CN1727334A - 一类三环β－内酰胺酶抑制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一类三环β－内酰胺酶抑制剂及其制备方法，涉及一种酶的抑制剂，尤其是涉及一类三环β－内酰胺酶抑制剂及其制备方法。提供一类三环β－内酰胺酶抑制剂及其制备方法。先制备4－磺酰氧基金刚烷－2－酮(2)，将(2)制得双环[3.3.1]壬－6－烯－3－甲酸[(±)－(3)]；由(3)制得双环[3.3.1]壬－6－烯－3－甲酸酯或酰胺(±)－(4)；由(4)制得4－氧－3－氮杂三环[5.3.1.02.5]十一烷－9－甲酸酯或酰胺(±)－(5)；由(5)制得4－氧－3－氮杂三环[5.3.1.02.5]十一烷－9－甲酸酯或酰胺－N－磺酸盐(±)－(6)固体。具有重要的药物学理论和应用意义。
Description
技术领域
本发明涉及一种酶的抑制剂，尤其是涉及一类三环β-内酰胺酶抑制剂及其制备方法。
背景技术
β-内酰胺类抗生素是一类在临床上最广泛使用的高效、低毒、广谱的抗感染药物，但是β-内酰胺酶产生菌对β-内酰胺抗生素的耐药性目前已经成为此类药物疗效降低，甚至失效的一个严重的药物学问题。近年来发现(尤合冬，药物化学，北京：化学工业出版社，2004，455-476；张春辉等，β-内酰胺酶抵制剂舒巴坦的研究进展[J]，中国兽医医药杂志，2004，1：19-20；白国义等，β-内酰胺酶抵制剂的研究进展[J]，化学工业与工程，2001，18：395-400)某些β-内酰胺类化合物如克拉维酸、舒巴坦和三唑巴坦等，可以通过对β-内酰胺酶的酰化作用达到抑制β-内酰胺酶产生菌耐药性的作用，将此类β-内酰胺酶抑制剂与抗生素联合使用，可以使不耐抗药性细菌的抗生素发挥它原有的抗菌作用，甚至使其疗效得到提高，从而提供了-种解决β-内酰胺酶产生菌的耐药性问题。
发明内容
本发明的目的在于针对β-内酰胺酶产生菌的耐药性问题，提供一类三环β-内酰胺酶抑制剂及其制备方法。
本发明的反应方程式如下：
本发明的具体步骤如下：
1)制备4-磺酰氧基金刚烷-2-酮(2)
将2-金刚烷酮(1)和C1～C3的烷基或芳基磺酸，优选C1～C2的烷基磺酸或对甲苯磺酸按摩尔比1∶1.0～1.8混合均匀，在室温下加入相当于(1)的1.0～2.5摩尔倍数的叠氮化钠，继续在25～85℃反应至原料转化完全，然后将反应混合物倒入碎冰中，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，再用氯仿萃取至少1次，合并萃取液，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后所得粗产物从乙酸乙酯/己烷中重结晶得4-磺酰氧基金刚烷-2-酮(2)；
2)制备双环[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸(±)-(3)
将4-磺酰氧基金刚烷-2-酮(2)溶于二氯甲烷中，制成0.5～1.5摩尔/升的溶液，加入相当于(2)3～7摩尔倍数的20％的氢氧化钾水溶液，反应混合物在25～65℃搅拌至原料转化完全后，用浓盐酸将反应混合物的pH调至5～6，然后分出有机相，水相用二氯甲烷萃取至少1次，合并萃取液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后所得粗产物从乙酸乙酯/己烷中重结晶得白色晶体产物双环[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸[(±)-(3)]，熔点(m.p.)为195-196℃；
3)制备双环[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸酯或酰胺(±)-(4)
将双环[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸(±)-3溶于无水无水二氯甲烷中，制成0.2～1.0摩尔/升的溶液.然后于0℃下在氮气氛下加入相当于双环[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸(±)3为1.0～1.5摩尔倍数的二环己基碳二亚胺(DCC)和5％摩尔倍数的4-N，N-二甲胺基吡啶，反应混合物在0℃下加入相当于双环[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸(±)-3为1.0～1.5摩尔倍数的醇和胺类化合物，所说的醇和胺类化合物指C1～C8的醇、芳香胺、L-氨基酸酯和C2～C5的含1～4个氮原子的杂环化合物，反应混合物在室温下搅拌至原料转化完全后，加入醋酸水溶液，继续反应，反应混合物用硅藻土过滤，滤渣用二氯甲烷洗涤。合并的滤液用水和饱和氯化钠溶液依此洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得粗产物，经柱层析纯化得双环[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸酯或酰胺(±)-(4)；
4)制备4-氧-3-氮杂三环[5.3.1.02.5]十一烷-9-甲酸酯或酰胺(±)-(5)
将双环[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸酯或酰胺(±)-(4)溶于无水二氯甲烷中制成0.2～0.8摩尔/升的溶液，加入相当于双环[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸酯或酰胺(±)-(4)10％摩尔的无水碳酸氢钠固体，然后在搅拌、氮气气氛下于0℃滴加入相当于双环[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸酯或酰胺(±)-(4)为1.0～1.7摩尔倍数的氯磺酰异氰酸酯，反应混合物在室温下搅拌至原料反应完全，在冰水浴冷却下同时滴加入相当于氯磺酰异氰酸酯2～5摩尔倍数的亚硫酸钠的水溶液和20％的氢氧化钾水溶液使反应混合物的pH值保持在7～9，搅拌2～4小时后，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，并用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂所得粗产物经重结晶得4-氧-3-氮杂三环[5.3.1.02.5]十一烷-9-甲酸酯或酰胺(±)-(5)白色固体产物；
5)制备4-氧-3-氮杂三环[5.3.1.02.5]十一烷-9-甲酸酯或酰胺-N-磺酸盐(±)-(6)
将4-氧-3-氮杂三环[5.3.1.02.5]十一烷-9-甲酸酯或酰胺(±)-(5)溶于1，2二氯乙烷中制成0.2～0.6摩尔/升的溶液，在氮气氛下加入相当于4-氧-3-氮杂三环[5.3.1.02.5]十一烷-9-甲酸酯或酰胺(±)-(5)1.5～4.0摩尔倍数的吡啶-三氧化硫络合物，在25～65℃搅拌至原料转化完全。反应混合物加入1.3~2.5摩尔倍数的0.5N的KH2PO4水溶液，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取3次，合并萃取液，再用0.5N的KH2PO4水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂所得粗产物4-氧-3-氮杂三环[5.3.1.02.5]十一烷-9-甲酸酯或酰胺-N-磺酸溶于醇中，制成0.1～0.4摩尔/升的溶液，所说的醇指C1～C6的醇，最好是C1～C3的醇，然后用0.5N碳酸盐水溶液中和至中性，减压下将溶剂除干，进一步真空干燥得4-氧-3-氮杂三环[5.3.1.02.5]十一烷-9-甲酸酯或酰胺-N-磺酸盐(±)-(6)固体。
本发明是以2-金刚烷酮(1)为原料，经磺化、消除得到双环[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸(±)-3，然后通过DCC/DMMAP(二环已基碳二亚胺/4-N，N-二甲胺基吡啶)偶联反应形成酰胺或羧酸酯(±)-(4)；(±)-4进一步与氯磺酰异氰酸酯(CSI)进行[2+2]环化反应和水解，形成三环β-内酰胺(±)-(5)，最后经氮磺酸化和成盐获得三环β-内酰胺N磺酸盐(±)-(6)。本发明所提供的新的β-内酰胺酶抑制剂具有重要的药物学理论和应用意义。
具体实施方式
以下实施例将对本发明作进一步的说明。
| 因 素 | 条件示例 |
| 反应步骤一中使用的磺酸 | 乙磺酸，甲磺酸，三氟磺酸，对甲苯磺酸 |
| 反应步骤一中原料(1)与磺酸的比例 | 1∶1.1，1∶1.3～1∶1.4，1∶1.5 |
| 叠氮化钠的用量[(1)的摩尔倍数] | 1.2，1.4~1.5，1.8，2.0~2.3 |
| 反应步骤一的温度 | 25，30~40，55，60~70 |
| 反应步骤二中(2)的浓度 | 0.5~0.6，0.8~1.0，1.2 |
| 氢氧化钾的用量[(2)的摩尔倍数] | 3.0~3.5，4.0，4.5，6.0，7.0 |
| 反应步骤二的温度 | 25，30~40，50~60 |
| 反应步骤三中(3)的浓度 | 0.3，0.4~0.5，0.6，0.7 |
| DCC的用量[(3)的摩尔倍数] | 1.0，1.2，1.3～1.4，1.5 |
| 反应步骤三中选用的醇和胺 | C2～C6的醇、L-氨基酸甲酯，C2～C5的一级胺，三氮唑，四氮唑 |
| 反应步骤三中选用醇和胺的[(3)的摩尔倍数] | 1.0，1.2~1.3，1.4 |
| 反应步骤四中(4)的浓度 | 0.2~0.3，0.4，0.6，0.8 |
| 氯磺酰异氰酸酯的用量[(4)的摩尔倍数] | 1.0，1.3，1.4～1.5，1.7 |
| 亚硫酸钠的用量[(4)的摩尔倍数] | 2.0，2.5，3.0，4.0～5.0 |
| 反应步骤五中(5)的浓度 | 0.2，0.25~0.35，0.4，0.6 |
| 吡啶-三氧化硫络合物的用量[(5)的摩尔倍数] | 1.5，2.0，2.5～3.0，3.5 |
| 吡啶-三氧化硫与(5)的反应温度 | 25，30~40，45，～60 |
| 0.5N的KH2PO4水溶液的用量[(5)的摩尔倍数] | 1.3，1.5~1.8，2.0，2.5 |
| N-磺酸在醇中的浓度 | 0.1~0.15，0.2，0.3~0.35 |
| 反应步骤五中使用的醇 | 甲醇，乙醇，丁醇，异丙醇，丁醇 |
实施例1
1)制备4-磺酰氧基金刚烷-2-酮(2)
将2-金刚烷酮(1)和乙磺酸按摩尔比1∶1.0混合均匀，在室温下加入相当于(1)的1.4摩尔倍数的叠氮化钠，继续在35℃反应至原料转化完全，然后将反应混合物倒入碎冰中，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，再用氯仿萃取3次，合并萃取液，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后所得粗产物从乙酸乙酯/己烷中重结晶得4-磺酰氧基金刚烷-2-酮(2)；
2)制备双环[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸(±)-(3)
将4-磺酰氧基金刚烷-2-酮(2)溶于二氯甲烷中，制成0.8摩尔/升的溶液，加入相当于(2)4.5摩尔倍数的20％的氢氧化钾水溶液，反应混合物在35℃搅拌至原料转化完全后，用浓盐酸将反应混合物的pH调至5.5，然后分出有机相，水相用二氯甲烷萃取2次，合并萃取液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后所得粗产物从乙酸乙酯/己烷中重结晶得白色晶体产物双环[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸[(±)-(3)]，熔点为195-196℃：
3)制备双环[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸酯或酰胺(±)-(4)
将双环[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸(±)-3溶于无水无水二氯甲烷中，制成0.5摩尔/升的溶液.然后于0℃下在氮气氛下加入相当于双环[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸(±)3为1.2摩尔倍数的二环己基碳二亚胺(DCC)和5％摩尔倍数的4-N，A-二甲胺基吡啶，反应混合物在0℃下搅拌5分钟后加入相当于双环[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸(±)-3为1.2摩尔倍数的醇和胺类化合物，所说的醇和胺类化合物指C1～C8的醇、芳香胺、L-氨基酸酯和C2～C5的含1～4个氮原子的杂环化合物，反应混合物在室温下搅拌至原料转化完全后，加入醋酸水溶液，继续反应，反应混合物用硅藻土过滤，滤渣用二氯甲烷洗涤。合并的滤液用水和饱和氯化钠溶液依此洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得粗产物，经柱层析纯化得双环[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸酯或酰胺(±)-(4)；
4)制备4-氧-3-氮杂三环[5.3.1.02.5]十一烷-9-甲酸酯或酰胺(±)-(5)
将双环[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸酯或酰胺(±)-(4)溶于无水二氯甲烷中制成0.2～0.8摩尔/升的溶液，加入相当于双环[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸酯或酰胺(±)-(4)10％摩尔的无水碳酸氢钠固体，然后在搅拌、氮气气氛下于0℃滴加入相当于双环[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸酯或酰胺(±)-(4)为1.0～1.7摩尔倍数的氯磺酰异氰酸酯，反应混合物在室温下搅拌至原料反应完全，在冰水浴冷却下同时滴加入相当于氯磺酰异氰酸酯2～5摩尔倍数的亚硫酸钠的水溶液和20％的氢氧化钾水溶液使反应混合物的pH值保持在7～9，搅拌2～4小时后，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，并用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂所得粗产物经重结晶得4-氧-3-氮杂三环[5.3.1.02.5]十一烷-9-甲酸酯或酰胺(±)-(5)白色固体产物；
5)制备4-氧-3-氮杂三环[5.3.1.02.5]十一烷-9-甲酸酯或酰胺-N-磺酸盐(±)-(6)
将4-氧-3-氮杂三环[5.3.1.02.5]十一烷-9-甲酸酯或酰胺(±)-(5)溶于1，2二氯乙烷中制成0.2～0.6摩尔/升的溶液，在氮气氛下加入相当于4-氧-3-氮杂三环[5.3.1.02.5]十一烷-9-甲酸酯或酰胺(±)-(5)1.5～4.0摩尔倍数的吡啶-三氧化硫络合物，在25～65℃搅拌至原料转化完全。反应混合物加入1.3~2.5摩尔倍数的0.5N的KH2PO4水溶液，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取3次，合并萃取液，再用0.5N的KH2PO4水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂所得粗产物4-氧-3-氮杂三环[5.3.1.02.5]十一烷-9-甲酸酯或酰胺-N-磺酸溶于醇中，制成0.1～0.4摩尔/升的溶液，所说的醇指C1～C6的醇，最好是C1～C3的醇，然后用0.5N碳酸盐水溶液中和至中性，减压下将溶剂除干，进一步真空干燥得4-氧-3-氮杂三环[5.3.1.02.5]十一烷-9-甲酸酯或酰胺-N-磺酸盐(±)-(6)固体。
Claims (7)
1、一类三环β-内酰胺酶抑制剂及其制备方法：
具体步骤为：
1)4-磺酰氧基金刚烷-2-酮(2)
将2-金刚烷酮(1)和C1～C3的烷基或芳基磺酸，优选C1～C2的烷基磺酸或对甲苯磺酸按摩尔比1∶1.0～1∶8混合均匀，在室温下加入相当于(1)的1.0～2.5摩尔倍数的叠氮化钠，然后继续在25℃～85℃搅拌反应至原料转化完全。然后将反应混合物倒入适量的碎冰中，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，再用适量的氯仿萃取3次，合并萃取液，用适量的饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后所得粗产物从乙酸乙酯/己烷中重结晶得4-磺酰氧基金刚烷-2-酮(2)。
2)双环[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸(±)-(3)
将4-磺酰氧基金刚烷-2-酮(2)溶于二氯甲烷中，制成0.5～1.5摩尔/升的溶液，然后加入相当于(2)3～7摩尔倍数的20％的氢氧化钾水溶液，反应混合物在25℃～65℃搅拌至原料转化完全后，用浓盐酸将反应混合物的pH调至5-6之间，然后分出有机相，水相用适量的二氯甲烷萃取3次，合并萃取液，用适量的饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后所得粗产物从乙酸乙酯/己烷中重结晶得白色晶体产物双环[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸[(±)-(3)]。
3)双环[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸酯或酰胺(±)-(4)
将双环[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸(±)-3溶于无水无水二氯甲烷中，制成0.2～1.0摩尔/升的溶液.然后于0℃下在氮气氛下加入相当于(±)31.0～1.5摩尔倍数的二环己基碳二亚胺(DCC)和5％摩尔倍数的4-N，N-二甲胺基吡啶，反应混合物在0℃下搅拌数分钟后，加入相当于(±)-31.0～1.5摩尔倍数的醇或胺类化合物，所说的醇或胺类化合物指C1～C8的醇、天然的氨基酸酯和C2～C5的含1~4个氮原子的杂环化合物。反应混合物在室温下搅拌至原料转化完全后，加入适量的5％醋酸水溶液，继续搅拌约1小时。反应混合物用硅藻土过滤，滤渣用适量的反应所用溶剂洗涤两次。合并的滤液用适量的水和饱和氯化钠溶液依此洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得粗产物，经快速柱层析纯化得双环[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸酯或酰胺(±)-(4)。
4)4-氧-3-氮杂三环[5.3.1.02.5]十一烷-9-甲酸酯或酰胺(±)-(5)
将双环[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸酯或酰胺(±)-(4)溶于无水二氯甲烷中制成0.2～0.8摩尔/升的溶液，加入相当于(±)-(4)10％摩尔的无水碳酸氢钠固体，然后在搅拌、氮气气氛下于0℃滴加入相当于(±)-(4)1.0～1.7摩尔倍数的氯磺酰异氰酸酯，反应混合物在室温下搅拌至原料反应完全，在冰水浴冷却下同时滴加入相当于氯磺酰异氰酸酯2～5摩尔倍数的亚硫酸钠的水溶液和20％的氢氧化钾水溶液使反应混合物的pH值保持在7-9之间，搅拌2～4小时后，分出有机相，水相用适量的二氯甲烷萃取，合并有机相，并用适量的饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂所得粗产物经重结晶得4-氧-3-氮杂三环[5.3.1.02.5]十一烷-9-甲酸酯或酰胺(±)-(5)白色固体产物。
5)将4-氧-3-氮杂三环[5.3.1.02.5]十一烷-9-甲酸酯或酰胺(±)-(6)溶于1，2二氯乙烷中制成0.2～0.6摩尔/升的溶液，在氮气氛下加入相当于(±)-(5)1.5～3摩尔倍数的吡啶-三氧化硫络合物，在25℃～65℃搅拌至原料转化完全.反应混合物加入1.3~2.5摩尔倍数的0.5N的KH2PO4水溶液，分出有机相，水相用适量的二氯甲烷萃取3次，合并萃取液，再用适量的0.5N的KH2PO4水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂所得粗产物溶于醇中，制成0.1～0.4摩尔/升的溶液，所说的醇指C1～C6的醇，最好是C1～C3的醇，然后用0.5N碳酸盐水溶液中和至中性，减压下将溶剂除干，进一步真空干燥得4-氧-3-氮杂三环[5.3.1.02.5]十一烷-9-甲酸酯或酰胺-N-磺酸盐(±)-(6)固体。
2、如权利要求1所述的三环β-内酰胺，其特征在于其具有如6所示的结构.其中的M为Na和K，X为O，NH，R为C1～C8的醇、天然的氨基酸酯和C2～C5的含1~4个氮原子的杂环化合物。
3.如权利要求1和2所述的三环β-内酰胺，其特征在于其制备步骤1)中所使用的磺酸为C1～C3的烷基或芳基磺酸，优选C1～C2的烷基磺酸或对甲苯磺酸；磺酸与2-金刚烷酮(1)的比例为摩尔比1∶1.0～1∶8，优选1∶1.3~1∶1.5；叠氮化钠的用量为(1)的1.0～2.5摩尔倍数，优选1.6~2.3摩尔倍数；反应温度为25℃～85℃，优选35~65℃。
4、如权利要求1和2所述的三环β-内酰胺，其特征在于其制备步骤2)中4-磺酰氧基金刚烷-2-酮(2)在二氯甲烷中的浓度为0.5～1.5摩尔/升，优选0.7~1.3摩尔/升；20％氢氧化钾的用量为(2)的3～7摩尔倍数，优选4～6摩尔倍数20％的氢氧化钾水溶液.
5、如权利要求1和2所述的三环β-内酰胺，其特征在于其制备步骤3)中，双环[3.3.1]壬-6-烯-3-甲酸(±)-3在无水二氯甲烷的浓度为0.2～1.0摩尔/升的溶液，优选0.2~0.6摩尔/升；所使用的醇和胺类化合物为C1～C8的醇、芳香胺、L-氨基酸酯和C2～C5的含1~4个氮原子的杂环化合物，优选C2～C6的醇、L-氨基酸甲酯，C2～C5的一级胺，三氮唑，四氮唑；醇和胺类化合物的用量为3的1.0～1.5摩尔倍数，优选1.1~1.3摩尔倍数。
6、如权利要求1和2所述的三环β-内酰胺，其特征在于其制备步骤4)中，(±)-(4)在无水二氯甲烷中的浓度为0.2～0.8摩尔/升，优选0.3～0.5摩尔/升；氯磺酰异氰酸酯的用量为(±)-(4)的1.0～1.7摩尔倍数，优选1.1～1.4摩尔倍数；亚硫酸钠的用量为(±)-(4)的2～5摩尔倍数，优选2.5～4.0摩尔倍数.
7、如权利要求1和2所述的三环β-内酰胺，其特征在于其制备步骤4)中，(±)-(6)在1，2二氯乙烷中的浓度为0.2～0.6摩尔/升，优选0.2～0.4摩尔/升；吡啶-三氧化硫络合物与(±)-(5)的比例为1.5～4.0摩尔倍数，优选2.0～3.0摩尔倍数；反应的温度为25℃～65℃，优选35℃～55℃；0.5N的KH2PO4水溶液的用量为(5)的1.3~2.5摩尔倍数，优选1.8～2.2摩尔倍数；N-磺酸在醇中的浓度为0.1～0.4摩尔/升，优选0.2～0.35摩尔/升，所说的醇指C1～C6的醇，最好是C1～C3的醇.
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| CN (1) | CN1727334A (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103304500A (zh) * | 2013-06-02 | 2013-09-18 | 张远强 | 新型抗糖尿病化合物、其制备方法和用途 |
| CN103304498A (zh) * | 2013-06-02 | 2013-09-18 | 张远强 | 一种抗糖尿病化合物、其制备方法和用途 |
| CN103304502A (zh) * | 2013-06-02 | 2013-09-18 | 张远强 | 一类抗糖尿病化合物、其制备方法和用途 |
| CN103304503A (zh) * | 2013-06-02 | 2013-09-18 | 张远强 | 抗糖尿病化合物、其制备方法和用途 |
-
2005
- 2005-07-27 CN CN 200510085693 patent/CN1727334A/zh active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103304500A (zh) * | 2013-06-02 | 2013-09-18 | 张远强 | 新型抗糖尿病化合物、其制备方法和用途 |
| CN103304498A (zh) * | 2013-06-02 | 2013-09-18 | 张远强 | 一种抗糖尿病化合物、其制备方法和用途 |
| CN103304502A (zh) * | 2013-06-02 | 2013-09-18 | 张远强 | 一类抗糖尿病化合物、其制备方法和用途 |
| CN103304503A (zh) * | 2013-06-02 | 2013-09-18 | 张远强 | 抗糖尿病化合物、其制备方法和用途 |
| CN103304500B (zh) * | 2013-06-02 | 2015-03-04 | 张远强 | 新型抗糖尿病化合物、其制备方法和用途 |
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