CN1709423A - 糖皮质激素与中药组成的防治哮喘及慢阻肺的药物制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了由糖皮质激素与中药组成的防治哮喘及慢性阻塞性肺疾病的药物组合物。糖皮质激素是防治哮喘及慢性阻塞性肺疾病的重要药物，但糖皮质激素长期大剂量使用可造成一系列严重的不良反应，本发明发现黄芪，丹参，人参等中药及其提取的有效成分，与糖皮质激素组成复方后能增强糖皮质激素的抗炎作用，减轻其不良反应，可用于防治哮喘及慢性阻塞性肺疾病。

Description

糖皮质激素与中药组成的防治哮喘及慢阻肺的药物制剂

技术领域  本发明涉及一组防治哮喘及慢性阻塞性肺疾病的药物组合物

背景技术  支气管哮喘(以下简称“哮喘”)是一种常见性、多发性难治疾病，其病机为多种炎性细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞参与的气道慢性超敏反应性炎症，世界各国的发病率为1％~13％不等，在我国的发病率为1％~4％。WHO和美国心肺血液病研究所发表的“全球哮喘防治的创议，″(GINA)中将哮喘定义为“一种慢性气道炎症疾病”，改变了过去对哮喘的认识。同时对哮喘的治疗也从只注意解除支气管平滑肌的痉挛，转变为针对气道炎症的长期抗炎治疗。糖皮质激素是最有效的哮喘抗炎治疗药物，但长期全身使用产生的副作用限制了其应用。吸入糖皮质激素作为一种局部激素仅在支气管局部发挥抗炎作用，吸收进血循环极少，全身的副作用小，是目前治疗治疗哮喘最重要的药物。慢性阻塞性肺疾病简称“慢阻肺COPD”，就是人们常说的慢性支气管炎和肺气肿，主要症状为长时间咳嗽、咳痰以及气短。据世界卫生组织估计，慢阻肺在全球疾病死亡原因当中，次于心脏病、脑血管病和急性肺部感染，与艾滋病一起并列第4位。在我国，COPD是肺心病的主要基础病(占82％)，COPD患者预后不良，最终常死于呼吸衰竭和肺原性疾病。我国共约有2500万COPD患者，每年由于COPD造成的死亡可达100万人，致残人数达500万～1000万。COPD治疗方法有许多，最重要的是抗感染及抗炎治疗，糖皮质激素是治疗COPD患者的抗炎治疗的重要药物。目前认为COPD患者长期吸入激素并不能阻止其FEV的长期降低。吸入激素规律治疗只适用于有症状并且吸入激素后肺功能有改善的COPD患者，或者适于那些FEV，＜50％预计值和反复加重需要抗生素或口服激素治疗者。1995年美国及欧洲学会(ATS和E RS)分别制定的COPD诊治方案认为在COPD急性加重期可短期给予糖皮质激素治疗，稳定期COPD患者口服糖皮质激素仅10％患者FEV；改变，长期口服仅有20~30％病人有效。但有继发感染、血糖升高、骨质疏松、呼吸肌疲劳等副作用。长期应用应

权衡利弊。

本项目根据基于哮喘病和COPD的基本病理变化均是一种气道炎症性改变。这种非特异性气道炎症是引起哮喘病人气道高反应性、气道通气障碍、临床症状和哮喘病慢性化的关键因素，在哮喘病的发病机制中，比气道平滑肌痉挛更为重要。有人观察到所有哮喘病患者的大、中、小气道均存在着不同程度的炎症，属变应性炎症，认为所有类型的哮喘病均与Ig E有关，推测所有哮喘病患者的气道炎症均可能是变应性的。长期的气道炎症可导致气道重塑，包括气道平滑肌细胞的增生、气道平滑肌表现型的转变、气道基底膜增厚、腺体增生、炎症对气道粘膜的破坏和上皮脱落导致的上皮下纤维化增殖、胶原沉积等均可以引起气道管壁的增厚，使管腔直径变小，从而导致气道的重塑和重建。许多细胞因子(特别是生长因子)和基因表达参与了气道重塑的调节，气道的重塑和重建是导致哮喘慢性化的主要原因。

抗炎治疗应是哮喘病的首要治疗原则，吸入疗法成为治疗哮喘病的主要给药方式，采用吸入疗法治疗哮喘病具有用药剂量少、见效快、使用方便和副作用少等优点，所以已成为防治哮喘病的主要给药方式，尤其是糖皮质激素吸入疗法已成为近年来防治哮喘病研究中最引人注目的进展，该疗法大大减少了糖皮质激素治疗支气管哮喘的副作用。目前用于临床的吸入糖皮质激素主要有：氟尼缩松、曲安奈得、二丙酸倍氯米松、布地耐德、丙酸氟替卡松，莫米松。吸入糖皮质激素与全身激素的最大区别在于其安全性。但长期大剂量使用也会产生全身性副作用。吸入糖皮质激素造成全身性副作用的量/效关系较为复杂，目前的认识仍不完全。最令人关注的是对下丘脑一垂体一肾上腺轴(HPA)的抑制作用。近年有报道，长期使用超大剂量吸入糖皮质激素(剂量＞1000ug FP/d)可造成肾上腺皮质功能不足及低血糖反应。大剂量吸入糖皮质激素与全身激素引起的全身性副作用并不完全相同。长期使用全身激素虽然造成内源性激素水平下降，但由于外源性激素的补充，体内总体激素水平高于正常，故可出现柯兴综合征的表现。相反，长期大剂量吸入糖皮质激素造成的HPA轴功能抑制，使体内皮质激素水平低下，而外源性的吸入糖皮质激素又不能补充这种不足，造成体内皮质激素总水平低于正常，可以出现肾上腺危象表现。其他全身性副作用，如骨质疏松、生长抑制、皮肤变薄、白内障和眼压增高等也偶有报道，但其发生率较低，不是影响吸入糖皮质激素应用的重要因素。

本项目研究者发现，有些中药对糖皮质激素有一定的预防作用，这些中药与糖皮质激素组成复方后，能增强糖皮质激素的抗炎作用，减轻其不良反应，特别是对长期大剂量吸入糖皮质激素造成的HPA轴功能抑制有明显的对抗作用，在动物实验中已证明对慢性哮喘导致的气道平滑肌细胞的增生，气道平滑肌表现型的转变，气道基底膜增厚，腺体增生，炎症对气道粘膜的破坏和上皮脱落导致的上皮下纤维化增殖，胶原沉积等均有一定的预防作用，提示了这一方案可以用于临床预防及治疗哮喘及慢性阻塞性肺疾病。

发明内容  糖皮质激素是防治哮喘及慢性阻塞性肺疾病的重要药物，已知可用于防治这些疾病的糖皮质激素类药物有醋酸泼尼松，醋酸泼尼松龙，醋酸氢化可的松，醋酸可的松，甲泼尼松，曲安西龙，地塞米松，倍他米松，氟氢可的松，氯泼尼醇，地夫可特，氟米龙，曲安奈德，布丁奈德，莫米松，氯倍他索，氟氢松，丁氯倍他松，倍氯米松，氯氟轻松，阿氯米松，卤米松，甲羟松，去羟米松，氟氢缩松，二氟可龙；但糖皮质激素长期大剂量使用可造成一系列严重的不良反应，这是公知的技术。本发明发现黄芪，丹参，人参，首乌，蛇床子，淫羊藿，橘红，党参，枸杞子，白术，西洋参，菟丝子，当归，仙茅，酸枣仁，刺五加，金银花，麻黄，桂枝，女贞子二十种中药及其提取的有效成分，与糖皮质激素组成复方后能增强糖皮质激素的抗炎作用，减轻其不良反应，可用于防治哮喘及慢性阻塞性肺疾病。

糖皮质激素与上述二十种中药中的其中某个一起组成复方，对防治哮喘及慢性阻塞性肺疾病有更好的疗效。糖皮质激素与中药配伍时，其用量可以降低，有些配方糖皮质激素的用量可以为原来用量的1/2～1/5。

具体实施方式：本发明方案是设计了下述研究处方进行实验

实施例一  含有激素及单味中药的口服液

用本发明的思路，采用糖皮质激素醋酸泼尼松与黄芪等单味中药组成中西药结合的复方制剂，可组成下列20种口服液：

平喘1号口服液：由醋酸泼尼松与黄芪醇提液组成芪松平喘口服液；

平喘2号口服液：由醋酸泼尼松与丹参醇提液组成丹松平喘口服液；

平喘3号口服液：由醋酸泼尼松与人参醇提液组成参松平喘口服液；

平喘4号口服液：由醋酸泼尼松与首乌醇提液组成乌松平喘口服液；

平喘5号口服液：由醋酸泼尼松与蛇床子醇提液组成蛇床子与泼尼松平喘口服液；

平喘6号口服液：由醋酸泼尼松与淫羊藿醇提液组成淫羊藿与泼尼松平喘口服液；

平喘7号口服液：由醋酸泼尼松与橘红醇提液组成橘红与泼尼松平喘口服液；

平喘8号口服液：由醋酸泼尼松与党参醇提液组成党参与泼尼松平喘口服液；

平喘9号口服液：由醋酸泼尼松与枸杞子醇提液组成枸杞子与泼尼松平喘口服液；

平喘10号口服液：由醋酸泼尼松与白术醇提液组成白术与泼尼松平喘口服液；

平喘11号口服液：由醋酸泼尼松与西洋参醇提液组成西洋参与泼尼松平喘口服液；

平喘12号口服液：由醋酸泼尼松与菟丝子醇提液组成菟丝子与泼尼松平喘口服液；

平喘13号口服液：由醋酸泼尼松与当归醇提液组成当归与泼尼松平喘口服液；

平喘14号口服液：由醋酸泼尼松与仙茅醇提液组成仙茅与泼尼松平喘口服液；

平喘15号口服液：由醋酸泼尼松与酸枣仁醇提液组成酸枣仁与泼尼松平喘口服液；

平喘16号口服液：由醋酸泼尼松与刺五加醇提液组成刺五加与泼尼松平喘口服液；

平喘17号口服液：由醋酸泼尼松与金银花醇提液组成金银花与泼尼松平喘口服液；

平喘18号口服液：由醋酸泼尼松与麻黄醇提液组成麻黄与泼尼松平喘口服液；

平喘19号口服液：由醋酸泼尼松与桂枝醇提液组成桂枝与泼尼松平喘口服液；

平喘20号口服液：由醋酸泼尼松与女贞子醇提液组成女贞子与泼尼松平喘口服液；

上述组方醋酸泼尼松的含量为按实验动物小鼠每次给药1.5mg/kg的药物剂量配制，中药的提取方法按常规的醇提法进行，中药配成口服液的含量为5克生药/kg。小鼠的实验用量为0.2ml/10g体重。实验研究证明，上述20个复方对卵蛋白诱导的小鼠慢性哮喘模型均有较好的预防及治疗作用。

由糖皮质激素与上述单味中药组成的药物组合物，可制成各种形式的可供临床应用的制剂，如片剂，胶囊剂，颗粒剂，冲剂，口服液及注射剂等。糖皮质激素在口服的药物制剂的含量可以是醋酸泼尼松(1~5mg/片)，醋酸泼尼松龙(1~5mg/片)，醋酸氢化可的松(5~20mg/片)，醋酸可的松(5~25mg/片)，甲泼尼松(1~4mg/片)，曲安西龙(1~4mg/片)，醋酸地塞米松(0.25~0.75mg/片)，醋酸倍他米松(0.1~0.5mg/片)，氟氢可的松(0.02~0.1mg/片)，氯泼尼醇(1~5mg/片)，地夫可特(31~30mg/片)，氟米龙(2~10mg/片)。这些制剂可用于临床防治支气管哮喘，特别是在哮喘的缓解期的预防及治疗，对慢性阻塞性肺疾病患者糖皮质激素适应证也有独到的疗效，此外，对可用糖皮质激素治疗的自身免疫性疾病和过敏性疾病，本发明的制剂也有较好的疗效，如风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、皮肌炎、硬皮病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、肾病综合证等自身免疫性疾病。本发明的制剂对过敏性疾病如血清病、枯草热、药物过敏、接触性皮炎、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、荨麻疹等过敏性疾病也有一定的辅助治疗作用。

实施例二、含有激素及单味中药的气雾剂：

用本发明的思路，采用糖皮质激素醋酸泼尼松与黄芪等单味中药组成中西药结合的复方制剂，按气雾剂的制备工艺制备，可组成下列20种气雾剂：

平喘1号气雾剂：由二丙酸倍氯米松与黄芪醇提液组成芪松平喘气雾剂；

平喘2号气雾剂：由二丙酸倍氯米松与丹参醇提液组成丹松平喘气雾剂；

平喘3号气雾剂：由二丙酸倍氯米松与人参醇提液组成参松平喘气雾剂；

平喘4号气雾剂：由二丙酸倍氯米松与首乌醇提液组成乌松平喘气雾剂；

平喘5号气雾剂：由二丙酸倍氯米松与蛇床子醇提液组成蛇床子与泼尼松平喘气雾剂；

平喘6号气雾剂：由二丙酸倍氯米松与淫羊藿醇提液组成淫羊藿与泼尼松平喘气雾剂；

平喘7号气雾剂：由二丙酸倍氯米松与橘红醇提液组成橘红与泼尼松平喘气雾剂；

平喘8号气雾剂：由二丙酸倍氯米松与党参醇提液组成党参与泼尼松平喘气雾剂；

平喘9号气雾剂：由二丙酸倍氯米松与枸杞子醇提液组成枸杞子与泼尼松平喘气雾剂；

平喘10号气雾剂：由二丙酸倍氯米松与白术醇提液组成白术与泼尼松平喘气雾剂；

平喘11号气雾剂：由二丙酸倍氯米松与西洋参醇提液组成西洋参与泼尼松平喘气雾剂；

平喘12号气雾剂：由二丙酸倍氯米松与菟丝子醇提液组成菟丝子与泼尼松平喘气雾剂；

平喘13号气雾剂：由二丙酸倍氯米松与当归醇提液组成当归与泼尼松平喘气雾剂；

平喘14号气雾剂：由二丙酸倍氯米松与仙茅醇提液组成仙茅与泼尼松平喘气雾剂；

平喘15号气雾剂：由二丙酸倍氯米松与酸枣仁醇提液组成酸枣仁与泼尼松平喘气雾剂；

平喘16号气雾剂：由二丙酸倍氯米松与刺五加醇提液组成刺五加与泼尼松平喘气雾剂；

平喘17号气雾剂：由二丙酸倍氯米松与金银花醇提液组成金银花与泼尼松平喘气雾剂；

平喘18号气雾剂：由二丙酸倍氯米松与麻黄醇提液组成麻黄与泼尼松平喘气雾剂；

平喘19号气雾剂：由二丙酸倍氯米松与桂枝醇提液组成桂枝与泼尼松平喘气雾剂；

平喘20号气雾剂：由二丙酸倍氯米松与女贞子醇提液组成女贞子与泼尼松平喘气雾剂；

上述组方按气雾剂的生产工艺进行配制，通过动物实验进行初步预试，其中有部分制剂取得较好的效果。这些制剂可用于临床防治支气管哮喘，特别是在哮喘的急性发作期，对哮喘的缓解期的预防及治疗也有较好的作用，对慢性阻塞性肺疾病患者糖皮质激素适应证也有独到的疗效，

实施例三：糖皮质激素类药物的相互代替

用本发明的思路，可用下述糖皮质激素代替实施例一中提到的醋酸泼尼松，也可替代实施例二中提到的二丙酸倍氯米松。这些糖皮质激素类药物是醋酸泼尼松龙，醋酸氢化可的松，醋酸可的松，甲泼尼松，曲安西龙，地塞米松，倍他米松，氟氢可的松，氯泼尼醇，地夫可特，氟米龙，曲安奈德，布丁奈德，莫米松，氯倍他索，氟氢松，丁氯倍他松，倍氯米松，氯氟轻松，阿氯米松，卤米松，甲羟松，去羟米松，氟氢缩松，二氟可龙。

用本发明的思路，采用糖皮质激素醋酸泼尼松与黄芪等单味中药组成中西药结合的复方制剂，可组成下列20种片剂：

平喘1号片：由醋酸泼尼松与黄芪醇提液组成芪松平喘片剂；

平喘2号片：由醋酸泼尼松与丹参醇提液组成丹松平喘片剂；

平喘3号片：由醋酸泼尼松龙与黄芪醇提液组成芪松平喘片剂；

平喘4号片：由醋酸泼尼松龙与丹参醇提液组成丹松平喘片剂；

平喘5号片：由醋酸氢化可的松与黄芪醇提液组成芪松平喘片剂；

平喘6号片：由醋酸氢化可的松与丹参醇提液组成丹松平喘片剂；

平喘7号片：由甲泼尼松与黄芪醇提液组成芪松平喘片剂；

平喘8号片：由甲泼尼松与丹参醇提液组成丹松平喘片剂；

平喘9号片：由曲安西龙与黄芪醇提液组成芪松平喘片剂；

平喘10号片：由曲安西龙与丹参醇提液组成丹松平喘片剂；

平喘11号片：由地塞米松与黄芪醇提液组成芪松平喘片剂；

平喘12号片：由地塞米松与丹参醇提液组成丹松平喘片剂；

平喘13号片：由倍他米松与黄芪醇提液组成芪松平喘片剂；

平喘14号片：由倍他米松与丹参醇提液组成丹松平喘片剂；

平喘15号片：由氟氢可的松与黄芪醇提液组成芪松平喘片剂；

平喘16号片：由氟氢可的松与丹参醇提液组成丹松平喘片剂；

平喘17号片：由氯泼尼醇与黄芪醇提液组成芪松平喘片剂；

平喘18号片：由氯泼尼醇与丹参醇提液组成丹松平喘片剂；

平喘19号片：由地夫可特与黄芪醇提液组成芪松平喘片剂；

平喘20号片：由地夫可特与丹参醇提液组成丹松平喘片剂；

平喘21号片：由曲安奈德与黄芪醇提液组成芪松平喘片剂；

平喘22号片：由曲安奈德与丹参醇提液组成丹松平喘片剂；

上述组方按片剂的生产工艺进行配制，通过动物实验进行初步预试，其中有部分制剂取得较好的效果。这些制剂可用于临床防治支气管哮喘，特别是在哮喘的急性发作期，对哮喘的缓解期的预防及治疗也有较好的作用，对慢性阻塞性肺疾病患者糖皮质激素适应证也有独到的疗效。

此外，上述片剂对可用糖皮质激素治疗的自身免疫性疾病和过敏性疾病，本发明的制剂也有较好的疗效，如风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、皮肌炎、硬皮病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、肾病综合证等自身免疫性疾病。本发明的制剂对过敏性疾病如血清病、枯草热、药物过敏、接触性皮炎、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、荨麻疹等过敏性疾病也有一定的辅助治疗作用。

Claims (4)

1、一种防治哮喘及慢性阻塞性肺疾病的药物组合物，其特征是该药物组合物是它同时含有糖皮质激素与单味中药，糖皮质激素可以是醋酸泼尼松，醋酸泼尼松龙，醋酸氢化可的松，醋酸可的松，甲泼尼松，曲安西龙，地塞米松，倍他米松，氟氢可的松，氯泼尼醇，地夫可特，氟米龙，曲安奈德，布丁奈德，莫米松，氯倍他索，氟氢松，丁氯倍他松，倍氯米松，氯氟轻松，阿氯米松，卤米松，甲羟松，去羟米松，氟氢缩松，二氟可龙；单味中药可以是黄芪，丹参，人参，首乌，蛇床子，淫羊藿，橘红，党参，枸杞子，白术，西洋参，菟丝子，当归，仙茅，酸枣仁，刺五加，金银花，麻黄，桂枝，女贞子。

2、如权利要求1所述的防治哮喘及慢性阻塞性肺疾病的药物组合物，该药物组合物可制成片剂，胶囊剂颗粒剂，冲剂，口服液，气雾剂，喷雾剂及注射剂和任何可供临床应用的的药物制剂。

3、如权利要求1和2所述的防治哮喘及慢性阻塞性肺疾病的药物组合物，糖皮质激素在口服的药物制剂的含量可以是醋酸泼尼松(1～5mg/片)，醋酸泼尼松龙(1～5mg/片)，醋酸氢化可的松(5～20mg/片)，醋酸可的松(5～25mg/片)，甲泼尼松(1～4mg/片)，曲安西龙(1～4mg/片)，醋酸地塞米松(0.25～0.75mg/片)，醋酸倍他米松(0.1～0.5mg/片)，氟氢可的松(0.02～0.1mg/片)，氯泼尼醇(1～5mg/片)，地夫可特(31～30mg/片)，氟米龙(2～10mg/片)。

4、如权利要求1～3所述的防治哮喘及慢性阻塞性肺疾病的药物组合物，该药物组合物可用于防治各种糖皮质激素适应证，包括风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、皮肌炎、硬皮病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、肾病综合证、血清病、枯草热、药物过敏、接触性皮炎、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、荨麻疹。