 2299)(0.615mmol−1当量)をアルゴン雰囲気下で、無水及び脱気THF10mlに溶解する。THF2mlに溶解した0.1gのヒドロキシルアミンE7b(0.430mmol−0.7当量)を添加し、これは1スパーテル(a spatula tip)の4Åモレキュラーシーブ(molecular sieve)である。反応混合物は、アルゴン下、遮光しながら60℃にする。50mgのヒドロキシルアミン(0.215mmol−0.35当量)及び1スパーテルの4Åモレキュラーシーブを2日毎に添加した。反応の進行はTLCにより評価し、8日後、1.75当量のヒドロキシルアミンを添加し、反応媒体はセライトでろ過した。減圧下で溶液を蒸発した後、粗反応混合物をシリカゲルを通したフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/シクロヘキサン、7:3)により精製する。LH−20排除樹脂(溶離剤:メタノール/ジクロロメタン、1:1)上でさらに精製を行い、純粋なニトロンA2(313mg−0.304mmol−50%)及び出発物質のアルデヒドを含むフラクション116mg(H NMRで測定した場合、約1/3の比)を導く。M.p.=70℃(分解)。[α]=+17.8°(c、1、CHCl)。
H NMR:(250MHz、CDCl):δ8.24(2H、d、J=8.1Hz)、7.49(1H、s、CH=N(O))、7.25(2H、d、J=8.1Hz)、6.57(1H、m、NH)、5.67(1H、d、J=6.6Hz、H−2)、5.60(1H、dd、J=3.8Hz及びJ=5.8Hz、H−3)、5.37(1H、d、J=3Hz、H−4’)、5.18(1H、dd、J=2.5Hz及びJ=10.3Hz、H−2’)、5.08(1H、m、H−5)、4.98(1H、dd、J=3.4Hz及びJ=10.4Hz、H−3’)、4.65(1H、d、J=7.9Hz、H−1’)、4.62〜4.45(2H、m、1H−6a及びH−7a)、4.42〜4.30(2H、m、H−4及びH−7b)、4.23〜3.98(3H、m、H−6b、H−6’a及びH−6’b)、3.90(1H、t、J=6.5Hz)、3.00(2H、s、CIV−CH−S)、2.41(2H、t、J=7.25Hz、CH−S)、2.13、2.05、2.02、2.01、1.98、1.95(24H、6s、CH−CO)、1.61(6H、S、tert−ブチルのCH)、1.43(2H、m、C −CH−S)、1.3〜1.1(10H、m、鎖のCH)、0.82(3H、t、J=6.6Hz、鎖のCH)。
13C NMR(62.86MHz、CDCl):δ170.4、170.4、170.0、170.0、169.9、169.7、169.7、169.5、169.2(CHO)、167.1(CO−NH)、139.8(CIV arom.)、131.0(CH=N(O))、130.1(CIV arom.)、129.2、127.5(CH arom.)、101.7(CH−1’)、77.3(CH−4)、73.4(CIV)、71.7(CH−2)、70.9(CH−5’及びCH−3’)、69.7(CH−5)、69.1(CH−3)、68.9(CH−2)、66.8(CH−4’)、61.6、60.9(CH−OAc)、42.9 CH−NH)、42.4(CIV−S)、33.3(CH−S)、31.7、29.9、29.0、29.0、28.6(鎖のCH)、25.7(tert−ブチルのCH)、22.5(鎖のCH)、20.8、20.7、20.6、20.6、20.6、20.5、20.5、20.4(−CO)、14.0(鎖のCH)。
MS FAB+ (1027.1g.mol−1):[M+H]=1027(5%)、[M+Na]=1049(10%)、[C1225S]=201(70%)。
脱保護された産物は、Zemplenの方法を使用して糖を脱アセチル化した後に得る:
Figure 0004771698
M.p.=115℃(分解)
Rf:0.52(酢酸エチル/メタノール/水、7:2:1)
[α]=+17.2(0.25c、1、CHOH)
H NMR(250MHz、CDOD):δ8.28(2H、d、J=8.25Hz)、7.82(1H、s、CH=N(O))、7.42(2H、d、J=8.25Hz)、4.65〜4.35(4H、m、CH−NH、H−1’、H−2)、4.25(1H、m、H−3)、4.00〜3.35(10H、m、H−4、H−5、CH−OH、H−4’、H−5’、H−3’及びH−2’)、3.01(2H、2、CH−S)、2.43(2H、t、J=7.3Hz、CH−S)、1.61(6H、singlet、tert−ブチルのCH)、1.44(2H、m、CH)、1.3〜1.1(10H、m、CH)、0.87(3H、t、J − 6.9Hz)
13C NMR(62.86MHz、CDOD);δ175.3(CO−NH)、143.4(CIV arom.)、136.0(CH=N(O))、131.1(CH arom.)、130.6(CIV arom.)、128.3(CH arom.)、105.8(CH−1’)、83.3(CH−4)、77.2(CH−5’)、74.8(CIV)、74.6(CH−3’またはCH−2’)、74.1(CH−2)、73.2(CH−5)、72.8(CH−3’またはCH−2’)、72.5(CH−3)、70.4(CH−4’)、63.8、62.7
(CH−OH)、43.5、43.0(CH−NH及びCH−S)、34.2(CH−S)、32.9.31.0、30.3、30.2、29.7(CH)、26.0(tert−ブチルのCH)、23.7(CH)、14.4(CH
UV(MeOH、nm):λmax=299
MS FAB+(690.8g.mol−1):No[M+H]、[M+Na]=713(2.5%)、[M+K]=729(1.5%)、[C1225S]=201(65%)
MS FAB(690.8g.mol−1):[M−H]=689(非常に弱い)
HPLC(Microsorb C18−21.4mm/250mm):tr=11.4min
グラジエント 70 MeOH − 30 HO〜85 MeOH − 15 HO、t=0〜t=5分
定組成 85 MeOH− 15 HO、t=5分
流速 0.6ml/分
2.フルオロカーボンニトロンAの合成
a.1−アジド−2−メチル−2−ニトロプロパンの合成
Figure 0004771698
6gの化合物E3(0.0218mol−1当量)及び2.3gのソジウムアジド(0.0353mol−1.6当量)を氷浴で媒体を冷やしながら超音波活性化(ラージプローブ−1秒パルス/2秒レスト−90%振幅)下で、DMF20ml中で反応させる。超音波3時間後、出発化合物が完全に消失し、反応媒体はジクロロメタン50mlに採取し、次いで、強く撹拌しながら氷ブライン300ml上に注ぐ。水相は、ジクロロメタン50mlで2回抽出し、有機相を合わせた後、ブライン75mlで2回洗浄し、NaSO上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。DMFの残留トレースはベーンポンプ(vane pump)により生み出された減圧下で50℃で除去し、最終的な化合物(2.66g−0.0185mol−85%)を非常に流動性のある半透明の黄色オイルの形で得る。
H NMR(250MHz、CDCl):δ3.74(2H、s、CH−N)、1.60(6H、s、tert−ブチルのCH
13C NMR(62.86MHz、CDCl):δ86.7(CIV)、58.3(CH−N)、23.9(tert−ブチルのCH
赤外(KBr、cm−1):v(N3)=2111、v(NO2)=1546
b.2−メチル−2−ニトロプロピルアミンE4の合成
Figure 0004771698
4.08gのアジド(0.0283mol−1当量)を、窒素流下で無水及び脱気THF10mlに溶解する。THF30mlに溶解した11.3gのトリフェニルホスフィン(0.0431mol−1.50当量)をアジド化合物に滴下する。ガスの強い発生が起こる。窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した後、2Nの水酸化ナトリウム水溶液20mlを添加し、次いで、媒体を24時間静置する。THFを減圧下で蒸発させ、次いで、水相を3NのHCl 20mlを添加することによりpH1へと酸性化し、次いで、酢酸エチル30mlで2回抽出した。次いで、固体の水酸化ナトリウムを添加することにより水相をpH10のアルカリ性にし、次いで、これをジクロロメタン30mlで3回抽出する。有機相は水30mlで2回洗浄し、NaSO上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させる。アミンE4(2.90g−0.0245mol−87%)を黄色オイルの形で得る。
H NMR(250MHz、CDCl):δ3.07(2H、s、CH−NH)、1.57(6H、s、tert−ブチルのCH
13C NMR(62.86MHz、CDCl):δ89.4(CIV)、51.1(CH−NH)、23.6(tert−ブチルのCH
その不安定さのために、我々は、それを特徴付けること及び貯蔵すること目的として、対応するアンモニウムハイドロクロライドを合成した:
アミンは気体のHClを10分間バブリングする(bubbled)エーテル60mlに溶解する。媒体を−20℃に2時間置き、次いで、減圧下でろ過する。ベーンポンプを用いて溶液のトレースを除去し、E4のアンモニウムハイドロクロライド(3.75g−0.0243mol−定量的収率)を白色粉末の形で得る。
H NMR(250MHz、DO):δ3.62(2、s、C −NH Cl)、1.72(6H、s、tert−ブチルのCH
13C NMR(62.86MHz、DO):δ87.0(CIV)、46.9(CH−NH Cl)、24.8(tert−ブチルのCH
赤外(KBr、cm−1):v(NO2)=1541
c.4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9−トリデカフルオロノナノイル(2−メチル−2−ニトロプロピル)アミドE5aの合成
Figure 0004771698
窒素雰囲気下、2.47gのDCC(0.0120mol−1.2当量)及び1スパーテルのHOBtを無水ジクロロメタン10mlに溶解する。ジクロロメタン10mlに溶解した1.41gのアミンE4(0.012mol−1.2当量)を媒体に添加する。溶液は数分間脱気し、酢酸エチル30mlに溶解した3.86gのフルオリックアシッド(0.0098mol−1当量)を一度に全て添加する。撹拌36時間後、反応媒体はろ過し、そして、有機相はそれぞれ1N HCl 50mlで2回、及びブライン50mlで2回洗浄し、それをNaSO上で乾燥した後、減圧下で蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:シクロヘキサン/酢酸エチル、8:2〜7:3)により精製することで、白色粉末の形で化合物E5a(4.4g−8.94mmol−91%)を導く。M.p.=87.3−88.8℃。Rf:0.37(シクロヘキサン/酢酸エチル、8:2)。
H NMR(250MHz、CDCl):δ6.11(1H、massive、NH)、3.76(2H、d、CHIV−C −NH、J=6.75Hz)、2.55〜2.42(4H、massive、CH−CH−Rf)、1.58(6H、massive、tert−ブチルのCH
13C NMR(62.86MHz、CDCl):δ170.5(CO)、88.7(CIV)、46.1(CH−NH−)、24.1(tert−ブチルのCH
19F NMR(235MHz、CDCl):δ−81.1(C 、singlet)、−114.8(C −CH、singlet)、−122.1、−123.1、及び−123.8(C 、singlet)、−126.4(C −CF
赤外(KBr、cm−1):v(NH)=3280、v(C−O)=1664、v(NO2)=1574、v(CF2)=1246
d.4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9−トリデカフルオロノナノイル(2−ヒドロキシアミノ−2−メチルプロピル)アミドE5b
Figure 0004771698
実験方法は、最初のヒドロキシルアミンE7bのために使用したものと同一である。THF/MeOH混合物20mlに溶解した1.71gのニトロ化合物E7a(3.5mmol−0.25当量)をKagan’s 試薬140mlに添加する。
シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/メタノール、10:0〜9.5:0.5)による処理及び精製に続いて、ヒドロキシルアミンE7b(0.82g−1.7mmol−49%)を白色粉末の形で得る。
出発化合物E7a 0.56gもまた回収し、そして、転化率72%と測定できる。M.p.=110.5−112.3℃。Rf:0.58(酢酸エチル/メタノール、95:5)。
H NMR(250MHz、DMSO):δ7.79(1H、t、J=6.0Hz、NH)、6.89(1H、s、NH)、5.23(1H、bs、OH)、3.05(2H、d、J=6.0Hz、C −NH)、2.48(4H、m、CH−CH−Rf)、0.86(6H、s、tert−ブチルのCH
13C NMR(62.86MHz、DMSO):δ169.7(CO)、56.9(CIV)、44.7(CHIV);22.4(tert−ブチルのCH
19F NMR(235MHz、DMSO):δ−80.0(CF、singlet)、−113.4(CF−CH、singlet)、−121.5、−122.5及び−123.0(CF、singlet)、−125.6(C −CF、singlet)
e.フルオロカーボンニトロンA4の合成
Figure 0004771698
試験方法は、最初のニトロンのために使用したものと同一である。
15mlのTHF中で、0.61gのアルデヒド(0.75mmol−1当量)をヒドロキシルアミンE7b(0.26g−0.7当量)と反応させる。10日間撹拌した後に反応を止め、次いで、さらに0.35gのヒドロキシルアミン(0.732mmol−0.98当量)を添加する。
シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/メタノール、10:0〜95:5)によって、及び、LH−20樹脂における排除クロマトラフィー(溶離剤:メタノール/ジクロロメタン、1:1)によって精製を行う。ニトロンAは白色フォームの形で純粋な化合物(0.564g−0.443mmol−60%)を得る。また、出発のアルデヒド(115mg−0.142mmol)を回収し、転化率73%を測定し得る。M.p.=95℃(分解)。
H NMR(250MHz、CDCl):δ8.21(2H、d、J=8.1Hz)、7.49(1H、s、CH=N(O))、7.31(2H、d、J=8.1Hz)、6.95(1H、t、J=6Hz、NH)、6.76(1H、t、J=6Hz、NH)、5.45〜3.80(15H)3.69(2H、d、J=6.0Hz、CHIV−CH−NH)、2.70〜2.35(4H、m、CH−CH−Rf)、2.17、2.16、2.08、2.07、2.06、2.05、2.04、1.98(24H、8s、CH−CO)、1.60(6H、s、tert−ブチルのCH
13C NMR(62.86MHz、CDCl):δ170.6(CO−NH+CHO)、170.4、170.2、170.1、170.0、169.8、169.7、169.3(CHO)、167.3(CO−NH)、140.6(CIV arom.)、131.5(CH=N(O))、129.8(CIV arom.)、129.4、127.7(CH arom.)、101.9(CH−1’)、77.5(CH−4)、73.4(CIV)、71.7(CH−2)、71.0(CH−5’及びCH−3’)、70.0(CH−5)、69.3(CH−3)、69.1(CH−2)、66.9(CH−4’)、61.8、60.9(CH−OAc)、47.3、43.1(CH−NH)、27.0()、24.9(tert−ブチルのCH)、20.9、20.8、20.7、20.7、20.6、20.5(−CO)
19F NMR(235MHz、CDCl):δ−81.1(CF、s)、−115.0(CF−CH、s)、−122.3、−123.2、−123.9(CF、s)、−126.5(C −CF、s)
MS FAB (1272.0g.mol−1):[M+H]=1273(1.5%)、[M+Na]=1295(3.5%)
脱保護された産物は、Zemplenの方法を使用して糖を脱アセチル化した後に得る。
Figure 0004771698
M.p.=150℃(分解)
[α]=+14.4(0.25c、1、CHOH)
UV(MeOH、nm):λmax=299
Rf:0.47(酢酸エチル/メタノール/水、7:2:1)
H NMR(250MHz、CDOD):δ8.33(2H、d、J=8.4Hz)、7.86(1H、s、CH=N(O))、7.47(2H、d、J=8.5Hz)、4.65〜4.45(4H、m、CH−NH、CH−1’、H−2)、4.3(1H、m、H−3)、4.05〜3.87(2H、m、H−4及びH−5)、3.87〜3.66(7H、m、
CH−OH,H−4’及びCH−NH)、3.66〜3.45(3H、m、H−5’、H−3’及びH−2’)、2.55〜2.40(4H、m、CH−CH−Rf)、1.59(6H、singlet、tert−ブチルのCH
13C NMR(62.86MHz、CDOD):δ174.0、171.9(CO−NH)、142.1(CIV arom.)、134.6(CH=N(O))、129.7(CH arom.)、129.2(CIV arom.)、126.9(CH arom.)、104.4(CH−1’)、82.0(CH−4)、75.8(CH−5’)、73.5(CIV)、73.4(CH−3’またはCH−2’)、72.7(CH−2)、71.8(CH−5)、71.4(CH−3’またはCH−2’)、71.2(CH−3)、69.0(CH−4’)、62.4(CH−6)、61.3(CH−6’)、46.3(CIV−NH)、42.1(CIV arom.−−NH)、26.0(CH−CH−Rf)、23.3(tert−ブチルのCH
19F NMR(235MHz、CDOD):δ−82.1(CF、s)、−115.3(CF−CH、s)、−122.6、−123.6、−124.3(CF、s)、−127.0(C −CF、s)
MS FAB (935.7g.mol−1):[C131313NO]=446 1%)、[C13O]=375(8%)
MS FAB (35.7g.mol−1):[M−H]=934(very weak)
準備カラム(microsorb C18−21.4mm/250mm):tr=9.800
グラジエント 70 MeOH − 30 HO〜80MeOH − 20 HO t=0〜t=5min
グラジエント 80 MeOH − 20 HO〜82MeOH − 18 HO t=5〜t=8min
定溶媒、82 MeOH − 18 HO、t=8min onwards
流速、0.8ml/min
3.イオン性炭化水素ニトロンBの合成
a.[4−(1,3−ジオキソラン)−2−イル−ベンジル]トリメチルアンモニウム アイオダイドの合成
Figure 0004771698
1.25gのアミンE15(7mmol−1当量)をシールしたチューブ中のDMF4mlに溶解する。次いで、2.58gのトリブチルアミン(14mmol−2当量)を撹拌しながら全て一度に添加する。媒体を0℃まで冷却し、次いで5.2gのヨウ化メチル(35mmol−5当量)をそれにゆっくり添加する。シールしたチューブを閉じ、そして室温で20時間撹拌を続ける。粗反応混合物をAcOEtに溶解し、次いで、生じた沈殿をろ過により取り除き、エーテルに溶解し、次いで、再び一回ろ過する。アンモニウム化合物(1.7g−4.9mmol−70%)を白色粉末の形で得る。
H NMR(250MHz、DMSO−d):δ7.59(4H、s、Harom.)、5.80(H、s、アセタールのH)、4.61(2H、s、CH−NH)、4.2〜3.9(4H、AA’BB’、CH−O)、3.06(9H、s、CH−N)
13C NMR(62.86MHz、DMSO−d):δ140.6(CIV arom.)、133.3(CH arom.)、129.6(CIV arom.)、127.5(CH arom.)、102.7(CH acetal)、67.6(CH−N)、65.4(CH−O)、52.2(CH−N)
パーセント分析(C13H20NO2I、0.83 H2O)、calculated C41.69、H4.60、N4.42、found C41.69、H4.58、N4.31。
b.(4−ホルミルベンジル)トリメチル−アンモニウム アイオダイドE26の合成
Figure 0004771698
0.38gのジオキソランアンモニウム(1.08mmol−1当量)を10mlの酢酸/水混合液、1:1に溶解する。12時間撹拌した後、反応媒体を減圧下で蒸発させ、そして溶液の残りをベーンポンプを使用して除去する。化合物E26(0.34g−1.08mmol−定量的収率)は暗茶色粉末の形で得る。
H NMR(250MHz、DMSO−d):δ10.12(1H、s、CHO)、8.06(2H、d、J=8Hz、H arom.)、7.80(2H、d、J=8Hz、H arom.)、4.69(2H、s、CH−NH)、3.09(9H、s、CH−N)
13C NMR(62.86MHz、DMSO−d):δ193.4(CHO)、137.6、134.8(CIV arom.)、134.1、130.2(CH arom.)、62.2(CHN)、52.6(CHN)
c.イオン性フルオロカーボンニトロンB2の合成
Figure 0004771698
0.25gの化合物E26(0.82mmol−1当量)及び0.48gのヒドロキシルアミンE7b(1.02mmol−1。25当量)をアルゴンで脱気したピリジン5mlに溶解する。反応媒体を暗所、アルゴン雰囲気下で42時間80℃にする。次いで、反応混合物は減圧下で蒸発させ、次いで、ピリジンのトレースをベーンポンプを使用して除去する。ニトロンは、MeOH/エーテル混合物中で2回連続して結晶化を行った後に、白色粉末の形(0.35g−0.47mmol−57%)で得る。M.p.=171−173。
H NMR(250MHz、CDOD):δ8.54(2H、d、J=8.4Hz、H arom.)、8.03(1H、s、CH=N(O))、7.71(2H、d、J=8.4Hz、H arom.)、4.65(2H、s、CH−N)、3.18(11H、s、CH−N+CIV−CH2−S)、2.7(2H、m、CH−S)、2.45(2H、m、CH−C −Rf)、1.71(6H、s、tert−ブチルのCH
13C NMR(62.86MHz、CDOD):δ133.3(CIV arom.)、132.8(CH=N(O))、132.7(CH arom.)、129.8(CIV arom.)、129.7(CH arom.)、73.9(CIV)、68.5(CH−N)、51.9、51.9、51.8(CH−N)、41.3(CH−S)、31.9(CH−Rf)、24.6(tert−ブチルのCH3)23.0(−CH−Rf)
19F NMR(235MHz、CDOD):δ−82.3(CF、singlet)、−115.2(CF−CH、singlet)、−112.9、−123.9、−124.3(CF、singlet)、−127.3(C −CF、singlet)
UV(MeOH、nm):λmax=304nm
HR MS FAB (754.4g.mol−1):theoretical m/z:755.0838 for C232913INOS([M+H]
観察されたm/z:755.0851
MS FAB (754.4g.mol−1):[2M+H]=1510、[2M−I]=1381(5%)、[M+H]=755(2.5%)、[M−I]=627(100%)、[C121213S]=435(100%)
4.ビカテナリー(bicatenary)ハイドロカーボンニトロンC1の合成
a.3−ヘプタデシルカルバモイルオキシ−2−メチル−2−ニトロプロピルヘプタデシルカルバマートE9aの合成
Figure 0004771698
アルゴン雰囲気下で、6.31gのステアリン酸(0.022mol−3当量)を無水トルエン50mlに懸濁する。2.47gのトリエチルアミン(0.024mol−3.3当量)及び6.71gのジフェニルホスホリルアジド(0.024mol−3.3当量)を添加し、次いで、媒体を60℃にする。2時間撹拌した後、1gの2−ニトロ−2−メチル−1,3−プロパンジオール(0.0074mol−1当量)と1スパーテルのDABCOを懸濁液に添加し、12時間撹拌を続ける。粗反応混合物は酢酸エチル100mlで希釈し、1N HCl 50mlで3回洗浄し、次いで、飽和NaHCO 50mlで3回洗浄し、最後に、ブライン50mlで2回洗浄する。有機相はNaSO上で乾燥させ、次いで、減圧下で蒸発させる。3回の連続して結晶化を行った後、化合物E9a(2.02g−2.89mmol−40%)は白色粉末の形で得る。M.p.:75−76.2℃。
Rf:0.42(シクロヘキサン/酢酸エチル、8:2)
H NMR(250MHz、CDCl):δ4.77(2H、m、NH)、4.45(2H、AB system、CH−O)、3.15(2H、q、J=9.8Hz、C −NH)、1.59(3H、s、tert−ブチルのCH)、1.47(2H、m、C −CH−NH)、1.24(55H、m、鎖のCH)、0.87(3H、t、鎖のCH
13C NMR(62.86MHz、CDCl):δ155.1(CO)、88.1(CIV)、65.1(CH−O)、41.3(CH−NH)、31.9、29.8、29.7、29.6、29.5、29.4、29.3(鎖のCH)、26.7(tert−ブチルの)、22.7、18.5(鎖のCH)、14.1(鎖のCH
赤外(KBr、cm−1):v(NH)=3392、v(CO)=1720及び1703、v(NO2)=1549
b.ヘプタデシルカルバモイル 3−ヘプタデシルカルバモイルオキシ−2−ヒドロキシルアミノ−2−メチルプロピルエステルE9bの合成
Figure 0004771698
実験方法は化合物E5b及びE7bを合成するために使用したものと同一である。
THF/MeOH混合物20mlに溶解した1.39gのニトロ化合物E9a(2.0mmol−0.25当量)をKagan’s試薬80mlに添加する。
シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/酢酸エチル、10:0〜5:5)で処理及び精製した後に、ヒドロキシルアミンE9b(0.8g−1.17mmol−60%)を白色粉末の形で得る。
また、出発化合物E9a 0.24gを回収し、転化率71%を得ることが可能である。M.p.=80−81.6℃
Rf:0.51(シクロヘキサン/酢酸エチル、5:5)
H NMR(250MHz、CDCl):δ4.83(2H、t、J=NH)、4.45(4H、AB system、CH−O)、3.17(4H、q、J=9.8Hz、C −NH)、1.49(2H、m、C −CH−NH)、1.25(55H、m、鎖のCH)、1.07(3H、s、tert−ブチルのCH)、0.88(3H、t、鎖のCH
13C NMR(62.86MHz、CDCl):δ156.7(CO)、88.1(CIV)、64.7(CH−O)、41.2(CH−NH)、31.9、29.8、29.7、29.6、29.5、29.4、29.3(鎖のCH)、26.8(tert−ブチルの)、22.7、16.8(鎖のCH)、14.1(鎖のCH
c.ビカテナリー(bicatenary)ハイドロカーボンニトロンC1の合成
Figure 0004771698
4Åモレキュラーシーブ及び0.3gのヒドロキシルアミンE9b(0.44mmol−0.71当量)存在下で、無水及び脱気THF6ml中に、0.5gのアルデヒドE20(0.616mmol−1当量)を溶解する。氷酢酸1.2mlを添加し、そして、媒体をアルゴン下、遮光下において50℃に温める。
48及び96時間後に、0.2gのヒドロキシルアミン(0.29mmol−0.47当量)を添加し、次いで、反応媒体は、反応5日後にセライトでろ過する。
シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/ジクロロメタン、7:3〜8:2)によって、及び、Sephadex LH−20樹脂における排除クロマトグラフィー(溶離剤:エタノール/ジクロロメタン、1:1)によって精製することにより、アルデヒドのトレースを殆ど含まず、及び、白色粉末の形でC型ニトロン(0.58g−0.392mmol−63%)を得ることができる。また、純粋なアルデヒド80mgを回収し、転化率76%を測定できる。
20℃で、[α]=+16.9°(c、1、CHCl)。
Rf:0.37(酢酸エチル/ジクロロメタン、8:2)
H NMR(250MHz、CDCl):δ8.28(2H、d、J=8.1Hz、H arom.)、7.45(1H、s、CH=N(O))、7.31(2H、d、J=8.5Hz、H arom.)、6.65(1H、t、J=5.8Hz、NH amide)、5.75〜5.55(2H、m、H−2 and H−3)、5.35(1H、d、J=3Hz)、5.25〜4.80(5H、m、H−2’、H−5、H−3’ and NH urethane)、4.70〜4.25(9H、m、H−1’、H−6a and H−7a、H−4、H−7b and CH−O−CO−NH)、4.20〜3.80(4H、m、H−6b、H−6’a、H−6’b and H−5’)、3.14(4H、dd、J=6.7Hz、CH−NH−CO−O)、2.16、2.15、2.09、2.05、2.04、1.98、1.92(24H、8s、CH−CO)、1.60(3H、s、tert−ブチルのCH)、1.55〜1.10(60H、m、鎖のCH)、0.87(6H、t、J=6.4Hz、鎖のCH
13C NMR(250MHz、CDCl):δ170.6、170.3、170.2、170.0、169.9、169.8、169.4、(CHO)、167.3(CO−NH)、155.7(O−CO−NH)、140.3(CIV arom.)、132.4(CH=N(O))、130.0(CIV or CH arom.)、129.6(CIV or CH arom.)、127.8(CH arom.)、101.9(CH−1’)、77.4(CH−4)、75.1(CIV)、71.7(CH−2)、71.1(CH−5’ and CH−3’)、69.9(CH−5)、69.3(CH−3)、69.1(CH−2)、66.9(CH−4’)、65.5(CH−O−CO−NH)、61.8 and 61.0(CH−OAc)、43.2(CH−NH)、41.3(CH−NH−CO−O)、32.0、29.9、29.8、29.7、29.7、29.6、29.4、29.3(鎖のCH)、26.8(tert−ブチルのCH)、22.8(鎖のCH)、20.9、20.9、20.8、20.7、20.7、20.6(CH−CO)、14.2(鎖のCH末端)
MS FAB (1477.8g.mol−1):[M+H]=1478(16%)、[M+Na]=1500(6%)。
脱保護された産物は、Zemplenの方法を使用して糖を脱アセチル化した後に得る:
Figure 0004771698
ニトロンCはシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:クロロホルム/メタノール/水、8:2:0.1)によって、そして、Sephadex LH−20におけるサイズ排除クロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール、7:3)によって精製する。
[α]=+7.6°(0.25c、1、CHCl
Rf:0.28(クロロホルム/メタノール/水、8:2:0.1)
M.p.=190℃(分解)
H NMR(250MHz、DMSO−d6):δ8.28(2H、d、J=8.2Hz、H arom.)、8.07(1H、t、J=6.3Hz、NH アミド)、7.72(1H、s、CH=N(O))、7.35(2H、d、J=8.3Hz、H arom.)、7.08(2H、m、NH ウレタン)、4.60〜4.00(9H、m、CH−NH、CH−O−CO−NH、H−1’、H−2 and H−3)、3.78(2H、m、H−4 and H−5)、3.70〜3.40(8H、m、CH−OH、H−2’、H−4’ and H−5’)、2.94(4H、m、CH−NH−CO−O)、1.54(3H、s、tert−ブチルのCH)、1.45〜1.10(60H,m、CH)、0.87(6H、t、J=6.6Hz、CH
13C NMR(62.86MHz、DMSO−d6):δ173.0(CO−NH)、156.1(O−CO−NH)、142.3(CIV arom.)、132.1(CH=N(O))、130.0(CIV arom.)、129.1(CH arom.)、127.2(CH arom.)、105.1(H−1’)、83.4(CH−4)、76.2(CH−5’)、74.9(CIV)、73.7(CH−3’ or CH−2’)、72.6(CH−2)、71.9(CH−5)、71.6(CH−3’ or CH−2’)、71.1(CH−3)、68.7(CH−4’)、65.1(CH−O−CO−NH)、62.8、61.1(CH−6 and CH−6’)、42.2(CH−NH)、40.7(CH−NH−CO−O)、31.8、29.8、29.6、29.2(鎖のCH)、26.7(tert−ブチルのCH)、22.6(鎖のCH)、14.4(鎖のCH
MS FAB (1140.77g.mol−1):[M+Na]=1164、[M+H]=1142
III− 本発明の分子の疎水性の測定
本発明の1つの目的は、in vivoでの膜内外での通過及び輸送を促進するために、フリーラジカル捕捉剤であるHLBを調節することである。
この観点から、これらの化合物の分配係数Pを決定することは重要であった。
そして、これらの疎水性に依存した様々な睡眠薬の作用の効果に関する研究の中で、Hansch及び彼の共同研究者(Hansch, C.; Steward, A.R.; Anderson, S.M.; Bentley, D. J. Med. Chem. 11, 1 (1968))は次の関係を確立した:
logl/C=−k(log P)+k’(log P)+k’’
C:標準的な生物学的応答を生み出すモル濃度
k、k’及びk’’:最小二乗法により決定される定数。
従って、化合物が疎水性であるほど、log P値が0より一層大きくなるであろうし、及び、脂質層との相互作用もより大きくなるであろう。
我々は、逆相高速液体クロマトグラフィーにより、これらのニトロンの分配係数を決定している(Lambert, W.J., J. Chromtogr. 656, 469 (1993);Dorsey, J.G.; Kahaledi, M.G. J. Chromtogr. 656, 485 (1993))。
Thomasもまた、PBN由来の環状スピントラップの疎水性を決定するために、このクロマトグラフによるアプローチを使用している(Fevig, T.L.; Bowen, S.M.; Janowick, D.A.; Jones, B.K.; Munson, H.R.; Ohlweiler, D.F.; Thomas, C.E. J. Med. Chem. 39, 4988 (1996))。逆相HPLCによるオクタノール/水の分配係数(Kow)の推定値は、化合物の保持時間及び、結果として、キャパシティ係数(capacity coefficient)k’にかなり依存する。次の関係によって表現でき得る:
log Kow=a log k’+b
ここで、a及びbは、溶媒系を特徴付ける経験的な定数である。
実験的に、k’は、様々なメタノール/水の溶離剤混合液のための次の式により決定される。
k’=(t−t)/t
ここで、tは試料の保持時間を表し、及び、tは移動相の溶出時間を表す。
ゆえに、直線の回帰により、k値を得るために100%の水を含む相に関するk’の値を外挿することが必要である。
本発明者は、ラクトビオン酸由来のA型化合物において、この方法で行った。本発明者はまた、本発明者のモデルを比較し、及び有効性を評価する目的で、PBN及びTA1PBNの疎水性を測定した。
表3には、最小値が得られた異なる2日において記録された最小の3つの値から求めた平均保持時間をまとめた。
使用された移動相に依存して得られたk値の直線回帰から、直線式のタイプを得ることができる:
y=ax+b
ここで、yはlog k’及びaはlog k’を表し、
及び、xは溶離剤のメタノールフラクションを表す。
Figure 0004771698
本発明者は、他の4つの誘導体の場合も同じ方法で行い、そして、結果を次の表にまとめる(表4)。
Figure 0004771698
明瞭に表すために、本発明者は様々なニトロンのlog k’をヒストグラムに移す(図11)。
得られた結果について、本発明者はいくつかのコメント及び結論を提供し得る:
1− 炭化水素鎖を有する化合物の場合、得られた値は本発明者の予想と一致する。疎水性の規模は、鎖の炭素原子数に直接比例している。一方、log k’値に対する鎖の結合様式(chain junction)の役割は重要ではなく、アミドまたはウレタン結合は、チオエーテル結合より極性の性質である。従って、疎水性が高まる次の順が得られる:
<A<A
2− フッ素化化合物の場合、化合物Aは、化合物Aが示すよりも、より高い親和性を脂質媒体に示し、この観察は、これらそれぞれのCMC値に一致することが分かる。しかし、化合物A及びAは、互いによく似たlog k’を有するが、一方で、これらのCMC値は2倍以上変化する。これはフッ素化された鎖の性質に由来し、これは異常な界面活性特性を示す。それゆえ、界面活性の概念と疎水性の概念の間には、明白な区別が必要である。ゆえに、疎水性が高まる次の順が得られる:
<A<A<A<A
3− PBNのlog k’の値は、いずれの合成した化合物のそれよりもかなり低い。Hansch’s仮説に従うと、本発明者は、化合物がよりよい膜内外浸透性を有し、そのためフリーラジカルを捕捉する優れた活性を有することが導き出せ得る。
4− TA1PBNのlog k’の値は、化合物Aのそれとほぼ同一である。
図1:疎水性モノカテナリー炭化水素及びペルフルオロカーボン部分の合成。 図2:疎水性ビカテナリー炭化水素及びペルフルオロカーボン部分の合成。 図3:非イオン性極性ヘッドの合成。 図4:イオン性極性ヘッドの合成。 図5:モノカテナリー両親媒性ニトロンA−Bの合成。 図6:ビカテナリー両親媒性ニトロンC−Dの合成。 図7:ホルマート(a)とDMSO(c)と化合物A存在下で、Fenton反応(b)により、それぞれ生じたカルボキシラート(carboxylate)(a)、ヒドロキシル(b)およびメチル(c)付加物のEPRスペクトル。 図8:Hで毒素化され、市販のニトロン及びA2型ニトロンで処理された神経細胞のカスパーゼIII活性。 図9:細胞を溶解した後のDNA断片化のELISAアッセイによるアポトーシス状態の測定。 図10a及び10b:100(a)及び200μM(b)の両親媒性ニトロン存在下、48時間培養した後のNARP細胞の培養物。 図10a及び10b:100(a)及び200μM(b)の両親媒性ニトロン存在下、48時間培養した後のNARP細胞の培養物。 図10c及び10d:100(d)及び200μM(c)の両親媒性ニトロン存在下、72時間培養した後のNARP細胞の培養物。 図10c及び10d:100(d)及び200μM(c)の両親媒性ニトロン存在下、72時間培養した後のNARP細胞の培養物。 図10e及び10f:50μMの両親媒性ニトロン存在下、48時間(e)及び72時間(f)培養した後のNARP細胞の培養物。 図10e及び10f:50μMの両親媒性ニトロン存在下、48時間(e)及び72時間(f)培養した後のNARP細胞の培養物。 図11:ラクトビオン酸誘導ニトロンA1−A5の疎水性の多様性。

Claims (11)

  1. 式(I):
    Figure 0004771698
    ここで、:
    Xは、グルコース、ラクト−ス、フルクトース、マンノース、ガラクトース、リボース、マルトース、グルコサミン、スクロール及びラクトビオナミドから選択される基を表し;
    mは、1、2または3に等しい整数を表し;
    Yは、芳香核と親水性X置換基を結合することを目的とするスペーサアームを表し;
    Yは、
    Figure 0004771698
    Figure 0004771698
    Figure 0004771698
    Figure 0004771698
    −O−、−S−または−NH−、及び、一つ以上の
    Figure 0004771698
    Figure 0004771698
    Figure 0004771698
    Figure 0004771698
    −O−、−S−または−NH−によって、必要に応じて割りこまれたC−C炭化水素鎖から選択され;
    yは、0または1に等しい整数を表し;
    Y’は、
    Figure 0004771698
    Figure 0004771698
    Figure 0004771698
    Figure 0004771698
    −O−、または−S−から選択される基を表し;
    m’は、1と2から選択される整数であり;
    X’は、一つ以上のフッ素原子により必要に応じて置換されるC−C14アルキル鎖を表す、
    に対応することを特徴とする化合物。
  2. 式(Ia):
    Figure 0004771698
    ここで、:
    Y’は、
    Figure 0004771698
    Figure 0004771698
    Figure 0004771698
    Figure 0004771698
    −O−、または−S−から選択される基を表し;
    m’は、1と2から選択される整数であり;
    X’は、一つ以上のフッ素原子により必要に応じて置換されたC−C14アルキル鎖を示す、
    によって表される請求項1に記載の化合物。
  3. 次の条件の少なくとも一つ:
    Xは:ラクトビオナミドを表す;
    mは、1を表す;
    m’は、1または2を表す;
    X’は、オクチル基、デシル基、ドデシル基及び基CF(CFCHCH−(ここで、8≧r≧6)から選択される、
    を満たすことを特徴とする請求項1に記載の化合物。
  4. 請求項1〜3のいずれか一つに記載の式(I)に対応する化合物を調製するためのプロセスであって、以下のスキーム2:
    Figure 0004771698
    に従って、式(II)に対応するアルデヒドが、式(III)に対応するヒドロキシルアミンと反応することを特徴とするプロセス。
  5. スキーム3:
    Figure 0004771698
    に記載のプロセスに従って、式(III)の化合物が調製されることを特徴とする請求項4に記載のプロセス。
  6. 薬学的に許容される賦形剤中に請求項1〜3のいずれか一つに記載の式(I)に対応する少なくとも一つの化合物を含む薬学的組成物。
  7. フリーラジカルの影響を予防及び/または処置することを目的とする薬剤を調製するための請求項1〜3のいずれか一つに記載の式(I)に対応する化合物の使用。
  8. 酸化ストレス及び酸素含有フリーラジカル種の形成に関連のある病的状態(pathological conditions)を予防または処置することを目的とする薬剤を調製するための請求項1〜3のいずれか一つに記載の化合物の使用。
  9. 免疫性及び炎症性疾患、虚血再潅流症候群、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、UV及び電離放射線が原因の障害、ハンチントン病、癌及び細胞老化から選択される病的状態を予防または処置するための薬剤を調製するための請求項1〜3のいずれかに記載の化合物の使用。
  10. 美容的に許容される賦形剤中に請求項1〜3のいずれか一つに記載の式(I)に対応する少なくとも一つの化合物を含むことを特徴とする化粧品組成物。
  11. 請求項10に記載の組成物が皮膚または表皮付属物(epidermal appendages)に塗布されることを特徴とする、加齢の影響を予防及び/または処置するための美容処理方法。
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