CN115998818B - 洞天长春膏的新用途以及药物组合物与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于中药领域，具体涉及洞天长春膏的新用途以及药物组合物与用途。所述洞天长春膏在制备药品中的用途，所述药品至少具备以下功用之一：减少有急性加重史的中度和重度慢性阻塞性肺疾病急性加重的发生次数；2)缩短有急性加重史的中度和重度慢性阻塞性肺疾病急性加重的持续时间。所述药物组合物包括有效量的至少一种中重度慢性阻塞性肺疾病治疗药物和有效量的洞天长春膏。本发明提出洞天长春膏的新用途，其可减少有急性加重史的中度和重度慢性阻塞性肺疾病急性加重的发生次数和缩短有急性加重史的中度和重度慢性阻塞性肺疾病急性加重的持续时间。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及洞天长春膏的新用途以及药物组合物与用途。
背景技术
近年来，由于环境、社会等因素导致，慢性阻塞性肺疾病(COPD)发病率逐年增加，在世界范围内都有很高的致死率。COPD的恶化是导致生活质量下降、使用更多医疗保健资源并增加死亡风险的患者的重大事件。预防急性加重是COPD治疗的一个重要目标。单纯西医长期治疗COPD效果随病程的加长而减弱，目前没有一种西药药物可以阻止COPD患者肺功能长期下降。COPD患者多为年老体弱患者，易频繁急性发作，而急性加重期的频繁发作，会加速其肺功能的恶化，严重影响生活质量，缩短COPD患者的生存时限。因此，寻找能够预防和减轻COPD急性加重期病症的药物具有重要意义。
发明内容
为了克服现有技术中所存在的问题，本发明的目的在于提供洞天长春膏的新用途以及药物组合物与用途。
为了实现上述目的以及其他相关目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一方面，提供洞天长春膏洞天长春膏在制备药品中的用途，所述药品至少具备以下功用之一：
1)减少有急性加重史的中度和重度慢性阻塞性肺疾病急性加重的发生次数；
2)缩短有急性加重史的中度和重度慢性阻塞性肺疾病急性加重的持续时间。
所述药品必然包含洞天长春膏，并以洞天长春膏作为前述功用的有效成分。
所述药品中，发挥前述功用的有效成分可仅为洞天长春膏，亦可包含其他可起到类似功用的药品。
所述药品的剂型无特殊限制，可以为固体、液体、半固体等各种物质形态。
在本发明的一些实施方式中，所述药品为包括至少一种中重度慢性阻塞性肺疾病治疗药物的药物组合物，所述洞天长春膏至少具备以下功用之一：
1)减少有急性加重史的中度和重度慢性阻塞性肺疾病急性加重的发生次数；
2)缩短有急性加重史的中度和重度慢性阻塞性肺疾病急性加重的持续时间。
在本发明的一些实施方式中，所述中重度慢性阻塞性肺疾病治疗药物选自信必可都保。
在本发明的一些实施方式中，所述中重度慢性阻塞性肺疾病急性加重期症状为疾病发展过程中患者的呼吸困难、咳嗽和/或咳痰在基础水平上出现急性改变，超出每天的日常变异，需改变治疗方案。
本发明的第二方面，提供一种药物组合物，包括有效量的至少一种中重度慢性阻塞性肺疾病治疗药物和有效量的洞天长春膏。
在本发明的一些实施方式中，所述中重度慢性阻塞性肺疾病治疗药物选自信必可都保或舒利迭。
在本发明的一些实施方式中，所述洞天长春膏的用量为30g/天，所述中重度慢性阻塞性肺疾病治疗药物选自信必可都保的用量为9ug/320ug，每天两次。
本发明的第三方面，提供所述的药物组合物在制备治疗中重度慢性阻塞性肺疾病药物中的用途。
在本发明的一些实施方式中，所述药物组合物至少具备以下功用之一：
1)减少有急性加重史的中度和重度慢性阻塞性肺疾病急性加重的发生次数；
2)缩短有急性加重史的中度和重度慢性阻塞性肺疾病急性加重的持续时间。
在本发明的一些实施方式中，所述中重度慢性阻塞性肺疾病急性加重期症状为疾病发展过程中患者的呼吸困难、咳嗽和/或咳痰在基础水平上出现急性改变，超出每天的日常变异，需改变治疗方案。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
1、临床数据表明，本发明所述洞天长春膏在临床应用上能够减少有急性加重史的中度和重度COPD急性加重的发生次数，缩短有急性加重史的中度和重度COPD急性加重的持续时间，可用于中度和重度COPD急性加重期治疗。
2、本发明所述洞天长春膏组方经典，使用安全，对于有急性加重史的中度和重度COPD患者疗效确切，便于临床应用推广。
具体实施方式
本发明通过采用多中心随机对照的临床试验，通过中医辨证、临床症状及问卷调查量表、肺功能等检查，结合血免疫组库单细胞基因测序及质谱检查，评价膏方-洞天长春膏能否改善COPD患者的机体功能、减少急性加重、减轻临床症状等作用。结果表明，在常规COPD维持治疗中加入洞天长春膏可减少有加重史的、中重度COPD患者的急性加重次数和加重持续时间。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)包括肺部气流受限的情况。COPD随时间发展恶化，会导致患有慢性阻塞性肺病病人的小气道发生变化。这些变化导致呼气时气道变窄，使得患者呼吸困难。氧气和二氧化碳在肺泡进行交换，在一些患者中，氧气与二氧化碳在其中交换的肺泡受损，逐渐导致机体缺氧。COPD同一类与呼吸有关的症状相关，例如呼吸不畅、慢性咳嗽、吐痰或咳黏液(痰)、呼气(吸气)能力随时间变差。COPD有三种类型：肺气肿、慢性支气管炎和阻塞性细支气管炎。肺气肿的主要特征是肺泡受损，肺部最小气道(细支气管)末端的肺泡囊呈葡萄串样。慢性支气管炎的症状为咳嗽，在一定时间间隔内痰液增多。阻塞性细支气管炎涉及小气道炎症。COPD也可以被称为慢性阻塞性气道疾病、慢性阻塞性肺疾病、慢性支气管炎、肺气肿、慢性支气管炎。
COPD根据其病情可分为急性加重期和稳定期。稳定期患者咳嗽、咳痰、气短等症状稳定或症状轻微。急性加重期症状为疾病发展过程中患者的呼吸困难、咳嗽和/或咳痰在基础水平上出现急性改变，超出每天的日常变异，需改变治疗方案。急性加重的诱因主要是肺部病毒或细菌的感染和空气污染，也有1/3患者病因不明。急性加重时，痰量增加变为脓性或粘液脓性，肺部可出现哮鸣音或者伴有发热等。合并肺炎时虽然也可诱发急性加重，但肺炎本身并不属于急性加重的范围。
本发明的第一方面，提供洞天长春膏在制备药品中的用途，所述药品至少具备以下功用之一：
1)减少有急性加重史的中度和重度慢性阻塞性肺疾病急性加重的发生次数；
2)缩短有急性加重史的中度和重度慢性阻塞性肺疾病急性加重的持续时间。
在本发明的一些实施方式中，所述药品为包括至少一种中重度慢性阻塞性肺疾病治疗药物的药物组合物，所述洞天长春膏至少具备以下功用之一：
1)减少有急性加重史的中度和重度慢性阻塞性肺疾病急性加重的发生次数；
2)缩短有急性加重史的中度和重度慢性阻塞性肺疾病急性加重的持续时间。
本发明所述洞天长春膏由党参、黄芪(蜜炙)、熟地黄、狗脊(制)等中药熬制而成。具有滋补肝肾，补益气血，健脾开胃，养肺生津的功效。用于体质虚弱，病后亏损，头晕目眩，神疲乏力，腰膝酸软等症。所述洞天长春膏的处方及制法如下：
【处方】
【制法】以上二十味，加水煎煮二次，每次2.5小时，合并煎液，滤过，静置6～8小时，取上清液浓缩至相对密度为1.26～1.28(70℃～80℃)的清膏，每100g清膏加蔗糖150g(制成转化糖液)搅匀，浓缩至规定的相对密度，即得。
在本发明的一些实施方式中，所述中重度慢性阻塞性肺疾病治疗药物选自信必可都保(福莫特罗/布地奈德干粉吸入剂)或舒利迭(沙美特罗替卡松气雾剂)。信必可都保，其组分为福莫特罗/布地奈德，适用于需要联合应用吸入皮质激素和长效β2-受体激动剂的哮喘病人的常规治疗：吸入皮质激素和“按需”使用短效β2-受体激动剂不能很好地控制症状的患者或应用吸入皮质激素和长效β2-受体激动剂，症状已得到完全控制地患者。舒利迭(沙美特罗替卡松气雾剂)为支气管扩张剂(糖皮质激素吸入剂)，主要用于支气管哮喘的成人和儿童。可以解痉平喘，主要是糖皮质激素和支气管扩张剂联合制剂，用于支气管哮喘，适用于慢性阻塞性肺疾病急性加重期，支气管哮喘等，吸入后需要漱口。
在本发明的一些实施例中，所述洞天长春膏的用量为30g/天，所述中重度慢性阻塞性肺疾病治疗药物选自信必可都保的用量为9ug/320ug，每天两次。作为优选，所述洞天长春膏的用量为15g/次，每天两次。
在本发明中，所述中重度慢性阻塞性肺疾病急性加重期症状为疾病发展过程中患者的呼吸困难、咳嗽和/或咳痰在基础水平上出现急性改变，超出每天的日常变异，需改变治疗方案。
在本发明的一些实施例中，所述受试对象为人。在其他一些实施方式中，所述受试对象可以为家养动物，例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔及类似的动物。
本发明的第二方面，提供一种药物组合物，包括有效量的至少一种中重度慢性阻塞性肺疾病治疗药物和有效量的洞天长春膏。
本发明所述“有效量”是指足够产生理想的治疗效果而又没有不适当的不良反应(如毒性、刺激或过敏反应)的所用组分的量，如这里描述的，其中存在合理的收益/风险比。在特定的情况下，“有效量”会根据这些因素而有所不同：病人的身体状况、被治疗哺乳动物或动物的种类、治疗时间、同时治疗(如果有的话)的性质、所用的特定处方、以及化合物或其衍生物的结构。
在本发明的一些实施例中，所述中重度慢性阻塞性肺疾病治疗药物选自信必可都保(福莫特罗/布地奈德干粉吸入剂)或舒利迭(沙美特罗替卡松气雾剂)。
在本发明的一些实施例中，所述洞天长春膏的用量为30g/天，所述中重度慢性阻塞性肺疾病治疗药物选自信必可都保的用量为9ug/320ug，每天两次。
在本发明的一些实施例中，所述洞天长春膏的用量为30g/天，所述中重度慢性阻塞性肺疾病治疗药物选自舒利迭的用量为50ug/250ug，每天两次。
本发明的第三方面，提供所述的药物组合物在制备治疗中重度慢性阻塞性肺疾病药物中的用途。
在本发明的一些实施例中，所述药物组合物至少具备以下功用之一：
1)减少有急性加重史的中度和重度慢性阻塞性肺疾病急性加重的发生次数；
2)缩短有急性加重史的中度和重度慢性阻塞性肺疾病急性加重的持续时间。
在本发明中，所述中重度慢性阻塞性肺疾病急性加重期症状为疾病发展过程中患者的呼吸困难、咳嗽和/或咳痰在基础水平上出现急性改变，超出每天的日常变异，需改变治疗方案。
在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围。
除非另外定义，本发明中使用的所有技术和科学术语与本技术领域技术人员通常理解的意义相同。除实施例中使用的具体方法、设备、材料外，根据本技术领域的技术人员对现有技术的掌握及本发明的记载，还可以使用与本发明实施例中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设备和材料来实现本发明。
实施例1
洞天长春膏的处方及制法如下：
【处方】
| 党参1562.5g | 黄芪(蜜炙)1562.5g | 熟地黄2500g | 狗脊(制)1562.5g |
| 女贞子1562.5g | 覆盆子1562.5g | 何首乌(制)1250g | 牛膝1250g |
| 当归1250g | 陈皮1250g | 南沙参937.5g | 杜仲(盐水炒)937.5g |
| 川芎937.5g | 百合937.5g | 茯苓937.5g | 山药937.5g |
| 白术(麸炒)625g | 甘草(蜜炙)625g | 泽泻312.5g | 白芍(麸炒)937.5g |
【制法】以上二十味，加水煎煮二次，每次2.5小时，合并煎液，滤过，静置6～8小时，取上清液浓缩至相对密度为1.26～1.28(70℃～80℃)的清膏，每100g清膏加蔗糖150g(制成转化糖液)搅匀，浓缩至规定的相对密度，即得。
临床试验
1.1性别分布：治疗84患者中，男性73例，女性11例；
1.2年龄分布：最大年龄80岁，最小年龄41岁；
1.3诊断标准
西医慢性阻塞性肺疾病稳定期临床诊断标准——参照2020年GOLD“慢性阻塞性肺疾病临床诊断、治疗及预防全球创议”
A、慢性阻塞性肺疾病是指具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和(或)肺气肿。气流阻塞呈进行性发展，但部分具有可逆性，可伴有气道高反应性。
B、诊断主要根据病史、体征、实验室检查等多方面做出。
C、肺功能检查(FEV1/FVC、FEV1％)对确立气流阻塞及其严重程度具有重要意义。如有FEV1％或FEV1/FVC下降即可诊断有气流阻塞，即COPD。
D、病情分级标准(见表1)
表1 COPD临床严重程度的肺功能分级表
E、临床分期诊断标准
稳定期：患者咳嗽、咳痰、气短等症状稳定或症状轻微。
急性加重期：诊断参照2020年GOLD指南，即在疾病发展过程中患者的呼吸困难、咳嗽和/或咳痰在基础水平上出现急性改变，超出每天的日常变异，需改变治疗方案。
F、中医辨证标准
参照《慢性阻塞性肺疾病中医证候诊断标准(2011版)》中肺气虚证、肺脾气虚证、肺肾气虚证、肺肾气阴两虚证的辨证标准。
肺气虚证：①咳嗽或喘息、气短，动则加重；②神疲、乏力或自汗；③恶风，易感冒；④舌质淡、苔白，脉沉细或细弱。具备①、②、③、④中的3项即可诊断。
肺脾气虚证：①咳嗽或喘息、气短，动则加重；②神疲、乏力或自汗，动则加重；③恶风，易感冒；④纳呆或食少；⑤胃脘胀满或腹胀或便溏；⑥舌体胖大或有齿痕，舌苔薄白或腻，脉沉细或沉缓或细弱。具备①、②、③中的2项，加④、⑤、⑥中的2项。
肺肾气虚证：①喘息、气短，动则加重，②乏力或自汗，动则加重；③易感冒，恶风；④腰膝酸软；⑤耳鸣，头昏或面目虚浮；⑥小便频数、夜尿多，或咳而遗尿；⑦舌质淡、舌苔白，脉沉细或细弱。具备①、②、③中的2项，加④、⑤、⑥、⑦中的2项。
肺肾气阴两虚证：①喘息、气短，动则加重；②自汗或乏力，动则加重；③易感冒；④腰膝酸软；⑤耳鸣，或头昏或头晕；⑥干咳或少痰、咯痰不爽；⑦盗汗；⑧手足心热；⑨舌质淡或红、舌苔薄少或花剥，或脉沉细或细弱或细数。具备①、②、③中的2项加④、⑤中的1项加⑥、⑦、⑧、⑨中的2项。
1.4疗程分布：
治疗方案
所有受试者参照慢性阻塞性肺疾病全球倡议执行委员会2020年修定的《慢性阻塞性肺部疾病诊治指南》，给予信必可都保(福莫特罗/布地奈德)干粉吸入剂9μg/320μg，一天两次。若治疗期间出现急性加重，均予抗感染、止咳化痰平喘等对症治疗。
(1)所有患者入组前，均设有至少4周的导入期，停用所有既往使用的LABA、LAMA、ICS、SABA、茶碱类药物、口服糖皮质激素、中药、中成药等COPD治疗药物，改用信必可都保9μg/320μg，一天二次，每次一吸作为西医基础治疗，治疗至少持续稳定4周后进行随机入组。入组后治疗须持续至少48周直至研究结束。
(2)西医基础治疗，按照GOLD 2020进行，同时按本方案吸入信必可都保9μg/320μg，一天二次，每次一吸。
(3)实验组(洞天长春膏组)：西医常规治疗+洞天长春膏组，吸入信必可都保(福莫特罗/布地奈德)干粉吸入剂(9μg/320μg，一天二次)，同时口服实施例1提供的洞天长春膏(15g，一天二次)，治疗12周。
(4)对照组：西医常规治疗组，吸入信必可都保(福莫特罗/布地奈德)干粉吸入剂9μg/320μg，一天二次。
(5)疗程
实验组：洞天长春膏治疗12周，自导入期开始联合信必可都保9μg/320μg治疗，信必可都保9μg/320μg持续治疗48周直至研究结束。
对照组：自导入期开始信必可都保9μg/320μg治疗，持续治疗48周直至研究结束。
1.5临床观察指标
1.5.1恶化频率
1.5.2恶化持续时间
1.6疾病转归及复发
1.61恶化频率
共有76次恶化，其中对照组61次(占患者的73.8％)，洞天长春膏组15次(占患者的35.0％)。表3显示，慰剂组的年加重率平均为1.58次/年，洞天长春膏组的年加重率平均为0.41次/年(P＝0.000；Mann-Whitney U检验)。表2显示，与对照组相比，洞天长春膏组的恶化频率显著降低，恶化的比率为0.262(95％CI：0.148-0.463；P＝0.000)。回归中的其他重要因素是招募前一年内恶化次数。性别、年龄、吸烟状况和FEV1水平不影响恶化频率。
表2按急性加重频率进行的多变量分析(泊松回归分析)
1.62恶化持续时间
表3显示，对照组的中位恶化持续时间为6(0～11)天，而洞天长春膏组中为0(0～6)天(P＝0.000；Mann-Whitney U检验)。与对照组相比，洞天长春膏治疗患者的平均恶化持续时间缩短5.23天(7.31天vs 2.08天)。
表3加重次数与天数比较
试验结果显示，西医常规治疗+洞天长春膏组患者在服用洞天长春膏组12周后，相比对照组患者，恶化频率显著降低，平均恶化持续时间缩短5.23天，表明洞天长春膏在临床应用上能够减少有急性加重史的中度和重度COPD急性加重的发生次数，缩短有急性加重史的中度和重度COPD急性加重的持续时间，可用于中度和重度COPD急性加重期治疗。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。
Claims (5)
1.洞天长春膏在制备药品中的用途，所述药品至少具备以下功用之一：
1)减少有急性加重史的中度和重度慢性阻塞性肺疾病急性加重的发生次数；
2)缩短有急性加重史的中度和重度慢性阻塞性肺疾病急性加重的持续时间；
所述药品为包括至少一种中重度慢性阻塞性肺疾病治疗药物的药物组合物，所述中重度慢性阻塞性肺疾病治疗药物选自信必可都保。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述中重度慢性阻塞性肺疾病急性加重期症状为疾病发展过程中患者的呼吸困难、咳嗽和/或咳痰在基础水平上出现急性改变，超出每天的日常变异，需改变治疗方案。
3.一种药物组合物在制备治疗中重慢性阻塞性肺疾病药物中的用途，所述药物组合物由有效量的中重度慢性阻塞性肺疾病治疗药物和有效量的洞天长春膏组成；所述中重度慢性阻塞性肺疾病治疗药物选自信必可都保。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述药物组合物至少具备以下功用之一：
1)减少有急性加重史的中度和重度慢性阻塞性肺疾病急性加重的发生次数；
2)缩短有急性加重史的中度和重度慢性阻塞性肺疾病急性加重的持续时间。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述中重度慢性阻塞性肺疾病急性加重期症状为疾病发展过程中患者的呼吸困难、咳嗽和/或咳痰在基础水平上出现急性改变，超出每天的日常变异，需改变治疗方案。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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