CN1730033A - 一种治疗鼻炎的软胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，提供一种涉及治疗鼻炎的鼻渊舒软胶囊，以及该软胶囊的制备工艺。

Description

一种治疗鼻炎的软胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域。具体地说，是涉及治疗鼻炎的鼻渊舒软胶囊及其制备方法。

背景技术

鼻炎是由病毒感染引起的鼻粘膜急性炎症性疾病，由于鼻腔与口腔、中耳、咽喉和支气管相通，鼻炎发生后，如果治疗不彻底，容易向各方面发展引起多种炎症，如鼻窦炎、中耳炎、咽炎、喉炎、支气管炎、结膜炎、泪囊炎等等。因此，对此类疾病的发生绝不能轻视。

由于此病起因复杂，西药主要是从抗病毒增加免疫功能的角度用药，但往往治标不治本。中医中药治疗此病却有其独到之处，通过整体与局部相结合、辨病与辩证相结合，全方位调理达到标本兼治。鼻渊舒配方是原中华耳鼻咽喉科协会副主任委员、已故著名中医专家熊雨田老先生根据祖传秘方精心加减化裁而来。处方由苍耳子、辛夷、薄荷、黄芩、栀子、柴胡、细辛、川芎、黄芪等13味中药组成，具有清泻胆腑郁热，宣通鼻窍的功能，是治疗急慢性鼻炎、鼻窦炎的经典治疗药。处方特别之处在于重用黄芪，旨在固为正气，益气排脓，以防辛散过度致表虚，虚寒攻伐而致胃弱。诸药配伍共奏清热除湿，通窍止痛之攻而不伤正气，所以可以长时间使用而无毒副作用。药理研究表明，鼻渊舒具有解热、镇痛、抗炎、抗过敏和一定的增强免疫功能，且该药无毒副作用，对肝肾功能无影响。

本处方现有制剂为鼻渊舒胶囊和鼻渊舒口服液，口服液的缺点显而易见：无法则准确分割剂量、携带不方便且不稳定。而胶囊剂也有其不可克服的缺憾：普遍存在吸收率低，起效慢等药理药效方面的缺点；另一方面由于工艺中采用了水提醇沉的提取方法，这就使得成品在储存、放置过程中极易吸潮变质而影响疗效；最重要的是，鼻渊舒硬胶囊的挥发油的加入工艺存在重大缺陷：直接采用与各提取物细粉混合的方式，这种势必会造成混合不均匀，导致每粒胶囊之间的挥发油成分含量有较大的差异，造成胶囊间挥发油含量不均匀，而直接导致药效的千差万别。即使是采用现在普遍使用的喷油技术，效果也会有较大的差异，一方面是操作过程中的挥发油损失严重，另一方面均匀度仍不可靠；而且，硬胶囊的分体结构使之不具备密封性能，产品在放置过程中，挥发油会出现迁移、挥发、氧化变性等诸多不利现象，这在一定程度上造成生物利用度下降、有效成分吸收率降低，影响正常的疗效。

本发明的目的是弥补上述现有技术存在的不足之处，而提供一种制造方便、将药物密封在胶囊壳内的效果明显的鼻渊舒软胶囊。在不改变该药组成的前提下，提高施用人群对药物的吸收率和有效率，使其起效时间短、崩解后可迅速达到药物溶出与吸收，并且便于服用；另一方面将药物包裹于密封的囊壳内，有效的避免了吸潮变质，挥发油损失等由于制剂因素而带来的不利影响，这种改进将是医患双方共同推崇和接受的。

发明内容

本发明人经过长期大量的实验，在鼻渊舒胶囊和口服液处方基础上，保留原中药的组成，对其剂型工艺进行了改进，开发了鼻渊舒软胶囊，解决了上述问题。

可以理解的是，为了解决上述缺陷，本领域普通技术人员很容易联想到借助业已成熟的软胶囊工艺将之改良成为软胶囊。然而，药味越多、提取物数量越大越不容易制备成软胶囊制剂，这是本领域公知常识。遗憾的是，迄今为止还没有出现这样的软胶囊技术，能稳定地容纳这十三味不同性状的中药材，即能将大量提取物和挥发油同时包入软胶囊中。软胶囊的内容物为液体或半液体，在放置过程中极易发生渗露、漏油、分层、沉降、析出、颗粒粘壁等现象，这也是软胶囊行业至今无法解决的普遍问题。

本发明成功地解决了上述问题，且使软胶囊的内容物在3-5年内保持稳定的均匀混悬状态，最惊奇的效果为不分层且颗粒不粘附胶囊内皮壁。

下面对软胶囊内容物的组成作进一步说明：

本发明提供了一种治疗鼻炎的含有挥发油的鼻渊舒软胶囊，该软胶囊的内容物中包括混悬于基质和助悬剂中的有效成分，所述“有效成分”包括：辛夷、苍耳子、栀子、黄芪、川芎、柴胡、细辛、薄荷、川木通、茯苓、白芷、桔梗的挥发油提取物，和上述12种药材以及黄芩的提取物干膏粉。所述有效成分占内容物总重的20-75％，更优选为35-65％，最优选为40-60％。

提取物干膏细粉：在本发明软胶囊中，由于原中成药的处方组分和制备工艺的特殊性，使之非常不容易制成符合规定的软胶囊，工艺中包括水提成份、水提醇沉浸膏合并水提成分的混合体，各种成分的亲脂性和亲水性相差较大，比重相差也较大，在同一基质中很难做到同时都能够混悬均匀，而且保持长期稳定状态。试验证明，将提取物干膏粉碎越细，上述差别越小，有利地，是对提取物干膏进行预处理，将其粉碎至100目以上，优选120目以上，甚至微粉化。

挥发油：处方中有12种药材，均含有药理药效作用明确的挥发油成份。其中的辛夷所含有的挥发油具有通鼻塞，治头痛的作用，药理试验显示：以辛夷挥发油滴鼻，可见鼻粘膜上产生蛋白凝固物，并使分泌物减少。薄荷中含有的薄荷醇等挥发性成分，由于能促进分泌，使粘稠的粘液稀释，从而对鼻炎、喉炎均有缓解作用。细辛中的有效挥发性成分均能使速发型变态反应总过敏介质释放量减少40％以上，说明其有抗变态反应作用；细辛挥发油等对革兰阳性菌、枯草杆菌和伤寒杆菌有一定的体外抑制作用，且对多种真菌如黄曲霉菌、黑曲霉菌、白色念珠菌等均有抑制作用。另外，白芷、栀子、川芎、茯苓、桔梗等中均含有抗菌消炎的挥发油，所以说挥发油具有不可忽视的作用。实验证明，相同的活性成分和用量时，含有0.5％与1.5％挥发油体外抑菌试验结果有显著差异。与现有技术相比，本发明软胶囊中的挥发油在放置期间含量稳定，药效与现有硬胶囊制剂相比显著提高。

因此，通过上述改良措施，有效地保证了软胶囊内容物的稳定的混悬状态，有效地提高了软胶囊制剂中活性成分(主要是挥发油成分)的含量，提高了制剂的稳定性和该药物的生物利用度。

基质：经过大量的实验筛选，本发明的软胶囊中基质优选为植物油，包括药用级大豆油、氢化大豆油、花生油、玉米油、杏仁油、麻油、茶油、橄榄油、葵花子油、绵籽油、蓖麻油、椰子油或它们的混合体系，以占内容物总重计，其用量为20-65％，优选32-60％，更优选为36-55％。

助悬剂：有利地，为了进一步改善因内容物量大而出现的不容易混悬的问题，加入了适量助悬剂。所述助悬剂，选自蜂蜡、木蜡、鲸蜡、虫蜡、黄蜡、米糠蜡、甘蔗蜡、氢化棕榈油、(氢化)卵磷脂、(氢化)豆磷脂或它们的混合体系，优选蜂蜡、木蜡、黄蜡、氢化棕榈油、(氢化)卵磷脂、(氢化)豆磷脂或它们的混合体系，更优选蜂蜡、黄蜡、氢化棕榈油、卵磷脂、大豆磷脂或它们的混合体系；以占内容物总重计，其用量为2-20％，优选3-9％，更优选为4-8％。

采用上述助悬剂的混合体系是有利的，成功的解决了混悬均匀和长期保持稳定的问题。

因此，在一个实施方案中，以占内容物总重计，本发明鼻渊舒软胶囊中含有植物油20-65％、蜂蜡0.8-8％、氢化棕榈油0.6-6％、大豆磷脂0.6-6％；

更有利的一个实施方案中，含有植物油32-60％、黄蜡1-2.5％、氢化棕榈油1-3％、卵磷脂1-3.5％。

在另一方面，本发明提供了制备鼻渊舒软胶囊的方法。

试验证明，只有当固体粉末完全被油性基质润湿以后，才可能稳定的悬浮于油溶液中，而处方中的药材和提取物，由于处在不定的空气湿度环境下，虽然经过了干燥过程，但是表面仍极易形成一层水膜，而经过粉碎后，水膜的外部又凝结了一层气膜，放置后又在气膜的表面再度形成水膜，这样“坚固”的水气外壁，油如何能够“深入”进去，这就是为什么采用油性基质制备混悬型软胶囊内容物时，常常会发生分层、沉降以及药粉粘在胶囊皮壁上的原因了。这就需要我们努力寻找一种在油-水-气之间搭起桥梁的一种物质，使三者能够很好的达到平衡稳定状态。经过大量的试验筛选，我们最终发现了磷脂的神奇作用，因为磷脂具有双极性分子结构，一方面是脂肪酸，具有亲脂性，另一方面是磷酰化物，表现为亲水性。这种性质似乎是可以帮助我们搭建这个桥梁。为此我们做了大量工艺筛选，惊奇的发现，磷脂加入的方式不同，效果截然不同：

试验号	试验制备工艺	放置后的助悬效果
			1	将粉碎后的提取物与油性基质、磷脂简单混合	放置分层，粘壁
2	先将磷脂与粉碎后的提取物简单混合，再与油性基质混合	放置未分层，粘壁
			3	将磷脂与提取物混合，一起干燥粉碎，再与油性基质混合	放置未分层，不粘壁

以上结果也验证了我们上述的原因分析，1号是在水-气-水膜形成后加入磷脂，2号是在水-气膜形成后加入磷脂，防止了最后一层水膜的形成，减弱其疏水性，进而与油性基质易形成均匀的混悬液，但是由于提取物水-气膜的存在，长时间放置后，仍表现为向含有水相的胶囊皮游走的趋势，产生内容物颗粒粘壁的现象。而本发明所采用的加入工艺，在最初就切断了水气膜的形成，使得磷脂在各个阶段都与提取物密切接触，在与油性基质相混合后，很快达到均一的平衡状态，而且能够保持长时间的稳定。

由此，本发明提供了制备鼻渊舒软胶囊的方法，具体地说，本发明的制备工艺的要点在于：

1，浓缩浸膏与部分磷脂合并后，进行喷雾干燥；

2，黄芩药材的提取物干膏，与剩余磷脂一并粉碎过筛，其细粉的粒度不得大于157微米(相当于至少过100目筛)；

3，用常规的提取方法得到挥发油之后，将挥发油与植物油、助悬剂等混合，它们起到了包合挥发油分子的作用，同时防止了挥发油的散失和不同挥发性成分之间的相互作用(聚合和分解等)，使挥发油在制剂制备过程中几乎无损失，加之助悬剂的作用，使油基质与药粉的混合非常顺利，成功制备了水溶性药物成分的油溶性混悬液，使软胶囊的稳定性远远优于同样成分的硬胶囊。

4，将1和2加入到3中，制备成压制软胶囊的混悬液。

本发明软胶囊可选用常规胶皮。有利地，为了进一步改善软胶囊的稳定性和崩解性能，可对胶皮的的组成和用量加以筛选。例如，所述囊皮包括明胶、甘油、山梨醇和水，其重量比例为1∶0.1-0.5∶0-0.5∶0.5-1.5；优选为1∶0.25-0.4∶0-0.3∶0.8-1.1，使崩解时间比普通的软胶囊提前10-20分钟。更为有利地，可以在胶囊皮中加入色素、防腐剂等。

本发明的制备工艺不但解决了现有口服鼻渊舒固体制剂存在的问题，同时也解决了常规软胶囊、尤其是药味繁多、带有挥发油的成分复杂的的软胶囊难以克服的缺点(保存期短、保存期内发生分层、沉降、颗粒粘壁、崩解不合格等)，达到了真正意义上的改良，提高了制剂的疗效，延长了保质期。

与市售鼻渊舒胶囊相比，本发明软胶囊剂由于内容物为混悬型半固体，且其中的颗粒经微粉化，使得有效成分能在制剂崩解后迅速溶出并吸收，快速达到缓解症状的作用。

本发明对软胶囊的制备方法不作特定限制，可采用本领域常规方法，例如压制、滴制。所述软胶囊的外观形状不作特定限制，可以是现有的任意形状。

以下实施例旨在进一步说明本发明，并不对本发明的范围加以限制。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

实施例1：鼻渊舒胶囊处方

处方源于国家药品监督管理局药品标准“鼻渊舒胶囊”。以下处方量为1000粒的药材量。

辛夷283g    苍耳子339g    栀子339g    黄芩283g    黄芪706g

川芎339g    柴胡283g      细辛85g     薄荷424g    川木通283g

茯苓424g    白芷339g    桔梗283g

实施例2：

本发明软胶囊中包含以上实施例1处方的全部组成

制备方法：按照实施例1中的处方及其配比，

全部十三味药材，除黄芩外加水蒸馏，收集挥发油10g，加入玉米油250g、蜂蜡20g、氢化棕榈油20g，混合均匀，备用。提取挥发油后剩余药渣加水煎煮二次，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.15(25℃)，分取1/2量，加乙醇搅匀使含醇量达60％，静置24小时，取上清液回收乙醇至相对密度为1.15(25℃)，与上述另1/2量浓缩浸膏和15g大豆磷脂合并，混匀，喷雾干噪，收集干燥粉275g，备用。黄芩加沸水煎煮3次，时间分别为1.5小时，1小时，1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，放冷，用盐酸调节pH1.0～2.0，静置24小时，滤取沉淀置80℃以下干燥，得干膏35g，加入剩余大豆磷脂10g与干膏一并粉碎，细粉再与备用干燥粉混匀，过200目筛后，加入上述油溶液中，制备成混悬液，备用；按明胶∶水∶甘油(1∶1∶0.5)的比例，加入防腐剂和色素适量化胶制成胶皮，压制软胶囊1000粒，干燥即得本发明产品。

实施例3：

按照实施例1中的处方和实施例2中的工艺，得挥发油15g，加入药用级大豆油200g、蜂蜡13g、氢化棕榈油10g混合均匀；浓缩浸膏和10g大豆磷脂混匀，喷雾干噪，得干燥粉290g；40g黄芩提取干膏与5g大豆磷脂一并粉碎，合并所有细粉过300目筛，与油性基质混合，制备成混悬液。

实施例4：

按照实施例1中的处方和实施例2中的工艺，得挥发油6g，加入药用级花生油130g、玉米油100g、黄蜡10g、氢化棕榈油15g混合均匀；浓缩浸膏和10g卵磷脂混匀，喷雾干噪，得干燥粉210g；25g黄芩提取干膏与10g卵磷脂一并粉碎，合并所有细粉过120目筛，与油性基质混合，制备成混悬液。

实施例5：

按照实施例1中的处方和实施例2中的工艺，得挥发油5g，加入药用级茶油50g、橄榄油80g、木蜡10g、氢化棕榈油10g混合均匀；浓缩浸膏和5g氢化豆磷脂混匀，喷雾干噪，得干燥粉260g；35g黄芩提取干膏与5g氢化豆磷脂一并粉碎，合并所有细粉过180目筛，与油性基质混合，制备成混悬液。

实施例6：

按照实施例1中的处方和实施例2中的工艺，得挥发油7g，加入药用级花生油180g、橄榄油150g、黄蜡5g、氢化棕榈油8g混合均匀；浓缩浸膏和5g大豆磷脂混匀，喷雾干噪，得干燥粉190g；21g黄芩提取干膏与3g大豆磷脂一并粉碎，合并所有细粉过100目筛，与油性基质混合，制备成混悬液。

对比试验1：不同制备工艺制备软胶囊内容物性状对比试验

采用传统方法制备软胶囊：干膏粉碎成细粉后，与喷雾干燥细粉混合，过筛后，加入玉米油、蜂蜡、氢化棕榈油和大豆磷脂以及挥发油，混合均匀后压制软胶囊。

分别将用传统工艺制备的样品与实施例1中的样品包装好后，放置，取不同时间段的不同样品，分别检测内容物，结果见表1。从结果可以看出本发明的制备方法明显优于传统软胶囊的制备工艺，在有效期内极大的提高了制剂的稳定性。

                  表1、内容物性状对比结果

取样时间	传统工艺样品		实施例1中的样品
					分层	颗粒粘壁	分层	颗粒粘壁
	1个月	---	---	---					---
3个月					---	---	---	---
	6个月	+	---	---					---
12个月					+	+	---	---

“---”为无，“+”为有

对比试验2：挥发油的测定

试验对鼻渊舒软和市售硬胶囊中的挥发性成分进行了对比检测定，包括个体之间的差异(每粒中挥发油的含量)，以及室温放置后两种剂型中的挥发油成分的变化情况。结果显示，以川芎中的蒿本内酯为检测成分指标(采用气-质联用分析方法)，传统的鼻渊舒硬胶囊中每粒含所蒿本内酯差异极大，从0.01-0.29mg不等，放置3个月后为下降了18-41％；而本发明的软胶囊中每粒含所检测成分差异不明显，从0.06-0.12mg不等，放置3个月后下降在5-9％(明显低于硬胶囊)。

对比试验3：药效试验

为观察鼻渊舒软胶囊和市售的鼻渊舒硬胶囊对治疗鼻炎的差别，进行此项试验。试验将雌雄各半的45只大鼠随机分为3组，其中1组为药物模型组(人为因素导致大鼠感染鼻炎)，2组为鼻渊舒软胶囊组(对感染鼻炎的大鼠灌胃给予鼻渊舒软胶囊)，3组为鼻渊舒硬胶囊组(对感染鼻炎的大鼠灌胃给予鼻渊舒硬胶囊)。根据炎症细胞的数量来评定药效，其中0-1个为正常、2-3个为轻度感染，≥4个为重度感染。结果见下表2

                           表2大鼠炎症情况比较

试验组	炎症细胞感染情况
				正常大鼠数量	轻度感染大鼠数量	重度感染大鼠数量
	药物模型组		5				10
鼻渊舒软胶囊组				11	4
	鼻渊舒硬胶囊组	7	6				2

药效试验结果：药物模型组，大鼠有明显的炎症表现；经鼻渊舒治疗后，均有明显的改善，而鼻渊舒软胶囊组的控制效果要优于鼻渊舒硬胶囊组，原因之一是大量具有抗菌消炎作用的挥发油，被成功的保留在鼻渊舒软胶囊制剂中而发挥了更好的治疗作用。

Claims (7)

1、一种软胶囊制剂，其中软胶囊的内容物中包括混悬于基质和助悬剂中的有效成分，其特征在于所述有效成分含有：辛夷、苍耳子、栀子、黄芪、川芎、柴胡、细辛、薄荷、川木通、茯苓、白芷、桔梗的挥发油提取物，和上述12种药材以及黄芩的提取物干膏细粉。所述有效成分占内容物总重的20-75％，更优选为35-65％，最优选为40-60％。

2、如权利要求1的软胶囊，所述提取物干膏细粉的粒度为不大于157微米，优选不大于130微米。

3、如权利要求1的软胶囊，所述基质是选自药用级大豆油、氢化大豆油、花生油、玉米油、杏仁油、麻油、茶油、橄榄油、葵花子油、绵籽油、蓖麻油、椰子油或它们的混合体系，以占内容物总重计，其用量为20-65％，优选32-60％。

4、如权利要求1的软胶囊，基于内容物总重计，所述助悬剂选自蜂蜡、鲸蜡、虫蜡、黄蜡、米糠蜡、甘蔗蜡、氢化棕榈油、卵磷脂、氢化卵磷脂、豆磷脂、氢化豆磷脂或它们的混合体系，以占内容物总重计，其用量为2-20％。

5、如权利要求1的软胶囊，基于内容物总重计，所述助悬剂选自蜂蜡、木蜡、黄蜡、氢化棕榈油、卵磷脂、氢化卵磷脂、豆磷脂、氢化豆磷脂或它们的混合体系，其用量为3-9％。

6、如权利要求8所述软胶囊，其中软胶囊的囊皮包括明胶、甘油、山梨醇和水，其重量比例为1∶0.1-0.5∶0-0.5∶0.5-1.5，所述囊皮中还包括色素和防腐剂。

7、制备权利要求1-6之一所述软胶囊的方法，包括以下步骤：

a)取辛夷、苍耳子、栀子、黄芪、川芎、柴胡、细辛、薄荷、川木通、茯苓、白芷、桔梗十二味药材，提取挥发油与植物油、助悬剂等混合均匀；

b)将a)的药渣加水煎煮，滤过，浓缩，1/2量加乙醇静置后，与另1/2量浓缩浸膏以及部分磷脂合并，喷雾干噪，得干燥粉；

c)黄芩加沸水煎煮，滤过，浓缩，用盐酸调节pH1.0～2.0，静置，沉淀干燥，得干膏，加入剩余大豆磷脂与干膏一并粉碎，得细粉；

d)将步骤b)和c)混匀过筛后，加入a)，所得混悬液与囊皮压制成软胶囊。