CN1712015A - 司他夫定缓释片及制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域。本发明公开了一种司他夫定缓释片。该缓释片包括司他夫定与缓释骨架基质、润滑剂和水溶性物质组成。本发明的制剂释放度好，能达到理想的释放效果，为临床治疗爱滋病有较大的应用价值。本发明提供了制备方法。

Description

司他夫定缓释片及制备工艺

技术领域：

本发明属于药物制剂技术领域。具体涉及一种司他夫定缓释片及制备工艺。

背景技术：

司他夫定(stavudino)化学名为3’-脱氧胸苷-2’-烯(3’-脱氧-2’，3’-二脱氢胸苷，己被美国食品与药品管理局批准用于治疗逆转录病毒感染的患者。该化合物是一种核酸逆转录酶抑制剂，美国专利4,978,655中公开了制备方法。司他夫定对治疗逆转录病毒引起的感染是有效的，例如鼠白血病病毒和人免疫缺陷病毒，即HIV。在治疗HIV感染中，普通的治疗方法是患者要服用组合药物。因此患者通常每天要承受很大的药物负担，因此减少药物负担对这些患者来说可能就会受到极大欢迎。并可以增加患者对HIV治疗方案的依存性，对于日服一次的制剂，由于它可以增加患者服药的自觉性、方便性，同时降低血药浓度峰谷波动，从而降低毒副作用，因此患者愿意接受。在γ闪烁显像研究中已经发现司他夫定在直肠中具有好的吸收，在结肠中的吸收大约是在小肠中的二分之一。最佳的药剂应被设计成4小时内释放大约40％司他夫定，其余在后面的12-20小时内释放。因此100毫克司他夫定缓释制剂应被设计成与商品化40毫克的一日服两次的瞬时释放胶囊具有相同的生物利用度。因此人们重视开发出适当的缓释制剂。

目前国外已制备了含有司他夫定的缓释微球，并将这种微球装入硬明胶胶囊，可以在24h内提供有效血药浓度，但制备小丸包衣及胶囊需要特殊设备，工艺难度大，工业化生产有困难。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计一种宜于工业化生产的司他夫定缓释片。

本发明提供一种司他夫定缓释片，该缓释片包括司他夫定与缓释骨架基质、润滑剂和水溶性物质组成。所述缓释骨架基质选自羟丙甲纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、山榆酸甘油酯、十六醇、十八醇、巴西棕榈蜡、聚乙烯醇或甲壳素壳多糖之-或任选两种或两种以上物质组成，其中司他夫定与缓释骨架基质的重量比例为1：1-9。所述水溶性物质选自乳糖、蔗糖或甘露醇之一或任选两种或两种以上组成，其中司他夫定与水溶性物质的重量比例为1∶0.1-2。所述润滑剂为硬脂酸镁。

本发明的原理是采用亲水性或疏水性的骨架材料调控药物释放速率，使制备的缓释片达到了很好的缓释效果，同时加入水溶性物质更好的调控药物释放速率。本发明为骨架型缓释片，药物与可溶性辅料溶出后，仍可保持完整骨架，其中骨架材料优选粘附性水凝胶辅料，能更好的保证制剂在消化道24h持续释放。

为了延长片剂在消化道中的停留时间，达到理想的缓释效果，缓释骨架材料优选生物粘附性材料，如羟丙甲纤维素、甲基纤维素。当骨架片遇水，首先在片剂表面润湿，形成水凝胶层，使表面药物释出，水凝胶层继续水化，骨架膨胀，水凝胶层增厚，延缓了药物的释放，片剂骨架继续水化并溶蚀，最后药物完全释放。乙基纤维素、羟乙基纤维素、山榆酸甘油酯、十六醇、十八醇、巴西棕榈蜡、聚乙烯醇、甲壳素壳多糖作为水凝胶骨架片的阻滞剂，合用可很好的调控药物的释放速率。乳糖、蔗糖、甘露醇等水溶性物质作为水凝胶骨架片的致孔剂，可用来调控药物的释放速率。

本发明的另一目的是提供了司他夫定缓释片的制备工艺，该工艺在0.5-500Mpa压力条件下，将司他夫定与缓释骨架基质混合均匀后，采用滚筒压紧或压制法压紧，然后粉碎成颗粒，加入润滑剂混匀压片即成。

本发明提供的司他夫定缓释片的制片工艺为干法制粒压片。司他夫定原料流动性不佳，直接粉末压片存在困难。采用湿法制粒，无论采用乙醇还是水作为润湿剂，制备的片剂在影响因素试验考察中均比采用干法制粒制备的片剂降解严重。

本发明的制剂释放度好，能达到理想的释放效果，为临床治疗爱滋病有较大的应用价值。

附图说明：

图1体外释放度比较

普通胶囊

缓释片

具体实施方式：

实施例1：制备司他夫定缓释片1000片，

其配方是：

司他夫定                 100.0g

羟丙甲纤维素             200.0g

乳糖                     95.0g

5％乙基纤维素乙醇溶液    适量

硬脂酸镁                 1％

制备工艺：为普通片剂的制备工艺。将司他夫定、羟丙甲纤维素、乳糖混合均匀，用乙基纤维素的乙醇溶液14目筛制粒，60度干燥，整粒，与硬脂酸镁混合均匀，压片。硬度10kg。

经检测，其主药含量、释放度和国家规定的片剂检测项下其他检测项目，均符合要求。将片剂进行60度高温10天影响因素试验，结果见表一。

实施例2：制备司他夫定缓释片1000片，

其配方是：

司他夫定                100.0g

羟丙甲纤维素            200.0g

乳糖              95.0g

乙基纤维素        20.0g

硬脂酸镁          1％

制备工艺：为普通片的制备工艺。将司他夫定与除硬脂酸镁外的辅料混合均匀，压制大片，14目筛粉碎，整粒，与硬脂酸镁混合均匀，压片。硬度8kg。

经检测，其主药含量、释放度和国家规定的片剂检测项下其他检测项目，均符合要求。将片剂进行60度高温10天影响因素试验，结果见表一。

表一：

检测项目	0天	5天	10天
				胸腺嘧啶含量	胸腺嘧啶含量	胸腺嘧啶含量
	实施例1	0.10％	0.51％				1.47％
实施例2				0.06％	0.10％	0.10％

注：胸腺嘧啶为司他夫定的主要降解产物

以下实施例工艺操作，结果及质量情况均同实施例2。

实施例3：制备司他夫定缓释片1000片，

其配方是：

司他夫定                100.0g

羟丙甲纤维素            230.0g

乳糖                    95.0g

硬脂酸镁                1％

实施例4：制备司他夫定缓释片1000片，

其配方是：

司他夫定                100.0g

乙基纤维素              295.0g

乳糖                    115.0g

硬脂酸镁                1％

实施例5：制备司他夫定缓释片1000片，

其配方是：

司他夫定                100.0g

羟丙甲纤维素            150.0g

山榆酸甘油酯            100.0g

乳糖                    55.0g

硬脂酸镁                1％

体外释放度结果：

将实施例3中所得的片剂进行体外释放度试验，结果显示该处方工艺制得片剂较普通胶囊具有显著的缓释效果(见图1)。即通过每日一次给药便可在24小时内保持有效的血药浓度，可以降低服用普通制剂时血药浓度峰值过高而可能引起的副作用。同时减少给药次数，可以增加患者服药的顺应性，并减少由于少服或漏服药物造成的病毒耐药的可能性。因此本发明所描述的司他夫定每日一次给药缓释片具有较高的临床使用价值。

Claims (5)

1、一种司他夫定缓释片，其特征在于该缓释片包括司他夫定与缓释骨架，基质、润滑剂和水溶性物质组成。

2、根据权利要求1所述的一种司他夫定缓释片，其特征在于其中所述的缓释骨架基质选自(补2)之一或任选其两种或两种以上物质组成，其中司他夫定与缓释骨架基质的重量比例为1∶1-9。

3、根据权利要求1所述的一种司他夫定缓释片，其特征在于其中所述的水溶性物质选自乳糖、蔗糖或甘露醇之一或任选其两种或两种以上物质组成，其中司他夫定与水溶性物质的重量比例为1∶0.1-2。

4、根据权利要求1所述的一种司他夫定缓释片，其特征在于其中所述的润滑剂为硬脂酸镁。

5、一种司他夫定缓释片的制备工艺，其特征在于该工艺为在0.5-500Mpa压力条件下，将司他夫定与缓释骨架基质混合均匀后，采用滚筒压紧或压制法压紧，然后粉碎成颗粒，加入润滑剂混匀压片即成。