CN1724079A - 一种用于创伤医治的生物敷药 - Google Patents

Abstract

一种用于创伤医护的生物敷药，其特征在于它主要是由异丁基壳聚糖为基质，并配以原料药而成，原料药是氧氟沙星，其中，异丁基壳聚糖与氧氟沙星的重量份数配比为：异丁基壳聚糖18～45份，氧氟沙星9～27份；将所述配比的制成的药与pH为6的醋酸－醋酸钠溶液或蒸馏水一起配成含药浓度为1.5％～4％，即成敷药。原料药中还可以含有18～37份的利多卡因和/或18～45份的氨甲环酸。本发明对创伤伤口具有良好的止血、消炎、镇痛、促愈合功能，它可以被制备成喷雾剂或膏剂。

Description

一种用于创伤医治的生物敷药

(一)、所属技术领域

本发明涉及一种医疗卫生的外用药品，特别是一种用于皮肤创伤的外敷药。

(二)、技术背景

在治疗有组织损失的人体皮肤损伤中，医用敷料的作用十分重要，应用非常广泛。而在品类繁多的医用敷料中，生物载药敷料由于其独特的性能，如良好的组织相容性和可降解性、安全低毒、在保护创面的同时还能有效地治疗伤口，促进组织修复等而倍受人们的关注。壳聚糖是甲壳素脱乙酰基产物。甲壳素是节肢动物外壳的重要成分，也存在于真菌和藻类的细胞壁中。由于其丰富的自然资源和独特的生物活性，如极好的生物相容性和可降解性，良好的成膜性，一定的抗菌和止血性能，安全低毒等，被誉为21世纪的生物新材料，其应用已遍及工业、农业、国防、医学、环境保护等各个领域，尤其是在生物医学领域更显示出广泛的应用前景和潜在的利用价值。如以壳聚糖为原料生产的生物敷料在组织相容性、通透性、拉强度、促伤口愈合方面显示出特有的优势；且许多研究表明壳聚糖作为药物载体在通过皮肤和粘膜给药时，可达到缓释、持久，提高局部药物浓度的作用。

在CN1079909A中公开了一种名称为“烧伤生物敷料的配方及加工工艺”的发明专利，它是用壳聚糖、甘油、水、抗菌性药物诺氟沙星及多孔性支撑材料制备而成的烧伤生物敷料。该敷料的特点是强化了其抑菌效果，而没有强化对伤口的止血、镇痛、促愈等治疗作用。

在CN1115254A中公开了一种名称为“壳聚糖碘创伤敷料的制备”的发明专利，它是以壳聚糖为原料，制成壳聚糖无纺布，在其无纺布一面上涂覆壳聚糖膜，再将这种壳聚糖无纺布膜浸渍在含有甘油的碘溶液中，吸附药物碘。与上述专利一样，该专利的特点是抑菌效果优良，但对伤口的其它治疗作用则相对较弱。

在CN1411805A中公开了一种名称为“一种生物药膜及其制方法”的发明专利，它是由以壳聚糖、明胶分别制成胶浆，然后再配伍由冰片、家蝇幼虫、五倍子(炒)等中药制成的混悬液而组成，它主要对皮肤溃疡，尤其是口腔溃疡有较好的促愈作用，但对伤口的止血、镇痛等功能不够明显

在CN1393230A中公开了一种名称为“壳聚糖中药复合药膜的配方”的发明专利，它是由紫草15％、当归15％、白芷10％、血竭10％、珍珠10％五种中药成分与壳聚糖相结合，制成的壳聚糖中药复合药膜。它的主要功效仍然是促进溃疡皮肤的愈合，而不适用于急性创面的消炎、镇痛和止血。

因此，就目前的研究现状看以壳聚糖为基质的载药敷料仍存在着以下不足：

1.剂型单一。由于壳聚糖分子不溶于水和一般有机溶剂，仅溶于酸性溶液，使其敷料剂型的改变受到极大的限制。目前除以壳聚糖无纺布和壳聚糖涂层纱布为基质的敷料外，还无其它使用更为方便，可用于任意形状和大小伤口的壳聚糖敷料如膏剂、喷雾剂等的研究报道。

2.功能单一。以上提到的几个专利仅是增强了壳聚糖单一的抑菌或促愈合功能，而对伤口创面的止血和镇痛的功能却相对较弱，到目前为止尚未有功能较为全面的复方生物敷料问世。

(三)、发明内容

本发明的目的就是提供一种具有消炎和促愈合功能的用于创伤医治的生物敷药，

本发明的目的是通过这样的技术方案实现的，它主要是由异丁基壳聚糖为基质，并配以原料药而成，原料药是氧氟沙星，其中，异丁基壳聚糖与氧氟沙星重量份数的配比为：异丁基壳聚糖18～45份，氧氟沙星9～27份。

本发明首先选择壳聚糖经化学改构后的水溶性衍生物-异丁基壳聚糖为基质。在《中国生化药物杂志》(2002，23(3)，124)中发表了名称为“异丁基壳聚糖的制备与生物降解性研究”的文章，在《中国海洋药物》(2003，4，30)中发表了名称为“水溶性异丁基壳聚糖的生物安全性评价”的文章，这两篇文章已清楚地表明异丁基壳聚糖这种衍生物不仅安全无毒，且有与壳聚糖相似的生物相容性和更为优良的降解性能，并且其良好的水溶解性能为壳聚糖敷料新剂型的研制创造了条件；为了提高敷药的抗菌消炎作用，本发明选择了抗菌谱广，对革兰阳性菌及阴性菌均有强大抗菌作用，对皮肤软组织感染有很好疗效的氧氟沙星；利用该配方制得的喷雾剂敷料可在创面形成一层防水透气、富有弹性的定位药膜，既可不用纱布而防止细菌对伤口的侵入，又可作为药物载体在通过粘膜给药时达到缓释、持久，提高局部药物浓度的作用，从而达到对伤口进行抗菌消炎的治疗，刺激新生肉牙在膜下的生长，加速伤口愈合的目的。

上述敷药的制备方法是：将18～45份的异丁基壳聚糖溶于pH为6的醋酸-醋酸钠溶液或蒸馏水中，滤去不溶物得到一透明胶液；另将9～27份的氧氟沙星也溶于少量醋酸-醋酸钠溶液或蒸馏水中得一药液；然后将药液与透明胶液混合，再跟蒸馏水一起配制成含药浓度为1.5％～4％，即成敷药。

由于采用了上述技术方案，本发明对创伤伤口具有良好的止血、消炎、镇痛、促愈合功能，它可以被制备成喷雾剂或膏剂。

(四)、具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明：

本发明主要是由异丁基壳聚糖为基质，并配以原料药而成，原料药是氧氟沙星，其中，异丁基壳聚糖与氧氟沙星的重量份数配比为：异丁基壳聚糖18～45份，氧氟沙星9～27份；将所述配比的制成的药与蒸馏水或pH为6的醋酸-醋酸钠溶液一起配成含药浓度为1.5％～4％，即成敷药。

优选为：异丁基壳聚糖的重量份数配比为27份，氧氟沙星的重量份数为18份；将所述配比的制成的药与蒸馏水或pH为6的醋酸-醋酸钠溶液一起配成含药浓度为2.5％，即成敷药。这是最佳实施方式之一。

上述敷药的制备方法是：将27份异丁基壳聚糖溶于pH为6的醋酸-醋酸钠溶液或蒸馏水中，滤去不溶物得到一透明胶液；另将18份氧氟沙星也溶于少量醋酸-醋酸钠溶液或蒸馏水中得一药液，然后将药液与透明胶液混合，再跟蒸馏水一起配制成含药浓度为2.5％，即成敷药，其中：含异丁基壳聚糖1.5％，氧氟沙星1％。

在上述的敷药中，原料药除氧氟沙星外，还可以含有利多卡因，其中，利多卡因的重量份数配比为18～37份；将所述配比制成的药与pH为6的醋酸-醋酸钠溶液或蒸馏水一起配成含药浓度为2.5％～6％，即成敷药。选择利多卡因主要是用于表面局部麻醉，以增加敷料的镇痛作用。

优选为：各组份的重量份数配比为：异丁基壳聚糖27份，氧氟沙星18份，利多卡因27份；将所述配比的制成的药与pH为6的醋酸-醋酸钠溶液或蒸馏水一起配成含药浓度为4％，即成敷药。这是最佳实施方式之一。

上述敷药的制备方法是：将27份异丁基壳聚糖溶于pH为6的醋酸-醋酸钠溶液或蒸馏水中，滤去不溶物得到一透明胶液；另将18份氧氟沙星、27份利多卡因也溶于少量醋酸-醋酸钠溶液或蒸馏水中得一药液，然后将药液与透明胶液混合，再跟蒸馏水一起配制成含药浓度为4％，即成敷药，其中：含异丁基壳聚糖1.5％，氧氟沙星1％，利多卡因1.5％。

在上述的敷药中，原料药除氧氟沙星外，还可以含有氨甲环酸，其中，氨甲环酸的重量份数为18～45份；将所述配比制成的药与pH为6的醋酸-醋酸钠溶液或蒸馏水一起配成含药浓度为2.5％～6.5％，即成敷药。选择可用于各种出血性疾病的氨甲环酸，可以强化敷药的止血功能。

优选为：各组份的重量份数配比为：异丁基壳聚糖27份，氧氟沙星18份，氨甲环酸37份；将所述配比的制成的药与pH为6的醋酸-醋酸钠溶液或蒸馏水一起配成含药浓度为4.5％，即成敷药。这是最佳实施方式之一。

上述敷药的制备方法是：将27份异丁基壳聚糖溶于pH为6的醋酸-醋酸钠溶液或蒸馏水中，滤去不溶物得到一透明胶液；另将18份氧氟沙星、37份氨甲环酸也溶于少量醋酸-醋酸钠溶液或蒸馏水中得一药液，然后将药液与透明胶液混合，再跟蒸馏水一起配制成含药浓度为4.5％，即成敷药，其中：含异丁基壳聚糖1.5％，氧氟沙星1％，氨甲环酸2％。

在上述的敷药中，原料药除氧氟沙星和氨甲环酸外，原料药中还含有利多卡因，其中，利多卡因的重量份数为18～37份；将所述配比制成的药与pH为6的醋酸-醋酸钠溶液或蒸馏水一起配成含药浓度为3.5％～8.5％，即成敷药。这样可以使本发明对创伤伤口具有良好的止血、消炎、镇痛、促愈合功能。

优选为：异丁基壳聚糖27份，氧氟沙星18份，利多卡因27份，氨甲环酸37份；将所述配比的制成的药与pH为6的醋酸-醋酸钠溶液或蒸馏水一起配成含药浓度为6％，即成敷药。

上述敷药的制备方法是：将27份异丁基壳聚糖溶于pH为6的醋酸-醋酸钠溶液或蒸馏水中，滤去不溶物得到一透明胶液；另将18份氧氟沙星、27份利多卡因、37份氨甲环酸也溶于少量醋酸-醋酸钠溶液或蒸馏水中得一药液，然后将药液与透明胶液混合，再跟蒸馏水一起配制成含药浓度为6％，即成敷药，其中：含异丁基壳聚糖1.5％，氧氟沙星1％，利多卡因1.5％，氨甲环酸2％。

下面结合试验例对本发明作进一步说明：在以下的四个试验例中，试验材料均是：异丁基壳聚糖由本实验室合成，其黏均分子量为1.31×105，特性黏度为221ml/g，脱乙酰度为42.5％，取代度为50.9％；氧氟沙星由浙江永宁制药厂提供；利多卡因由上海复星朝晖药业有限公司提供；氨甲环酸由武汉久安药业有限公司提供。制备方法均是：将27克异丁基壳聚糖溶于pH为6的醋酸-醋酸钠溶液或蒸馏水中，滤去不溶物得到一透明胶液；另将18克氧氟沙星、27克利多卡因、37克氨甲环酸也溶于少量醋酸-醋酸钠溶液或蒸馏水中得一药液，然后将药液与透明胶液混合，再跟蒸馏水一起配制成含药浓度为6％，即成敷药，其中：含异丁基壳聚糖1.5％，氧氟沙星1％，利多卡因1.5％，氨甲环酸2％。

[试验例1]本发明对家兔肝脏损伤的止血作用

试验方法：

新西兰大白兔6只，雌雄兼备，体重为2.0-2.5kg，麻醉动物后，开腹，术者以左手将肝叶扶助，右手持剪刀剪断肝叶边缘一部分组织，使其出血，然后将敷药喷涂在组织破口上，并开始计时，自到组织破口不再出血为止，记录血液凝固时间(s)即为用药组，以同样方法但不给药，让出血自行凝固，记录血液凝固时间(s)即为对照组。每只兔用两片肝叶做对照组，两片肝叶做用药组。

结果表明：用药组平均止血时间为55.6±7.4秒，对照组为147.9±49.9秒，两组差异有非常显著的意义(p＜0.01)。(见表1)

                  表1  敷药的止血效应

观察指标	用药组	对照组
			伤口面积(cm2，)	2.71×0.49	2.67×0.49
止血时间(s)	55.6±7.4	147.9±49.9

[试验例2]本发明对小白鼠的局部镇痛作用

试验方法：

昆明种小白鼠14只，雌雄兼备，体重18-22g，采用热板法考察配方的镇痛作用，即将一铝板通过恒温循环水控温至55℃，观察并记录将小白鼠放到铝板上起至小白鼠舔足的时间(s)，即为用药前对照组，对不给药30秒内舔足的小白鼠，在其后足喷涂敷药，待干成膜，1.5h后再重复观察并记录给药后将小白鼠放到铝板上至小白鼠舔后足的时间(s)，即为用药后实验组。

结果表明：对照组(用药前)小白鼠平均舔足的时间为19.57±3.63秒，实验组(给药后)为39.50±7.98秒，两组差异有非常显著意义(p＜0.01)。

[试验例3]本发明对大白鼠伤口的促愈作用

试验方法：

大白鼠6只，雌雄兼备，体重180-200g，采用背部切割伤愈合法观察配方的促愈作用，即将大鼠麻醉、剪背毛及消毒后沿脊柱两侧，剪两块直径约为2cm的全皮(间隔2.0～3.0cm)，右侧伤口喷涂药液，为给药组，左侧让其自然康复，为对照组。观察1周后伤口的闭合指数和测定愈合组织羟脯氨酸含量，其结果见表2。

结果表明：由表2可见给药组的羟脯氨酸含量及伤口闭合指数均明显高于对照组，证实该敷药有良好的促愈作用。

             表2   敷药的促愈作用

观察指标	对照组	用药组
			1W闭合指数(％)	39.1±11.3	60.5±12.8
羟脯氨酸(mg/g)	17.7±4.9	60.5±5.4

[试验例4]本发明敷药的抗菌消炎作用

试验方法：

新西兰兔48只，雌雄不拘，体重2-2.5kg，麻醉后测实验前肛温(℃)，通过耳动脉取血并从中取20μL即时测白细胞数/mL，其余血经离心后收集血浆待测实验前血浆肿瘤坏死因子-α、血浆白介素-1β。

剪兔背毛，于背部正中剪一块30mm×30mm的皮，以一定量的兔便加一定量的生理盐水调制成便糊涂擦伤口，造成伤口污染模型；然后在治疗组污染伤口喷涂敷药，在对照组的污染伤口涂生理盐水。观察治疗组和对照组在涂药后不同时相点(3、6、12、24、72h、7d)的肛温(℃)、白细胞、血浆肿瘤坏死因子-α、血浆白介素-1β变化，并观察局部情况(如有无伤口渗液、红肿、发炎、结痂)，同时在6、12、24h时相点加作伤口菌培和检测6、24、72、7d兔局部伤口周围肌肉组织的肿瘤坏死因子-α、白介素-1β、超氧化物歧化酶、丙二醛、髓过氧化物酶的变化。

结果如下：

1.两组T(肛温)和白细胞计数：

两组肛温从6h开始升高，到12h或24h达高峰，随后维持在较高体温状态数日，7d仍未恢复到正常水平，且对照组(NS组)的体温要稍高于实验(治疗组)，尤其是24h两组差异有显著性意义(p＜0.05)；伤后24h，对照组动物体温明显高于用药组，而总的趋势是对照组的体温稍高于用药组；用药组与对照组白细胞变化差异没有显著性意义(见表3)。

                   表3  用药组与对照组肛温(℃)和白细胞计数结果(X±S)

时相(h)	N	对照组(NS组)		治疗组(用药组)
						肛温(℃)	白细胞/mL	肛温(℃)	白细胞/mL
		0	30	38.4±0.7	321.1±193.9					38.5±0.7	335.3±194.9
3	30					38.4±1.2	389.4±210.8	38.1±1.0	381.6±175.1
		6	30	39.3±1.2	336.9±242.7					39.2±1.2	371.1±244.3
12	18					40.1±0.4	432.3±439.4	39.9±0.5	317.2±260.5
		24	18	40.1±0.4	336.3±235.5					39.6±0.4α	329.2±285.1
48	18					39.9±0.4	466.9±284.1	39.6±0.3	470.9±168.3
		72	12	39.6±0.4	353.9±170.4					39.5±0.3	255.3±78.2
7d	6					39.6±0.5	404.3±155.8	39.4±0.3	333.8±129.6

与对照组比，α表示p＜0.05.

2.伤口局部情况及细菌培养结果

实验结果显示用药组伤口红肿程度明显轻于对照组，结痂比对照组早而且完全，72h、7d用药组痂下无脓，有新鲜肉芽生长，而对照组痂下有大量脓，且伤口仍有红肿现象。另各时相点伤口细菌培养的结果显示对照组菌落数明显多于用药组。

3.血浆及局部肌组织细胞因子等指标的变化情况

用药组与对照组比较，各时相点血浆肿瘤坏死因子-α、白介素-1β之光密度值和局部肌肉组织肿瘤坏死因子-α、白介素-1β之光密度值及局部肌组织丙二醛、髓过氧化物酶、超氧化物歧化酶含量差异无显著性意义。

Claims (8)

1.一种用于创伤医治的生物敷药，其特征在于它主要是由异丁基壳聚糖为基质，并配以原料药而成，原料药是氧氟沙星，其中，异丁基壳聚糖与氧氟沙星的重量份数配比为：异丁基壳聚糖18～45份，氧氟沙星9～27份；将所述配比的制成的药与蒸馏水或pH为6的醋酸-醋酸钠溶液一起配成含药浓度为1.5％～4％，即成敷药。

2.如权利要求1所述的用于创伤医治的生物敷药，其特征在于：异丁基壳聚糖与氧氟沙星的重量份数配比为：异丁基壳聚糖27份，氧氟沙星18份；将所述配比的制成的药与蒸馏水或pH为6的醋酸-醋酸钠溶液一起配成含药浓度为2.5％，即成敷药。

3.如权利要求1或2所述的用于创伤医治的生物敷药，其特征在于：原料药中还含有利多卡因，其中各组分的重量份数配比为：异丁基壳聚糖18～45份，氧氟沙星9～27份，利多卡因18～37份；将所述配比制成的药与蒸馏水或pH为6的醋酸-醋酸钠溶液一起配成含药浓度为2.5％～6％，即成敷药。

4.如权利要求3所述的用于创伤医治的生物敷药，其特征在于各组份的重量份数配比为：异丁基壳聚糖27份，氧氟沙星18份，利多卡因27份：将所述配比的制成的药与蒸馏水或pH为6的醋酸-醋酸钠溶液一起配成含药浓度为4％，即成敷药。

5.如权利要求1或2所述的用于创伤医治的生物敷药，其特征在于：原料药中还含有氨甲环酸，其中，氨甲环酸的重量份数为18～45份；将所述配比制成的药与蒸馏水或pH为6的醋酸-醋酸钠溶液一起配成含药浓度为2.5％～6.5％，即成敷药。

6.如权利要求5所述的用于创伤医治的生物敷药，其特征在于各组份的重量份数配比为：异丁基壳聚糖27份，氧氟沙星18份，氨甲环酸37份；将所述配比的制成的药与蒸馏水或pH为6的醋酸-醋酸钠溶液一起配成含药浓度为4.5％，即成敷药。

7.如权利要求5所述的用于创伤医治的生物敷药，其特征在于：原料药中还含有利多卡因，其中，利多卡因的重量份数为18～37份；将所述配比制成的药与蒸馏水或pH为6的醋酸-醋酸钠溶液一起配成含药浓度为3.5％～8.5％，即成敷药。

8.如权利要求7所述的用于创伤医治的生物敷药，其特征在于各组分的重量份数配比为：异丁基壳聚糖27份，氧氟沙星18份，利多卡因27份，氨甲环酸37份；将所述配比的制成的药与蒸馏水或pH为6的醋酸-醋酸钠溶液一起配成含药浓度为6％，即成敷药。