CN1706479A - 加速乙醇代谢的方法和组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用于加速乙醇代谢的组合物及其使用方法，所述组合物选自NAD、NADH氧化辅底物、其前体、以及它们的组合，以便促进催化乙醇代谢的NAD的再生，由此减少醉酒并防止宿醉，其方法是向使用者给予含有减少乙醇中毒有效量的提取物的组合物。
Description
技术领域
本发明总的涉及加速乙醇代谢的组合物。
背景技术
有史以来乙醇就在世界范围内使用。适量的乙醇饮料的消费是可接受的社交活动。许多人认为乙醇会增加食物的风味。此外，适量的乙醇饮料的消费由于可以减轻压力和减少心脏病的发作而被认为有益于健康。还有报道说，除了较少发生心脏病和中风外，乙醇饮料(啤酒、葡萄酒或白酒)的适量消费者一般还较少罹患高血压、周身动脉疾病、阿尔茨海默氏病和感冒。
然而，饮用大量乙醇会发生严重的后果。在消耗乙醇饮料时，乙醇进入胃中，很快到达小肠。乙醇从小肠通过门静脉进入血流，并通过全身循环到达肝脏和身体的每个部分。乙醇自由地进入身体的每个细胞，对神经系统和大脑发生影响。乙醇增加多巴胺的活性，通过使大脑的控制功能变得迟钝来增加快感和幸福感。乙醇作用的强度和血液中的乙醇浓度，也称为“血液乙醇读数(BAR)”有直接关系。大量饮用乙醇会降低人的辨别能力、记忆力、思想集中的能力和和推断能力。表1列举了血液乙醇读数(BAR)的行为影响。
表1乙醇的行为影响
| 较低的BAR(0.03-0.08％) | 中度的BAR(0.10-0.20％) | 高BAR(＞0.20％) |
| 增加作出反应的时间 | 知觉影响 | Pensorimotor effects |
| 损害总体运动功能 | 降低意识(精神性)运动功能 | 麻醉作用(0.30-0.40％) |
| 极度的镇静 | 说话变慢 | 死亡；LD50(0.45-0.50％) |
| 失去知觉 |
过量饮酒导致严重的健康问题。乙醇的致病作用是非常复杂的，已经归结于乙醇本身和它的代谢中间产物：醛和氧化性自由基(oxidative radicals)，如图1所示。乙醛是一种活泼的化合物，能和蛋白质中的氨基酸的巯基和氨基相互反应。乙醛与蛋白质形成加合物会导致蛋白质功能的抑制和/或引起免疫反应。有证据证明，从乙醇代谢产生的活性醛类产物和由乙醇诱导的氧化性压力在乙醇性肝损伤的发病中起关键性的作用。此外，已知活性的醛类和羟基自由基(基团)能攻击蛋白质的氨基酸残基(片)，与蛋白质和细胞组分形成稳定的和不稳定的加合物。
已经开发了许多组合物减轻饮酒造成的伤害，但成效有限。例如，美国专利4,450,153(授予Hopkins)提出了适用于降低人血液中乙醇的方法和组合物，以减少乙醇消费的作用。Hopkins提议通过服用乙醇氧化酶来降低人血液中的乙醇含量。美国专利5,759,539(授予Whitmire)叙述了一个方法和配方，可以从体内加速排除乙醇。该配方把将乙醇氧化为乙酸酯的酶、将NADH(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的还原型)再生为NAD(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)的酶、对于所需的酶限速的底物、保护这些酶不受pH变化(如胃中的低pH)影响的缓冲剂、抑制胃酸合成的胃酸清除剂、蛋白酶抑制剂和其他保护活性酶免受蛋白酶水解的试剂、保护不稳定的酶免受胆酸盐失活作用的碳水化合物组合在一起。
美国专利6,284,244(授予Owades)提出一个降低血液乙醇水平的方法，在饮酒前或在饮酒的同时口服一种含有乙醇脱氢酶的活性干酵母，以便在乙醇还留在胃中时将其中的一部分氧化。乙醇脱氢酶可以用纯化的酶服用，或者更方便地，食用该酶的天然原料，如活性的干面包酵母、啤酒酵母、酒酵母。按照Owades的方法，在刚要饮酒之前或在饮酒的同时食用活性干面包酵母(最容易购得的酵母)或啤酒酵母、酒酵母，趁乙醇还留在胃中时氧化其一部分，这样可以降低血液乙醇的峰值水平，还可以减小用血液乙醇水平对时间的曲线下的面积。但是，乙醇脱氢酶对乙醇的作用只能在胃中发生，所以乙醇脱氢酶源必须在乙醇还留在胃里时服用。一旦乙醇离开了胃进入血流，它就不能起作用，因为酶会被胃中的酸性和蛋白质水解作用所摧毁。
美国专利4,877,601(授予Wren)提供了一种含有生理上惰性的疏水性分子筛材料，具体是一种结晶沸石的组合物，以及以可食用的形式生产它的方法。该疏水性分子筛材料具有孔径，可以吸收乙醇但不吸收血液或小肠中的其他有机物质，按照Wren的方法，人服用了这样的分子筛特别是结晶沸石，可以降低体内的乙醇含量。该沸石制备成这样的形式：它适合于通过分散在可食用的或生理上可接受的基料中服用，特别是制成相对于要吸收的乙醇的量的单位剂型。
美国专利申请号20020006910(申请人是Miamikov和Kashlinsky)叙述了使用由糖、L-谷氨酸、琥珀酸、富马酸、抗坏血酸和天冬氨酸组成的组合物来减少醉酒，消除乙醇中毒和预防宿醉。减少饮酒副作用的其他方法和组合物包括美国专利4857523(授予Lotsof)的口服伊菠因和它的盐以降低乙醇依赖性，美国专利5324516(授予Pek等)的果糖和葛根(pueria)花、绿豆(phaseoliradiati)种子和半夏(pinellia)块茎的水提取物的组合物，用来降低血液乙醇浓度，以及美国专利6485758(授予Mirza等)的使用麻黄素(密封在胶囊中的粉末形式)与木炭、维生素B6的组合，来治疗宿醉和减少酒精性综合症状。
国际专利出版物(Mizumoto等人)公开了一种发酵的柠檬糖浆和植物蠕虫提取物的组合物，能够促进乙醇代谢，因此减少饮酒和宿醉的恶心呕吐。还有，欧洲专利1066835(授予Kim)提出使用pepino的叶、茎、和果的提取物来降低血液乙醇浓度并减少宿醉。
尽管如此，所有现有的用来降低饮酒和宿醉对健康的危害的方法和组合物都只有有限的效果。因此，仍然需要降低饮酒宿醉对健康的危害的有效的组合物和方法。
以下叙述的实施方案满足了这一需要。
发明内容
在此叙述的方法用来加速从人体中除去(代谢)摄入的乙醇。
在本发明的一个实施方案中，提供了组合物和方法，使用它们在胃中和/或胃肠道中在乙醇进入循环系统之前通过加速乙醇代谢为乙酸酯来除去乙醇，由此预防乙醇中毒。
在本发明的另一个实施方案中，提供了组合物和方法，使用它们来促进醇酶的活性，提高体内乙醇氧化的速度，防止血液乙醇浓度的增高并缓解醉酒。醇酶的例子有(但不限于)醇脱氢酶、醛脱氢酶、醇氧化酶、醛氧化酶、NADH氧化酶、NADH脱氢酶、和用NADH作为辅底物的NADH氧化酶。
在本发明的又一个实施方案中，提供了组合物和方法，用它们来提高或保持体内辅酶NAD的浓度和NAD/NADH(即氧化还原态)之比，它提高醇代谢的速度并防止饮酒者发生与饮酒有关的疾病和酒精综合症。
在本发明的再一个实施方案中，提供了营养的/药用的组合物，来加速乙醇代谢并保持健康的氧化还原态，以便防止/减少乙醇中毒、醉酒和宿醉。
在一些实施方案中，本发明组合物还包含一种或多种药剂或物质，如从弱氧化葡糖杆菌(Glucanobacter suboxidans)，弱氧化醋杆菌(Acetobactersuboxidans)或氧化葡糖杆菌(Gluconobacter oxydans)和氧化醋杆菌(Acetobacter oxydans)得到的醌蛋白醇脱氢酶(QADH)；从弱氧化葡糖杆菌、氧化葡糖杆菌、弱氧化醋杆菌或氧化醋杆菌得到的醌蛋白醛脱氢酶(QALDH)；氧源，其量足以对需要治疗的使用者在服用组合物后代谢乙醇；酵母甘油脱氢酶(GDH)(以纯化的形式或作为细胞提取物，或其组合)，其量为代谢乙醇有效量。在一个实施方案中，所述氧源可以是用来将氧输送到胃或小肠上部的导管，产氧的化合物或结合氧的化合物。
在另一些实施方案中，组合物还包括保护剂如pH缓冲化合物、胃酸清除剂、蛋白酶抑制剂、或它们的组合，其量为使用者服用后保存酶活性的有效量。
附图简述。
图1是酒精及其代谢物对各种致病的作用。
图2是表明制备动物腺体提取物的程序的流程图。
图3表示分别在只存在INT的条件下、在存在INT+乙醛、以及在存在INT+乙醇的条件下，猪肝提取物(提取物II)在500nm的吸收值变化。磷酸缓冲液：0.05M(pH＝7.5)；INT：12.7mM；乙醇：1.0％(V/V)；乙醛：17.6mM；不添加NAD。
图4表示由动物腺体提取物所产生的从乙醇氧化成乙酸酯的吸收值的增加。试验条件：Tris缓冲液(0.05M)，pH＝8.5；醇浓度＝3％；提取物II＝1.0g/100ml溶液。
图5表示乙醇脱氢酶活性作为初始NAD浓度的函数。试验条件：0.05M Tris缓冲液(pH＝8.5)；乙醇＝3％(V/V)；乙醇脱氢酶(从Sigma Aldrich ChemicalCompany购得)：5单位。ADH活性通过测量在340nm的吸收值变化来测定。
图6是示意图，表明通过将NDA再生反应与黄递酶和INT的组合来加速酒精的氧化反应(代谢)。
图7表示在分别存在0.5mM和2.0mM NAD的条件下，乙醇脱氢酶(从酵母提取物YSC-1，Sigma Aldrich，制备)产生的吸收值增加对时间的曲线。磷酸缓冲液：0.05M(pH＝7.5)；乙醇：1.0％(V/V)。不存在NAD时没有吸收值变化。
图8表示分别在只存在INT、存在INT+乙醇、INT+乙醇+NAD、和INT+乙醇+NAD+黄递酶的条件下，乙醇脱氢酶(从酵母提取物YSC-1，Sigma Aldrich，制备)产生的在500nm的吸收值改变。磷酸缓冲液：0.05M(pH＝7.5)；INT：12.7mM；乙醇：1.0％(V/V)；NAD＝2.0mM；黄递酶：2单位。
图9表示在肝脏线粒体中由天冬氨酸酯(盐)(A)和苹果酸酯(盐)(B)促进的NADH氧化。
图10表示由激素与猪肝脏提取物促进的NADH的氧化反应。
图11表示由Mg2+产生的乙醇脱氢酶的激活。
图12表示用各种磷酸酯(IDP-二磷酸肌醇、ADP-二磷酸腺苷、ATP-三磷酸腺苷)对乙醇脱氢酶的激活。
图13表示用二乙基己烯雌酚对乙醇脱氢酶的激活。
图14表示甲状腺素对乙醛脱氢酶活性的促进。
图15表示狗服用丙酮酸钠和丙氨酸对血液乙醇降低速度的影响。狗的体重：13.9千克；在0时间给予42克乙醇。●--对照(即在开头5小时不作进一步处理)；--在5小时口服给予10克丙酮酸钠；▲在1.5小时然后在5小时给予10克丙氨酸。
图16A表示制备酵母提取物的程序；图16B表示用酵母提取物引起的由乙醇氧化所产生的吸收值的增加。试验条件：Tris缓冲液(0.05M)，pH＝8.5；乙醇浓度＝3％。
具体实施方式
加速乙醇代谢的药物或营养物组合物
本发明提供组合物和方法，使用它们来加速乙醇的代谢，降低血液乙醇的水平。使用所述的组合物和方法以提供：(a)在酒精进入身体血液(即循环系统)之前加速乙醇在胃或胃肠系统中的消化和代谢为乙酸盐(acetate)，由此防止乙醇的积聚并避免乙醇中毒：(b)减少或消除有毒的乙醇代谢物(如乙醛和自由基)的产生和积累，因此防止宿醉，减少复发，并保护肝脏和身体器官免受这些毒素的伤害；以及(c)保持人体处在健康的氧化还原态。
一方面，本发明提供组合物，用来激活人体醇酶的活性，以提高体内乙醇氧化的速度，这能防止血液乙醇浓度的增高并缓解醉酒。醇酶可以是与乙醇代谢有关的或者参与乙醇代谢的任何酶。代表性的醇酶包括但不限于乙醇脱氢酶(alcohol dehydrogenases)、乙醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenases)、乙醇氧化酶(alcohol oxidases)、乙醛氧化酶(aldehyde oxidases)、NADH氧化酶、NADH脱氢酶、其它利用NADH作为辅底物的氧化酶，以及它们的组合。在另一个实施方案中，组合物还可包含辅酶NAD及还原形式NADH，前体、烟酰胺、腺嘌呤、B族维生素、镁盐、焦磷酸盐、核苷酸多磷酸酯(nucleotide polyphosphate)、激素物质、丙酮酸盐、果糖、乙酰乙酸盐、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate)(ADP)、三磷酸腺苷(ATP)、单磷酸腺苷(AMP)、能够产生NAD的氨基酸、K族维生素、甲状腺素和它的类似物、以及它们的组合。在一些实施方案中，激素物质可以是，例如，二乙己烯雌酚(DES)、去氢表雄酮(DHEA)、雌酮、雄酮、可的松、睾酮、及其组合。在一些实施方案中，氨基酸可以是任何氨基酸，它们的例子有丙氨酸、谷氨酰胺、精氨酸(arginine)、天冬酰胺(原文为asparanide)、天冬氨酸盐(aspartate)、谷氨酸盐(glutamate)、酪氨酸盐、亮氨酸、赖氨酸、以及它们的组合。在进一步的一些实施方案中，甲状腺素类似物可以是，例如，3，3，5-碘代-甲(状)腺(原)氨酸(3，3，5-triiodo-thyronine)、3，5-二碘代甲(状)腺(原)氨酸(3，5-triiodo-thyronine)、3，3’，5，5’-四碘代甲腺丙酸(3，3’.5.5’-tetraiodo-thyropropionic)、3，3’，5-三碘代甲腺丙酸、3，3’，5’-三碘代甲腺丙酸、3，3’，5，5’-四碘代甲腺乙酸、3，3’，5-三碘代甲腺乙酸、3，3’，5’-三碘代甲腺乙酸、3，5-二碘代甲腺乙酸、3，5-二碘代-thyrosoine、及它们的组合。
在另一个方面，本发明提供营养的/药物的组合物，用于加速乙醇代谢并保持健康氧化还原态，以防止/减少乙醇中毒、醉酒和宿醉。在一个实施方案中，组合物含有一种物质，该物质可促进或活化乙醇代谢酶，其含量为减少乙醇中毒的有效量，组合物还任选地含有药学上或生理学上可接受的载体。在一些实施方案中，乙醇代谢酶可以是，例如，乙醇脱氢酶(ADH)、乙醛脱氢酶(ALDH)、乙醇氧化酶、乙醛氧化酶、NADH氧化酶、NADH脱氢酶、和NADH氧化酶，以及它们的组合。在一些实施方案中，组合物还进一步包括一种化合物，如以下物质的一种：辅酶NAD及其还原形式NADH、其前体、B族维生素、镁盐、核苷酸多磷酸酯、激素物质、以及它们的组合。在还有的一些实施方案中，激素物质可以是，例如，二乙基己烯雌酚(DES)、去氢表-雄酮(DHEA)、雌酮、雄酮、可的松、睾酮、以及它们的组合。
在另一个方面，本发明提供一种组合物，用来降低乙醇的血液水平，组合物能够增加或保持体内的辅酶NAD的浓度和NAD/NADH比(即，氧化还原态)。在一个实施方案中，组合物含有NADH氧化辅底物和它们的前体，能够促进催化乙醇代谢的NAD的再生，并任选地含有药学上或生理学上可接受的载体，由此可减少醉酒并防止宿醉。在另一个实施方案中，组合物还可进一步包含以下物质：丙酮酸酯(盐)、果糖、乙酰乙酸酯(盐)、ADP、ATP、AMP、能导致NAD生成的氨基酸、K族维生素、甲状腺素及其类似物、以及它们的组合。在一些实施方案中，氨基酸可以是任何氨基酸，它们的例子有丙氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸盐、酪氨酸、亮氨酸、赖氨酸、以及它们的组合。在进一步的一些实施方案中，甲状腺素类似物可以是，例如，3，3，5-碘代-甲(状)腺(原)氨酸、3，5-二碘代甲状腺原氨酸、3，3’，5，5’-四碘代甲腺丙酸、3，3’，5-三碘代甲腺丙酸、3，3’，5’-三碘代甲腺丙酸、3，3’，5，5’-四碘代甲腺乙酸、3，3’，5-三碘代甲腺乙酸、3，3’，5’-三碘代甲腺乙酸、3，5-二碘代甲腺乙酸、3，5-二碘代-thyrosoine、及它们的组合。
在此叙述的酶、辅酶和任何其他物质或者是可以商购的，或者可容易从生物体得到或由生物体产生，所述生物体如植物、微生物(如细菌或酵母)、动物组织、或它们的组合，形式为纯化的形式或作为提取物。提取物可以是，例如，酵母的提取物、动物组织(如动物的肝脏、心脏、肾脏、肠、和胃)的提取物、细菌提取物、植物提取物、或它们的组合。细菌提取物可以是，例如，产醋细菌(醋酸菌)的提取物。植物提取物可以是水果(如苹果、番茄、桃或李)、种子、叶、草药或谷物(如大米、小麦、玉米、土豆)的提取物。在此叙述的组合物还可以用来，例如，在酒精进入人体循环系统之前通过加速酒精代谢为乙酸酯而清除酒精，从而防止乙醇中毒。此外，在此定义的组合物可用来，例如，提高或保持体内的辅酶NAD的浓度和NAD/NADH比(即氧化还原态)，这可加速乙醇代谢速度并预防饮酒者发生酒精综合症。
在一些实施方案中，上述的几种组合物可进一步包含至少一种氧化NADH的酶(NADH-oxidizing enzyme)，如乳酸盐脱氢酶(lactate dehydrogenase)、山梨糖醇脱氢酶、羟基丁酸盐脱氢酶(hydroxybutyrate dehydrogenase)、苹果酸盐脱氢酶(malate dehydrogenase)、甘油醛磷酸脱氢酶(glyceraldehyde-phosphatedehydrogenase)、葡萄糖脱氢酶、异柠檬酸盐脱氢酶(iso-citrate dehydrogenase)、葡萄糖磷酸盐脱氢酶(glucose-phosphate dehydrogenase)、谷氨酸盐脱氢酶(glutamate dehydrogenases)、以及它们的组合。
定义
如在此使用的，术语醇指乙醇、含乙醇的饮料或可在体内被代谢产生乙醇的任何物质。
术语烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)也称为二磷酸核苷酸(DNP)。术语NADH指还原态的NAD。
术语ADH指乙醇脱氢酶，ALDH指乙醛脱氢酶。术语Aox指乙醇氧化酶。术语ALOx是乙醛氧化酶的简称。
如在此使用的，术语氧化NADH的酶指利用NADH为辅底物并产生NAD辅产物的任何酶。
术语醇酶指参与乙醇代谢和/或直接或间接与乙醇代谢有关的任何酶或它们的组合。代表性的醇酶包括，但不限于，ADH，ALDH，Aox，ALOx，NADH氧化酶，NADH脱氢酶、以及它们的组合。
如在本申请书的叙述中始终使用的，醇指乙醇，术语“醇”和术语“乙醇”可交替使用。
乙醇代谢
乙醇代谢需要一种或多种醇氧化酶(醇酶)以及辅酶NAD。在本发明中，醇酶指乙醇脱氢酶(ADH)、乙醛脱氢酶(ALDH)、乙醇氧化酶、乙醛氧化酶、NADH氧化酶、NADH脱氢酶和氧化NADH的酶(包括山梨糖醇脱氢酶、乳酸酯脱氢酶、黄递酶、NADH氧化酶和NADH脱氢酶，它们利用NADH为辅底物来再生NAD)以及它们的组合。
当乙醇饮料被饮用时，乙醇进入胃中，并很快被运输到小肠。乙醇从小肠与水一起进入血流并通过门静脉进入肝脏并通过全身的循环系统到达身体的各个部位。体内有几条乙醇代谢的途径。研究表明，醇代谢酶在肝脏中含量最高，在胃黏膜中含量极小。因为快速摄入的乙醇很快通过胃进入十二指肠，所以乙醇代谢的主要途径就涉及肝脏。据估计，进入身体的乙醇有90％以上在肝脏中代谢。
乙醇代谢的第一步涉及乙醇脱氢酶(ADH)按照以下反应氧化乙醇：
式1
乙醇脱氢酶需要一种称为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的辅酶，以便催化乙醇的氧化。该步代谢产生乙醛，它是高毒性的物质。
第二步是乙醛氧化为乙酸，该反应由乙醛脱氢酶(ALDH)催化：
式2
有效去除乙醛是重要的，这不仅是为了防止其细胞毒性，而且也是为了保持乙醇的有效去除，因为乙醛是ADH的产物抑制剂。各种ADH和ALDH酶之间的平衡调节着乙醛的浓度，对于醇中毒的发生这是重要的关键风险因子。慢性的乙醇消耗降低乙醛的氧化，或者是由于降低的ALDH活性，或者是由于线粒体功能的受损。结果，因为产生增加、去除减少，或者二者，饮酒者体内的乙醛的循环水平通常会升高。
人类的醇中毒遵循零级动力学，即，血液中乙醇浓度的降低是以恒定的速度进行的，与血液乙醇浓度无关。这表明，控制人类乙醇代谢速度的2个最重要的因子是醇脱氢酶的总活性和辅酶NAD的浓度。合理的期望是，任何促进人体系统中的这些酶的活性的手段都会提高乙醇代谢的速度。同样，提高可用于乙醇氧化的NAD的浓度也会增加乙醇的氧化。
A.动物腺体提取物的应用
在本发明的一个方面，动物腺体的提取物可用来加速乙醇代谢。动物腺体提取物含有活性的醇酶和氧化形式的或还原形式的辅酶例如NAD和/或NADH。动物腺体提取物在乙醇进入身体的循环系统之前在胃肠系统中加速乙醇代谢为无害的乙酸盐(acetate)。
在本发明的一个实施方案中，提供了包含动物腺体提取物，任选地含有药学上可接受的或生理学上可接受的载体。动物腺体提取物可以从任何动物腺体部分制备。术语“动物腺体部分”指任何动物器官，包括肝脏、心脏、肾脏、胃、肠、胰腺、以及它们的组合。
在一个实施方案中，开发了一个制备动物腺体提取物的方法，该提取物含有对乙醇氧化专一活性的酶。制备过程的一个示例表示在以下的图2中，并在
实施例1描述。
B.NAD的偶合再生
如以上的式1和式2所示，由ADH和ALDH酶催化的乙醇代谢的机理需要辅酶NAD。每摩尔乙醇的氧化消耗2摩尔NAD。由于NAD被消耗了，氧化还原比，即NAD+/NADH比，就降低了，这样乙醇的氧化就受到NAD的有限供应的限制。因此NAD就成为乙醇代谢的限制因于。
因此，为了保持由ADH催化的乙醇氧化的有效速度，就需要从NADH再生NAD+，而这个NADH如式1和式2所示是由ADH的反应产生的，以便该氧化还原比，NAD+/NADH，保持相对不变。
在人类和其它哺乳动物中，氧化还原比NAD+/NADH由许多酶调节，这些酶包括乳酸盐脱氢酶(lactate dehydrogenase)、β-羟基丁酸盐脱氢酶(β-hydroxybutyrate dehydrogenase)(β-HBDH)、NADH氧化酶(或脱氢酶)、以及氧化磷酸化。例如，氧化还原比可由细胞溶质中的乳酸盐脱氢酶(LDH)通过以下反应调节(式3)：
式3
在线粒体中，氧化还原态由β-羟基丁酸盐脱氢酶按照以下反应调节(式4)：
式4
在正常条件下，细胞溶质丙酮酸盐的血液浓度在摄入乙醇后迅速降低，因此，在细胞溶质中通过NADH氧化来再生NAD就受到限制。将NADH转化回NAD的主要系统是线粒体电子传递系统，该系统通过NADH的再氧化把NADH转化回NAD。然而，因为完整的线粒体对于NADH是不可透过的，这就需要通过底物转运机理把存在于细胞溶质中的NADH还原等价物转移到线粒体中。因此，在细胞溶质中的NAD的供应被2个因素控制：(a)还原等价物转移到线粒体中(即，NADH的转运能力)；(b)线粒体呼吸链氧化这些还原性等价物的能力(即，NADH的氧化速度)。在禁食代谢状态下，由于转运成分水平降低，转运能力可能成为限制因子，这就降低了乙醇氧化的速度。
细胞溶质酶的底物可用来维持细胞溶质中的NAD+/NADH比。在本发明的一个实施方案中，细胞溶质中的NAD可通过向使用者给予包含有效量的细胞溶质酶(该酶利用NADH为辅因子)的底物以及药学上或生理学上可接受的载体的组合物使细胞溶质中的NAD再生，通过降低其底物的水平来保持NAD+/NADH比。这样的酶包括，例如，乳酸盐脱氢酶(LDH)、山梨糖醇脱氢酶、β-羟基丁酸盐脱氢酶、苹果酸盐脱氢酶、和黄递酶。如这里所使用的，术语“有效量”指酶的底物的量，当给予使用者时，它能再生约1％、约5％、约10％、约20％、约25％、约30％、约40％、约50％、约60％、约75％、约80％、约90％、约100％的NAD+，该NAD+在代谢乙醇时在细胞溶质中被利用。
或者，细胞溶质中的NAD+/NADH比可通过向使用者给予一种组合物由NADH转运来保持，组合物包含有效量的底物梭和任选地包含药学上或生理学上可接受的载体。两个主要的底物梭是α-甘油磷酸盐梭(α-glycerophosphateshuttle)和苹果酸-天冬氨酸盐梭(malate-aspartate shuttle)。如在此使用的，术语“有效量”指酶的底物的量，当给予使用者时，能够转运约1％，约5％，约10％，约20％，约25％，约30％，约40％，约50％，约60％，约75％，约80％，约90％，约95％，约99％，约100％的NADH，该NADH是在代谢乙醇时在细胞溶质中产生的。
在另一个实施方案中，细胞溶质中的NAD+/NADH比可通过向使用者给予一种药剂(例如纯氧)来维持，该药剂能提高NADH通过呼吸链的再-氧化。
C.用于加速乙醇代谢的酶活化剂
在本发明的又一个方面，可将一种包含能促进或活化醇酶的促进剂或活化剂和任选的药学上或生理学上可接受的载体的组合物给予使用者以加速乙醇代谢。该化合物和它们对醇酶活性的各自的促进作用包括乙醇脱氢酶、乙醛脱氢酶、和NAD再生酶，这些在实施例9-15有叙述。
在此叙述的组合物包括任何动物腺体提取物、细胞溶质酶的底物、促进剂或活化剂、和它们的组合。
D.附加的药剂
在本发明的又一个方面，在此提供的组合物可进一步包括一种或多种在美国专利5759539中叙述的附加的药剂或物质。例如，这些附加的药剂或物质可以是代谢乙醇有效量的来自予弱氧化葡糖杆菌、弱氧化醋杆菌或氧化醋杆菌的醌蛋白乙醇脱氢酶(QADH)，来自于弱氧化葡糖杆菌、弱氧化醋杆菌或氧化葡糖杆菌和氧化醋杆菌的醌蛋白乙醛脱氢酶(QALDH)，氧源，其量应为在向需要的使用者给予组合物后足以代谢乙醇；纯化形式的或作为细胞提取物的酵母甘油脱氢酶(GDH)；以及它们的组合。在一个实施方案中，该氧源可以是向胃或小肠上部输送氧的导管、产氧的化合物、或结合氧的化合物。
在一些实施方案中，组合物还可包括保护剂如pH缓冲化合物、胃酸清除剂、蛋白酶抑制剂、和它们的组合，其量为在给予使用者后有效保存酶活性的量。
在此叙述的组合物的一个例子包括：1和10g之间的K2HPO4，约0.1-1g的谷胱甘肽，至少1000-1,000,000单位的QADH，至少1000-1,000,000单位的QALDH，1-1000mg蛋白酶抑制剂如抑肽酶，1-100mg法莫替丁，和0.1-10摩尔氧(O2)。
配方
组合物可配制为适于发送给使用者的任何形式。例如，用于口服，组合物可配制为，例如，胶囊、药片、悬浮液、液体制剂。对于肠胃外给药或输送，组合物可以是在药学上或生理学上可接受的载体(如水)中的液体或悬浮液。
制剂可通过任何合适的给药模式给予有此需要的使用者，如肠胃外给药或口服。优选的给药模式是口服。
本发明实施方案将通过以下的实施例加以说明。所有的参数和数据都不能构成对本发明实施方案的范围的不适当的限制。
实施例
实施例1.动物腺体提取物的制备
洗净新鲜的动物腺体部分并用液体如冰冷的盐水灌注，然后用例如4体积冰冷的缓冲溶液(0.1M磷酸钾，pH＝7.8)和1mM亚硫酸氢钠在厨房用匀浆器中匀浆。以下所有的操作都在0-4℃并使用含有0.1M亚硫酸氢钠的相同缓冲液进行。然后把匀浆在约20000g离心约30分钟。上清液(提取物I)通过加入硫酸铵(30-50％饱和度)进行分级，得到沉淀。沉淀(提取物II)通过在5000g离心10分钟进行分离。沉淀重新溶解在小体积缓冲液中。向溶液中加入冷丙酮(-10℃)，得到沉淀(提取物III)。如需要，固体再通过离子交换色谱、凝胶过滤、和/或亲和层析进一步纯化(提取物IV)。
用3-步程序从400克猪肝制备乙醇代谢酶。提取物的纯度和产率以乙醇脱氢酶活性为基础进行测定。典型的结果表示在表2中。
表2.从猪肝制备的乙醇脱氢酶的纯度和产率
| 制备步骤 | 总蛋白质(mg) | 总ADH活性(单位) | 比ADH活性(U/mg) | 纯化因子 | 产率(％) |
| 离心的匀浆(提取物1) | 5000 | 505 | 0.101 | 1.0 | 100 |
| 硫酸铵沉淀物(提取物II) | 2210 | 430 | 0.195 | 1.95 | 85 |
| 丙酮沉淀物(提取物III) | 1408 | 394 | 0.280 | 2.8 | 78 |
实施例2.猪肝提取物的酶活性
对实施例1制备的动物腺体提取物进行各种酶活性测定：乙醇脱氢酶、乙醛脱氢酶、乳酸盐脱氢酶、山梨糖醇脱氢酶和黄递酶，如下述。
a.乙醇脱氢酶
乙醇脱氢酶(催化乙醇转化为乙醛，式1)的活性通过分光光度测定法测定。如式1所示，在pH＝9(如Tris或磷酸盐缓冲液)进行反应有利于乙醛的形成，形成的乙醛用捕获剂偶合。NADH在340nm有最大吸收。酶活性的单位定义为在35℃每分钟吸收值增加(1单位)。在每个试验中，使用含有甘氨酸缓冲剂(Sigma-Aldrich No.332-9，Sigma-Aldrich，St.Louis，MO.)、1％乙醇(V/V)、和3.0mM NAD的3.0mL“ADH鸡尾酒溶液”。在加入10或20μL动物腺体提取物后，跟踪在340nm的吸收值的改变。报告的活性是至少6次测定的平均值。
b.乙醛脱氢酶
乙醛脱氢酶(催化乙醛转化为乙酸，式2)的活性通过分光光度测定法测定。如式2所示，在pH＝9(如Tris或磷酸盐缓冲液)进行反应有利于乙醛的形成。NADH在340nm有最大吸收。酶活性的单位定义为在35℃每分钟吸收值增加(1单位)。在每个试验中，使用含有0.05M Tris-缓冲剂(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO.)、25mM乙醛、和3.0mM NAD的3.0mL“ALDH鸡尾酒溶液”。在加入10或20μL动物腺体提取物后，跟踪在340nm的吸收值的改变。报告的活性是至少6次测定的平均值。
c.山梨糖醇脱氢酶
山梨糖醇脱氢酶(SDH)(催化d-果糖转化为山梨糖醇，式5)的活性通过分光光度测定法测定。
式5
式5的反应在pH＝7(在Tris缓冲液中)进行。酶活性的单位定义为在35℃每分钟吸收值降低(1单位)。在每个试验中，使用含有0.05M Tris-缓冲剂(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO.)、50mM d-果糖和0.3mM NADH的3.0mL“SDH鸡尾酒溶液”。在加入10或20μL动物腺体提取物后，跟踪在340nm的吸收值改变。报告的活性是至少6次测定的平均值。
d.乳酸盐脱氢酶
乳酸盐脱氢酶(LDH)(催化丙酮酸转化为乳酸，式6)的活性通过分光光度测定法测定。
式6
式6的反应在pH＝7(在Tris缓冲液中)进行。酶活性的单位定义为在35℃每分钟吸收值降低(1单位)。在每个试验中，使用含有0.05M Tris-缓冲剂(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO.)、50mM丙酮酸钠和0.3mM NADH的3.0mL“LDH鸡尾酒溶液”。在加入10或20μL动物腺体提取物后，跟踪在340nm的吸收值改变。报告的活性是至少6次测定的平均值。
e.苹果酸盐脱氢酶
苹果酸盐脱氢酶(MDH)(催化草乙酸盐(oxalacetate)转化为苹果酸盐，式7)的活性通过分光光度测定法测定：
式7
式7的反应在pH＝7(在Tris缓冲液中)进行。酶活性的单位定义为在35℃每分钟吸收值降低(1单位)。在每个试验中，使用含有0.05M Tris-缓冲剂(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO.)、50mM草乙酸钠和0.3mM NADH的3.0mL“MDH鸡尾酒溶液”。在加入10或20μL动物腺体提取物后，跟踪在340nm的吸收值的改变。报告的活性是至少6次测定的平均值。
f.黄递酶
黄递酶(DPH)和其它NADH氧化酶的活性通过以下分光光度测定法进行测定：
式8
式8的反应在pH＝7(在ris缓冲液中)进行。甲(Formazan)在500nm有最大吸收。酶活性的单位定义为在35℃每分钟吸收值增加(1单位)。在每个试验中，使用含有0.05M Tris-缓冲剂(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO.)、50mM，和0.3mMNADH的3.0mL“INT鸡尾酒溶液”。在加入10或20μL动物腺体提取物后，跟踪在500nm的吸收值的改变。报告的活性是至少6次测定的平均值。
在此给出一个猪肝提取物的例子，该提取物显示几种参与乙醇代谢的酶的高活性，如表3所示。已经发现，动物腺体提取物含有丰富的酶。
实施例3.动物提取物中辅酶NAD和它的还原形式NADH的含量
本实施例说明，动物腺体提取物含有乙醇代谢所需的高水平辅酶NAD和NADH。如试验方法f所述，在黄递酶存在下，INT被还原为甲_，同时NADH以1∶1的摩尔化学计量比被氧化为NAD。因此，在500nm吸收值的增加与甲_的浓度成正比。
图3和表4表明在500nm的吸收值对时间的变化。结果说明，实施例1制备的动物腺体提取物含有高含量的辅酶NADH。在INT存在下，乙醇和乙醛的氧化有实质性提高。因为NAD和NADH的纯化非常困难，使用外加的高纯度NAD的成本高得无法承受。本发明提供了一个制备酶-辅酶制剂的高性价比的方法。
表3.猪肝提取物的酶活性
| 酶 | 酶的比活性(单位/毫克Unit/mg) | |
| 提取物II | 提取物III | |
| 乙醇脱氢酶 | 0.195 | 0.280 |
| 乙醛脱氢酶 | 0.364 | 0.502 |
| 山梨糖醇脱氢酶 | 0.137 | 0.195 |
| 乳酸酯脱氢酶 | 0.100 | 0.130 |
| 黄递酶 | 0.301 | 0.450 |
实施例4.由测量动物腺体提取物所生成(催化)的乙酸酯的乙醇代谢
乙醇代谢产生乙酸盐。因此乙酸盐形成的速度是乙醇代谢速度的一个量度。乙酸盐浓度通常通过酶测定方法来测量，该方法是基于乙酸盐激酶和丙酮酸盐激酶(pyruvate kinase)和NADH浓度的改变。但是，当NADH和NAD与乙酸盐共存于乙醇代谢中时，不能应用这个方法。本发明发展了一个新颖的酶催法来测量含有NADH、NAD和乙醇的溶液中的乙酸盐浓度。该方法叙述如下。
首先，在辅酶A(CoA)和三磷酸腺苷(ATP)存在下，乙酸盐被乙酰-辅酶A合成酶(ACS)转化为乙酰-辅酶A，产生单磷酸腺苷(AMP)和焦磷酸盐(pyrophosphate)(PPi)(式9)：
式9
第二，焦磷酸盐(PPi)被无机焦磷酸酶转化为磷酸盐(phosphate)(Pi))(式10)：
式10
第三，麦芽糖磷酸化酶把麦芽糖转化为葡萄糖-1-磷酸(G-1-P)和葡萄糖(式11)：
式11
第四，产生的葡萄糖然后被葡萄糖氧化酶转化为葡糖酸，同时产生过氧化氢副产物(式12)：
式12
然后，过氧化氢的量可用辣根过氧化物酶(HRP)和染料按照式13所示的反应测量。
式13
根据所用的具体染料，醌亚胺染料在500-550nm有最大吸收。过氧化氢的量与乙酸浓度成正比，即，每摩尔乙酸盐将产生1摩尔过氧化氢。
图4所示结果表明，在给定的条件下，乙酸盐的形成随时间线性地增加，说明乙醇代谢为乙酸盐遵从零级动力学定律。
表4.在无INT(在340nm测量)和有INT(在500nm测量)时的吸收值改变*
| 底物 | 不添加NAD | 添加NAD＝2.0mM |
| 乙醇(340nm) | 0.04 | 0.08 |
| 乙醛(340nm) | 0.04 | 0.128 |
| 乙醇+INT(500nm) | 0.302 | 0.420 |
| 乙醛+INT(500nm) | 0.152 | 0.201 |
*试验条件：磷酸盐缓冲液：0.05M(pH＝7.5)；乙醇：1.0％(V/V)或乙醛：17.6mM.当不存在INT时，乙醇氧化试验溶液含有乙醛捕获剂。
实施例5.乙醇脱氢酶活性对NAD浓度的依赖性
本实施例说明乙醇氧化的2个重要方面：(a)乙醇氧化的速度依赖于NAD的浓度；(b)NAD可用来加速乙醇代谢。如图5所示，使用乙醇脱氢酶催化的乙醇氧化反应随着NAD浓度的增加而提高。
实施例6.NAD通过偶合反应再生
在本实施例中，选择INT系统来说明通过偶合化合物再生NAD的效率，因为反应产物甲 在500nm有最大吸收。因此该偶合反应(见图6)可直接用分光光度测量法定量。
如图7所示，NAD的加入使吸收增高，证明了乙醇被氧化。吸收增高的速度与初始的NAD浓度成正比。当未加入NAD时，吸收没有改变，表明提取物不含NAD。
图8表示在INT存在下吸收改变对时间的关系。在仅存在INT时的吸收增高说明酵母提取物含有相当水平的NADH和黄递酶。当存在乙醇时，吸收增高的速度翻了一番以上，从0.023到0.052。加入NAD，特别是一同加入黄递酶，使吸收速度改变产生了100％至200％的增加。这些结果与用动物腺体提取物所得到的结果相似(见图3)。很清楚，乙醇的氧化被INT和黄递酶的存在加速。
实施例7.通过NADH转运增强剂促进的NAD再生
本实施例证明通过使用促进能促使NADH转移到线粒体内的物质可能加速乙醇NADH氧化为NAD，从而增加乙醇的代谢。
图9表明加入天冬氨酸盐(aspartate)和苹果酸盐在兔肝线粒体中由苹果酸盐-天冬氨酸盐转运催化的NADH的氧化反应中的作用。加入天冬氨酸或苹果酸显著增加NADH的氧化。苹果酸盐比天冬氨酸盐更有效。
实施例8.通过激素促进的NADH氧化
发现一些激素化合物能促进NADH的氧化，因而能促进NAD的再生。图10将存在甲状腺素和/或雌二醇时的NADH氧化与不存在激素时的NADH氧化进行比较。当单独使用时，甲状腺素或雌二醇使NADH的氧化增加了5-15倍。令人惊喜的是，当一起使用时，甲状腺素和雌二醇使NADH的氧化增加了25倍之多，表明这2个激素化合物对增加NADH氧化有强协同作用。
已经试验了许多化合物并发现它们能促进NADH的氧化过程，因此能促进乙醇代谢过程。表6给出这些化合物及其化学结构。
表5.甲状腺素类似物对乙醇脱氢酶活性的作用
| 甲状腺类似物 | 剂量(μM) | 吸收改变(units/min@340nm) | 相对增高(％) |
| 无 | 0.1 | 100 | |
| L-甲状腺素 | 17 | 0.30 | 300 |
| 3，3，5-三碘代-1-甲(状)腺(原)氨酸 | 17 | 0.446 | 446 |
| 3，3，5-三碘代-d-甲(状)腺(原)氨酸 | 17 | 0.52 | 520 |
| 3，5-二碘代-1-甲(状)腺(原)氨酸 | 17 | 0.148 | 148 |
| 3，5-二碘代-1-甲(状)腺(原)氨酸 | 35 | 0.19 | 190 |
| 3，5-二碘代-1-甲(状)腺(原)氨酸 | 70 | 0.275 | 275 |
| 3，5-二溴代-3′-碘代-甲(状)腺(原)氨酸 | 17 | 0.48 | 480 |
| DL-甲(状)腺(原)氨酸 | 17 | 0.535 | 535 |
| 3，3，5，5′-四碘代甲腺丙酸 | 17 | 0.75 | 750 |
| 3，3′5-三碘代甲腺丙酸 | 17 | 0.676 | 676 |
| 3，3′5′-三碘代甲腺丙酸 | 17 | 0.865 | 865 |
| 3，3′5，5′-四碘代甲腺乙酸 | 17 | 0.71 | 710 |
| 3，3′5-三碘代甲腺乙酸 | 17 | 0.715 | 715 |
| 3，5-二碘代甲腺乙酸 | 17 | 0.136 | 136 |
| 3，5-二碘代甲腺乙酸 | 70 | 0.238 | 238 |
| 3，5-二碘代甲腺乙酸 | 140 | 0.345 | 345 |
| 3，5-二碘代-1-thyrosine | 170 | 0.256 | 256 |
| 3，5-二碘代-1-thyrosine | 340 | 0.36 | 360 |
表6.促进NADH氧化为NAD的偶合化合物
果糖
丙酮酸盐
乙酰乙酸盐
表6续
天冬氨酸盐
苹果酸盐
草乙酸盐
谷氨酸盐
dl-丙氨酸
表6续
碘代硝基四唑鎓甲_(Iodonitrotetrazolium formazan)
甲萘醌
水溶性维生素Ks
L-甲状腺素
表6续
D-D-甲(状)腺(原)氨酸
3，3′，5-三碘代-L-甲(状)腺(原)氨酸(T3)
倒T3(Reverse T3)
3，5-二碘代-L-甲(状)腺(原)氨酸
表6续
3，5-二碘代甲腺乙酸
3，3′，5-三碘代甲腺乙酸(3，3′，5-Triiodothyroacetic acid)
3，3′，5，5′-四碘代甲腺乙酸(3，3′，5，5′-Tetraiodothyroacetic acid)
3，5-二碘代-DL-酪氨酸
3-碘代-L-酪氨酸
实施例9.镁盐对醇酶的促进作用
已发现镁盐对醇和醛脱氢酶有强活化作用。如图11所示，在相对高的镁离子浓度下，醇脱氢酶活性可增加100％。
实施例10.通过核苷酸多磷酸酯(盐)和辅酶促进酶的活性
多磷酸盐(Polyphosphate)化合物，如无机多磷酸盐(PPi)，腺苷单磷酸盐(adenosine monophosphate)(AMP)，腺苷二磷酸盐(adenosine diphosphate)(ADP)，和腺苷三磷酸盐((adenosine triphosphate)(ATP)。在图12中的典型的实验结果说明多磷酸核苷酸对醇脱氢酶的促进作用。在所试验的全部多磷酸盐中，ADP显示出最高的促进活性。
B族维生素和辅酶NAD的前体也发现对醇氧化酶活性有促进作用。
实施例11.通过激素化合物促进乙醇氧化酶的活性
已经发现许多激素化合物对醇酶的活性有促进作用。图13显示在不同浓度的二乙基己烯雌酚存在下乙醇脱氢酶的相对酶活性。低到10μM的二乙基己烯雌酚可使酶的活性增加100％。其它激素化合物也有类似的促进作用，见表7。
甲状腺素对乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶的活性有极强的促进作用。如图14所示，小到2μM的甲状腺素使酶活性提高100％以上，随着甲状腺素浓度的提高，促进作用也提高。甲状腺素类似物也已都被发现对于醇氧化酶有高促进作用，如表5所示。在相同浓度下，有些类似物的效果是甲状腺素的2倍。令人惊奇的是，甲状腺素对醇和醛脱氢酶的活化作用只在低剂量下是显著的。在高剂量，甲状腺素成为该酶的抑制剂。
表7.激素化合物(羟基甾醇)对乙醇脱氢酶酶活性的作用
| 化合物名称 | 相对活性(％) |
| 对照 | 100.0 |
| 二乙基己烯雌酚 | 259 |
| 去氢表-雄酮 | 200 |
| 雌酮 | 156 |
| 雄甾酮 | 119 |
| 可的松 | 116 |
| 孕甾酮 | 120 |
| 脱氧皮质酮 | 115 |
| 睾丸甾酮 | 137 |
| 4-雄酮-3，17-二酮 | 128 |
| 皮质酮 | 112 |
表8.促进醇氧化酶活性和乙醇代谢的物质
焦磷酸盐
| 同义词 焦磷酸二钠二磷酸二代钠焦磷酸二氢二钠分子式 H2Na2O7P2分子量 221.9CAS编号 7758-16-9 | Na2H2P2O7 |
表8续
三磷酸盐
| 同义词 三聚磷酸五钠分子式 Na5O10P3分子量 367.9CAS编号 7758-29-4 | Na5P3O10 |
腺苷
单磷酸腺苷(AMP)
表8续
二磷酸腺苷(ADP)
三磷酸腺苷(ATP)
二乙基己烯雌酚(Diethylbestrol)
4-雄烯
睾丸甾酮
| 甲基睾酮分子式 C20H30O2分子量 302.5CAS编号 58-18-4 |
孕甾酮
肾上腺素
盐酸去氧肾上腺素
去甲肾上腺素
表8续
雌二醇
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)
烟酰胺
维生素Bs(腺嘌呤，维生素B4)
维生素H
烟酸
吡哆醇
盐酸维生素B1
实施例12.狗的乙醇代谢体内试验
在本实施例中，用上述的组合物通过狗的体内试验证实加速乙醇代谢的效果。6只狗(如表9所示)用于该体内试验。狗被禁食12-16小时，然后口服20％乙醇，剂量为3克/千克体重。
用大约1.5小时使乙醇完全吸收和分布。从腿静脉中采取血样，用SigmaAldrich乙醇测定法(Assay No.333)通过测量血液中的乙醇浓度测定血液乙醇读数(BAR)。
表9.口服丙酮酸钠对狗的血液乙醇读数(BAR)的作用
| 狗 | 性别 | 体重(kg) | 乙醇剂量(g) | BAR降低速度(ppm/hr) | 丙酮酸钠剂量(g) | 给药时间(min) | BAR降低速度(ppm/hr) | 丙酮酸钠剂量(g) | 给药时间(min.) | BAR降低速度(ppm/hr) |
| A | 雌 | 9.0 | 27 | 81 | 5 | 266 | 252 | 5 | 320 | 195 |
| B | 雄 | 10.8 | 32.5 | 67 | 10 | 404 | 272 | 10 | 464 | 256 |
| C | 雄 | 13.9 | 42 | 60 | ||||||
| C | 雄 | 13.9 | 42 | 66 | 10 | 250 | 218 | 10 | 310 | 230 |
| C | 雄 | 13.9 | 42 | 82 | 5 | 400 | 212 | 5 | 460 | 215 |
| D | 雄 | 22.0 | 60 | 77 | 10 | 405 | 113 | 5 | 465 | 109 |
| E | 雄 | 13.5 | 40 | 84 | 5 | 410 | 160 | 5 | 470 | 157 |
| F | 雄 | 12.3 | 37 | 95 | 5 | 376 | 253 | 5 | 436 | 223 |
| 平均 | 76.5 | 211.4 | 197.9 | |||||||
服用丙酮酸盐和丙氨酸对血液乙醇读数的作用概括在表9中。图15是典型的血中乙醇对时间的曲线。在此对照曲线中观察到了熟知的血液乙醇的线性下降。在口服丙酮酸盐或丙氨之后，BAR的下降速度提高了约300％-400％，说明丙酮酸盐和丙氨酸强烈地促进狗的乙醇代谢。
实施例13.含有酵母提取物的组合物用于促进乙醇代谢
将食品级面包酵母(50克)悬浮在250毫升磷酸钾缓冲剂(KPB)(0.1M)和NaHSO3(0.01mM)的溶液中，然后在0-4℃匀浆5分钟。匀浆(称为YEI)在10,000RPM(15,000xg)离心10分钟。得到的上清液称为YEII。
向160毫升上清液(如上制备)加入52克硫酸铵(AmSO4)。在0-5℃混合此混合物，然后在10,000RPM离心10分钟。得到的上清液浓缩，制成小药丸，称为YEIII(图16A)。
将每个YEI，YEII，和YEIII样品用来试验对乙醇代谢的促进。试验结果如图16B所示，表明所有的YEI，YEII，和YEIII对于加速乙醇代谢都是有效的。
虽然显示并叙述了本发明具体的实施方案，对于本领域技术人员来说显然的是，就其广阔的各个方面而言，可以作出变化和改良而并没有偏离本发明。因此，所附的权利要求书将把所有这些变化和改良包含在其范围内，就如归入本发明真正的精神和范围中。
Claims (40)
1.一种用于降低血液乙醇水平的方法，包含：
向使用者给予含有减少乙醇中毒有效量的提取物的组合物，
其特征在于，所述的提取物选自动物腺体提取物、酵母提取物、细菌提取物、植物提取物、和它们的组合。
2.一种降低血液乙醇水平的方法，包含：
向使用者给予含有有效降低乙醇中毒的量的能促进或活化乙醇代谢酶的物质的组合物，其特征在于，所述的乙醇代谢酶选自乙醇脱氢酶(ADH)、乙醛脱氢酶(ALDH)、NADH氧化酶、和它们的组合。
3.一种降低血液乙醇水平的方法，包含：
向使用者给予含有一种物质的组合物，所述物质选自NAD、NADH氧化辅底物、其前体、以及它们的组合，以便促进催化乙醇代谢的NAD的再生，由此减少醉酒并防止宿醉。
4.一种如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的动物腺体提取物是选自以下的动物器官的提取物：动物的肝脏、心脏、肾脏、肠、胃、和它们的组合。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的酵母提取物是酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)的提取物。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的细菌提取物是产醋细菌(醋酸菌)的提取物。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的植物提取物是选自以下材料的提取物：果实、种子、叶、草药、谷物、和它们的组合。
8.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的酶是从动物、酵母、细菌、植物、或它们的组合产生的。
9.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的组合物还包含选自以下的物质：辅酶NAD及其还原形态NADH、其前体、烟酰胺、腺嘌呤、维生素Bs、镁盐、焦磷酸盐、核苷酸多磷酸盐、激素物质和它们的组合。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的激素物质选自二乙基己烯雌酚(DES)、去氢表雄酮(DHEA)、雌酮、雄甾酮、可的松、睾丸甾酮、和它们的组合。
11.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的组合物还包含选自以下的物质：丙酮酸盐、果糖、乙酰乙酸盐、二磷酸腺苷(ADP)、三磷酸腺苷(ATP)、单磷酸腺苷(AMP)、生成NAD的氨基酸、维生素Ks、甲状腺素及其类似物、和它们的组合。
12.如权利11所述的方法，其特征在于，所述的氨基酸选自：丙氨酸、谷胺酰胺、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、酪氨酸、亮氨酸、赖氨酸、和它们的组合。
13.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述的甲状腺素类似物选自：3，3，5-三碘代甲状腺原氨酸、3，5-二碘代甲状腺原氨酸、3，3’，5，5’-四碘代甲腺丙酸、3，3’，5-三碘代甲腺丙酸、3，3’，5’-三碘代甲腺丙酸、3，3’，5，5’-四碘代甲腺乙酸、3，3’，5-三碘代甲腺乙酸、3，3’，5’-三碘代甲腺乙酸、和3，5-二碘代甲腺乙酸、3，5-二碘代-thyrosoine、以及它们的组合。
14.如权利要求1-3的任何一项所述的方法，其特征在于，所述的组合物还包含选自以下的药剂或物质：从弱氧化葡糖杆菌(Glucanobacter suboxydans)、氧化葡糖杆菌(Gluconobacter oxydans)，弱氧化醋杆菌(Acetobacter suboxydans)或氧化醋杆菌(Acetobacter oxydans)得到的醌蛋白乙醇脱氢酶(QADH)、从弱氧化葡糖杆菌、氧化葡糖杆菌、弱氧化醋杆菌或氧化醋杆菌得到的醌蛋白乙醛脱氢酶(QALDH)、在将制剂给予使用者后其量足以代谢乙醇的氧源、酵母甘油脱氢酶(GDH)，以纯化的形态或作为细胞提取物，以及它们的组合。
15.如权利要求1-3的任何一项所述的方法，其特征在于，所述的组合物还包含选自以下的至少一种NADH-氧化酶：乳酸盐脱氢酶、山梨糖醇脱氢酶、羟基丁酸盐脱氢酶、苹果酸盐脱氢酶、磷酸甘油醛脱氢酶、葡萄糖脱氢酶、异柠檬酸盐脱氢酶、磷酸葡萄糖脱氢酶、谷氨酸盐脱氢酶、以及它们的组合。
16.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的NADH-氧化酶选自乳酸盐脱氢酶、山梨糖醇脱氢酶、羟基丁酸盐脱氢酶、苹果酸盐脱氢酶、磷酸甘油醛脱氢酶、葡萄糖脱氢酶、异柠檬酸盐脱氢酶、磷酸葡萄糖脱氢酶、谷氨酸盐脱氢酶、以及它们的组合。
17.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述的氧源是用于将氧输送到胃或小肠上部的导管、产氧的化合物、结合氧的化合物、或它们的组合。
18.如权利要求1-3、14和15的任何一项所述的方法，其特征在于，还包含至少一种选自以下的保护剂：pH缓冲化合物、胃酸清除剂、蛋白酶抑制剂、和它们的组合，其量为在给予使用者后能有效保存酶的活性。
19.用来降低血液乙醇水平的组合物，其特征在于，它包含一种提取物，其量为能有效降低酒精中毒，以及任选的药学上或生理学上可接受的载体，其中所述的提取物选自动物腺体提取物、酵母提取物、细菌提取物、植物提取物、和它们的组合。
20.用来降低血液乙醇水平的组合物，其特征在于，它包含能促进或活化乙醇代谢酶的物质和任选的药学上或生理学上可接受的载体，其中，乙醇代谢酶选自乙醇脱氢酶(ADH)、乙醛脱氢酶(ALDH)、乙醇氧化酶、乙醛氧化酶、NADH氧化酶、NADH脱氢酶、和NADH-氧化酶、以及它们的组合，其量为有效降低乙醇中毒的量。
21.用来降低血液乙醇水平的组合物，其特征在于，它包含能够促进催化乙醇代谢的NAD的再生的NADH氧化辅底物和它们的前体，和任选的药学上或生理学上可接受的载体，由此减少醉酒和防止宿醉。
22.如权利要求19所述的组合物，其特征在于，所述的动物提取物是选自以下的动物组织的提取物：动物的肝脏、心脏、肾脏、肠、胃、和它们的组合。
23.如权利要求19所述的组合物，其特征在于，所述的细菌提取物是产醋细菌(醋酸菌)的提取物。
24.如权利要求19所述的组合物，其特征在于，所述的植物提取物是选自以下的材料的提取物：果实、种子、叶、草药、谷物、和它们的组合。
25.如权利要求20所述的组合物，其特征在于，所述的组合物还包含选自以下的物质：辅酶NAD和它的还原形态NADH、其前体、维生素Bs、镁盐、核苷酸多磷酸盐、激素物质、以及它们的组合。
26.如权利要求25所述的组合物，其特征在于，所述的酶从动物、酵母、细菌、植物、或它们的组合产生。
27.如权利要求25所述的组合物，其特征在于，所述的激素物质选自二乙基己烯雌酚(DES)、去氢表雄酮(DHEA)、雌酮、雄甾酮、可的松、睾丸甾酮、和它们的组合。
28.如权利要求21所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含选自以下的物质：丙酮酸盐、果糖、乙酰乙酸盐、ADP、ATP、AMP、生成NAD的氨基酸、维生素Ks、甲状腺素及其类似物、和它们的组合。
29.如权利要求28所述的组合物，其特征在于，所述的氨基酸选自丙氨酸、谷酰胺、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、酪氨酸、亮氨酸、赖氨酸、和它们的组合。
30.如权利要求28所述的组合物，其特征在于，所述的甲状腺素类似物选自：3，3，5-三碘代甲(状)腺(原)氨酸、3，5-二碘代甲(状)腺(原)氨酸、3，3’，5，5’-四碘代甲腺丙酸、3，3’，5-三碘代甲腺丙酸、3，3’，5’-三碘代甲腺丙酸、3，3’，5，5’-四碘代甲腺乙酸、3，3’，5-三碘代甲腺乙酸、3，3’，5’-三碘代甲腺乙酸、和3，5-二碘代甲腺乙酸、3，5-二碘代-thyrosoine、以及它们的组合。
31.如权利要求19所述的组合物，其特征在于，它是口服制剂。
32.如权利要求20所述的组合物，其特征在于，它是口服制剂。
33.如权利要求21所述的组合物，其特征在于，它是口服制剂。
34.如权利要求19所述的组合物，其特征在于，所述的酵母提取物是酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)的提取物。
35.如权利要求19-21的任何一项所述的组合物，其特征在于，还包含选自以下的药剂或物质：从弱氧化葡糖杆菌、弱氧化醋杆菌或氧化醋杆菌得到的醌蛋白乙醇脱氢酶(QADH)、从弱氧化葡糖杆菌、弱氧化醋杆菌或氧化醋杆菌得到的醌蛋白乙醛脱氢酶(QALDH)、在将制剂给予使用者后其量足以代谢乙醇的氧源、酵母甘油脱氢酶(GDH)，以纯化的形态或作为细胞提取物，以及它们的组合。
36.如权利要求35所述的组合物，其特征在于，所述的氧源是用来将氧输送到胃或小肠上部的导管、产氧的化合物、结合氧的化合物、或它们的组合。
37.如权利要求19-21、35和36的任何一项所述的组合物，其特征在于，它还包含至少一种选自以下的保护剂：pH缓冲化合物、胃酸清除剂、蛋白酶抑制剂、和它们的组合，其量为在给予使用者后能有效保存酶的活性。
38.如权利要求19或21所述的组合物，其特征在于，它还包含至少一种选自以下的NADH-氧化酶：乳酸盐脱氢酶、山梨糖醇脱氢酶、羟基丁酸盐脱氢酶、苹果酸盐脱氢酶、磷酸甘油醛脱氢酶、葡萄糖脱氢酶、异柠檬酸盐脱氢酶、磷酸葡萄糖脱氢酶、谷氨酸盐脱氢酶、以及它们的组合。
39.如权利要求20所述的组合物，其特征在于，所述的NADH-氧化酶选自：乳酸盐脱氢酶、山梨糖醇脱氢酶、羟基丁酸盐脱氢酶、苹果酸盐脱氢酶、磷酸甘油醛脱氢酶、葡萄糖脱氢酶、异柠檬酸盐脱氢酶、磷酸葡萄糖脱氢酶、谷氨酸盐脱氢酶、以及它们的组合。
40.制备含有用来减少乙醇中毒的物质的组合物的方法，其特征在于，包含：
提供一种物质，其量为能有效减少乙醇中毒的量；以及
形成组合物，
其中，所述的物质选自：动物腺体提取物、酵母提取物、能促进或活化乙醇代谢酶的物质、NADH-氧化酶的辅底物或其前体、以及它们的组合。
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |