CN1738804A - 吡唑化合物 - Google Patents

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M·J·德莱斯代尔
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E·麦克唐纳
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Vernalis Cambridge Ltd
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Vernalis Cambridge Ltd
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Abstract

式(IA)或(IB)的化合物或其盐、N－氧化物、水合物或溶剂合物是HSP90的抑制剂，在对HSP90抑制有响应的疾病如癌的治疗中有价值。在各式中，Ar是芳基、芳基(C1－C6烷基)、芳基(C1－C6烷基)、杂芳基、杂芳基芳基(C1－C6烷基)或杂芳基芳基(C1－C6烷基)，其中任何一个可任选地在其芳基或杂芳基部分被取代；R1是氢或任选取代的C1－C6烷基；R2是氢、任选取代的环烷基、环烯基、C1－C6烷基、C1－C6链烯基或C1－C6炔基；或羧基、甲酰胺或羧酸酯基团；且环A是非芳族碳环或杂环，其中(i)环碳任选地被取代，和/或(ii)环氮任选地被取代，取代基是式－(Alk1) p (Cyc) n－(Alk3) m－(Z) r (Alk2) sQ的基团，其中Alk1、Alk2和Alk3是任选取代的C1－C3烷基，Cyc是任选取代的碳环或杂环基；m、n、p、r和s独立地是0或1，Z是－O－、－S－、－(C＝O)－、－SO2－、－C(＝O)O－、－OC(＝O)－、－NW－、－C(＝O)NRA－、－NRAC(＝O)－、－SO2NRA－或－NRASO2－，其中RA是氢或C1－C6烷基，且Q是氢或任选取代的碳环或杂环基。

Description

吡唑化合物
本发明涉及具有HSP90抑制活性的取代的吡唑、该类化合物在医学中的用途，所述的医学涉及对抑制HSP90活性有响应的疾病如癌，本发明还涉及包含该类化合物的药物组合物。
背景技术
分子伴侣维持蛋白的适宜折叠和构象，在调节蛋白质合成和降解之间的平衡中至关重要。已经表明它们在调节许多重要的细胞功能如细胞增殖和细胞凋亡中都很重要(Jolly和Morimoto，2000；Smith等，1998；Smith，2001)。
                     热激蛋白(HSP)
细胞与许多环境应激(包括热激、醇、重金属和氧化应激)的接触导致许多通常被称为热激蛋白(HSP)的伴侣蛋白的细胞累积。HSP的诱导保护细胞不被最初的应激损害，增强恢复并维持应激耐受状态。但是，还已经清楚的是某些HSP也可能通过调节一系列重要细胞蛋白的正确折叠、降解、定位和功能而在正常的无应激条件下发挥主要的分子伴侣作用。
存在许多HSP的多基因家族，各个基因产物在细胞表达、功能和定位中方面不同。它们按照分子量进行分类，例如HSP70、HSP90和HSP27。
作为蛋白质错折叠的结果人类可获得多种疾病(在Tytell等，2001；Smith等，1998中有综述)。因此，证明发展干扰分子伴侣机器的疗法可能是有益的。在一些情况(例如阿尔茨海默病、朊病毒病和亨廷顿舞蹈病)中，错折叠的蛋白可造成导致神经变性疾病的蛋白聚集。另外，错折叠的蛋白还可导致野生型蛋白功能丧失，从而导致细胞中分子和生理学功能失控。
HSP还与癌症有关。例如，有HSP差异表达的证据，HSP的差异表达可能与肿瘤恶化有关(Martin等，2000；Conroy等，1996；Kawanishi等，1999；Jameel等，1992；Hoang等，2000；Lebeau等，1991)。由于多种关键致癌途径中涉及HSP90且发现某些具有抗癌活性的天然产物靶向于这种分子伴侣，已经形成了引人注意的新观念，即抑制HSP功能在癌症的治疗中可能是有用的。第一种分子伴侣抑制剂目前正在进行临床试验。
A)HSP90
HSP90占总细胞蛋白的约1-2％，通常以与许多其它蛋白之一缔合的二聚体形式存在于细胞中(参见例如Pratt，1997)。其是细胞生存力所必需的并且表现出双重伴侣蛋白功能(Young等，2001)。其通过在许多蛋白的天然构象被各种环境应激如热激改变后与其相互作用、确保足够的蛋白折叠并预防非特异性聚集而在细胞应激响应中发挥关键作用(Smith等，1998)。此外，最近的结果表明HSP90还可能在对抗突变作用的缓冲中发挥作用，推测该作用可能是由于校正突变型蛋白的不适宜的折叠而产生的(Rutherford和Lindquist，1998)。但是，HSP90还具有重要的调控作用。在正常的生理学条件下，HSP90与其内质网同系物GRP94一起在细胞中发挥管家作用，维持多种关键客户蛋白(client protein)的构象稳定性和成熟。这些可以被细分为三组：(a)甾类激素受体，(b)Ser/Thr或酪氨酸激酶(例如ERBB2、RAF-1、CDK4和LCK)，和(c)表面上不相关的蛋白的集合，所述的表面上不相关的蛋白例如端粒酶hTERT的突变体p53和催化亚基。所有这些蛋白均在细胞的许多生理学和生物化学过程中发挥关键的调控作用。不断有新的HSP90客户蛋白被鉴定。
人体内高度保守的HSP90家族由四种基因组成，即胞质HSP90α和HSP90β同工型(Hickey等，1989)、内质网中的GRP94(Argon等，1999)和线粒体基质中的HSP75/TRAP1(Felts等，2000)。认为所有的该族成员均具有相似的作用方式，但是与不同的客户蛋白结合，这取决于它们在细胞中的定位。例如，已知ERBB2是GRP94的特异性客户蛋白(Argon等，1999)，并且已经证明1型肿瘤坏死因子受体(TNFR1)和RB均是TRAP1的客户蛋白(Song等，1995；Chen等，1996)。
HSP90参与一系列与许多客户蛋白和调节蛋白的复杂相互作用(Smith，2001)。虽然精确的分子细节仍然有待说明，但是最近几年进行的生物化学和X-射线结晶学研究(Prodromou等，1997；Stebbins等，1997)已经为获悉HSP90的伴侣蛋白功能提供了越来越详细的资料。
在对这一问题的早期争论后，现已清楚的是HSP90是一种ATP-依赖性分子伴侣(Prodromou等，1997)，核苷酸结合域的二聚作用对于ATP水解而言是必需的，而ATP水解又是伴侣蛋白功能所必需的(Prodromou等，2000a)。ATP的结合导致形成一种其中N末端结构域彼此较紧密地接触的环形二聚体结构，从而产生了被称为‘夹子机理(clamp mechanism)’的构象转换(Prodromou和Pearl，2000b)。
                     已知的HSP90抑制剂
所发现的第一类HSP90抑制剂是苯醌安沙霉素类，其包括化合物除莠霉素(herbimycin)A和格尔德霉素。已经证明它们可逆转被v-Src致癌基因转化的成纤维细胞的恶性表型(Uehara等，1985)，并随后在体外(Schulte等，1998)和体内动物模型中(Supko等，1995)表现出有效的抗肿瘤活性。
免疫沉淀法和亲和力基质研究已经表明格尔德霉素的主要作用机理涉及与HSP90的结合(Whitesell等，1994；Schulte和Neckers，1998)。此外，X-射线结晶学研究已经表明格尔德霉素竞争ATP结合部位并抑制HSP90的固有腺苷三磷酸酶活性(Prodromou等，1997；Panaretou等，1998)。而这转而又可预防能陪伴客户蛋白的成熟多聚HSP90复合体的形成。因此，客户蛋白靶向于通过泛素蛋白酶体途径的降解。17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)保留了HSP90的抑制性，在细胞培养和异种移植物模型中导致客户蛋白消耗和抗肿瘤活性(Schulte等，1998；Kelland等，1999)，但是其肝毒性显著低于格尔德霉素(Page等，1997)。目前正在进行I期临床试验以对17AAG进行评价。
根赤壳菌素是一种已证明可逆转v-Src和v-Ha-Ras转化的成纤维细胞的恶性表型的大环抗生素(Kwon等，1992；Zhao等，1995)。已经证明由于HSP90抑制其可降解许多信号蛋白(Senate等，1998)。X-射线结晶学数据证实根赤壳菌素还与HSP90的N末端结构域结合并抑制固有腺苷三磷酸酶活性(Roe等，1998)。由于该化合物不稳定的化学性质，根赤壳菌素在体内缺乏抗肿瘤活性。
已知香豆素抗生素可以在与HSP90的ATP结合部位同源的ATP结合部位与细菌DNA回旋酶结合。已经证明香豆素、新生霉素与HSP90的羧基末端结合，即在与苯醌安沙霉素类和根赤壳菌素所占据的位置不同的位置上进行结合，苯醌安沙霉素类和根赤壳菌素在N-末端上进行结合(Marcu等，2000b)。但是，这也导致HSP90功能的抑制和许多HSP90-陪伴的信号蛋白的降解(Marcu等，2000a)。格尔德霉素不能在新生霉素之后结合HSP90；这表明在N和C末端之间一定存在一些相互作用，这与两个部位对于HSP90伴侣蛋白性质均很重要的观点相一致。
已经表明一种以嘌呤为基础的HSP90抑制剂——PU3使得包括erb-B2在内的信号分子降解并造成乳腺癌细胞的细胞周期停止和分化(Chiosis等，2001)。
                 作为治疗靶标的HSP90
由于HSP90涉及调解许多在驱动肿瘤表型中十分重要的信号途径且发现某些生物活性天然产物通过HSP90活性发挥其作用，因此目前估计分子伴侣HSP90是抗癌药物研发的一种新靶标(Neckers等，1999)。
格尔德霉素、17AAG和根赤壳菌素的主要作用机理涉及在位于HSP90N-末端结构域中的ATP结合部位与该蛋白结合，从而抑制HSP90固有的腺苷三磷酸酶活性(参见例如Prodromou等，1997；Stebbins等，1997；Panaretou等，1998)。
HSP90腺苷三磷酸酶活性的抑制可防止辅-伴侣蛋白的募集并促进一类HSP90杂络物的形成，通过该形成，这些客户蛋白靶向于通过泛素蛋白酶体途径的降解(参见例如Neckers等，1999；Kelland等，1999)。
用HSP90抑制剂进行治疗导致细胞增殖、细胞周期调节和细胞凋亡(一些在癌症中十分重要的过程)中所涉及的重要蛋白的选择性降解。
已经表明HSP90功能的抑制导致细胞增殖、细胞周期调节和细胞凋亡(一些十分重要的且在癌症中经常失控的过程)中所涉及的重要信号蛋白的选择性降解(参见例如Hostein等，2001)。研制用于临床的针对该靶标的药物的一个引人注意的原理是通过同时消耗与转化表型有关的蛋白可以获得强效抗肿瘤作用并获得相对于正常细胞而言的对抗癌症的治疗益处。认为HSP90抑制的这些下游事件与HSP90抑制剂在细胞培养和动物模型中的抗肿瘤活性有关(参见例如Schulte等，1998；Kelland等，1999)。
发明概述
本发明使得可以获得一类新的取代的吡唑化合物，其是HSP90抑制剂，抑制癌细胞增殖。一个环碳原子上的芳族取代和毗邻环碳原子上的非芳族碳环或杂环取代是表征本发明化合物特征的主要要素。
发明详述
本发明提供了式(IA)或(IB)的化合物或其盐、N-氧化物、水合物或溶剂合物：
其中：
Ar是芳基、芳基(C1-C6烷基)、杂芳基或杂芳基(C1-C6烷基)，其中的任何一个均任选地在其芳基或杂芳基部分上被取代，
R1是氢或任选取代的C1-C6烷基；
R2是氢、任选取代的环烷基、环烯基、C1-C6烷基、C1-C6链烯基或C1-C6炔基；或者羧基、甲酰胺或羧酸酯基团；且
环A是非芳族碳环或杂环，其中(i)环碳任选地被取代，和/或(ii)环氮任选地被取代，取代基是式-(Alk1)p-(Cyc)n-(Alk3)m-(Z)r-(Alk2)s-Q的基团，其中
Alk1、Alk2和AlK3是任选取代的C1-C3烷基，
Cyc是任选取代的碳环或杂环基；
m、n、p、r和s独立地是0或1，
Z是-O-、-S-、-(C＝O)-、-SO2-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-NRA-、-C(＝O)NRA-、-NRAC(＝O)-、-SO2NRA-或-NRASO2-，其中RA是氢或C1-C6烷基，且
Q是氢或任选取代的碳环或杂环基。
本发明化合物的一个子集由以上所定义的式(IA)或(IB)的化合物组成，其中Ar是任选取代的芳基或杂芳基；且环A是非芳族碳环或杂环，其中(i)环碳任选地被取代，和/或(ii)环氮任选地被取代，取代基是式-(Alk1)p-(Z)r-(Alk2)s-Q的基团，其中
Alk1、Alk2是任选取代的C1-C3烷基，
p、r和s独立地是0或1，
Z是-O-、-S-、-(C＝O)-、-SO2-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-NRA-、-C(＝O)NRA-、-NRAC(＝O)-、-SO2NRA-或-NRASO2-，其中RA是氢或C1-C6烷基，且
Q是氢或任选取代的碳环或杂环基。
当化合物IA和IB中的R1是氢时，化合物IA和IB是相同化合物的互变异构形式。
本文中所用的：
术语“羧基”是指式-COOH的基团；
术语“羧酸酯基团”是指式-COOR的基团，其中R是实际上或理论上衍生自羟基化合物ROH的基团；且
术语“甲酰胺基团”是指式-CONRaRb的基团，其中-NRaRb是实际上或理论上衍生自氨或胺HNRaRb的伯或仲(包括环状)氨基。
本文中所用的术语“(C1-C6)烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，包括例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基和正-己基。
本文中所用的术语“(C1-C6)链烯基”是指具有2至6个碳原子且含有至少一个E或Z构型的双键的直链或支链链烯基，包括例如乙烯基和烯丙基。
本文中所用的术语“(C1-C6)炔基”是指具有2至6个碳原子且含有至少一个三键的直链或支链炔基，包括例如乙炔基和丙-2-炔基。
本文中所用的术语“环烷基”是指具有3-8个碳原子的饱和碳环基，包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
本文中所用的术语“环烯基”是指具有3-8个碳原子且含有至少一个双键的碳环基，包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
本文中所用的术语“芳基”是指单-、二-或三-环的碳环芳族基团。该类基团的实例有苯基、联苯基和萘基。
本文中所用的术语“碳环”是指其环原子均是碳的环状环或环体系，包括单环芳基、环烷基和环烯基。
本文中所用的术语“杂芳基”是指含有一个或多个选自S、N和O的杂原子的单-、二-或三-环的芳族基团。该类基团的实例有噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基和吲唑基。
本文中所用的未限定的术语“杂环基”或“杂环”包括以上所定义的“杂芳基”，并且特别意指含有一个或多个选自S、N和O的杂原子的单-、二-或三-环的芳族或非芳族基团，包括由含有一个或多个与另外的该类基团或单环碳环基共价连接的该类杂原子的单环芳族或非芳族基团所组成的基团。该类基团的实例有吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、吲哚基、吗啉基、苯并呋喃基、吡喃基、异噁唑基、苯并咪唑基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基、马来酰亚胺基和琥珀酰亚胺基。
除非在其出现的上下文中进行特别说明，否则本文中用于任何部分的术语“取代的”意指被至多4个取代基取代，所述的取代基各自可以独立地是例如(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、巯基、巯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、卤素(包括氟和氯)、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、腈(-CN)、氧、苯基、-COOH、-COORA、-CORA、-SO2RA、-CONH2、-CONHNH2、-CONHNHRA、-CONHNRARB、-SO2NH2、-CONHRA、-SO2NHRA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NH2、-NHRA、-NRARB、-OCONH2、-OCONHRA、-OCONRARB、-NHCORA、-NHCOORA、-NRBCOORA、-NHSO2ORA、-NRBSO2ORA、-NHCONH2、-NRACONH2、-NHCONHRB、-NRACONHRB、-NHCONRARB或-NRACONRARB，其中RA和RB独立地是(C1-C6)烷基。
本文中所用的术语“盐”包括碱加成盐、酸加成盐和季盐。本发明的酸性化合物可以与碱形成包括可药用盐或可兽用盐在内的盐，所述的碱如碱金属氢氧化物例如氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属氢氧化物例如氢氧化钙、氢氧化钡和氢氧化镁；有机碱例如N-乙基哌啶、二苄胺等。为碱性的那些化合物(I)可以与无机酸、有机酸形成包括可药用盐或可兽用盐在内的盐，所述的无机酸例如氢卤酸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等，所述的有机酸例如乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸和对-甲苯磺酸等。
因为存在不对称碳原子，所以本发明的一些化合物含有一个或多个实际或可能的手性中心。存在多个不对称碳原子使得在各个手性中心上有许多具有R或S立体化学的非对映异构体。本发明包括所有该类非对映异构体及其混合物。
在本发明的化合物中：
Ar优选是2-羟基苯基，更优选是2，4-二羟基苯基，其可任选地进一步被取代，例如可以在5-位上被取代。任选的取代基包括例如氯或溴、任选取代的苯基或C1-C6烷基，和在其苯环上任选地被取代的苯乙基。
R1和R2可以是例如氢、甲基、乙基、正-或异-丙基或羟基乙基。对于R1，优选氢，对于R2，优选氢或甲基；
环A可以是例如式(IIA)或(IIB)的环：
其中X表示CH或N，且Y表示CH、O、S或NH，其中(i)环碳任选地被取代，和/或(ii)环氮任选地被取代，取代基是式-(Alk1)p-(Cyc)n-(Alk3)m-(Z)r-(Alk2)s-Q的基团，其中：
Alk1、Alk2和Alk3是任选取代的C1-C3烷基，
Cyc是任选取代的碳环或杂环基；
m、n、p、r和s独立地是0或1，
Z是-O-、-S-、-(C＝O)-、-SO2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRA-、-SO2NRA-、-NRAC(＝O)-、-NRASO2-或-NRA-，其中RA是氢或C1-C6烷基，且
Q是氢或任选取代的碳环或杂环基。
当任选取代的环A是式(IIA)时，X优选是N且Y是NH或CH，更优选X是N且Y是其中RA是式-(Alk1)-Q的基团的-NRA-，其中Alk1是C1-C3亚烷基。例如在该类情况中，RA可以是任选取代的苄基且Q可以是任选取代的苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、咪唑基或吗啉基。
或者，当任选取代的环A是式(IIA)时，X可以是且Y可以是-NRA-，其中RA是式-(Alk1)p-(Cyc)n-(Alk3)m-(Z)r-(Alk2)s-Q的基团。在许多该类情况中的一种中，p是1且m各自是1，Cyc是亚苯基。
当任选取代的环A是式(IIA)时，X是N且Y是-NRA-，在本文实施例的化合物中可发现取代基RA的具体实例。
目前优选类型的本发明的化合物包括式(IC)或(ID)的化合物或其盐、N-氧化物、水合物或溶剂合物：
Figure A20038010891900161
Figure A20038010891900162
其中R是氢、任选的取代基或在苯环上任选地被取代的苯乙基，且R2、m、r、s、Alk3、Z和Alk2的定义如上所述。在该类化合物中，R2可以是氢，R可以是例如氯、溴或在苯环上任选地被取代的苯乙基，且n可以是0，r可以是1，Z可以是-C(＝O)NH-。
本发明的具体化合物包括本文中实施例的那些化合物。
本发明的化合物可以用与本文实施例中所用的方法相似的方法制备，一般而言可以通过以下方法获得：使式(IIA)的化合物与式(IIB)的化合物反应，
Figure A20038010891900163
形成式(IIC)的中间体化合物，
然后使其与肼H2N-NHR1反应，形成两种吡唑化合物(1A)和(IB)的混合物，然后将其进行分离。当然，在以上的反应过程中可以酌情保护Ar、环A和取代基R1和R2中任何可能的活性基团并随后除去保护基。
式(HA)的化合物可以通过用环A的阴离子对式(III)化合物的溴进行亲核置换来制备：
Figure A20038010891900171
本发明的一些化合物可以通过将以上的通法方法所制得的本发明的其它化合物进行化学修饰来获得。
本发明的化合物是HSP90的抑制剂，因此可用于治疗对抑制HSP90活性有响应的疾病如癌症；病毒性疾病如丙型肝炎(HCV)(Waxman，2002)；免疫抑制如移植中的免疫抑制(Bijlmakers，2000和Yorgin，2000)；抗炎疾病(Bucci，2000)如类风湿性关节炎、哮喘、MS、I型糖尿病、狼疮、银屑病和炎症性肠病；囊性纤维化(Fuller，2000)；与血管生成有关的疾病(Hur，2002和Kurebayashi，2001)：糖尿病性视网膜病变、血管瘤、银屑病、子宫内膜异位症和肿瘤血管生成。本发明的Hsp90抑制剂还可以保护正常细胞不受化疗诱导的毒性的影响并且可用于其中不能发生细胞凋亡是根本因素的疾病。该类Hsp90抑制剂还可用于其中细胞应激或热激蛋白响应的诱导可能有益的疾病，例如防止由于心脏(Hutter，1996和Trost，1998)和脑(Plumier，1997和Rajder，2000)中Hsp70升高而引起的低氧-局部缺血损伤。Hsp90抑制剂还可用于其中蛋白错折叠或聚集是主要起因的疾病，例如瘙痒病/CJD、亨廷顿舞蹈病和阿尔茨海默病(Sittler，2001；Trazelt，1995和Winklhofer，2001)。
因此，本发明还提供了：
(i)治疗哺乳动物、特别是人的对抑制HSP90活性有响应的疾病或病症的方法，该方法包括对所述的哺乳动物施用有效量的以上式(IA)或(IB)的化合物；和
(ii)用于人或兽医学、特别是用于治疗对抑制HSP90活性有响应的疾病或病症的以上式(IA)或(IB)的化合物；和
(iii)以上式(IA)或(IB)的化合物在制备用于控制(其意指治疗或预防)对抑制HSP90活性有响应的疾病或病症的药物中的用途。
应当理解的是，用于任何特定患者的特定剂量水平将取决于多种因素，包括所用的具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间、使用途径、排泄速率、药物组合和所治疗的具体疾病的致病机理和严重程度。一般而言，口服施用制剂的适宜剂量通常为0.1至3000mg，每天一次、两次或三次施用，或者通过输入或其它途径给予相等的日剂量。但是，如本领域常规所做的那样，最佳剂量水平和给药频率将通过临床试验来确定。
本发明所涉及的化合物可以被制备用于通过任何与其药动学性质相一致的途径进行施用。口服施用的组合物可以是片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、锭剂、液体或凝胶制剂形式，如口服、局部或无菌的胃肠外溶液剂或混悬剂形式。用于口服施用的片剂和胶囊剂可以是单位剂量形式，可以含有常规的赋形剂如粘合剂例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂例如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂例如马铃薯淀粉或可接受的湿润剂如十二烷基硫酸钠。可以根据常规药学实践中众所周知的方法对片剂进行包衣。口服液体制剂可以是例如水性或油性混悬液、溶液、乳剂、糖浆或酏剂形式，或者可以是使用前用水或其它适宜基质重构的干产品形式。适宜的液体制剂可以含有常规添加剂如混悬剂例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、葡萄糖糖浆、明胶氢化食用脂肪；乳化剂例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性基质(其可包括食用油)例如杏仁油、分馏椰子油、油性酯如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂例如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，并且如果需要，还可以含有常规的矫味剂或着色剂。
对于局部应用于皮肤而言，可以将药物制备成乳膏剂、洗剂或软膏剂。可用于所述药物的乳膏或软膏制剂是本领域中众所周知的常规制剂，例如在药剂学标准教科书如英国药典中有描述。
所述活性成分还可以在无菌介质中被胃肠外施用。根据所用的基质和浓度，可以将药物混悬或溶解在基质中。有利地，可以将辅剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶解在基质中。
以下实施例对本发明的具体化合物的制备和活性进行了举例说明。
实施例1：4-[3-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，和
实施例2：4-氯-6-(4-哌嗪-1-基-1H-吡唑-3-基)-苯-1，3-二酚
Figure A20038010891900191
    实施例1                          实施例2
流程图1：哌嗪子基(piperazino)吡唑的合成。
Figure A20038010891900192
步骤1
1-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-乙酮
Figure A20038010891900201
在氮气氛下，将乙酸(17.5mL)滴加至4-氯间苯二酚(42.5g，0.293mmol)在三氟化硼醚合物(200mL)中的混悬液中。将该反应混合物在90℃下加热3.5小时，然后使之冷却至室温。在冷却约1小时后形成固体。将该混合物倾入700ml 10％w/v乙酸钠水溶液中。将该混合物剧烈搅拌2.5小时。将所形成的浅棕色固体滤出、用水洗涤并风干过夜，得到1-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-乙酮(31.6g，58％)。LCMS：[M-H]+185。
步骤2
1-(2，4-二-苄氧基-5-氯-苯基-乙酮
Figure A20038010891900202
将苄基溴(30mL)加至1-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-乙酮(20g，0.107mole)和碳酸钾(37g，2.5当量)在乙腈(350mL)中的混合物中。将该混合物在回流下加热6小时，然后使之冷却并将其搅拌过夜。将该混合物过滤并用二氯甲烷(3×100mL)洗涤固体。将合并的有机萃取物真空蒸发，剩余淡黄色固体，将其用己烷(350mL)/乙酸乙酯(15mL)的混合物研磨并过滤，得到灰白色固体，1-(2，4-二-苄氧基-5-氯-苯基)-乙酮(35.4g，90％)。1H NMR(400MHz)与结构一致。
步骤3
1-(2，4-二-苄氧基-5-氯-苯基)-2-溴-乙酮
Figure A20038010891900211
将苯基三甲基三溴化铵(7.5g，0.02mol)逐份加至搅拌着的1-(2，4-二-苄氧基-5-氯-苯基)-乙酮(7.09g，0.019mol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液中并将该混合物搅拌2小时。将该混合物在水(100ml)和乙醚(2×50ml)之间进行分配。将合并的有机相用硫酸镁干燥并浓缩，得到米黄色固体。用甲苯(100ml)结晶，得到白色固体形式的1-(2，4-二-苄氧基-5-氯-苯基)-2-溴-乙酮(4.5g)。
LC保留时间为2.97分钟，非离子(运行时间为3.75分钟)
步骤4
4-[2-(2，4-二-苄氧基-5-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将碳酸铯(2.95g，9mmol)分三份加至搅拌着的1-(2，4-二-苄氧基-5-氯-苯基)-2-溴-乙酮(4.4g，9mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.74g，9mmol)在二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中。将该混悬液搅拌2小时，然后将其在水(200ml)和乙酸乙酯(3×50ml)之间进行分配。将合并的有机相用水(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到黄色油状物形式的4-[2-(2，4-二-苄氧基-5-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4g)。
LC保留时间为2.53分钟[M+H]+551.5(运行时间3.75分钟)
步骤5
4-[3-(2，4-二-苄氧基-5-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-[2-(2，4-二-苄氧基-5-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2g，3.6mmol)在二甲基甲酰胺二甲基缩醛(4ml)中的溶液在回流下加热3小时。向其中再加入一定量二甲基甲酰胺二甲基缩醛(15ml)，并将该混合物在回流下加热4小时。将该混合物分配到7个微波容器中。向每个微波容器中加入乙醇(1ml)和水合肼(1ml)，并将其各自在120℃下加热5分钟。将所有容器的内含物合并并将其在水(50ml)和二氯甲烷(3×30ml)之间进行分配。将合并的有机相浓缩并在bond elute柱(20g)上进行纯化，用己烷、然后用己烷∶乙醚4∶1、然后1∶1、然后1∶2、然后1∶4进行洗脱，得到白色固体形式的4-[3-(2，4-二-苄氧基-5-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(620mg)。
LC保留时间为2.98分钟[M+H]+575.5(运行时间为3.75分钟)
步骤6
4-[3-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例1)
将4-[3-(2，4-二-苄氧基-5-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(230mg，0.4mmol)在乙酸乙酯(15ml)中的溶液用10％披钯炭氢化1.5小时。将该混悬液用硅藻土过滤，用二氯甲烷∶乙醇(1∶1)洗涤。浓缩滤液，得到白色固体形式的4-[3-(5-氯-2，4-二羟基苯基)-1H-吡唑-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例1)(72mg)。
LC保留时间为2.24分钟[M+H]+395.3(运行时间为3.75分钟)
步骤7
4-氯-6-(4-哌嗪-1-基-1H-吡唑-3-基)-苯-1，3-二酚(实施例2)
方法A
将4-[3-(2，4-二-苄氧基-5-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(25mg，0.06mmol)和浓盐酸(1ml)的混合物在微波中于80℃下加热5分钟。将该混合物蒸发至干，与甲苯一起共沸，得到4-氯-6-(4-哌嗪-1-基-1H-吡唑-3-基)-苯-1，3-二酚(10mg)(实施例2)。
LC保留时间为1.37分钟[M+H]+295.2(运行时间为3.75分钟)
方法B
在0℃下，将三氯化硼(1M在二氯甲烷中的溶液；8ml，8mmol)滴加至4-[3-(2，4-二-苄氧基-5-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.5g，2.6mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中。将所得的混合物在室温下搅拌1小时、然后用饱和碳酸氢钠溶液碱化。将该混悬液真空浓缩，与甲苯一起共沸，直至残余物变干。将残余物用二氯甲烷∶乙醇(1∶1；15ml)研磨并过滤。将滤液在bond elute柱(20g)上纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶氨，50∶8∶1、然后20∶8∶1洗脱，得到淡黄色固体形式的4-氯-6-(4-哌嗪-1-基-1H-吡唑-3-基)-苯-1，3-二酚(400mg)(实施例2)。
LC保留时间为1.37分钟[M+H]+295.2(运行时间为3.75分钟)
实施例1的化合物在以下所述的腺苷三磷酸酶试验中具有活性‘B’，实施例2的化合物具有活性‘A’。
下表中的化合物如流程图1所述用相应的胺制得并且用HPLC纯化。“Hsp90 IC50”栏中的输入项是在以下所述的腺苷三磷酸酶试验中所得的结果。
实施例5
4-氯-6-[4-(4-呋喃-2-基甲基-哌嗪-1-基)-1H-吡唑-3-基]-苯-1，3-二酚
Figure A20038010891900241
该化合物用流程图2中所概括的途径制得：
流程图2：哌嗪的还原性氨基化。
Figure A20038010891900242
将三乙酰氧基硼氢化钠(150mg，0.7mmol)以一份的形式加至4-氯-6-(4-哌嗪-1-基-1H-吡唑-3-基)-苯-1，3-二酚(43mg，0.146mmol)、糠醛(0.025ml，0.3mmol)、乙酸(0.5ml)和二氯甲烷(1ml)的混合物中。在氮气下再搅拌3小时，将反应混合物在水(10ml)和二氯甲烷(3×10ml)之间进行分配。将合并的有机相用硫酸镁干燥，浓缩并在bond elute柱(5g)上纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶氨(100∶8∶1)洗脱，得到白色固体形式的4-氯-6-[4-(4-呋喃-2-基甲基-哌嗪-1-基)-1H-吡唑-3-基]-苯-1，3-二酚(10mg)。
LC保留时间为1.68分钟[M+H]+375.3(运行时间为3.75分钟)
实施例5的化合物在以下所述的腺苷三磷酸酶试验中具有活性‘B’。
实施例6和7的化合物也根据流程图2分别用乙醛和3-吡啶基甲醛制备。“Hsp90 IC50”栏中的输入项是在以下所述的腺苷三磷酸酶试验中所得的结果。
实施例8
Figure A20038010891900252
实施例8的化合物如以下2个流程图中所述进行制备：
流程图3：哌嗪乙酸乙酯的合成。
Figure A20038010891900253
步骤1
4-乙氧基羰基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure A20038010891900254
将哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.62g，14mmol)、碳酸铯(5g，15mmol)和溴乙酸乙酯(1.56ml，14mmol)在室温下搅拌1小时。将该混合物在水(200ml)和乙醚(2×100ml)之间进行分配。将合并的有机相用硫酸镁干燥并浓缩，得到黄色油状物，将其结晶，得到淡黄色固体形式的4-乙氧基羰基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.6g)。
1H N.M.R(CDCl3)δ＝1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.43(9H，s)，2.49(4H，t，J＝5Hz)，3.20(2H，s)，3.44(4H，t，J＝4.8Hz)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)。
步骤2
哌嗪-1-基-乙酸乙酯
Figure A20038010891900261
将4-乙氧基羰基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在90％三氟乙酸(5ml)中的溶液搅拌3小时。将该混合物用饱和碳酸氢钠溶液碱化并浓缩。将残余物用乙酸乙酯(30ml)研磨并过滤。浓缩滤液，得到黄色油状物形式的哌嗪-1-基-乙酸乙酯(约1.5g)。
1H N.M.R(CDCl3)δ＝1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，2.40(4H，t，J＝4.1Hz)，2.70(4H，t，J＝4.5Hz)，3.13(2H，s)，3.45(1H，br s)，4.01(2H，q，J＝7.1Hz)。
流程图4：酰肼的合成
Figure A20038010891900262
步骤3
{4-[2-(2，4-二-苄氧基-5-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-哌嗪-1-基}-乙酸乙酯
如流程图1所述用哌嗪-1-基-乙酸乙酯制备该化合物。
LC保留时间为2.32分钟[M+H]+537.5(运行时间为3.75分钟)
步骤4
{4-[3-(2，4-二-苄氧基-5-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙酸乙酯和
{4-[3-(2，4-二-苄氧基-5-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙酰肼
Figure A20038010891900272
将{4-[2-(2，4-二-苄氧基-5-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-哌嗪-1-基}-乙酸乙酯(1.5g，2.80mmol)在二甲基甲酰胺二甲基缩醛(4ml)中的溶液在微波中于140℃下加热30分钟。将该溶液分成两份，将每份与水合肼(0.1ml)和乙醇(2ml)混合并在微波中于100℃下加热5分钟。将合并的混合物浓缩并在bondelute柱上纯化，得到{4-[3-(2，4-二-苄氧基-5-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙酸乙酯(230mg)和{4-[3-(2，4-二-苄氧基-5-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙酰肼(150mg)。
步骤5
{4-[3-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙酰肼(实施例8)
Figure A20038010891900281
与实施例2，步骤7，方法A类似，由{4-[3-(2，4-二-苄氧基-5-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙酰肼制备该化合物。
LC保留时间为1.40分钟[M+H]+367.3(运行时间为3.75分钟)
实施例8的化合物在腺苷三磷酸酶试验中具有活性‘B’。
实施例9
4-氯-6-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-1H-吡唑-3-基}-苯-1，3-二酚
流程图5：哌嗪的烷基化：
将4-氯-6-(4-哌嗪-1-基-1H-吡唑-3-基)-苯-1，3-二酚(43mg，0.146mmol)、碳酸铯(48mg，0.146mmol)、2-溴乙醇(0.025ml，0.35mmol)和二甲基甲酰胺(1ml)的混合物在室温下搅拌3天。将该混合物蒸发至干并将其施加到bondelute柱(5g)上，用二氯甲烷∶甲醇(49∶1)、然后用二氯甲烷、然后用二氯甲烷∶乙醇∶氨(50∶8∶1，然后20∶8∶1)洗脱，得到白色固体形式的4-氯-6-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-1H-吡唑-3-基}-苯-1，3-二酚(10mg)。
LC保留时间为1.36分钟[M+H]+339.3(运行时间为3.75分钟)
实施例9的化合物在腺苷三磷酸酶试验中具有活性‘B’。
实施例10至48通过流程图5中所概述的方法用适宜的烷基化剂、酰化剂或磺酰化剂制备。“Hsp90 IC50”栏中的输入项是在以下所述的腺苷三磷酸酶试验中所得的结果，或者，在用星号标明的情况中，是在以下所述的荧光偏振(FP)试验中所得的结果：
Figure A20038010891900301
步骤2
2’-(苄氧基)-2-溴-4’-氟苯乙酮
将苯基三甲基三溴化铵(1.55g，4.13mmol)加至2’-(苄氧基)-4’-氟苯乙酮(1.01g，4.13mmol)在THF(10ml)中的溶液中，将该混合物在室温下搅拌45分钟，在此期间，有机溶液褪色并形成白色沉淀。Tlc分析(9∶1己烷∶EtOAc)表明反应已经进行完全。将混合物倾入水(20ml)中并用乙醚(2×50mL)萃取。将合并的醚萃取物干燥(MgSO4)并在真空下除去溶剂，得到无色油状物形式的2’-(苄氧基)-2-溴-4’-氟苯乙酮粗品，将其不经纯化直接用于下一步。Rf 0.47(9∶1己烷∶EtOAc)；δH(CDCl3)7.89(1H，dd，J＝9.4和6.9Hz)，7.45-7.40(5H，m)，6.77-6.74(2H，m)，5.15(2H，s)，4.47(2H，s)；LCMS保留时间2.75分钟，M+H+ 323.3/325.3。
步骤3
2’-(苄氧基)-2-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]-4’-氟苯乙酮
将1-(叔丁氧羰基)哌嗪(808mg，4.34mmol)加至2’-(苄氧基)-2-溴-4’-氟苯乙酮(约4.13mmol)和碳酸钾(856mg，6.20mmol)在DMF中的混合物中并将其在室温下搅拌18小时。在真空下除去溶剂，将残余物用乙酸乙酯(150ml)吸收并用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并在真空下除去溶剂。将粗品用快速色谱法纯化，用9∶1己烷∶EtOAc、然后用1∶1己烷∶EtOAc洗脱，得到黄色油状物形式的2’-(苄氧基)-2-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]-4’-氟苯乙酮纯品(1.42g，2步的收率为80％)；Rf 0.00(9∶1己烷∶EtOAc)，0.50(1∶1己烷∶EtOAc)；δH(CDCl3)7.89(1H，dd，J＝9.3和6.9Hz)，7.48-7.44(5H，m)，6.81-6.77(2H，m)，5.17(2H，s)，3.79(2H，s)，3.51-3.47(4H，m)，2.44-2.41(4H，m)，1.50(9H，s)；LCMS保留时间2.10分钟，M+H+ 429.4。
步骤4
3-[4-氟-2-(苄氧基)苯基]-4-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑
将2’-(苄氧基)-2-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]-4’-氟苯乙酮(270mg，0.63mmol)在二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.5ml)中的溶液在密封的微波管中于200℃下加热15分钟。形成白色沉淀。将该混合物在真空下蒸发至干，得到4-[1-(2-苄氧基-4-氟-苯甲酰基)-2-二甲基氨基-乙烯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯粗品。向其中加入乙醇(2mL)和水合肼(2.0ml)并将混合物在密封的微波管中于120℃下加热30分钟。将该粗品混合物装载在干燥的预填充的二氧化硅柱上并将其干燥过夜。用2∶1己烷∶EtOAc洗脱产物，得到黄色胶状物形式的4-[3-(2-苄氧基-4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(95mg，33％)；LCMS保留时间2.75分钟，M+H+ 453.4。
步骤5
3-(4-氟-2-羟基苯基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑
将三氯化硼(1.0M在DCM中；0.829ml，0.829mmol)加至4-[3-(2-苄氧基-4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.166mmol)在DCM(7.5ml)中的溶液中。形成棕色沉淀。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后将其倾入碳酸氢钠饱和水溶液(50ml)中并用DCM(3×50ml)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并在真空下除去溶剂。将该产物用制备HPLC纯化，得到灰白色固体形式的3-(4-氟-2-羟基苯基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑(13mg，30％)；δH(MeOH-d4)7.96(1H，br s)，7.72(1H，s)，6.71-6.64(2H，m)，3.36-3.33(4H，m)，3.13-3.10(4H，m)，2.65(1H，s)；LCMS保留时间1.46分钟，M+H+ 263.2。
该实施例52的化合物在Hsp90腺苷三磷酸酶试验中具有活性‘B’。
实施例53
3-[4-乙酰氨基-2-羟基苯基]-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑
Figure A20038010891900331
试剂和条件：a.AcCl，吡啶，DCM，96％；b.AlCl3，180℃，73％；c.BnBr，Cs2CO3，DMF，53％；d.PhNMe3Br3，THF，EE 95％或EE’100％；e.(EtO)2PH.Et3N，THF，＞100％(不纯)；f.Cbz-哌嗪，DMF，K2CO3，50％；g.DMFDMA，THF；h.加入NH2NH2 ·xH2O，MeOH，98％；i.H2，Pd/C，MeOH，41％。
步骤1
乙酸3-乙酰氨基苯酯
将吡啶(46.32ml，45.30g，572mmol)加至搅拌着的3-氨基苯酚(25.0g，229mmol)在DCM(200ml)中的混悬液中并将该混合物冷却至0℃。在2.5小时期间，由均压滴液漏斗向该混合物中滴加乙酰氯(14.45ml，15.95g，203.21mmol)在DCM(100ml)中的溶液(警告：放热)并将该混合物在0℃下再搅拌1小时。将混合物倾入HCl(1.0M在H2O中；350ml)中并分离各层。将水层用另外的DCM(150ml)萃取，将合并的有机层干燥(MgSO4)并在真空下除去溶剂。将粗产物在40℃、150mbar下再干燥18小时，得到白色固体形式的乙酸3-乙酰氨基苯酯(42.5g，96％)；δH(CDCl3)7.83(1H，br s)，7.45(1H，t，J＝2.0Hz)，7.23(1H，t，J＝8.1Hz)，7.14-7.11(1H，m)，6.78-6.76(1H，m)，2.28(3H，s)，2.06(3H，s)；LCMS保留时间1.76分钟，M+H+ 194.2。
步骤2
4’-乙酰氨基-2’-羟基苯乙酮
用研棒和研钵将乙酸3-乙酰氨基苯酯(10.47g，54.19mmol)研磨成细粉，然后将其在装配有与供氮设备相连的起泡器的250ml圆底烧瓶中与AlCl3(14.45g，108.40mmol)混合。将该混合物小心加热至熔化(75℃)，随后发生剧烈反应(85℃)(警告：反应剧烈放热并产生气体。注意：这些过程出现的温度表现出一些变化一所述的温度是观察到的最低温度，对于各过程而言最高温度是约较其高30℃)。将该混合物冷却至室温并用刮刀将棕色固体破碎成粉末。然后，将混合物在180℃下加热4.25小时并冷却至室温。用刮刀将固体物质破碎，并向其中加入冰-水(100ml)。将混合物剧烈搅拌过夜并通过过滤取出纯产物。将产物在减压下干燥(45℃，100mbar)18小时，得到灰白色粉末形式的N-(4-乙酰基-3-羟基-苯基)-乙酰胺(7.66g，73％)；δH(DMSO-d6)12.32(1H，s)，10.28(1H，s)，7.83(1H，d，J＝8.8Hz)，7.35(1H，d，J＝2.0Hz)，7.05(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，2.56(3H，s)，2.07(3H，s)；LCMS保留时间1.87分钟，M+H 194.2。
步骤3
N-(4-乙酰基-3-苄氧基-苯基)-乙酰胺
在室温下，于5分钟期间，将苄基溴(4.84ml，6.97g，40.76mmol)滴加至N-(4-乙酰基-3-羟基-苯基)-乙酰胺(7.50g，38.82mmol)和Cs2CO3(25.30g，77.64mmol)在DMF(175ml)中的混合物中。搅拌18小时后，在真空下除去溶剂，将残余物与水(200ml)和DCM(200ml)一起剧烈搅拌至溶解完全。分离各层，再用DCM(2×200ml)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)并在真空下除去溶剂。将残余物用PhMe(150ml)吸收并将其蒸发至干，于是开始形成结晶。将混合物重新混悬于PhMe(100ml)中并将其与活性炭(5g)一起回流1小时。将该热溶液过滤并使之冷却。通过过滤收集产物，得到无色晶体形式的N-(4-乙酰基-3-苄氧基-苯基)-乙酰胺(5.79g，53％)；δH(CDCl3)7.83(1H，m)，7.76(1H，d，J＝8.5Hz)，7.58(1H，brs)，7.45-7.32(6H，m)，6.74(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，5.15(2H，s)，2.56(3H，s)，2.19(3H，s)；LCMS保留时间2.33分钟，M+H+ 284.3。
步骤4
N-[3-苄氧基-4-(2，2-二溴-乙酰基)-苯基]-乙酰胺
将苯基三甲基三溴化铵(102mg，0.272mmol)加至N-(4-乙酰基-3-苄氧基-苯基)-乙酰胺(35mg，0.124mmol)在THF(3.5ml)中的溶液中并在室温下搅拌2小时。将该混合物在水(25ml)和EtOAc(25ml)之间进行分配，分离各层并将有机层干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂，得到淡棕色固体形式的N-[3-苄氧基-4-(2，2-二溴-乙酰基)-苯基]-乙酰胺粗品(54mg，100％)；δH(CDCl3)7.92(1H，br s)，7.85(1H，d，J＝8.5Hz)，7.55(1H，br s)，7.50-7.35(5H，m)，7.09(1H，s)，6.78(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，5.20(2H，s)，2.21(3H，s)；LCMS保留时间2.65分钟，M+H+ 440.1/442.1/444.1。将该混合物以粗品形式用于下一步。
步骤5
N-[3-苄氧基-4-(2-溴-乙酰基)-苯基]-乙酰胺
方法A
将苯基三甲基三溴化铵(241mg，0.641mmol)加至搅拌着的N-(4-乙酰基-3-苄氧基-苯基)-乙酰胺(165mg，0.582mmol)在THF(16ml)中的溶液中并在室温下搅拌2小时。将该反应混合物倾入水(50ml)中并用乙醚(2×50ml)萃取。将合并的醚萃取物干燥(MgSO4)并在真空下除去溶剂，得到灰白色固体形式的N-[3-苄氧基-4-(2-溴-乙酰基)-苯基]-乙酰胺(200mg，95％)粗品；δH(CDCl3)7.98(1H，br s)，7.92(1H，brs)，7.81(1H，d，J＝8.5Hz)，7.49-7.32(5H，m)，6.82(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，5.16(2H，s)，4.50(2H，s)，2.20(3H，s)；LCMS保留时间2.52分钟，M+H+362.2/364.2。虽然该粗品物质被少量其实原料和相应的二溴-化合物污染，但是其纯度足以用于步骤6。
方法B
在室温下，将亚磷酸二乙酯(12.6μL，13.5mg，97.6μmol)和三乙胺(13.6μL，9.9mg，97.6μmol)在THF(0.1ml)中的溶液加至搅拌着的N-[3-苄氧基-4-(2，2-二溴-乙酰基)-苯基]-乙酰胺(41mg，92.9μmol)在THF(1.5ml)中的溶液中，将该反应搅拌2小时。将混合物倾入EtOAc(20ml)中并用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并在真空下除去溶剂，得到N-[3-苄氧基-4-(2-溴-乙酰基)-苯基]-乙酰胺(40mg，＞100％)，通过NMR发现其被亚磷酸二乙酯衍生的污染物所污染。该物质可不经进一步纯化成功地用于
*在FP试验中进行试验
实施例49
4-氯-6-(5-甲基-4-哌嗪-1-基-1H-吡唑-3-基)-苯-1，3-二酚
Figure A20038010891900371
步骤1
4-[3-(2，4-二-苄氧基-5-氯-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure A20038010891900372
将对甲苯磺酰氯(180mg，0.95mmol)加至搅拌着的4-[3-(2，4-二-苄氧基-5-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，0.9mmol)在二氯甲烷(10ml)和吡啶(0.9mmol)中的溶液中。继续搅拌18小时，然后将该溶液在水(20ml)和乙酸乙酯(2×20ml)之间进行分配。将合并的有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。在二氧化硅(20g)上纯化，用己烷、然后用己烷∶乙醚1∶1、然后用乙醚进行洗脱，得到4-[3-(2，4-二-苄氧基-5-氯-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(490mg，77％)。
LC保留时间为3.22分钟[M]+729.6(运行时间为3.75分钟)
步骤2
4-[3-(2，4-二-苄氧基-5-氯-苯基)-5-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure A20038010891900381
在氮气氛下，将正丁基锂(1.6M，在己烷中；0.25ml，0.4mmol)滴加至搅拌着的4-[3-(2，4-二-苄氧基-5-氯-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(240mg，0.33mmol)在四氢呋喃(2ml)中的冷(-78℃)溶液中。将该混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后向其中加入碘甲烷(40μL；0.64mmol)。将反应混合物升温至室温，然后在水(20ml)和乙酸乙酯(2×20ml)之间进行分配。将合并的有机相用硫酸镁干燥，然后真空浓缩，在二氧化硅柱(200mg)上纯化，用己烷、然后用己烷∶乙醚1∶1、然后用乙醚洗脱，得到4-[3-(2，4-二-苄氧基-5-氯-苯基)-5-甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(70mg；29％)。
LC保留时间为3.26分钟[M]+ 743.6(运行时间为3.75分钟)
用实施例1的方法B得到终产物，其在Hsp90 FP试验中具有活性‘A’。
实施例50
4-氯-6-(5-羟甲基-4-哌嗪-1-基-1H-吡唑-3-基)-苯-1，3-二酚
步骤1
4-[3-(2，4-二-苄氧基-5-氯-苯基)-5-羟甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure A20038010891900391
在氮气氛、室温下，将氢化铝锂溶液(1M，在乙醚中，0.3ml，0.3mmol)滴加至搅拌着的4-[3-(2，4-二-苄氧基-5-氯-苯基)-5-异丁氧基羰基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.11mmol)[在前面的实施例中用锂化化学制得]在无水乙醚(2ml)中的溶液中。将该混悬液搅拌2小时，然后向其中加入氢氧化钠溶液(1M，3滴)，然后加入甲醇(0.5ml)。将该混合物在水(30ml)和乙酸乙酯(2×20ml)之间进行分配，将合并的有机相用硫酸镁干燥，然后真空浓缩，得到4-[3-(2，4-二-苄氧基-5-氯-苯基)-5-羟甲基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(58mg，88％)。
LC保留时间为2.87分钟[M]+ 605.6(运行时间为3.75分钟)
步骤2
用实施例1的方法B获得终产物。
该化合物在Hsp90 FP试验中具有活性‘A’。
实施例51
5-(5-氯-2，4-二羟基-苯基)-4-哌嗪-1-基-2H-吡唑-3-甲酸乙基酰胺
根据实施例52和53中的锂化化学制备该化合物，但是用异氰酸乙酯猝灭反应。该实施例54的化合物在Hsp90腺苷三磷酸酶试验中具有活性‘A’。
实施例52
3-(4-氟-2-羟基苯基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑
Figure A20038010891900401
试剂和条件：a.BnBr，K2CO3，DME，室温，18小时，97％；b.PhNMe3Br3，THF，室温，45分钟；c.tBoc-哌嗪，K2CO3，DMF，80％(2步)；d.DMFDMA，μ-波200℃，15分钟；e.NH2NH2·H2O，EtOH，μ-波，120℃，30分钟，33％(2步)；f.BCl3，DCM，30％。
步骤1
2’-(苄氧基)-4’-氟苯乙酮
将碳酸钾(4.02g，29.10mmol)加至4’-氟-2’-羟基苯乙酮(2.0ml，2.56g，16.60mmol)在DMF(15mL)中的溶液中。在室温下，于5分钟期间，向其中滴加苄基溴(2.07ml，2.98g，17.50mmol)，并将该混合物搅拌18小时。将混合物倾入盐酸(1.0M在H2O中；200ml)中并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并在真空下除去溶剂。在用己烷研磨后，得到白色粉末形式的2’-(苄氧基)-4’-氟苯乙酮(3.94g，97％)。Rf0.44(9∶1己烷∶EtOAc)；δH(CDCl3)7.82(1H，dd，J＝8.6和7.0Hz)，7.43-7.38(5H，m)，6.75-6.69(2H，m)，5.13(2H，s)，2.56(3H，d，J＝3.2Hz)；LCMS保留时间2.68分钟，M+H+ 245.1。
步骤2
2’-(苄氧基)-2-溴-4’-氟苯乙酮
将苯基三甲基三溴化铵(1.55g，4.13mmol)加至2’-(苄氧基)-4’-氟苯乙酮(1.01g，4.13mmol)在THF(10ml)中的溶液中，将该混合物在室温下搅拌45分钟，在此期间，有机溶液褪色并形成白色沉淀。Tlc分析(9∶1己烷∶EtOAc)表明反应已经进行完全。将混合物倾入水(20ml)中并用乙醚(2×50mL)萃取。将合并的醚萃取物干燥(MgSO4)并在真空下除去溶剂，得到无色油状物形式的2’-(苄氧基)-2-溴-4’-氟苯乙酮粗品，将其不经纯化直接用于下一步。Rf 0.47(9∶1己烷∶EtOAc)；δH(CDCl3)7.89(1H，dd，J＝9.4和6.9Hz)，7.45-7.40(5H，m)，6.77-6.74(2H，m)，5.15(2H，s)，4.47(2H，s)；LCMS保留时间2.75分钟，M+H+ 323.3/325.3。
步骤3
2’-(苄氧基)-2-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]-4’-氟苯乙酮
将1-(叔丁氧羰基)哌嗪(808mg，4.34mmol)加至2’-(苄氧基)-2-溴-4’-氟苯乙酮(约4.13mmol)和碳酸钾(856mg，6.20mmol)在DMF中的混合物中并将其在室温下搅拌18小时。在真空下除去溶剂，将残余物用乙酸乙酯(150ml)吸收并用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并在真空下除去溶剂。将粗品用快速色谱法纯化，用9∶1己烷∶EtOAc、然后用1∶1己烷∶EtOAc洗脱，得到黄色油状物形式的2’-(苄氧基)-2-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]-4’-氟苯乙酮纯品(1.42g，2步的收率为80％)；Rf 0.00(9∶1己烷∶EtOAc)，0.50(1∶1己烷∶EtOAc)；δH(CDCl3)7.89(1H，dd，J＝9.3和6.9Hz)，7.48-7.44(5H，m)，6.81-6.77(2H，m)，5.17(2H，s)，3.79(2H，s)，3.51-3.47(4H，m)，2.44-2.41(4H，m)，1.50(9H，s)；LCMS保留时间2.10分钟，M+H+ 429.4。
步骤4
3-[4-氟-2-(苄氧基)苯基]-4-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑
将2’-(苄氧基)-2-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]-4’-氟苯乙酮(270mg，0.63mmol)在二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.5ml)中的溶液在密封的微波管中于200℃下加热15分钟。形成白色沉淀。将该混合物在真空下蒸发至干，得到4-[1-(2-苄氧基-4-氟-苯甲酰基)-2-二甲基氨基-乙烯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯粗品。向其中加入乙醇(2mL)和水合肼(2.0ml)并将混合物在密封的微波管中于120℃下加热30分钟。将该粗品混合物装载在干燥的预填充的二氧化硅柱上并将其干燥过夜。用2∶1己烷∶EtOAc洗脱产物，得到黄色胶状物形式的4-[3-(2-苄氧基-4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(95mg，33％)；LCMS保留时间2.75分钟，M+H+ 453.4。
步骤5
3-(4-氟-2-羟基苯基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑
将三氯化硼(1.0M在DCM中；0.829ml，0.829mmol)加至4-[3-(2-苄氧基-4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(75mg，0.166mmol)在DCM(7.5ml)中的溶液中。形成棕色沉淀。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后将其倾入碳酸氢钠饱和水溶液(50ml)中并用DCM(3×50ml)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并在真空下除去溶剂。将该产物用制备HPLC纯化，得到灰白色固体形式的3-(4-氟-2-羟基苯基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑(13mg，30％)；δH(MeOH-d4)7.96(1H，br s)，7.72(1H，s)，6.71-6.64(2H，m)，3.36-3.33(4H，m)，3.13-3.10(4H，m)，2.65(1H，s)；LCMS保留时间1.46分钟，M+H+ 263.2。
该实施例52的化合物在Hsp90腺苷三磷酸酶试验中具有活性‘B’。
实施例53
3-[4-乙酰氨基-2-羟基苯基]-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑
Figure A20038010891900431
试剂和条件：a.AcCl，吡啶，DCM，96％；b.AlCl3，180℃，73％；c.BnBr，Cs2CO3，DMF，53％；d.PhNMe3Br3，THF，EE 95％或EE’100％；e.(EtO)2PH.Et3N，THF，＞100％(不纯)；f.Cbz-哌嗪，DMF，K2CO3，50％；g.DMFDMA，THF；h.加入NH2NH2 ·xH2O，MeOH，98％；i.H2，Pd/C，MeOH，41％。
步骤1
乙酸3-乙酰氨基苯酯
将吡啶(46.32ml，45.30g，572mmol)加至搅拌着的3-氨基苯酚(25.0g，229mmol)在DCM(200ml)中的混悬液中并将该混合物冷却至0℃。在2.5小时期间，由均压滴液漏斗向该混合物中滴加乙酰氯(14.45ml，15.95g，203.21mmol)在DCM(100ml)中的溶液(警告：放热)并将该混合物在0℃下再搅拌1小时。将混合物倾入HCl(1.0M在H2O中；350ml)中并分离各层。将水层用另外的DCM(150ml)萃取，将合并的有机层干燥(MgSO4)并在真空下除去溶剂。将粗产物在40℃、150mbar下再干燥18小时，得到白色固体形式的乙酸3-乙酰氨基苯酯(42.5g，96％)；δH(CDCl3)7.83(1H，br s)，7.45(1H，t，J＝2.0Hz)，7.23(1H，t，J＝8.1Hz)，7.14-7.11(1H，m)，6.78-6.76(1H，m)，2.28(3H，s)，2.06(3H，s)；LCMS保留时间1.76分钟，M+H+ 194.2。
步骤2
4’-乙酰氨基-2’-羟基苯乙酮
用研棒和研钵将乙酸3-乙酰氨基苯酯(10.47g，54.19mmol)研磨成细粉，然后将其在装配有与供氮设备相连的起泡器的250ml圆底烧瓶中与AlCl3(14.45g，108.40mmol)混合。将该混合物小心加热至熔化(75℃)，随后发生剧烈反应(85℃)(警告：反应剧烈放热并产生气体。注意：这些过程出现的温度表现出一些变化—所述的温度是观察到的最低温度，对于各过程而言最高温度是约较其高30℃)。将该混合物冷却至室温并用刮刀将棕色固体破碎成粉末。然后，将混合物在180℃下加热4.25小时并冷却至室温。用刮刀将固体物质破碎，并向其中加入冰-水(100ml)。将混合物剧烈搅拌过夜并通过过滤取出纯产物。将产物在减压下干燥(45℃，100mbar)18小时，得到灰白色粉末形式的N-(4-乙酰基-3-羟基-苯基)-乙酰胺(7.66g，73％)；δH(DMSO-d6)12.32(1H，s)，10.28(1H，s)，7.83(1H，d，J＝8.8Hz)，7.35(1H，d，J＝2.0Hz)，7.05(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，2.56(3H，s)，2.07(3H，s)；LCMS保留时间1.87分钟，M+H 194.2。
步骤3
N-(4-乙酰基-3-苄氧基-苯基)-乙酰胺
在室温下，于5分钟期间，将苄基溴(4.84ml，6.97g，40.76mmol)滴加至N-(4-乙酰基-3-羟基-苯基)-乙酰胺(7.50g，38.82mmol)和Cs2CO3(25.30g，77.64mmol)在DMF(175ml)中的混合物中。搅拌18小时后，在真空下除去溶剂，将残余物与水(200ml)和DCM(200ml)一起剧烈搅拌至溶解完全。分离各层，再用DCM(2×200ml)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)并在真空下除去溶剂。将残余物用PhMe(150ml)吸收并将其蒸发至干，于是开始形成结晶。将混合物重新混悬于PhMe(100ml)中并将其与活性炭(5g)一起回流1小时。将该热溶液过滤并使之冷却。通过过滤收集产物，得到无色晶体形式的N-(4-乙酰基-3-苄氧基-苯基)-乙酰胺(5.79g，53％)；δH(CDCl3)7.83(1H，m)，7.76(1H，d，J＝8.5Hz)，7.58(1H，br s)，7.45-7.32(6H，m)，6.74(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，5.15(2H，s)，2.56(3H，s)，2.19(3H，s)；LCMS保留时间2.33分钟，M+H+ 284.3。
步骤4
N-[3-苄氧基-4-(2，2-二溴-乙酰基)-苯基]-乙酰胺
将苯基三甲基三溴化铵(102mg，0.272mmol)加至N-(4-乙酰基-3-苄氧基-苯基)-乙酰胺(35mg，0.124mmol)在THF(3.5ml)中的溶液中并在室温下搅拌2小时。将该混合物在水(25ml)和EtOAc(25ml)之间进行分配，分离各层并将有机层干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂，得到淡棕色固体形式的N-[3-苄氧基-4-(2，2-二溴-乙酰基)-苯基]-乙酰胺粗品(54mg，100％)；δH(CDCl3)7.92(1H，br s)，7.85(1H，d，J＝8.5Hz)，7.55(1H，br s)，7.50-7.35(5H，m)，7.09(1H，s)，6.78(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，5.20(2H，s)，2.21(3H，s)；LCMS保留时间2.65分钟，M+H+ 440.1/442.1/444.1。将该混合物以粗品形式用于下一步。
步骤5
N-[3-苄氧基-4-(2-溴-乙酰基)-苯基]-乙酰胺
方法A
将苯基三甲基三溴化铵(241mg，0.641mmol)加至搅拌着的N-(4-乙酰基-3-苄氧基-苯基)-乙酰胺(165mg，0.582mmol)在THF(16ml)中的溶液中并在室温下搅拌2小时。将该反应混合物倾入水(50ml)中并用乙醚(2×50ml)萃取。将合并的醚萃取物干燥(MgSO4)并在真空下除去溶剂，得到灰白色固体形式的N-[3-苄氧基-4-(2-溴-乙酰基)-苯基]-乙酰胺(200mg，95％)粗品；δH(CDCl3)7.98(1H，br s)，7.92(1H，br s)，7.81(1H，d，J＝8.5Hz)，7.49-7.32(5H，m)，6.82(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，5.16(2H，s)，4.50(2H，s)，2.20(3H，s)；LCMS保留时间2.52分钟，M+H+ 362.2/364.2。虽然该粗品物质被少量其实原料和相应的二溴-化合物污染，但是其纯度足以用于步骤6。
方法B
在室温下，将亚磷酸二乙酯(12.6μL，13.5mg，97.6μmol)和三乙胺(13.6μL，9.9mg，97.6μmol)在THF(0.1ml)中的溶液加至搅拌着的N-[3-苄氧基-4-(2，2-二溴-乙酰基)-苯基]-乙酰胺(41mg，92.9μmol)在THF(1.5ml)中的溶液中，将该反应搅拌2小时。将混合物倾入EtOAc(20ml)中并用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并在真空下除去溶剂，得到N-[3-苄氧基-4-(2-溴-乙酰基)-苯基]-乙酰胺(40mg，＞100％)，通过NMR发现其被亚磷酸二乙酯衍生的污染物所污染。该物质可不经进一步纯化成功地用于以下的步骤。所有分析数据如以上所报告。
步骤6
4’-乙酰氨基-2’-苄氧基-2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]苯乙酮
将1-(苄氧羰基)哌嗪(117μL，134mg，0.607mmol)加至N-[3-苄氧基-4-(2-溴-乙酰基)-苯基]-乙酰胺(200mg，0.552mmol)和碳酸钾(115mg，0.828mmol)在DMF(5ml)中的混合物中并将其在室温下搅拌18小时。在真空下除去溶剂，并用盐水(25ml)吸收。用DCM(3×25ml)萃取水相并将合并的有机物干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂，将产物用制备HPLC纯化，得到灰白色固体形式的4’-乙酰氨基-2’-苄氧基-2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]苯乙酮纯品(114mg，41％，50％rec.)；δH(CDCl3)8.23(1H，br s)，7.81(1H，d，J＝8.6Hz)，7.77-7.76(1H，m)，7.53-7.51(2H，m)，7.42-7.28(8H，m)，7.08(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，5.20(2H，s)，5.12(2H，s)，4.00(2H，s)，3.59-3.48(4H，m)，2.65-2.60(4H，m)，2.14(3H，s)；LCMS保留时间2.07分钟，M+H+502.5，以及回收的N-(4-乙酰基-3-苄氧基-苯基)-乙酰胺(35mg)。
步骤7
3-[4-乙酰氨基-2-苄氧基苯基]-4-[4-(苄氧羰基)-哌嗪-1-基]-1H-吡唑
将4’-乙酰氨基-2’-苄氧基-2-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]苯乙酮(68mg，135.6μmol)和二甲基甲酰胺二甲基缩醛(90μL，81mg，677.9μmol)在干燥THF(0.5ml)中的溶液密封在微波管中并在120℃下加热65分钟。向其中加入另外的在THF(0.5ml)中的二甲基甲酰胺二甲基缩醛(90μL，81mg，677.9μmol)并将该管在120℃下再加热40分钟。
向所得的4-[1-(4-乙酰基氨基-2-苄氧基-苯甲酰基)-2-二甲基氨基-乙烯基]-哌嗪-1-甲酸苄酯粗品溶液中加入水合肼(0.75ml)和MeOH(0.75ml)以便使混合物为单相，将该混合物在室温下搅拌3天。在真空下除去挥发性物质，将残余物倾入50％饱和盐水(100ml)中。将产物用EtOAc(3×100ml)萃取，将合并的有机物干燥(MgSO4)并在真空下除去溶剂，得到黄色胶状物形式的3-[4-乙酰氨基-2-苄氧基苯基]-4-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑粗品(70mg，98％)；LCMS保留时间2.48分钟，M+H+ 526.5。
步骤8
3-[4-乙酰氨基-2-羟基苯基]-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑
将3-[4-乙酰氨基-2-苄氧基苯基]-4-[4-(苄氧羰基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑(70mg，133.2μmol)在MeOH(7ml)中的溶液脱气(3×真空/氮)并向其中加入钯(10％在碳上；10mg，催化剂)。将反应混合物再次脱气(3×真空/氮)并用一种氢气(3×真空/氢)代替该气氛。将混合物在室温下振摇18小时。通过用硅藻土小垫过滤滤出催化剂并将其用另外的MeOH(15ml)洗涤。在真空下除去溶剂，得到粗品，将其用制备HPLC纯化，得到白色固体形式的3-[4-乙酰氨基-2-羟基苯基]-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑(16.3mg，41％)；δH
MeOH-d4)8.47(1H，s)，7.80(1H，br s)，7.68(1H，s)，7.26(1H，s)，7.11(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，3.34-3.29(4H，m)，3.11-3.07(4H，m)，2.12(3H，s)；LCMS保留时间1.26分钟，M+H+ 302.3。
该实施例53的化合物在Hsp90 FP结合试验中具有活性‘B’。
实施例54
3-甲基-5-(4-哌嗪-1-基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-酚
Figure A20038010891900471
步骤1
N-(4-乙酰基-3-羟基-苯基)-乙酰胺
将乙酸3-乙酰基氨基-苯酯(5.0g，25.9mmol)研磨成细粉，然后将其在一个圆底烧瓶中与AlCl3(6.9g，52.3mmol)混合。用氮气充溢后，将烧瓶加热至95℃并将其保持在这一温度下直至反应已经发烟完全。使该反应冷却至室温并将棕色固体破碎成粉末。然后，将反应重新加热至180℃。4小时后，将反应冷却至室温并将其破碎成粉末。向其中加入冰水(100ml)并将反应搅拌过夜。将产物滤出，用水洗涤并干燥，得到棕色固体(2.57g，51.4％)。LC/MS：保留时间＝1.864分钟。194(MH+)。
步骤2
N-(4-乙酰基-3-苄氧基-苯基)-乙酰胺
将N-(4-乙酰基-3-羟基-苯基)-乙酰胺(2.57g，13.3mmol)混悬在DMF(60ml)中，然后依次加入Cs2CO3(8.70g，26.7mmol)和苄基溴(1.7ml，14mmol)。将该反应在室温下搅拌过夜。在真空下除去溶剂并将油性残余物在DCM/H2O(1∶1)中进行搅拌。将有机物用水洗涤、干燥(Na2SO4)并用柱色谱法纯化，用己烷至1∶1己烷/EtOAc梯度洗脱，得到膏状固体形式的苄酯(1.25g，33％)。LC/MS：保留时间＝2.307分钟。284(MH+)。
步骤3
N-(4-乙酰基-5-苄氧基-2-溴-苯基)-乙酰胺
将N-溴琥珀酰亚胺(0.756g，4.27mmol)逐份加至N-(4-乙酰基-3-苄氧基-苯基)-乙酰胺(1.2g，4.24mmol)在DMF(24ml)中的溶液中并将该反应在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用DCM稀释，用水洗涤并用MgSO4干燥，得到白色固体(1.03g，67％)。LC/MS：保留时间＝2.609分钟。362/364(MH+)。
步骤4
N-(4-乙酰基-5-苄氧基-2-溴-苯基)-N-烯丙基-乙酰胺
向在氮气下的N-(4-乙酰基-5-苄氧基-2-溴-苯基)-乙酰胺(1.03g，2.85mmol)在无水THF(20ml)中的溶液冷却至-78℃，然后向其中滴加LDA(2.1ml，2M溶液，4.3mmol)。将该反应在-78℃下继续搅拌1小时，然后用烯丙基溴(0.44ml，2.85mmol)猝灭。使反应升温至室温并将其继续搅拌过夜。将该溶液在EtOAc和水之间进行分配。收集将有机物并用水、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。用柱色谱法进行纯化，用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱，得到白色固体(0.662g，58％)。LC/MS：保留时间＝2.703分钟。402/404(MH+)。
步骤5
1-(1-乙酰基-6-苄氧基-3-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酮
将N-(4-乙酰基-5-苄氧基-2-溴-苯基)-N-烯丙基-乙酰胺(0.662g，1.65mmol)、P(邻-甲苯基)3(0.028g，0.092mmol)和三乙胺(0.34ml，2.24mmol)在MeCN(15ml)中的溶液用氮气充溢，然后向其中加入Pd(OAc)2(0.005g)。将该反应在150℃下微波处理500秒。将该粗品混合物用EtOAc稀释，用水洗涤并用MgSO4干燥。用柱色谱法进行纯化，用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱，得到(0.283g，54％)膏状固体。LC/MS：保留时间＝2.742分钟。322(MH+)，344(MNa+)，280(MH+-Ac)。
步骤6
1-(1-乙酰基-6-苄氧基-3-甲基-1H-吲哚-5-基)-2，2-二溴-乙酮
向1-(1-乙酰基-6-苄氧基-3-甲基-1H-吲哚-5-基)-乙酮(0.283g，0.88mmol)在无水THF(6ml)中的溶液中加入PhNMe3Br3(0.497g，2.3mmol)。将该反应在室温下搅拌1小时。将该溶液用水稀释，将有机物用Et2O萃取并用MgSO4干燥，得到粗产物(0.420g，＞90％)。LC/MS：保留时间＝2.900分钟。478/480(MH+)。
步骤7
1-(1-乙酰基-6-苄氧基-3-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-溴-乙酮
将粗产物1-(1-乙酰基-6-苄氧基-3-甲基-1H-吲哚-5-基)-2，2二溴-乙酮(0.42g，0.88mmol)混悬在THF(4ml)中，然后向其中加入三乙胺(0.12ml，0.89mmol)和(EtO)2P(O)H(0.137ml，0.88mmol)。将其在室温下搅拌过夜后，将该反应用EtOAc稀释，用H2O、盐水洗涤并用MgSO4干燥。在真空下除去溶剂并将粗产物用柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱，得到所述产物(0.039g，11％)。LC/MS：保留时间＝2.830分钟。400/402(MH+)。
步骤8
4-[2-(6-苄氧基-3-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-乙基]-哌嗪-1-甲酸苄酯
将化合物1-(1-乙酰基-6-苄氧基-3-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-溴-乙酮(0.039g，0.1mmol)、K2CO3(0.019g，0.14mmol)和Cbz-哌啶(0.026ml，0.1mmol)在DMF(2ml)中于室温下搅拌5小时。在真空下除去溶剂，将残余物重新溶解在DCM中，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥。用柱色谱法进行纯化，用己烷/EtOAc(3∶2)洗脱，得到所述产物(0.008g，17％)。LC/MS：保留时间＝2.236分钟。498(MH+)。
步骤9
4-[1-(6-苄氧基-3-甲基-1H-吲哚-5-羰基)-2-二甲基氨基-乙烯基]-哌嗪-1-甲酸苄酯
将4-[2-(6-苄氧基-3-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-乙基]-哌嗪-1-甲酸苄酯(0.661g，1.33mmol)在DMFDMA(5ml)中的溶液在100℃下加热过夜。在真空下除去溶剂，将粗产物用柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱，得到所述产物(0.158g，22％)。LC/MS：保留时间＝5.33分钟。553(MH+)。
步骤10
4-[3-(6-苄氧基-3-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-4-基]-哌嗪-1-甲酸苄酯
将4-[1-(6-苄氧基-3-甲基-1H-吲哚-5-羰基)-2-二甲基氨基-乙烯基]-哌嗪-1-甲酸苄酯(0.158g，0.29mmol)和肼(0.75ml，15.5mmol)在EtOH中的溶液回流1小时，之后该反应已经进行完全。在真空下除去溶剂，将产物用柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(1∶1)洗脱，得到灰白色固体(0.0445g，30％)。LC/MS：保留时间＝2.713分钟。522(MH+)。
步骤11
3-甲基-5-(4-哌嗪-1-基-1H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-6-酚
将4-[3-(6-苄氧基-3-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-4-基]-哌嗪-1-甲酸苄酯(0.022g，0.042mmol)在MeOH(2ml)中的溶液除气并用氮气充溢。向该溶液中加入10％Pd/C(10mg)，将该混悬液除气并用氢气充溢。将反应在室温、氢气氛下振摇过夜。将反应用硅藻土过滤并在真空下除去溶剂。将终产物用HCI/Et2O盐化并用乙醚研磨，得到淡棕色固体(0.0046g，33％)。LC/MS：1.495分钟。298(MH+)。
该实施例54的化合物在Hsp90 FP结合试验中具有活性‘B’。
以下实施例55-64的含有被溴取代的间苯二酚环的化合物用类似于流程图1的方法通过实施例1步骤3的中间体的溴代类似物制备。该溴代中间体根据以下的流程图6制备：
流程图6
Figure A20038010891900511
步骤1
1-(2，4-二-苄氧基苯基)-乙酮
Figure A20038010891900512
将苄基溴(35.6ml，0.3mol)加至2，4-二羟基苯乙酮(15g，0.1mol)和碳酸钾(41.4g，0.3mol)在乙腈(150ml)中的混悬液中并将该混合物搅拌过夜。浓缩至干后，将残余物重新混悬在二氯甲烷(100ml)中并用水(100ml)洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并浓缩。用己烷研磨，过滤并真空干燥，得到白色粉末形式的1-(2，4-二-苄氧基苯基)-乙酮(26g)。
LC保留时间为2.83分钟，[M+H]+ 333.3(运行时间为3.75分钟)
步骤2
1-(2，4-二-苄氧基苯基)-2-溴-乙酮
Figure A20038010891900521
将苯基三甲基三溴化铵(5.6g，0.015mol)逐份加至搅拌着的1-(2，4-二-苄氧基苯基)-乙酮(5.0g，0.015mol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液中并将该混合物搅拌2小时。将该混合物在水(50ml)和乙醚(2×50ml)之间进行分配。将合并的有机相用硫酸镁干燥并浓缩，得到米黄色固体形式的1-(2，4-二-苄氧基苯基)-2-溴-乙酮，将其不经进一步纯化直接使用。
LC保留时间为2.89分钟，[M+H]+ 411.2和413.2(运行时间为3.75分钟)
步骤3
1-(2，4-二-苄氧基-5-溴-苯基)-2-溴-乙酮
Figure A20038010891900522
将N-溴琥珀酰亚胺(2.67g，0.015mol)加至搅拌着的1-(2，4-二-苄氧基苯基)-2-溴-乙酮粗品(约6.16g，0.015mol)在二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液中并将该混合物搅拌18小时。将该混合物浓缩至干，溶解在二氯甲烷(50ml)中并进行洗涤(2×50ml)。将合并的有机相用硫酸镁干燥并浓缩，得到白色固体形式的1-(2，4-二-苄氧基-5-溴-苯基)-2-溴-乙酮，将其不经进一步纯化直接使用。
LC保留时间为2.99分钟，[M+Na]+ 511.2，513.2和515.2(运行时间为3.75分钟)
在下表的实施例中，“Hsp90 IC50”栏中的输入项是在以下所述的腺苷三磷酸酶试验中所得的结果：
用实施例55的化合物作为中间体制备了以下实施例65-76的化合物。例如，实施例70的化合物如下制备，并且类似地制备了另外的实施例65-69和71-76的化合物：
步骤1
将溴代中间体偶联以形成苯乙烯基中间体
将4-溴-6-(4-哌嗪-1-基-1H-吡唑-3-基)-苯-1，3-二酚(实施例58)(1当量)、4-氟苯乙烯(3当量)和N，N-二异丙基乙基胺(3当量)在正丁醇(每当量50ml)中的混合物脱气(3×氮/真空)。向其中加入二氯二(三-邻甲苯基膦基)钯(II)(2mol％)并将该混合物在回流下加热15小时。将混合物用小二氧化硅柱过滤并用二氯甲烷洗涤二氧化硅。
步骤2
还原成苯乙基化合物：
在2小时期间，将乙酸钠溶液(1.0M在H2O中，3当量)滴加至回流的烯(1当量)和对甲苯磺酰肼(3当量)在1，2-DME中的溶液中，并将其继续回流20小时。将该混合物冷却，倾入水中并用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗产物用快速色谱法纯化。
Figure A20038010891900551
Figure A20038010891900561
Figure A20038010891900571
Figure A20038010891900581
实施例77
4-溴-6-{4-[4-(4-甲磺酰基-苄基氨基)-哌啶-1-基]-1H-吡唑-3-基}-苯-1，3-二酚
步骤1
8-[3-(2，4-二-苄氧基-5-溴-苯基)-1H-吡唑-4-基]-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷
Figure A20038010891900591
将1-(2，4-二-苄氧基-5-溴-苯基)-2-溴-乙酮(根据以上的流程图6制得)(15.56g，31.74mmol)溶解在二甲基甲酰胺(20ml)中。向其中加入1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷(4.55g，31.74mmol)和三乙胺(4.42ml，31.74mmol)并将该反应在室温下搅拌1小时。在减压下除去溶剂。将残余物用二甲基甲酰胺二甲基缩醛(60ml，452mmol)吸收并在110℃下搅拌16小时。将该反应冷却至室温并真空浓缩，得到棕色油状物。将其溶解在乙醇(100mol)和水合肼(23.8g，476mmol)中并回流16小时。将该反应冷却至室温，蒸发至干并将其用二氧化硅快速色谱法纯化。用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱产物，将合并的级分蒸发并将残余物用乙醚研磨，得到灰白色固体(6.31g)。
LC保留时间为2.79分钟[M+H]+ 576.4和578.4(溴裂解模式)(运行时间为3.75分钟)
步骤2
1-[3-(5-溴-2，4-二羟基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-哌啶-4-酮
Figure A20038010891900592
将8-[3-(2，4-二-苄氧基-5-溴-苯基)-1H-吡唑-4-基]-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷(6.55g，11.4mmol)溶解在二氯甲烷(70ml)中并将其冷却至0℃。向其中滴加三氯化硼(1M，在二氯甲烷中，57ml，57mmol)。将反应升温至室温并搅拌30分钟。然后将其在0℃下用水(50ml)猝灭，升温至室温并搅拌3天。用饱和碳酸氢钠水溶液将反应中和至pH＝7，将该浅棕色沉淀滤出，用水洗涤，然后在真空干燥箱中干燥(2.25g)。
LC保留时间为1.89分钟[M+H]+ 352.4和354.2(溴裂解模式)(运行时间为3.75分钟)
步骤3
4-溴-6-{4-[4-(4-甲磺酰基-苄基氨基)-哌啶-1-基]-1H-吡唑-3-基}-苯-1，3-二酚
Figure A20038010891900601
将1-[3-(5-溴-2，4-二羟基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-哌啶-4-酮(0.1g，0.284mmol)溶解在甲醇(3ml)中。向其中加入三乙胺(0.044ml，0.312mmol)和4-甲磺酰基-苄胺盐酸盐(0.069g，0.312mmol)并将该反应在室温下搅拌1小时。加入过量的硼氢化钠并当嘶嘶声停止时在真空下除去溶剂。将残余物用二氧化硅快速色谱法纯化。用甲醇/二氯甲烷(1∶9)对产物进行洗脱。必需用HPLC进行进一步纯化。得到白色固体，收率为0.036g。
LC保留时间为1.68分钟[M+H]+ 521.3和523.3(溴裂解模式)(运行时间为3.75分钟)
实施例78-88的化合物与实施例80的化合物类似通过步骤5中的适宜胺与步骤4中的中间体反应来制备。“Hsp90 IC50”栏中的输入项也是在以下所述的腺苷三磷酸酶试验中所得的结果：
Figure A20038010891900621
Figure A20038010891900631
Figure A20038010891900641
生物学结果
可以用酵母HSP90作为模型系统来测量HSP90的固有腺苷三磷酸酶活性。该试验以使用用于测量无机磷酸盐的孔雀绿为基础，用于对本文实施例的化合物的HSP90抑制活性进行试验。
孔雀绿腺苷三磷酸酶试验
材料
化学物质是市售可得的最高纯度并且所有的水性溶液均用分析纯的水制备。因为需要将无机磷酸盐的污染最小化，所以对该试验中所用的溶液和装置应当采取预防措施。在使用前，用重蒸馏水或去离子水对玻璃器皿和pH计进行清洗，在可能的情况下，应当使用塑料器皿。所有的操作均应当戴手套。
(1)Greiner 384-孔(Greiner 781101)或Costar 384-孔平底聚苯乙烯多孔板(VWR)。
(2)(a)100mM Tris-HCl，pH7.4，(b)150mM KCl，(c)6mM MgCl2的试验缓冲液。在室温下贮存。
(3)0.0812％(w/v)孔雀绿(M 9636，Sigma Aldrich Ltd.，Poole，UK)。在室温下贮存。
(4)2.32％(w/v)在沸水中的聚乙烯醇USP(P 1097，Sigma Aldrich Ltd，Poole，UK)(参见注释1)，使之冷却并在室温下贮存。
(5)5.72％(w/v)在6M盐酸中的钼酸铵。在室温下贮存。
(6)34％(w/v)柠檬酸钠。在室温下贮存。
(7)100mM ATP，二钠盐，特殊品质(47699，Sigma Aldrich)。在-20℃下贮存。
(8)表达酵母HSP90蛋白的大肠杆菌，纯度＞95％(参见例如Panaretou等，1998)，在-80℃下以50μL等分试样贮存。
方法
1.用分析纯的水将供试化合物稀释至500μM(DMSO浓度将为2.5％)。将2.5μl这些化合物直接从子板中转移到试验板中，得到100μM的最终试验浓度。为了获得12个点的IC50值，进行1∶2连续稀释以得到从100μM至97.6nM的一系列(2.5％DMSO)的试验浓度，将2.5μl各浓度的物质转移到试验板中。试验板中的第1行不包含化合物，用作阴性对照。还用不含化合物的另一列作为背景。
2.通过用试验缓冲液将100mM贮备液稀释至925μM来制备ATP，并且将5μl稀释的ATP的等分试样加至包括对照在内的各孔中(最终试验浓度为370μM)。
3.向背景列中加入5μl缓冲液。
4.用试验缓冲液将酶制品稀释至1.05μM，并向各化合物孔中和向阴性对照行中加入5μl等分试样。
5.将试剂聚集到孔的底部，用板封闭盖(plate seal)覆盖该板并将其在37℃下温育过夜。
6.早上的第一件事是制备孔雀绿试剂。加入2份孔雀绿溶液、1份聚乙烯醇溶液、1份钼酸铵溶液和2份分析纯的水。
7.反转以进行混合，然后将其放置约1小时直至颜色从棕色变成金黄色。
8.向每个孔中加入40μl孔雀绿试剂，将其放置5分钟以使颜色变化。
9.向每个孔中加入5μl柠檬酸钠试剂(参见注释2)。
10.用板封闭盖将其再次覆盖，并在板振荡器上振摇至少15分钟。
11.用合适的读板器(例如Victor，Perkin Elmer Life Sciences，MiltonKeynes，UK)在620nM下测量吸光度。在这些条件下，对照的吸光度为0.9至1.4，背景的吸光度为0.2-0.35，得到信噪比为～12。由用这些条件所获得的数据算出的Z′因子为0.6至0.9。
注释
(1)将聚乙烯醇溶解在沸水中有一定的困难，需要搅拌2-3小时。
(2)加入孔雀绿试剂和柠檬酸钠之间的时间间隔应尽可能短以降低ATP的非酶促水解。加入柠檬酸钠后，颜色在室温下稳定长达4小时。
(3)可以用Biomek FX Robot(Beckman Coulter)将化合物加至试验板中。可以方便地用Multidrop 384分液器(Thermo Labsystems，Basingstoke，UK)将试剂加至板中。
(4)对于时间、蛋白和底物浓度将试验条件最优化以便在保留信噪比差别的同时获得最小的蛋白浓度。
(5)用以下方程来计算信噪比(S/N)：
           (S-B)/√(S的SD)2+(B的SD)2
(6)为了测定HSP90的特定活性，制备一定浓度范围的无机磷酸盐(0-10μM)并如上所述在620nm下测量吸光度。由所得的校正曲线来计算特定活性。
将以上试验中所试验的化合物归入两种活性范围中的一种，即A＝＜50μM；B＝＞50μM，这些归类如以上所报告。
荧光偏振试验
荧光偏振{也称为荧光各向异性}测量溶液中荧光旋转种类，分子越大，荧光发射越偏振。当用偏振光对荧光团进行激发时，所发射的光也被偏振。分子大小与荧光发射的偏振成比例。
荧光素-标记的探针-RBT0045864-FAM-
Figure A20038010891900671
与HSP90结合{全长人、全长酵母或N-末端结构域HSP90}，对各向异性{该探针：蛋白复合物的旋转}进行测量。
向试验板中加入供试化合物，使其平衡并再次对各向异性进行测量。各向异性的任何变化是由于化合物竞争性结合HSP90从而释放出探针释而产生的。
材料
化学物质是市售可得的最高纯度，所有水性溶液均用分析纯的水制备。
1)Costar 96-孔黑色试验板#3915
2)(a)100mM Tris pH7.4；(b)20mM KCl；(c)6mM MgCl2的试验缓冲液。在室温下贮存。
3)BSA(牛血清白蛋白)10mg/ml(New England Biolabs #B9001S)。
4)20mM在100％DMSO中的探针贮备液浓度。在室温下、黑暗中贮存。工作浓度为用分析纯的水稀释的200nM并在4℃下贮存。最终试验浓度为80nM。
5)表达人全长HSP90蛋白的大肠杆菌，纯度＞95％(参见例如Panaretou等，1998)并在-80℃下以50μL等分试样贮存。
方案
1)将100μl 1×缓冲液加至孔11A和12A中(＝FP BLNK)
2)制备试验混合物-将所有试剂均置于冰上，因为该探针是光敏性的，所以给盛冰的桶上加盖。
                                  i.终浓度n
·1×Hsp90 FP缓冲液              10ml         1×
·BSA 10mg/ml(NEB)                   5.0μl
  5μg/ml
·探针200μM                         4.0μl
  80nM
·人全长Hsp90                    6.25μl
  200nM
3)向所有其它孔中加入100μl试验混合物等分试样
4)将板封闭并置于室温、黑暗下20分钟以使化合物稀释板-1×3稀释系列平衡
1)在透明的96-孔v-底板-{#VWR 007/008/257}中，向孔B1至H11中加入10μl 100％DMSO
2)向孔A1至A11中加入17.5μl 100％DMSO
3)向A1中加入2.5μl化合物。由此得到2.5mM{50×}贮备化合物—约化合物20mM。
4)对孔A2至A10重复进行所述操作。在第11和12行中进行对照操作。
5)将5μl从列A转移到列B中—不包括第12行。将孔进行混合。
6)将5μl从列B转移到列C中。将孔进行混合。
7)对列G重复进行所述操作。
8)不向列H中加入任何化合物—这是第0列。
9)这产生了从50μM至0.07μM的1×3个稀释系列。
10)在孔B12中制备20μl100μM的标准化合物。
11)在第一次温育后，在FusionTM a-FP读板器(Packard BioScience，Pangbourne，Berkshire，UK)上对试验板进行读数。
12)在第一次读数后，向第1至10行的各孔中加入2μl稀释的化合物。在第11行中{提供标准曲线}仅向B11-H11中加入化合物。向孔B12-H12{是阳性对照}中加入2μl 100mM的标准化合物。
13)由零对照和阳性孔计算Z’因子。通常得到0.7-0.9的值。
以上试验中所试验的化合物被归入两种活性范围中的一种，即A＝＜10μM；B＝＞10μM，这些归类如以上所报告。
还用生长抑制试验对候选的HSP90抑制剂进行了评价：用Sulforhodamine B (SRB)试验评价细胞毒性：计算50％抑制浓度(IC50)。
第1天
1)用血细胞计数器测定细胞数。
2)用8道多头移液器(multipipettor)向96-孔微量滴定板的各孔中加入160μl细胞混悬液(3600个细胞/孔或2×104个细胞/ml)。
3)将其于37℃下在CO2培养箱中温育过夜。
第2天
4)制备药物贮备液，用介质将每种药物进行连续稀释，得到各孔中的终浓度。
5)用多头移液器将40μl药物(5×终浓度)一式四份地加至孔中。
6)对照孔位于96孔板的任何一侧，向其中加入40μl介质。
7)将板在CO2培养箱中温育4天(48小时)。
第6天
8)将介质倒入洗涤池中并将板缓慢浸入10％冰冷的三氯乙酸(TCA)中。在冰上放置约30分钟。
9)通过将板浸入自来水浴中并将其翻转将板用自来水洗涤3次。
10)将其在培养箱中干燥。
11)向96孔板的各孔中加入100μl 0.4％在1％乙酸中的SRB，(除最后一列(右手)外，其是0％对照，即没有药物，没有染料。第一列将是不含药物但含染料的100％对照)。放置15分钟。
12)用1％乙酸洗涤4次，洗掉没有结合的SRB染料。
13)将板在培养箱中干燥。
14)用100μl 10mM Tris碱使SRB溶解并将板在板振荡器上放置5分钟。
15)用读板器在540nm下测定吸光度。计算一式四份的孔的平均吸光度并将其表示为未进行处理的对照孔的值的百分比。
16)用％吸光度值对药物浓度的对数作图，确定IC50。
作为举例说明，实施例2的化合物在SRB生长抑制试验中产生位于‘A’范围(＜50μM)内的IC50。
参考文献
为了对本发明和本发明所属领域的现有技术状态进行更充分地描述和公开，在以上引用了许多公开物。在以下给出了这些参考文献的全部引证。在此将这些参考文献各自全文引入本公开内容作为参考。
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Claims (27)

1.式(IA)或(IB)的化合物或其盐、N-氧化物、水合物或溶剂合物：
其中：
Ar是芳基、芳基(C1-C6烷基)、杂芳基或杂芳基(C1-C6烷基)，其中的任何一个均任选地在其芳基或杂芳基部分上被取代，
R1是氢或任选取代的C1-C6烷基；
R2是氢、任选取代的环烷基、环烯基、C1-C6烷基、C1-C6链烯基或C1-C6炔基；或者羧基、甲酰胺或羧酸酯基团；且
环A是非芳族碳环或杂环，其中(i)环碳任选地被取代，和/或(ii)环氮任选地被取代，取代基是式-(Alk1)p-(Cyc)n-(Alk3)m-(Z)r-(Alk2)s-Q的基团，其中
Alk1、Alk2和Alk3是任选取代的C1-C3烷基，
Cyc是任选取代的碳环或杂环基；
m、n、p、r和s独立地是0或1，
Z是-O-、-S-、-(C＝O)-、-SO2-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-NRA-、-C(＝O)NRA-、-NRAC(＝O)-、-SO2NRA-或-NRASO2-，其中RA是氢或
C1-C6烷基，且
Q是氢或任选取代的碳环或杂环基。
2.权利要求1所述的化合物，其中Ar是任选取代的芳基或杂芳基；且环A是非芳族碳环或杂环，其中(i)环碳任选地被取代，和/或(ii)环氮任选地被取代，取代基是式-(Alk1)p-(Z)r-(Alk2)s-Q的基团，其中
Alk1、Alk2是任选取代的C1-C3烷基，
p、r和s独立地是0或1，
Z是-O-、-S-、-(C＝O)-、-SO2-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-NRA-、-C(＝O)NRA-、-NRAC(＝O)-、-SO2NRA-或-NRASO2-，其中RA是氢或C1-C6烷基，且
Q是氢或任选取代的碳环或杂环基。
3.权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中Ar是任选地被进一步取代的2-羟基苯基。
4.权利要求3所述的化合物，其中Ar是在5-位上任选地被进一步取代的2，4-二羟基苯基。
5.权利要求4所述的化合物，其中Ar是在5-位上被氯或溴进一步取代的2，4-二羟基苯基。
6.权利要求4所述的化合物，其中Ar是在5-位上被任选取代的苯基或C1-C6烷基进一步取代的2，4-二羟基苯基。
7.权利要求1所述的化合物，其中Ar是在5-位上被苯乙基进一步取代的2，4-二羟基苯基，所述的苯乙基任选地在其苯环上被取代。
8.以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R1和R2独立地是氢、甲基、乙基、正-或异-丙基、羟基乙基或苄基。
9.权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自是氢。
10.以上权利要求中任一项所述的化合物，其中环A是式(IIA)或(IIB)的环：
其中X表示CH或N，且Y表示CH、O、S或NH，其中(i)环碳任选地被取代，和/或(ii)环氮任选地被取代，取代基是式-(Alk1)p-(Cyc)n-(Alk3)m-(Z)r-(Alk2)s-Q的基团，其中
Alk1、Alk2和Alk3是任选取代的C1-C3烷基，
Cyc是任选取代的碳环或杂环基；
m、n、p、r和s独立地是0或1，
Z是-O-、-S-、-(C＝O)-、-SO2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRA-、-SO2NRA-、-NRAC(＝O)-、-NRASO2-或-NRA-，其中RA是氢或C1-C6烷基，且Q是氢或任选取代的碳环或杂环基。
11.以上权利要求中任一项所述的化合物，其中环A是式(IIA)或(IIB)的环：
其中X表示CH或N，且Y表示CH、O、S或NH，其中(i)环碳任选地被取代，和/或(ii)环氮任选地被取代，取代基是式-(Alk1)p-(Z)r-(Alk2)s-Q的基团，其中
Alk1、Alk2是任选取代的C1-C3烷基，
p、r和s独立地是0或1，
Z是-O-、-S-、-(C＝O)-、-SO2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NRA-、-SO2NRA-、-NRAC(＝O)-、-NRASO2-或-NRA-，其中RA是氢或C1-C6烷基，且
Q是氢或任选取代的碳环或杂环基。
12.权利要求10或权利要求11所述的化合物，其中所述的任选取代的环A是式(IIA)的环，其中X是N且Y是NH或CH。
13.权利要求11所述的化合物，其中所述的任选取代的环A是式(IIA)的环，X是N，且Y是-NRA-，其中RA是式-(Alk1)-Q的基团，其中Alk1是C1-C3亚烷基且Q是任选取代的苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、咪唑基或吗啉基。
14.权利要求13所述的化合物，其中RA是任选取代的苄基。
15.权利要求11所述的化合物，其中所述的任选取代的环A是式(IIA)的环，X是N且Y是-NRA-，其中RA是式-(Alk1)p-(Cyc)n-(Alk3)m-(Z)r-(Alk2)s-Q的基团。
16.权利要求15所述的化合物，其中p是1且m各自是1，Cyc是亚苯基。
17.式(IC)或(ID)的化合物或其盐、N-氧化物、水合物或溶剂合物：
Figure A2003801089190005C1
其中R是氢、任选的取代基或任选地在苯环上被取代的苯乙基，且R2、m、r、s、Alk3、Z和Alk2的定义如权利要求1中所述。
18.权利要求17所述的化合物，其中R2是氢。
19.权利要求17或权利要求18所述的化合物，其中R是氯、溴或任选地在苯环上被取代的苯乙基。
20.权利要求17至19中任一项所述的化合物，其中是0，r是1，且Z是-C(＝O)NH-。
21.在本文中被具体地命名或公开的或者是本文实施例的主题的权利要求1或权利要求2所述的化合物。
22.治疗哺乳动物、特别是人的对抑制HSP90活性有响应的疾病或病症的方法，该方法包括对所述的哺乳动物施用有效量的以上权利要求中任一项所述的化合物。
23.用于人或兽医学的权利要求1至21中任一项所述的化合物。
24.用于治疗对抑制HSP90活性有响应的疾病或病症的权利要求1至21中任一项所述的化合物。
25.权利要求1至21中任一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述的药物用于控制对抑制HSP90活性有响应的疾病或病症。
26.权利要求22所述的方法、用于权利要求23或权利要求24所述的用途的化合物或权利要求25所述的用途，其中所述的疾病或病症是癌。
27.权利要求22所述的方法、用于权利要求23或权利要求24所述的用途的化合物或权利要求25所述的用途，其中所述的疾病或病症是病毒性疾病、移植物排斥反应、炎性疾病、哮喘、多发性硬化、I型糖尿病、狼疮、银屑病、炎症性肠病、囊性纤维化、与血管生成有关的疾病、糖尿病性视网膜病变、血管瘤或子宫内膜异位症。
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