CN116270985A - 用于预防、治疗和/或缓解宿醉及其相关症状的双酶组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用于预防、治疗和/或缓解宿醉及其相关症状的双酶组合物,即一种包括两种来自动物的外源酶的组合物,所述组合物供人类消耗以通过基于双酶的酒精分解来预防、治疗和/或缓解通过酒精的消耗或自发产生引起或造成的宿醉和/或其相关症状,其中所述两种外源酶中的第一种酶能够将酒精转化成第一种代谢物,而其第二种酶能够将第一种代谢物转化成第二种代谢物,所述第二种代谢物在所述两种外源酶和NAD+/NADH存在的情况下在酒精的氧化反应之后可排泄至全身循环,且其中所述组合物中所述第一种酶与所述第二种酶的摩尔比为1:3‑51以便避免人类中第一种代谢物的水平的升高。
Description
相关申请的交叉引用:
本申请是于2021年5月5日提交并于2021年12月28日在专利号11,208,631下授权的美国专利申请号17/557,046的部分继续申请,美国专利申请号17/557,046是美国专利申请号17/308,995的部分继续申请,所述美国专利申请号的公开内容通过引用以其整体并入本文。
技术领域:
本发明涉及用于预防、治疗和/或缓解宿醉及其相关症状的双酶组合物,且更具体地,涉及使用双酶组合物的基于辅助酶的酒精/乙醇分解。
背景技术:
摄入的饮料酒精(乙醇)对人体内的不同器官(包括脑/中枢神经系统、肝脏和胰腺)的影响取决于乙醇浓度摄入和暴露的持续时间。这两个变量都受到乙醇吸收至血流和组织中以及乙醇代谢的影响5。人体内参与乙醇代谢的主要酶是醇脱氢酶(“ADH”)和醛脱氢酶(“ALDH”)。乙醇代谢的主要途径涉及将其氧化为乙醛,即一种由ADH和辅酶NAD+催化的反应。在ALDH和辅酶NAD+催化的第二种反应中,乙醛被氧化成乙酸。该代谢如图1中所举例说明。ADH和ALDH影响酒精中毒风险的机制被认为涉及乙醛水平的局部升高,其由更快的乙醇氧化或更慢的乙醛氧化所导致。乙醛是一种有毒物质,其累积导致高度不良的反应,包括面部潮红、恶心、心率加快和宿醉及其相关症状(图1)。
最近,许多人使用非处方的疼痛缓解剂如阿司匹林或对乙酰氨基酚来缓解宿醉及其相关症状。重要的是认识到,酒精和对乙酰氨基酚的组合可能对肝脏有毒。此外,没有治疗急性酒精中毒的药物。血液透析是紧急情况下的唯一选项,特别是在美国,药物美他多辛尚未获得FDA批准。因此,可以有效最小化由饮酒所带来的潜在健康危害风险的创新预防措施的开发已成为减轻对整体经济负担的一项非常重要的策略。在健康护理市场上,关于有效、安全和方便的日常用作偶尔和频繁饮酒者和遭受酒精使用障碍的患者的预防措施的产品,存在巨大的空白。
如从各种酒精摄入相关问题来看,本领域需要增强人体中的酒精分解。增强的酒精和酒精代谢产物的分解将减少酒精的长期有害影响(诸如肝损伤)以及短期影响(诸如宿醉和酒精中毒)。因此,本领域需要低成本且具有最小副作用的可以增强在人体内的酒精分解的组合物。
此外,某些人群可能在肠道内自发产生酒精,从而导致一种称为非酒精性脂肪肝病(“NAFLD”)的常见病况。能够代谢这样自发积累的酒精的组合物可以缓解许多患有这种疾病的人的痛苦。
发明内容:
在一个方面,提供了包括两种来自动物的外源酶的组合物,其供人类在消耗酒精之前和/或之后消耗以预防、治疗和/或缓解由酒精消耗或酒精在NAFLD患者体内产生引起或造成的宿醉和/或其相关症状,其中所述两种外源酶中的第一种酶能够将酒精转化成第一种代谢物,而其第二种酶能够将第一种代谢物转化成第二种代谢物,所述第二种代谢物在所述两种外源酶和NAD+/NADH存在的情况下在酒精的氧化反应之后可排泄至全身循环,且其中所述组合物中所述第一种酶与所述第二种酶的摩尔比为1:3-51,以便避免在酒精消耗后人类中第一种代谢物的局部升高。
在一个方面,本发明提供用于将乙醇转化为乙醛以及随后将乙醛转化为乙酸盐的组合物。所述组合物包括摩尔比为大约1:3至大约1:51的醇脱氢酶和醛脱氢酶。在一个实施方案中,所述第一种酶是醇脱氢酶且所述第二种酶是醛脱氢酶。
在一个实施方案中,所述醛脱氢酶由SEQ ID NO:1的氨基酸序列表示。
在一个实施方案中,所述两种外源酶的来源动物包括牛、羊、马和鸡。
在其它实施方案中,所述外源酶来自牛、羊、马和鸡的肝脏。
在一个实施方案中,所述酶可以来源于面包酵母(Baker’s yeast)。
至少两种不同的外源酶可以来源于相同或两种不同的动物来源。
更具体地,至少两种不同的外源酶来源于相同的动物来源,并且所述动物选自牛、羊、马或鸡。
可替换地,至少两种不同的外源酶来源于不同的动物来源,并且所述动物选自牛、羊、马、鸡、鸭或它们的任意组合。
至少两种不同的外源酶在肝脏中比动物的其它身体部位更丰富。
在某些示例性实施方案中,受试者在酒精消耗之前和/或之后口服地消耗本发明的组合物。
至少两种不同的外源酶可以呈固体形式。
还可以将组合物配制成控释系统,且进一步包括肠溶包衣,其包封至少两种不同的外源酶以形成肠溶胶囊剂、片剂和/或丸剂。
如上文所述,可以将组合物配制成肠溶胶囊剂、片剂和/或丸剂,其能够实现将至少两种不同的外源酶递送至受试者的靶部位的控释系统。
通过受试者的胃肠道将至少两种不同的外源酶递送至血流。
如上文所述,至少两种不同的外源酶可以呈固体形式。
附图说明:
图1示意地说明了ADH和ALDH2如何在人体内代谢酒精的一般机制。
图2显示了根据酒精及其副产物或代谢物的浓度随时间的变化,来自牛肝提取物的本组合物的体外酶促活性的结果。
图3显示了根据酒精及其副产物或代谢物的浓度随时间的变化,来自羔羊肝提取物的本组合物的体外酶促活性的结果。
图4显示了根据酒精及其副产物或代谢物的浓度随时间的变化,来自绵羊肝提取物的本组合物的体外酶促活性的结果。
图5显示了根据酒精及其副产物或代谢物的浓度随时间的变化,来自马肝提取物的本组合物的体外酶促活性的结果。
图6显示了根据酒精及其副产物或代谢物的浓度随时间的变化,来自驴肝提取物的本组合物的体外酶促活性的结果。
图7显示了根据酒精及其副产物或代谢物的浓度随时间的变化,来自鸡肝提取物的本组合物的体外酶促活性的结果。
图8显示了根据酒精及其副产物或代谢物的浓度随时间的变化,来自鸭肝提取物的体外酶促活性的结果,显示由于肝脏不含ALDH,乙酸盐没有增加。
图9显示了根据酒精及其副产物或代谢物的浓度随时间的变化,来自猪肝提取物的体外酶促活性的结果,显示由于肝脏不含ALDH,乙酸盐没有增加。
图10显示了在提取物加热期间来自牛肝提取物的ADH和ALDH的含量的体外酶促活性的结果。
图11显示了在提取物加热期间来自马肝提取物的ADH和ALDH的含量的体外酶促活性的结果。
图12显示了在提取物加热期间来自驴肝提取物的ADH和ALDH的含量的体外酶促活性的结果。
图13显示了通过使用酒精宿醉严重程度量表(AHSS)调查本发明的组合物对宿醉严重程度的影响的基本标准。
定义:
下述缩写和它们的相应长表达在本文中可互换地使用:
ADH-醇脱氢酶
AHSS-酒精宿醉严重程度量表
ALDH-醛脱氢酶
AUD-酒精使用障碍
FDA-食品和药品管理局
I.M.-肌肉内的
I.V.-静脉内的NAFLD-非酒精性脂肪肝病
US-美国
WHO-世界卫生组织
贯穿本申请,与术语“约”、“大约”或类似术语一起呈现的任何数值或范围被熟练的技术人员理解为表示也包括接近所述值或接近所述范围的上限和下限的那些值。例如,“约40[单位]”可以是指在40的±25%内(例如,从30到50),在±20%、±15%、±10%、±9%、±8%、±7%、±7%、±5%、±4%、±3%、±2%、±1%、小于±1%或在其中或在其下面的任何其它值或值范围内。此外,术语“约”和“大约”贯穿本申请在本文中可互换地使用。
进一步,术语“大约”意在覆盖组合物的微小变化,其不影响总体组合物的活性。也就是说,产生与所要求保护的组合物相同效果的微小变化意图被包括在所附权利要求的范围内。
对于为某些量提供的数值范围,应当理解,这些范围也覆盖其中的子范围。例如,范围“从50到80”包括在其中的所有可能范围(例如,51-79、52-78、53-77、54-76、55-75、70-70等)。
此外,在给定范围内的所有值可以是由此涵盖的范围的端点(例如,范围50-80包括具有端点的范围,诸如55-80、50-75等)。
如本文中使用的和除非另外指出,否则术语“约”和“大约”,当与数值或值范围结合使用时,其被提供以表征特定固体形式,例如,特定温度或温度范围,诸如例如,其描述融化、脱水、去溶剂化或玻璃化转变温度;质量变化,诸如例如,作为温度或湿度的函数的质量变化;溶剂或含水量,例如以质量或百分比的方式;或峰位置,诸如例如,在通过IR、拉曼光谱法或XRPD进行的分析中;以及指示,所述数值或值范围可以偏离至本领域普通技术人员认为合理的程度,同时仍然描述所述特定固体形式。例如,在特定实施方案中,当在该背景下使用时,术语“约”和“大约”指示所述数值或值范围可以在所述数值或值范围的25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1.5%、1%、0.5%或0.25%内变化。如本文中使用的,在数值或值范围之前的波浪形符号(即,“~~”)表示“约”或“大约”。
此外,应当理解,当将活性成分范围应用于人类群体时,存在接受大约相同剂量的宽体重范围。因此,当对体重范围为50kg至100kg以上的患者施用例如100mg的剂量时,每千克体重的活性成分的量具有自然范围。因此,在本公开内容中所示的实验结果可以如上所述自然地在描述为“大约”和“约”的范围上外推。
具体实施方式:
1.本发明的机制:
酶是大分子生物催化剂,其可以加速人体内的化学反应。细胞中几乎所有的代谢过程都需要酶催化才能以足够快的速率发生以维持生命。已知酶催化超过5,000种生化反应。大多数酶是蛋白,且特异性来自其独特的三维结构。由于许多酶由人体自然产生,因此它们安全地用作可摄入的补充剂。
本发明聚焦于用于酒精代谢的两种酶,即醇脱氢酶(“ADH”)和醛脱氢酶(“ALDH”)。ADH是一种主要存在于肝脏和胃中的酶,它将乙醇转化为乙醛,所述乙醛是然后由ALDH进一步分解为乙酸盐的毒素,所述乙酸盐可以转化为二氧化碳和水。这两种酶使用体外测定进行研究,证明相应的酶促活性是非常有效的,并可能用于增强饮酒者体内酒精的降解,以预防、治疗和/或缓解宿醉及其相关症状。这些酶也可以用于治疗其有缺陷的微生物组从非基于酒精的食品和饮料过度产生乙醇,从而导致非酒精性脂肪肝病(“NAFLD”)的那些人。因此,所述组合物可有效减少或预防NAFLD。
在一个方面,在体外测试了ADH和ALDH以确定对乙醇底物的活性。ADH和ALDH来源于哺乳动物或鸟类肝脏,这是可以促进低成本口服补充剂生产的起始材料的丰富天然来源。
所测试的酶使用在大约1:3至大约1:51范围内的ADH和ALDH的摩尔比,以使酶促酒精降解过程的第二步成为优势酶促反应。开发这种制剂的基本原理是防止乙醛的积累,所述乙醛是宿醉及其相关症状的主要原因。使用这种制剂,乙醛(即在酶促过程的第一步中来自乙醇的分解产物)被有效地降解为乙酸,并最终降解为水和二氧化碳。
2.在本发明中使用的制剂
对来自包括牛、羔羊、绵羊、猪、马、驴、鸡、鸭和鹅在内的9种动物的肝脏的ADH和ALDH进行了体外测试,以确定对乙醇和醛底物的活性,以便发现来自其肝提取物的ADH:ALDH的摩尔比。发现猪、鸭和鹅的肝脏不含ALDH。具有1:3至1:51范围内的ADH和ALDH二者的其他物种也可用于本发明。
进一步,基于从各种动物物种确定的ADH:ALDH比率范围(1:3至1:51),可以使用其他来源的ADH和ALDH来重建所述比率。例如,ADH和ALDH可以来源于面包酵母(酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae))。因此,在本发明中可使用动物和非动物来源的ADH和ALDH来分解酒精/乙醇。也就是说,1:3和1:51之间的各比率可用于将乙醇转化为乙醛以及随后将乙醛转化为乙酸盐,无论所述各比率来自100%的一个物种、两个或更多个物种的混合物、动物和非动物来源的ADH和ALDH的混合物,还是来自纯的非动物来源的ADH和ALDH(例如面包酵母)。
实施例1-奶牛(牛)
牛肝以冷冻形式来源于澳大利亚。来自牛肝(来自牛肝提取物的干粉,当浓度为约50mg/ml时)的ADH的体外酶促活性结果为平均3.25单位,且ALDH的体外酶促活性结果为平均91.31单位。ADH:ALDH的摩尔比四舍五入至1:28。
实施例2-羔羊(羊)
羔羊肝以冷冻形式来源于澳大利亚。来自羔羊肝(来自羔羊肝提取物的干粉,当浓度为约50mg/ml时)的ADH的体外酶促活性结果为平均1.60单位,且ALDH的体外酶促活性结果为平均63.09单位。ADH:ALDH的摩尔比四舍五入至1:39。
实施例3-绵羊(羊)
绵羊肝以冷冻形式来源于澳大利亚。来自绵羊肝(来自绵羊肝提取物的干粉,当浓度为约50mg/ml时)的ADH的体外酶促活性结果为平均0.80单位,且ALDH的体外酶促活性结果为平均40.65单位。ADH:ALDH的摩尔比四舍五入至1:51。
实施例4-猪(猪)
猪肝来源于中国香港特别行政区当地市场且是新鲜的。猪肝被确定为仅具有ADH酶而没有ALDH酶。来自猪肝(来自猪肝提取物的干粉,当浓度为约50mg/ml时)的ADH的体外酶促活性结果为3.51单位。如在图9中所见,由于肝脏不含ALDH,乙酸盐没有增加。
实施例5-马(马)
马肝以冷冻形式来源于中国。来自马肝(来自马肝的粗提取物的上清液)的ADH的体外酶促活性结果为9.04单位,且ALDH的体外酶促活性结果为42.67单位。ADH:ALDH的摩尔比四舍五入至1:5。
实施例6-驴(马)
驴肝以新鲜形式来源于中国。来自驴肝(来自驴肝的粗提取物的上清液)的ADH的体外酶促活性结果为9.87单位,且ALDH的体外酶促活性结果为184.00单位。ADH:ALDH的摩尔比四舍五入至1:19。
实施例7-鸡(鸡)
鸡肝以新鲜形式来源于中国香港特别行政区当地市场。来自鸡肝(来自鸡肝的粗提取物的上清液)的ADH的体外酶促活性结果为2.96单位,且ALDH的体外酶促活性结果为8.09单位。ADH:ALDH的摩尔比四舍五入至1:3。
实施例8-鸭(鸭)
鸭肝以新鲜形式来源于中国香港特别行政区当地市场。鸭肝被确定仅具有ADH酶,而没有ALDH酶。来自鸭肝(来自鸭肝的粗提取物的上清液)的ADH的体外酶促活性结果为1.32单位。如在图8中所见,由于肝脏不含ALDH,乙酸盐没有增加。
实施例9-鹅(雁)
鹅肝以冷冻形式来源于匈牙利。鹅肝是肥鹅肝,且在肝脏中含有太多脂肪,因此无法进行ADH和ALDH酶的体外测试。
表1总结了每只动物中ADH:ALDH的摩尔比的体外测试结果。
表1:
对从9种动物的肝脏提取的酶进行了体外测试,并且发现其中仅6种(包括牛、羔羊、绵羊、马、驴和鸡)含有ADH和ALDH两者。根据测试结果,这六种动物间的ADH:ALDH的摩尔比的范围是大约1:3至大约1:51。
来自牛、羔羊、绵羊、马、驴和鸡的肝提取物的体外酶促活性分别如表1、图2至图7中所举例说明。
从结果可以得出结论,食草动物的肝脏含有ADH和ALDH两者;对于食用植物和动物物质两者的杂食动物,它们的肝脏只含有ADH,但没有ALDH。
实施例10
确定了通过混合不同物种的提取物,可以形成从1:3到1:51的完整ADH:ALDH比率范围。如下所示,提出了一个通用公式,其中可以形成具有固定ADH:ALDH比率的两个物种的混合物,以便以来自所述两个物种的期望的不同比率来产生第三比率。虽然它是两个物种的混合物,但可以理解,三个或更多个物种也可以组合以产生1:3和1:51之间的所需比率。下表中的实例显示了特定物种的混合;所使用的计算可以扩展到不同的物种组合,其可以是两个物种或多于两个物种的混合物。每种组合物具有将酒精降解为第一代谢物和第二代谢物的活性,使得本发明具有在ADH:ALDH的1:3至1:51的整个范围内降解酒精的能力。酒精/乙醇降解的活性是两个相邻物种活性之间的中间活性。例如,1:4比率的ADH:ALDH的活性是对于鸡(ADH:ALDH比率为1:3)和马(ADH:ALDH比率为1:5)酒精降解活性的中间活性。
下面的实例涉及1:6ADH:ALDH的公式的计算,该公式使用比率为1:3ADH:ALDH的鸡和比率为1:19ADH比ALDH的驴的组合。
在100g的每种提取物中:
鸡25g ADH:75g ALDH
驴5g ADH:95g ALDH
建立1:6ADH:ALDH的组合物
设x=鸡提取物的量
设y=驴提取物的量
(新比率的ALDH量)[(鸡ADH量)x+(驴ADH量)y]=
(新比率的ADH量)[(鸡ALDH量)x+(驴ALDH量)y]
6(25x+5y)=1(75x+95y)
150x+30y=75x+95y
75x=65y
x=(65/75)y
因此,鸡提取物与驴提取物的量应为0.86:1,以产生1:6比率的ADH:ADLH。
通常,所述公式为:
(新比率的ALDH量)[(物种A的ADH量)x+(物种B的ADH量)y]=
(新比率的ADH量)[(物种A的ALDH量)x+(物种B的ALDH量)y]
其中物种A具有低于所需新比率的比率,物种B具有高于所需新比率的比率,以及x是物种A的量,y是物种B的量。可以理解,这个一般方程可以扩大到包括其他物种,即三个或更多个物种的组合。
以下表2显示了不同物种的比率,这些不同的比率组合在一起,得出ADH:ALDH的从1:3到1:51的各比率点。如上所述,其他物种组合也可用于实现这些数据点中的每一个。例如,虽然在所述表中从鸡和马提取物的组合获得1:4的ADH/ALDH比率,但它也可以由鸡和驴提取物、鸡和牛、鸡和绵羊或鸡和羔羊(lamb)的混合物形成:
表2:
虽然表2中未示出,但也可以理解,如上所述,可以使用ADH和ALDH的非动物来源(例如来自面包酵母)来创建各种比率。
实施例11
在一个方面,本发明生产了呈肠溶胶囊形式的高质量治疗性酶药物,以增强在人体内的酒精降解,以便缓解偶尔和频繁饮酒者的宿醉及其相关症状。它是通过专有提取和分离方法从牛、羊、马或鸡肝的提取物或来自不同动物的提取物的混合物生产的冷冻干燥粉末,所述方法产生的产品对人类消耗而言是安全的且对酒精降解是有效的。
使用提取和分离方法,成功地从不同来源(包括牛、羔羊、绵羊、马、驴或鸡)的肝脏中提取ADH和ALDH酶。将提取物冷冻干燥并作为干粉储存。
从来自牛和羊肝提取物的冷冻干燥粉末的内部稳定性测试来看,当在室温和干燥湿度下储存超过12个月时,它显示非常好的稳定性。
本发明使用本发明的提取方法。本发明的提取物包括精确控制来自哺乳动物或鸟类肝脏的提取物的加热和冷却。发现当将来自肝脏的提取物加热到40℃时,可以获得ADH含量最高的提取物,以及在大约1:3至大约1:51的摩尔比范围内的ADH和ALDH酶含量。图10至图12中举例说明了在该加热过程中来自牛、马和驴的肝提取物中ADH和ALDH含量的体外酶促活性。
因此,本发明的治疗性酶不能从猪、鸭或鹅的肝脏产生。根据本发明的体外研究,在猪、鸭或鹅的肝提取物中不存在ALDH,其中ALDH是本组合物中的主要组分之一。
任选地,提取的酶可以与抗氧化剂一起包装在肠溶胶囊中。抗氧化剂以及其它任选的赋形剂可以保护酶不被降解,以维持更长的贮存期限和最大的效力。
根据本发明的口服补充剂可以以下述方式使用:
1.增强人体内的酒精代谢,以缓解宿醉及其相关症状。
2.降解酒精以预防酒精性肝病(“ALD”)和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。
通过选择符合图11中所示的基本标准的受试者进行了两项调查,以通过使用酒精宿醉严重程度量表(AHSS)评价本发明的组合物对宿醉严重程度的影响。
调查1-来自包封在肠溶胶囊中的牛肝提取物(ADH:ALDH 1:28)的冷冻干燥粉末的测试:
成功招募了25名受试者,并要求他们在1个月测试时段期间完成两次相同的问卷调查。受试者与食物一起饮用150ml至550ml酒精饮料,其中酒精含量范围为15%至55%。在酒精消耗后第二天8-12小时完成问卷调查,其中每名受试者的一份问卷调查在其正常酒精摄入实践下完成,且另一份在酒精消耗前服用包封在肠溶胶囊中的牛肝提取物的冷冻干燥粉末完成。使用包括疲劳、情感淡漠、专心问题、笨拙、意识错乱、口渴、出汗、战栗、胃痛、恶心、头晕和心脏狂跳在内的12种症状来评价所有受试者的宿醉的严重程度。
要求受试者指明在他们醒来后经历上述12种症状的程度。可以看出,2名受试者在测试时段期间未出现宿醉和/或与其相关的任何症状,无论是否服用上述组合物;22名受试者在没有上述组合物的情况下出现宿醉和/或其相关症状,但服用上述组合物后宿醉或相关症状缓解;1名受试者出现宿醉和相关症状,无论是否服用上述组合物。根据AHSS调查,约88%的受试者对上述组合物有阳性应答,其中在酒精消耗后其宿醉和相关症状显著缓解。
调查2-来自包封在肠溶胶囊中的驴肝提取物(ADH:ALDH 1:19)的冷冻干燥粉末的测试:
成功招募了9名受试者,并要求他们在1个月测试时段期间完成两次相同的问卷调查。受试者与食物一起饮用100ml至300ml酒精饮料,其中酒精含量范围为50%至53%。在酒精消耗后第二天8-12小时完成问卷调查,其中每名受试者的一份问卷调查在其正常酒精摄入实践下完成,且另一份在酒精消耗前服用包封在肠溶胶囊中的来自驴肝提取物的冷冻干燥粉末完成。使用包括疲劳、情感淡漠、专心问题、笨拙、意识错乱、口渴、出汗、战栗、胃痛、恶心、头晕和心脏狂跳在内的12种症状来评价所有受试者的宿醉的严重程度。
要求受试者指明在他们醒来后经历上述12种症状的程度。可以看出,8名受试者在没有上述组合物的情况下出现宿醉和/或其相关症状,但服用上述组合物后宿醉或相关症状缓解;1名受试者出现轻度宿醉和相关症状,无论是否服用上述组合物。根据AHSS调查,约89%的受试者对上述组合物有阳性应答,其中在酒精消耗后其宿醉和相关症状显著缓解。
如从图2至图7中的图所确定的,确定了来自体外测试的乙醇和乙酸盐的平衡中点。平衡中点如表3中所示。
表3:
从表3中的数据可以看出,尽管来自6种动物(牛、羔羊、绵羊、马、驴和鸡)的ADH:ALDH的比率在1:3至1:51之间变化,但每种ADH:ALDH比率都表明乙醇和乙酸盐的相似平衡中点。也就是说,体外实验表明,所有比率都有效地以大致相同的速率将酒精、且然后将乙醛分解为它们各自的代谢物,而不会积累第一种代谢物。此外,上述两项调查的结果显示1:19和1:28的ADH:ALDH的基本上相似的宿醉症状减少。因此,基于类似的平衡中点和人类调查结果,已确定代谢物的分解在1:3至至少1:51的整个范围内是有效的。因此,该组合物中在1:3至1:51范围内的ADH:ALDH的不同比率将有效地减少宿醉症状。此外,基于这些相同的代谢机制,所述组合物可有效减少或预防NAFLD。
在较高剂量,本发明的酶组合物可用作口服或注射药物,其可以在急性酒精中毒的紧急情况下快速除去酒精。通过在身体组织和器官(例如肝脏)从血液中摄取有害水平的酒精之前将酒精高效地转化为无害物质,本组合物可以降低和预防急性酒精中毒的严重程度。
对于可注射制剂和任选地对于口服制剂,可以采用通过将携带人h-ADH和h-ALDH基因的哺乳动物表达载体引入安全且研究充分的哺乳动物细胞系中的重组DNA技术。通过色谱技术进一步分离和纯化这些哺乳动物细胞表达的靶酶。本发明可用于生产临床级h-ADH和h-ALDH,用于医院和诊所中紧急使用的治疗性酶药物的有效静脉内(“I.V.”)或肌肉内(“I.M.”)输注。
人类基因组包括19个ALDH基因。ALDH1主要存在于肝脏中,并且可以用在本发明的酶提取物版本中。另一种ALDH是在线粒体中发现的ALDH2。可以选择ALDH2作为在本发明中使用的ALDH;其序列由SEQ ID NO:1表示:
MSAAATQAVP APNQQPEVFC NQIFINNEWH DAVSRKTFPT VNPSTGEVIC QVAEGDKEDVDKAVKAARAA FQLGSPWRRM DASHRGRLLN RLADLIERDR TYLAALETLD NGKPYVISYL VDLDMVLKCLRYYAGWADKY HGKTIPIDGD FFSYTRHEPV GVCGQIIPWN FPLLMQAWKL GPALATGNVV VMKVAEQTPLTALYVANLIK EAGFPPGVVN IVPGFGPTAG AAIASHEDVD KVAFTGSTEI GRVIQVAAGS SNLKRVTLELGGKSPNIIMS DADMDWAVEQ AHFALFFNQG QCCCAGSRTF VQEDIYDEFV ERSVARAKSR VVGNPFDSKTEQGPQVDETQ FKKILGYINT GKQEGAKLLC GGGIAADRGY FIQPTVFGDV QDGMTIAKEE IFGPVMQILKFKTIEEVVGR ANNSTYGLAAAVFTKDLDKANYLSQALQAG TVWVNCYDVF GAQSPFGGYK MSGSGRELGEYGLQAYTEVK TVTVKVPQKN S
重组ALDH诸如ALDH2可商购得自供应商诸如Sigma Aldrich。生产ALD和ALDH的重组技术的例子描述于2017年1月5日出版的Nene等人,J.Biomed.Sci.2017,24:3,其公开内容通过引用并入本文。
本发明的制剂中的活性成分可以并入口服制剂中,所述口服制剂可作为饮食补充产品施用。该产品的一个潜在健康益处是缓解偶尔和频繁饮酒者的宿醉以及相关症状。该产品应在消耗酒精前服用。
Claims (14)
1.一种用于将乙醇转化为乙醛以及随后将乙醛转化为乙酸盐的组合物,所述组合物包含摩尔比为大约1:3至大约1:51的醇脱氢酶和醛脱氢酶。
2.根据权利要求1所述的组合物,其中所述醇脱氢酶和所述醛脱氢酶来源于相同的动物来源或来源于两种或更多种不同的动物来源。
3.根据权利要求2所述的组合物,其中所述醇脱氢酶和所述醛脱氢酶来源于相同的动物来源,并且所述动物选自牛、羊、马或鸡。
4.根据权利要求3所述的组合物,其中所述醇脱氢酶和所述醛脱氢酶来源于不同的动物来源,并且所述动物选自牛、羊、马、鸡、鸭或它们的任意组合中的两种或更多种。
5.根据权利要求3所述的组合物,其中所述醇脱氢酶和所述醛脱氢酶来源于所述动物的肝脏。
6.根据权利要求1所述的组合物,其中所述醇脱氢酶和所述醛脱氢酶来源于面包酵母(酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)。
7.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物将由所述受试者在乙醇消耗之前和/或之后口服地消耗。
8.根据权利要求1所述的组合物,其中所述醇脱氢酶和所述醛脱氢酶呈固体形式。
9.根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物是控释系统,且进一步包含肠溶包衣,其包封所述醇脱氢酶和所述醛脱氢酶以形成肠溶胶囊剂、片剂和/或丸剂。
10.一种在受试者中降低乙醇含量和/或预防乙醇代谢物之一的积累的方法,所述方法包括所述受试者在消耗乙醇之前和/或之后消耗根据权利要求1所述的组合物。
11.根据权利要求10所述的方法,其中所述受试者在乙醇消耗之前和/或之后口服地消耗所述组合物。
12.根据权利要求10所述的方法,其中将所述组合物配制成肠溶胶囊剂、片剂和/或丸剂,其能够实现将所述醇脱氢酶和所述醛脱氢酶递送至所述受试者的靶部位的控释系统。
13.根据权利要求12所述的方法,其中通过受试者的胃肠道将所述醇脱氢酶和所述醛脱氢酶递送至血流。
14.根据权利要求10所述的方法,其中所述醇脱氢酶和所述醛脱氢酶呈固体形式。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17/557046 | 2021-12-21 | ||
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