CN1723017A - 与形成新血管有关的疾病的治疗方法及合成物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种通过供给有效量的菜菔硫烷或其在药学上可接受的盐类、衍生物或前驱药至细胞或组织以抑制新血管形成的方法。本发明还提供通过对患者投用有效量的菜菔硫烷或其在药学上可接受的盐类、衍生物或前驱药治疗内皮细胞增生和/或新血管形成有关的疾病的方法。本发明还提供治疗病人的成套组份。

Description

与形成新血管有关的疾病的治疗方法及合成物
(此申请案是申请日2002年8月5日的美国临时申请号为第60/401,130号，35U.S.C.&119(e)，的名下所主张的权益，其内容就本文的出处来说被收编于此。)
技术领域
本发明涉及药学领域，特别是有关抗血管新生的药品用以预防和治疗疾病。
背景技术
血管生成作用是在原先已有的微血管上在长出新的血管构造的过程。在此过程中，内皮细胞由于蛋白质分解酶的降解作用得以从作为基质的基底膜上脱离出来。然后这些细胞从母体血管上迁移出来，再分裂并形成新分化的血管构造(Risau，(1997)Nature386：671-674；Wilting et al.，(1995)Cell.Mol.Biol.Res.41(4)：219-232)。现以发现许多不同的生物因子具有控制血管形成的功能(Bussolino et al.，(1997)Trends in Biochem sci22(7)：251-256；Folkman and D’Amore，(1996)，Cell 87：1153-1155)。这些因子包括各种功能的蛋白质，例如：生长因子、细胞表面受体、蛋白酶、蛋白酶抑制剂以及细胞外的基质蛋白质(Achen and Stacker，(1998)Int.J.Exp.Pathol.79：255-265；Devalaraja andRichmond，(1999)Trends in Pharmacol.Sci.20(4)：151-156；Hanahan，(1997)Science 277：48-50；Maisonpierre et al.，(1997)Science 277：55-60；Suri et al，(1996)Cell87：1171-1180；Sato et al，(1995)Nature 376：70-74；Mignatti and Rifkin，(1996)EnzymeProtein 49：117-137；Pintucci et al.，(1996)Semin thromb Hemost 22(6)517-524；Vernonand Sage，(1995)Am.J.Pathol.147(4)：873-883；Brooks et al.，(1994)Science264：569-571；Koch et al.，(1995)Nature 376：517-519)。血管生成过程的复杂性以及控制其进展的因子的多样性，提供许多适用于治疗的介入点以控制活体内血管的形成。
血管生成作用通常发生在胚胎发生期间、生长期间及特殊情况，例如：创伤愈合以及女性生殖周期，且需要受到小心的控制(Wilting and Christ，(1996)Naturewissenschaften83：153-164；Goodger and Rogers，(1995)Microcirulation 2：329-343；Augustin etal.，(1995)Am.J.Pathol.147(2)：339-351)。在血管生成过程中的一些重要步骤在许多人类疾病中起到关键作用，这些病包括：肿瘤生长以及迁移性的癌症、糖尿病性视网膜病变、风湿性关节炎以及其它发炎性的疾病，例如：牛皮癣(Folkman，(1995)NatureMed.I(1)：27-31；Polverini，(1995)Rheumatology 38(2)：103-112；Healy et al.，(1998)Hum.Repord.Update 4(5)：736-396).在这些病例中，疾病进展受到未受调控的持续性血管生成作用所驱使。例如，在风湿性关节炎中，新的微血管入侵关节并破坏软骨。在糖尿病性视网膜病变中，视网膜微血管入侵玻璃状体，造成出血致盲。重要的是，肿瘤生长及转移与血管生成作用息息相关。大部分初始肿块要度过一段漫长的无血管的生长阶段，在此期间他的生长被限制在1-2mm直径。在此大小下，肿瘤细胞可经被动式扩散取得必须的氧及营养供应。此类微小的肿块最终会启动血管生成作用并征募周围的血管，很快的生长出微血管并使肿块血管化，提供肿瘤持续扩张以及恶性细胞迁徙至远方的潜力。虽然我们对于在病理性血管生成期间所发生的生物活动的了解已经有了长足的进展，但仍未开发出有效的药用化合物来控制活体内的血管生成。因此，能控制血管生成的有效治疗对于缓解许多人类疾病具有潜力。
传统上，研究药用化合物主要是筛选具有令人满意的药物性质的化学合成物，然后在活体内测试它的毒性及疗效。用这种方法选择的化合物往往在活体内具有毒副作用，此法在研发对治疗疾病有效的血管生成抑制剂时并不成功。最近，已应用分子生物学技术发展出血管生成抑制剂。现已发现血管生成的蛋白质抑制剂有：安史达丁(angiostatin)(O’Reilly etal.，(1994)Cell 79(2)：315-328)以及内史达丁(endostatin)(O’Reilly et al.，(1997)Cell88(2)：227-285)，它们可在实验模式中控制血管的形成。然而，该蛋白质治疗剂的生产价格昂贵。还发现它难以配制及对患者给药。目前，蛋白质血管生成抑制剂并未发展成治疗的药物。因此，人们需要一种可安全的投用给病人且可有效抑制血管内皮细胞病理性生长的治疗化合物。本发明提供适于此目的及具有相关优点的组成物(化合物)和方法。
发明内容
申请人发现菜菔硫烷及其衍生物可抑制内皮细胞的生长和增生以及血管生成的过程。因此，本发明提供一些抑制内皮细胞增生的方法，特别是对于那些到达病理分化程度或在组织内的特定细胞。本发明亦提供抑制组织中新血管形成的方法。各种方法均需将有效量的菜菔硫烷(sulforaphane)、或其在药学上可被接受的盐类、衍生物、或前驱药提供到细胞或组织。从一个方面来讲该法可与其它化合物、其它配方、或者其它能抑制血管生长新血管形成或过度的细胞增长如发生于癌症的疗程联用，此等疗程包括但却不限于化疗，放疗以及使用抗新生血管生成的化合物。
本发明亦提供一种治疗与内皮细胞增生和/或新血管形成相关疾病的方法，它是通过给患者使用有效量的菜菔硫烷，或其在药学上可以接受的盐类、衍生物或前驱药。从一个方面来讲该法可与其他化合物、其他配方或与其他能抑制血管生长新血管形成或过度的细胞增长，如发生于癌症的疗程联用，此等疗程包括但却不限于化疗，放疗以及使用抗新生血管生成的化合物。本发明亦提供治疗病人的成套组分。
本发明进一步提供一种筛选新的治疗药剂的方法以确认其治疗效果与菜菔硫烷，或其在药学上可以接受的盐类、衍生物或前驱药相同、相似或更佳。筛选时需要比较菜菔硫烷，或其在药学上可以接受的盐类、衍生物或前驱药与药剂之间的抗增值效果。
本发明还进一步提供一种提高某一化合物、配方或可用于治疗及预防新血管形成、血管生长、瘤形成或癌症的疗程的疗效和降低治疗费用的方法。此等治疗包括但不限于化疗、放疗及使用抗新生血管生成的化合物。
附图说明
图1显示通过内皮细胞化验，L-菜菔硫烷、D-菜菔硫烷以及D，L-菜菔硫烷在不同浓度下对内皮细胞增生的抑制作用。
具体实施方式
本文通篇引用各种出版物、专利以及已发表的专利说明作为参考文献。特此将这些出版物、专利以及已发表的专利说明的内容并入本文参考文献，以便在本文中更完整的描述关于本发明的最新技术。
本发明中除特别说明外，使用到分子生物学(包括重组技术)、微生物学、细胞生物学、生化学以及免疫学均为熟知的技术，该技术在文献中有完整的说明。
定义
本文中某些术语的定义如下：
在说明书以及专利申请范围中使用的单数形式“a”、“an”以及“the”除非文中有明确的指明，否则也包括大多数的含义。例如，本文之“一种细胞”包括一种大多数的细胞，并包括其混合物。
本文中“包含”是指组成物以及方法包括列举的要素，并不排除其他要素。当用以定义组成物以及方法时，“本质上由……组成”应排除组合内重要要素之外的任何其他要素。因此，本质上由定义之要素组成的组合物将不排除源自分离及纯化方法和药学上可被接受载体之微量污染物，例如，磷酸盐缓冲的生理食盐水、防腐剂等。“其是由……组成”则应排除在应用本发明组成物时的其他成分及实质方法步骤以外的微量元素。有各个暂定义术语定义的具体实施例均属于本发明的范围。
本文的“分离”是指分离自组成、细胞以及其他部分，其中的化合物通常与天然物相关。
“患者”或“宿主”是指脊椎动物，较佳者为动物或者哺乳动物，更佳者为人类病患。哺乳动物包括(但非限于)：鼠科动物、猴子、人类、家畜、竞技动物及宠物。
本文中的“癌症”、“赘生物”及“肿瘤”可交互使用，并可为单数或者多数形式，意指具有进行恶性变形作用对宿主机体造成病变的细胞。初级癌细胞(即取自接近恶性变形位点的细胞)可以用已为大家接受的技艺(尤其是组织学的检验)与非癌细胞加以区别。本文中癌细胞的定义不仅包括初级癌细胞，也包括任何源自癌细胞祖先的细胞。此包括转移化的细胞，以及活体外的培养物，以及源自癌细胞的细胞株。当提到此类型的癌症时通常是指固体肿瘤，“临床上可侦测的”肿瘤是指可用；例如：计算机断层扫描、磁共振扫描(MRI)、X射线、超声波或触诊侦测的肿瘤块。单独之生化和免疫上的发现不符合此定义。
本文之“抑制”是指停止、延迟或减缓组织中的内皮细胞生长、增生或细胞分裂或血管形成。监视抑制的方法包括(但不限于)：内皮细胞增生测定、通过测定血液含量来测量血管床的体积以及定量的测定血管构造的密度。当培养物为混合的细胞时，新血管形成可用定量测定表现内皮细胞专一标识的细胞，例如：血管生成因子、蛋白质分解酶以及内皮细胞专一的细胞黏着分子来加以监测。
“组合物”是指活性剂与惰性(例如一种可侦测的药剂或标记)或活性(如一种辅药)的化合物或组合物的组合。
“组合药物”意指包括活性剂与活性载体的组合，使组合物适合于活体外、活体内或离体使用来诊断或治疗。
本文中的“药学上可接受的载体”包含任何标准药学上的载体，例如磷酸盐缓冲的生理食盐水溶液、水、及乳状液，例如油/水或水/油乳剂、及各种类型的润湿剂。组成物亦可包括稳定剂以及防腐剂。例如载体、稳定剂以及辅药，参阅MartinREMINGTON’SPHARM.SD.，15thED.(MackPubl.Co.，Easton(1975))。
“有效量”是指足以达成有利的作用或所需的结果的量。例如可达成所需的治疗效果的治疗量。此量可与预防有效的量(预防疾病或疾病症状丌始作用的量)相同或不同。有效量可与一种或多种用药、应用或剂量共同施用。
正如在此所用的，以及除非另外描述，“菜菔硫烷”是菜菔硫烷葡萄糖苷(sulforaphane glucosinate)(SGS)分解的糖苷配基产品，这些成分通常是存在于十字花科蔬菜(例如卷心菜、硬花甘蓝、硬花甘蓝芽、布鲁塞尔菜芽、花椰菜、花椰菜芽、白菜、甘蓝、羽衣甘蓝、ARUGULA、大头菜、芥菜、萝卜、红甜菜及水田芥)。除非另外描述，这个名词包括菜菔硫烷的衍生物及其药学上可以接受的盐类或前驱药。新生的西花芽和椰菜花芽，有特别丰富的菜菔硫烷葡萄糖苷衍生物。菜菔硫烷葡萄糖苷又名葡萄糖苷葡萄糖硫烷。菜菔硫烷的分子方程式是C6H11NOS2，它的分了量是177.29，它又名“4-甲基亚硫酸丁烷等硫氰”，及(-)-1-等硫氰-4(R)-“甲基亚硫酰丁烷”。有认为菜菔硫烷可能具有抗癌性质由于它能诱导第II期解毒酶，例如：谷胱苷肽，S-转换酶及P-苯醌还原酶。这些抗癌性质可抵抗致癌物及具有毒性的亲电子性物质。
本发明申请人发现菜菔硫烷可抑制内皮细胞生长并具有抗血管生成的性质。依据此类发现，本发明通过提供具生长抑制量的菜菔硫烷、或其药学上可以接受的衍生物、盐类或前驱药至细胞来提供抑制内皮细胞生长的方法。本发明亦通过提供抗血管生成作用量的菜菔硫烷、或其药学上可以接受的盐类、衍生物或前驱药至组织来提供抑制组织血管生成的方法。
此方法可在活体外或活体内施行。当在活体外施行时，内皮细胞或血管化的组织可在熟悉此技艺的专业人士熟知的条件下(例如举例于下)进行培养。细胞及/或组织可取自己建立的细胞株或用取自患者活组织切片检查的样本培养。然后可将菜菔硫烷、或其药学上可以接受的衍生物、盐类或前驱药直接加入培养液或以组合药物的成分投送。
其中有一种菜菔硫烷衍生物为菜菔亚硝酸盐。本文中的“菜菔硫烷”除非特殊说明，包含各种单独的具体实施例。该名称包含外消旋物、以及其纯化的镜像异构的形式(D-，L-)以及(D-，L)，衍生物，例如，菜菔硫烷亚硝酸盐(sulforaphane nitrile)、其药学上可被接受的盐类以及前驱药物。外消旋菜菔硫烷的纯化方法如下述。其特色之一是纯化的菜菔硫烷仅为(D-)形式。在另一特色中则仅为(L-)形式。外消旋(D-)或(L-)形式都各自可从市售得到，而且可用熟知的技艺加以分离。例如，可使用HPLC对掌柱(chiral columns)，象对掌性的-AGP、对掌性的-CBH、以及对掌性的-HAS，它们可购自Chrom TechInternational AB.Perkins-Elmer也有销售对掌性的成套的分离装置，其名称为Sulfadex对掌性分离装置。
盐类的例子包括：乙酸盐、乙二酸盐、藻胶酸盐、天门冬氨酸盐、重硫酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、反丁烯二酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、2-烊基乙烷磺酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲磺酸盐、2-奈磺酸盐、菸碱酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶质酸盐、高硫酸盐、苯基丙酸盐、苦味酸盐、叔戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐以及十一烷酸盐。其它盐类的实施例包括本发明化合物的阴离子，例如：Na+、NH+，及NW4 +(其中W是C1-4烷基)。
用于治疗时，本发明化合物种的盐类是药学上可被接受的盐类。然而，非药学上可被接受的酸及碱的盐类亦可使用，例如来制备或纯化成约学上可被接受的化合物。
并非每次治疗均对各个病人都会有效，因此在活体外测定用药剂量对每个人的功效将会是有利的。本法提供这些手段用来测定菜菔硫烷是否能治疗各个病患相关于内皮细胞病理性增生有关的各个病人的特殊疾病。例如，将分离自病忠的组织活体与有效量的组合药物接触或者在细胞有效的生长以及增生的条件下按此定义进行治疗。用常规的方法(例如：描述于此的CPAE测定)测定病理细胞生长受到的抑制，显示本发明的组成物及/或疗法可有效地治疗病患者。
血管生长或新血管化是新血管形成的基本过程。它涉及基本的生理现象，例如：生殖发生以及创伤愈合。在正常的情况下，血管生长受到高度调控。然而，许多疾病受到持续性未调控的血管生长所驱动。在风湿性关节炎中，新的微血管入侵关节并破坏软骨。在糖尿病视网膜病变中，视网膜中新的微血管入侵玻璃状体，造成出血，以致失明。肿瘤生长以及肿瘤转移亦与血管生长作用相互依存。大多数初级固体肿瘤经过长期无血管的状态(明显的潜伏期)，此时生长的最大限度约1-2毫米直径。至此大小，肿瘤细胞可以通过简单的被动扩散取得必须的氧以及营养素。此类微小的肿瘤块经由征集周围的成熟宿主血管，最终可丌始长出新的微血管，并继续生长，最后渗入肿瘤块，这样就促使肿瘤块无情的扩张，也促使其产生生血性迁移性的扩散。血管的开始生成最初被假设为是由于受到肿瘤细胞产生异位和精确制作所触发的这些肿瘤细胞是一种生长因子，被称为“肿瘤血管生成因子”(TAF)。
本发明也向患有与病理性新血管形成有关病症的病人提供一个治疗，该法对患者投用有效量的菜菔硫烷(外消旋物D-或L-)，或内含一种或多种此类物质的药物组成。本文中“治疗”是指缓和与病理性新血管生成作用和/或内皮细胞生长有关的症状以及降低新血管生成作用或内皮细胞生长。该症状包括(但非限于)：关节炎症状、新血管性皮肤症状、糖尿病性视网膜病变、卡波济氏(Kaposi’s)肉瘤、老化性视网膜黄斑变性、再狭窄症、毛细血管扩张、青光眼、瘢瘤、角膜移植排斥、创伤颗粒化症、血管纤维瘤、Osler-Webber症候群、心肌血管生成作用及硬皮病。例举的关节炎症状选自：风湿性关节炎及骨关节炎。治疗癌症以及固体肿瘤时，其“治疗”包括抑制血管生长，造成肿瘤和/或癌细胞缺少其生长所需要的营养物。因此肿瘤及生长物将会降低尺寸并可能消失。投药治疗关节炎症状，将会导致软骨(特别是关节)血管形成减低，使这些区域移动性及挠曲性增加。治疗牛皮癣时，投药将可降低皮肤上的症状，例如：痂、薄片以及皮肤表面下可见的血管。在糖尿病性的视网膜病变中，投用活性成份将可降低视网膜中外来血管的形成，造成无阻碍的视觉。治疗卡波济氏(Kaposi’s)肉瘤时，投用活性成分可抑制血管生长和/或血管进一步形成，从而抑制损害的形成和/或肿瘤的产生。
对患者投用活性成分，例如：老鼠、大鼠或病人，药剂中可添加药学上可被接受的载体以供患者全身、口服、经皮或局部投用。治疗量可按经验确定并随被治疗的病症、治疗的病人以及治疗方法中所使用的成分的形式所具的毒性有很大的变化。活性成分可经口服、静脉内、腹腔内或经皮投加。当投加至动物时，本方法用于进一步证实活性成分的功效。
在动物模式的实施例中，将一群裸鼠(Balb/cNCRnu/雌性，Simonsen，Gilroy，CA)各自以皮下接种约105至约109如本文所定义的过度增值的细胞。当移植完成后，投用化合物，例如在移植处附近皮下注射。每周两次使用venier卡尺从两个方向测定移植尺寸是否降低。
使用MRL/Ipr老鼠[(MRL/Mpj-FasIpr)来自Jackson Labs(Maine)]测试或监视关节炎症状的功效。治疗的正面利益包括降低关节及动物后脚的肿胀以及降低软骨降解(可用X射线监测)。
将路易斯大老鼠群(8星期年龄，130-150克重，JACKSON LABS，MAINE，USA)接受牛II型胶原蛋白(BII)的免疫反应注射，从而产生关节炎病状。RII可溶解于0.1M乙酸至400微克/毫升(ug/ml)。用相同体积的BII及ICFA(不完全的佛罗因德佐剂)混合成的乳液在20微克/100微升的浓度下以真皮内的方式注射于大老鼠的尾巴基部，当关节炎症状出现时，在四点标度上观察身体产生的种种病症达28天以上。其它的动物模型也可适用。
在整个治疗过程中可用单一剂量连续地或间歇地于活体内投药。确定最有效的投药方式以及投药剂量的方法已为熟悉此技艺的专业人士所掌握，并将视治疗的组合物、治疗的目的、治疗的标的细胞、以及治疗的患者而变化。可进行单一和多重投药，剂量水准以及模式需经治疗医师加以选择。适宜剂量的制剂以及投用药剂的方法可在下面找到。
本发明的组成物及药学调配物可用于制作药剂及健康食品补充剂，依据常见的程序投药(例如含有效成分的组合药物)，用于治疗人类及其他动物。
组合药物可口服、鼻内、非经肠道或经吸气治疗，其形式可为：药片、锭剂、颗粒、胶囊、药丸、安瓶、栓剂或气溶胶形式。内含有效成分的水溶性或非水溶性稀释剂、糖浆、颗粒或粉末也可为悬浮液、溶液以及乳液形式。除了本发明化合物之外，组合药物也可含有其它药学上的有效成分。
更明确的说，本文中的活性成分，在治疗时可经任何适当的路径投用，包括：口服的、直肠的、鼻腔的、局部的(包括经皮的、气溶胶、口颊的以及舌下的)、阴道的、非经肠道的(包括皮下的、肌肉内的、静脉内的以及皮肤内的)、以及肺部的投用路径。较佳的路径将视症状以及接受者的年龄、以及治疗的疾病而变化。
当进行活体内治疗时，患者的病理性内皮细胞生长或新血管形成会受到抑制。将能有效达到预期结果的一个有效治疗量的菜菔硫烷，(外消旋物、D-，L-)、或其药学上可以接受的衍生物、盐类或前驱药投送至患者。本发明亦经由投用有效治疗量或生长抑制量的菜菔硫烷，(外消旋物、D-，L-)、或其药学上可以接受的衍生物、盐类或前驱药，对患者提供治疗与病理性新血管形成病症有关的方法。该症状包括(但非限于)：关节炎症状、新血管性皮肤症状、糖尿病性视网膜病变、卡波济氏(Kaposi’s)肉瘤、老化性视网膜黄斑变性、再狭窄症、毛细血管扩张、青光眼、瘢瘤、角膜移植排斥、创伤颗粒化症、血管纤维瘤、Osler-Webber症候群、心肌血管生成作用及硬皮病。例举的关节炎症状选自：风湿性关节炎及骨关节炎。
当对患者，例如：老鼠、大鼠或者病人投用菜菔硫烷时药剂中可添加药学上可被接受的载体并可向患者全身、口服、经皮地或局部投用。治疗量可按经验决定，并将视治疗的病理状况，治疗的患者以及治疗的症状而变化。
药物成分虽可单独应用，但最好以包含至少一个活性成份的配方药(定义如上)与一种或多种药学上可被接受的载体，有时还包含其它治疗投用。各载体必须是“可接受的”并与配方中其它成分相容以及对病患无害。
配方包括适用于口服的、直肠的、鼻腔的、局部的(包含：经皮的、口颊的及舌下的)、阴道的、非经肠的(含皮下的、肌肉内的、静脉内的以及皮肤内的)以及肺部的形式。配置方法可方便地为单位剂量形式以及可用任何制药技艺上已知的方法制备。该方法包括活性成份与载体结合以构成一种或多种附加成份的步骤。一般而言，配制制剂需均匀及紧密地将有效成份与液体载体或细分的固体载体或以上二者结合起米，然后视需要将产物定形。
适用于口服投药的本发明制剂可表现为各自内含预定量有效成份的离散单元(例如：胶囊、扁囊剂或药片)；其可为粉末或颗粒；水溶性或非水溶性液体溶液或悬浮液；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。有效成份亦可为大丸药、药糖剂或糊状酱料。
药片可经压缩或模制加以制作，有时可包含一种或多种附加成分。制备压缩药片时，可用适当的机器压缩松散形式(例如粉末或颗粒)的有效成份，亦可视需要混合结合剂(例如：聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟内基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如：淀粉乙醇酸钠、交联的聚乙烯吡咯烷酮、交联的羧甲基纤维素钠)表面活性剂或分散剂。模制药片可用适当的机器将粉末状的化合物的混合物用惰性液体稀释剂湿化后经模具加以制作。药片可视需要涂层或刻痕，并可将有效成分调制成提供缓释或控制释放的形成，例如使用各种比例之羟丙基甲基纤维素提供所期望的释放形式，药片可视需要提供肠内释放而非在胃部释放。
适用于口腔局部投药的制剂包括：锭剂，包含通常用的蔗糖以及阿拉伯胶或特拉加康斯胶风味化了的有效成分；该制剂可包含有效成分与惰性物，例如：明胶以及甘油、或蔗糖以及阿拉伯胶的锭剂；以及该制剂可包含有效成分与适当液体的漱口水。
依据本发明进行局部投药的组合药物可调制成：药膏、乳油、悬浮液、涂剂、粉末溶液、糊剂、喷雾剂、气溶胶或油状物。此外，制剂可包含膏药或调料，例如：含有浸渍有效成分以及视需要含一种或多种赋形剂或稀释剂的绷带或黏合剂膏药。
治疗眼睛或其它外部组织，例如：口以及皮肤疾病时，较佳者是施用含有效成分的局部药膏或乳油制剂。当调制成药膏时，药物可使用石蜡或可与水混合的软膏基质调制成药膏。此外，药物成分可与水包油基质调制成乳油。
视需要，乳油基质的水相包括：至少约30％w/w的多元醇，即具有两个或多个羟基的醇，例如：丙二醇、丁烷-1，3二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油以及聚乙二醇及其混合物。局部涂覆制剂可视需要包括可促进药物有效成分经由皮肤或其它感染区域吸收或穿透的化合物。该真皮穿透增强剂的例子包括：二甲(基)亚砜以及相关的类似物。
本发明乳状液之油相可用熟知的成分以任何熟知的方法构成。此油相可仅包含乳化剂(即为熟知的乳化剂)视需要它可包含至少一种乳化剂与脂肪或油，也可以脂肪与油的混合物。较佳的亲水性乳化剂可包括亲脂的乳化剂作为稳定剂。较佳者也可包括油及脂肪。乳化剂可包含或不含稳定剂可制作成所谓的乳化蜡，蜡与油和/或脂肪可制作成所谓的乳化药膏，其可形成乳油制剂的油性分散相。
适用于调制本发明的乳化剂及乳化稳定剂，包括：Tween60、Span80、鲸硬脂醇、肉豆蔻醇、硬脂酸单甘油脂以及月桂基硫酸钠。
由于活性化合物在大多数用于药乳制剂的油中溶解度非常低，所以可根据所需值得的化妆品性质选择适当的油或脂肪来进行调制。因此较佳的乳油应是具有适当稠度的非油腻的、非染色的以及可清洗的产物，以避免从管道或其它容器中漏出来。可使用直链的或支链的一元或二元酸的烷酯，例如：二-异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子脂肪酸丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯、或带支链酯类的混合物Crodamol CAP，后三者为较佳的酯类。此类酯类可单独使用或配合使用，这取决于需要的性质。此外，可使用高熔点类脂物，例如：白色软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。
适用于眼睛局部给药的制剂也包括眼药水，其中的有效成分可溶解于或悬浮于适当的载体，尤其是它的含水溶剂中。直肠给药的制剂可为含有适当的基质，包括如可可脂或水杨酸盐(酯)的栓剂。
适用于阴道给药的制剂可为阴道药栓、填塞物、乳油、凝胶、糊类、泡沫或者喷雾剂，其中除了内含前驱药成分之外还可含有技艺成熟的载体。
适用于鼻腔给药的制剂，其载体可为包括粗粉末的固体，具有一个粒度例如，在约20至500微米的范围内，可用鼻子吸入的方法给药，即在靠近鼻子的地方将含有粉末容器经由鼻腔快速吸入。以液体作为载体的用作为鼻腔喷雾剂、鼻腔滴剂以及使用喷雾器的气溶胶的合适配方包括前驱药有效成份的水性或油性溶液。
适用于不经肠道给药的制剂包括水溶性以及非水溶性的等渗灭菌注射液，它可含有抗氧化剂、缓冲溶液、抑菌剂以及赋予配方与其接受者血液等渗的溶质；还有水性的以及非水性的灭菌悬浮液，它可包括悬浮剂以及增稠剂、和微脂粒或其他微粒系统，后者被设计来将化合物进入血液组成部分或者一个或更多个器官中。制剂可存在于单个剂量或者多个剂量的密封容器中，例如在安瓶和管形瓶中，也可储存于冷冻干燥的状况，在使用之前只要立即加入灭菌液体作载体，例如水，即可作为注射剂。即用的注射溶液以及悬浮液可制备自先前所描述的各种灭菌粉末、颗粒以及药片。
较佳的单个剂量的形式是那些内含药物成分为每日剂量或单位，不足每日剂量(列举如上)、或其适当的部分。
还应了解，除了以上特别提到的成分之外，本发明制剂还可包括在技艺中常见的各类配方有关的其他试剂，例如适合于口服的制剂中，可进一步包括甜剂、粘稠剂和调味剂。
菜菔硫烷(外消旋物或光学上纯的成分)其前驱药，盐类或衍生物以及相同成份亦可作为兽医制剂的形式使用，其可如用技艺中习常的方法来制备。
本发明还进一步提供筛选用于抑制新血管形成或内皮细胞生长的治疗剂方法。筛选要求：
(a)将药物与适当的细胞或组织样品接触；
(b)将适当的细胞分离样品或组织样品与有效治疗量的菜菔硫烷或其药学上可被接受的衍生物、盐类或前驱药接触，以及
(c)比较步骤(a)与步骤(b)中样品的生长情况，如果步骤(a)中任何药剂对生长的抑制效果与步骤(b)样品中的程度相同或相似，它即为抑制新血管形成或内皮细胞生长的治疗剂。
本发明也提供了用于治疗患者与病理性新血管形成相关病症的成套的组分。该成套组分包括有效治疗量的菜菔硫烷(外消旋物、(D-)或(L-))、或其药学上可被接受的衍生物、盐类或前驱药以及使用说明。适用于该成套组分治疗的病症选自关节炎症状、新血管性皮肤症状、糖尿病性视网膜病变、再狭窄症状、卡波济氏(Kaposi’s)肉瘤、老化性视网膜黄斑变性、毛细管扩张、青光眼、瘢瘤、角膜移植排斥、创伤颗粒化症、血管纤维瘤、Osler-Webber症候群、心肌血管生成作用，硬皮病、牛皮癣、风湿性关节炎以及骨关节炎。
下列实施例用以说明本发明但并非受此限制。
实施例
实施例一：菜菔硫烷的提炼及纯化
菜菔硫烷及菜菔硫烷腈是从十字花科植物种子提炼及纯化，这些方法是根据MATUSHESKI以及同僚(2001 J.Agric，Foodchem.，49，1867-1872)提出的(D，L)-菜菔硫烷能合成而得((KimS.及Yi，1986).J.Org.Chem.51，2613-2615)D-菜菔硫烷是由其外消旋混合物，(D，L)-菜菔硫烷使用对掌性管柱分离而得。所有菜菔硫烷皆可以从LKT Laboratories购到。
实施例二：菜菔硫烷抑制内皮细胞检定
内皮细胞的检定：本检定根据Conally et al.(1986)，Anal.Biochem，152，136-4提出的程序进行，该法已经修改(LANG AND WONG 2000)ANGIOGENESIS：FROM THE MOLECULAR TOINTEGRATIVE PHARMACOLOGY，edited by Maradoudakis，Kluwe Academic/PlenmPublishers，D.T.Connolly et al.(1986)Anal Biochem 152：136-140.NEW YORK)，牛的CAPE(心肺动脉内皮)细胞是购自American Type Culture Collection(ATCC)，在MEM-10E中生长至接近百分之九十五的汇合状态。此细胞可用0.25％胰蛋白酶溶液由组织的培养瓶中放出，然后铺平于24井的组织培养板中用的是同样的培养介质，其密度是10000个细胞/井。这些板在孵化器中培养8小时，条件是37℃及在5％二氧化碳中，之后，加上检定样品及对照物每一只样品都被放到二个不同的井内其量为100μl/井，可保证有重现性。这些样品在孵化60小时后，介质被抽吸掉，然后细胞数目可用细胞酸性磷酸酶的比色法去检定。
结果以及讨论：
表I.L-菜菔硫烷抑制内皮细胞的检定
 L-菜菔硫烷浓度(微克/毫升)   0.78微克/毫升   1.56微克/毫升   3.13微克/毫升   6.25微克/毫升   12.5微克/毫升   25微克/毫升
 内皮细胞增长的抑制(百分比) 0％ 28.33％ 71.38％ 92.13％ 94.5％ 94.5％
表II.D菜菔硫烷抑制内皮细胞的检定
 L-菜菔硫烷浓度(微克/毫升)   0.78微克/毫升   1.56微克/毫升   3.13微克/毫升   6.25微克/毫升   12.5微克/毫升   25微克/毫升
 内皮细胞增长的抑制(百分比) 0％ 35.94％ 74.13％ 94.4％ 95.8％ 95.6％
表III D，L-菜菔硫烷抑制内皮细胞的检定
  L-菜菔硫烷浓度(微克/毫升)   0.78微克/毫升   1.56微克/毫升   3.13微克/毫升   6.25微克/毫升   12.5微克/毫升   25微克/毫升
  内皮细胞增长的抑制(百分比) 0％ 31.85％ 69.65％ 92.72％ 95.05％ 95.08％
菜菔硫烷的每一对影体都能抑制内皮细胞的生长。内皮细胞检定的结果显示菜菔硫烷加入内皮细胞中可有效地抑制内皮细胞的生长，在检定中，L-菜菔硫烷、D-菜菔硫烷以及D，L菜菔硫烷在6.25微克/毫升的浓度时都显示出可抑制92％以上的内皮细胞增长。这些结果表明菜菔硫烷是一个十分有效的内皮细胞抑制剂。
L-菜菔硫烷、D-菜菔硫烷以及D，L-菜菔硫烷在不同浓度下对血管增生抑制的检定已列于图1。菜菔硫烷甚至在十分低的浓度下也是很强烈的内皮细胞生长抑制剂。
实施例三：
菜菔硫烷对各种不同癌细胞系的抑制作用。
这些癌细胞系检定是依据下列步骤操作的：所用的癌细胞系包括Lncap(前列腺)，SW480(直肠)与HTB72(黑色素癌)，都从AMERUCAN TYPE CUTURE COLLECTION(ATTC)购得，癌细胞放于25平方厘米的培养瓶在培养每种细胞的相应培养基至90％汇合状态，这些细胞使用胰蛋白酶处理，计数，并稀释至每立方毫米有10000细胞，将一毫升的细胞放于24-井培养板的每一孔中。让细胞附着过夜。不同浓度的测定样品加上50微升(μl)水，PBS(磷酸盐缓冲剂生理食盐水)，或1×培养基。含对比样品的井中也放入同样容积的溶液，细胞可生长60小时，条件是37℃温度及在5％二氧化碳中，每一孔的培养基液被吸掉，然后细胞用1毫升PBS洗净后开始检定。500微升的基底溶液(100毫克分子乙酸钠，pH5.5，0.2％Triton X-100，1毫克/毫升对硝基苯磷酸盐)加入细胞孔内，细胞板孵化两小时，温度为37℃，然后加上1毫升0.1M(0.1克分子)氢氧化钠，这些样品在410nm(微米)下的光密度可用微量板片器检定。
结果及讨论
L-菜菔硫烷对各种癌细胞系的抑制已列于如下表IV-VI：
表IV，L-菜菔硫烷抑制HTB72细胞生长的测定
 L菜菔硫烷浓度(微克/毫升)   0.39微克/毫升   1.57微克/毫升   3.13微克/毫升   6.25微克/毫升   12.5微克/毫升   25微克/毫升
 HTB72细胞生长抑制百分率 17.21％ 48.5％ 89.6％ 95.09％ 95.83％ 96.3％
表V，L-菜菔硫烷抑制Lncap细胞生长的测定
 L-菜菔硫烷浓度(微克/毫升)   0.39微克/毫升   1.57微克/毫升   3.13微克/毫升   6.25微克/毫升   12.5微克/毫升   25微克/毫升
 Lncap细胞生长抑制百分率 56.77％ 74.22％ 97.9％ 97.9％ 97.9％ 97.9％
表VI，L-菜菔硫烷抑制SW480细胞生长的测定
 L-菜菔硫烷浓度(微克/毫升)   0.39微克/毫升   1.57微克/毫升   3.13微克/毫升   6.25微克/毫升   12.5微克/毫升   25微克/毫升
 SW480细胞生长抑制百分比 15.13％ 40.75％ 83.27％ 93.02％ 94.3％ 94.44％
我们已经发现L-菜菔硫烷能抑制许多癌细胞系的增生，包括Lncap(前列腺癌细胞系)及SW480(直肠癌细胞系)及HTB72(黑色素癌细胞系)，L-菜菔硫烷于极低浓度(6.25微克/毫升)对这些癌细胞表现有强烈的抑制，这抑制作用尤其在对付Lncap(前列腺癌细胞系)特别有效。
虽然为了便于了解起见，前述的发明已用一些详细说明以及实施例加以描述，因此熟悉此技术的专业人士可据此对本发明加以改变和修饰。例如对那些熟悉此技术的专业人士而言，本发明方法可同一种或多种熟知的抗肿瘤、抗血管生成剂或免疫提高治疗剂及配方合用，例如：鲨鱼软骨、tyrosphingosine或神经鞘氨醇。因此，上述的描述以及实施例不用来限制本发明申请专利范围的真正范围。

Claims (36)

1.一种用于抑制内皮细胞生长的方法，其特征在于，包含给细胞提供抑制其生长量的菜菔硫烷、或其在药学上可以接受的衍生物、盐类或前驱药。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的菜菔硫烷为D-菜菔硫烷、L-菜菔硫烷或D，L-菜菔硫烷外消旋物。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的菜菔硫烷衍生物为菜菔硫烷腈。
4.一种用于抑制组织血管生成作用的方法，其特征在于，包含给组织提供抑制血管生成有效量的菜菔硫烷、或其在药学上可以接受的衍生物、盐类或前驱药。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的菜菔硫烷为D-菜菔硫烷、L-菜菔硫烷或D，L-菜菔硫烷外消旋物。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的菜菔硫烷衍生物为菜菔硫烷腈。
7.一种用于抑制主要器官血管生成作用的方法，其特征在于：包含给组织提供抗血管生成有效量的D-菜菔硫烷、L-菜菔硫烷、菜菔硫烷外消旋物或菜菔硫烷在药学上可以接受的衍生物、盐类或前驱药。
8.如权利要求1、4或7中任一所述的方法，其特征在于，提供方法为活体外、活体内或体外方式。
9.一种用于治疗宿主中与病理学新血管生成有关病症的方法，其特征在于，包含给受治疗者提供抑制血管生成有效量的菜菔硫烷、或其在药学上可以接受的衍生物、盐类或前驱药。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的菜菔硫烷为D-菜菔硫烷、L-菜菔硫烷或D，L-菜菔硫烷外消旋物所构成的一组物质中选择。
11.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述病症可从肿瘤、关节炎症状、新血管性皮肤症状、糖尿病性视网膜病变、卡波济氏(Kaposi’s)肉瘤、老化性视网膜黄斑变性、再狭窄症、毛细血管扩张、青光眼、瘢瘤、角膜移植排斥、创伤颗粒化症、血管纤维瘤、Osler-Webber症候群、心肌血管生成作用、牛皮癣关节炎及硬皮病所构成的一组病中加以选择。
12.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述病症可从前列腺癌、直肠癌及黑色素癌所构成的一组癌症中加以选择。
13.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述病症可从风湿性关节炎及骨关节炎组成的一组关节炎症状中选择。
14.如权利要求9所述的方法中，所述的菜菔硫烷衍生物为菜菔硫烷腈。
15.一种用于治疗患者主要器官病理性新血管形成有关病症的方法，其特征在于，包含有效治疗量的D-菜菔硫烷、L-菜菔硫烷、及D，L-菜菔硫烷，或其菜菔硫烷在药学上可以接受的衍生物、盐类或前驱药。
16.如权利要求9所述的方法，其特征在于，以经口服、静脉内的、腹腔内的或经皮下的投药方式投用。
17.如权利要求9所述的方法，其特征在于，进一步包括投予有效量的抗血管生成剂。
18.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述患者是动物。
19.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述动物为宠物、家畜或人类病患者。
20.一种改进患者一般健康状况和福利的方法，其特征在于，包含投予患者有效量的菜菔硫烷。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述有效量以健康食品补充剂的方式投加。
22.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述宿主或患者是动物。
23.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述动物为宠物、家畜或人类病患。
24.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述的菜菔硫烷为D-菜菔硫烷、L-菜菔硫烷或D，L-菜菔硫烷外消旋物。
25.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述的菜菔硫烷衍生物为菜菔硫烷腈。
26.一种用于筛选供抑制新血管形成和内皮细胞生长的治疗剂的方法，其特征在于，包含以下步骤：
(a)将药剂与适当的细胞或组织样本接触；
(b)将适当细胞的分离样本或组织样本与有效治疗量的菜菔硫烷、或其在药学上可以接受的衍生物、盐类或前驱药接触
(c)比较步骤(a)与步骤(b)中样本的生长，如果其中步骤(a)中的任何药剂对生长抑制效果与步骤(b)样本中的程度相同和相似，那么它就是抑制新血管形成或内皮细胞生长的治疗剂。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述接触在活体外或活体内进行。
28.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述的菜菔硫烷为D-菜菔硫烷、L-菜菔硫烷或D，L-菜菔硫烷外消旋物。
29.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述的菜菔硫烷衍生物为菜菔硫烷腈。
30.如权利要求25所述的方法，其特征在于，进一步包含将步骤(a)和步骤(b)的样品与有效量的抗血管生成剂进行接触。
31.一种治疗与病理性新血管形成有关的病症的成套组份，其特征在于，包含有效治疗量的D-菜菔硫烷、L-菜菔硫烷、菜菔硫烷外消旋物或菜菔硫烷在药学上可以接受的衍生物、盐类或前驱药及其使用说明。
32.如权利要求31所述的成套组分，其特征在于，所述病症可从肿瘤、关节炎症状、新血管性皮肤症状、糖尿病性视网膜病变、卡波济氏(Kaposi’s)肉瘤、老化性视网膜黄斑变性、再狭窄症、毛细血管扩张、青光眼、瘢瘤、角膜移植排斥、创伤颗粒化症、血管纤维瘤、Osler-Webber症候群、心肌血管生成作用及硬皮病所构成的一组病中加以选择。
33.如权利要求31所述的成套组份，其特征在于，所述病症可从前列腺癌、直肠癌及黑色素癌所构成的一组癌症中加以选择。
34.如权利要求31所述的成套组份，其特征在于，所述病症可从风湿性关节炎及骨关节炎组成的一组关节炎症状中选择。
35.如权利要求31所述的成套组份，其特征在于，所述的菜菔硫烷为D-菜菔硫烷、L-菜菔硫烷或D，L-菜菔硫烷外消旋物。
36.如权利要求31所述的的成套组份，其特征在于，所述的菜菔硫烷衍生物为菜菔硫烷腈。
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