KR102460589B1 - 글루타치온과 알데히드탈수소효소를 함유하는 숙취해소제 - Google Patents
글루타치온과 알데히드탈수소효소를 함유하는 숙취해소제 Download PDFInfo
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본 발명은 글루타치온과 아세트알데하이드 탈수소효소를 생산하는 효모의 건조 분말, 용해물 또는 추출물을 함유하는 숙취해소 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로는 본 발명은 글루타치온과 아세트알데하이드 탈수소효소를 동시에 생산하는 사카로마이세스 세레비지에(Saccharomyces cerevisiae Kwon P-1 KCTC 13925BP)와 사카로마이세스 세레비지에 Kwon P-2 KCTC14122BP 그리고 사카로마이세스 세레비지에 Kwon P-3 KCTC14123BP 효모의 건조 분말, 용해물 또는 추출물을 함유하는 숙취해소 조성물에 대한 것이다.
Description
본 발명은 글루타치온(GSH)과 알데히드탈수소효소(이하, ALDH)를 함유하는 숙취해소제에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 사카로마이세스 세레비지에(Saccharomyces cerevisiae Kwon P-1 KCTC 13925BP)와 사카로마이세스 세레비지에 Kwon P-2 KCTC14122BP 또는 사카로마이세스 세레비지에 Kwon P-3 KCTC14123BP 효모로부터 유래하는 글루타치온과 알데히드 탈수소효소를 동시에 함유하는 숙취해소제에 대한 것이다.
술은 인류 역사와 함께 하는 기호식품이지만, 과도한 음주는 신체적, 정신적인 불쾌감을 느끼는 숙취에 이르고, 메스꺼움, 구토, 현기증, 갈증, 무기력, 졸음, 두통을 야기하며, 뇌신경계에 비정상(Alcohol Use Disorder, AUD)(Shao-Cheng Wang et al, 2020)을 유도하고, 심각한 중독증세(Alcohol Addiction)와 정신적 공황장애까지 발생시키는 사회 문제로 대두되고 있다.(최송식 2013).
술을 마시면 알콜은 구강에서 5%, 위에서 10-15%, 작은 창자에서 80%흡수되어 혈액으로 유입되고, 폐에서 2 내지 4%, 신장에서 2 내지 4%, 땀으로 2 내지 6%, 간에서 90%가 분해된다.
간에서 알콜 분해는, 알콜 탈수소효소(Alcohol dehydrogenase, ADH)에 의해서 산화되어 아세트 알데하이드(Acetaldehyde)로 전환되고, 다시 알데하이드 탈수소효소 (Aldehyde dehydrogenase, ALDH)에 의해서 산화되어 무독화된다.
그런데, 알데하이드 탈수소효소가 부족하거나 유전적으로 알데하이드 탈수소효소의 대립유전자(ALDH2*2)를 가진 아시안인의 15% 내지 50%의 사람들은 음주 시 생기는 아세트알데하이드를 분해하지 못하여, 얼굴이 붉어지는 알콜 홍조 증후군(Alcohol Flushing Syndrome)(Brooks, P. J. et al. 2009)현상이 나타나고, 아세트알데하이드 축적으로 인하여 알콜 중독증이나 간 질환에 걸릴 확률이 높은 것으로 보고(Larson,H.N et al, 2007)되고 있다. 아세트 알데하이드가 분해되지 못하고 인체에 잔류하여, 알콜성 간염(Alcohol hepatitis)나 간경화(liver cirrhosis)로 인한 사망과 장애를 야기하고 있다.(Gilpin, N.W.et al,2008)
한편, 알코올 섭취에 의한 생성되는 체내 알데하이드(Aldehyde)의 과량 잔존은 심혈관계 질환, 당뇨, 신경퇴행성 질환, 상부 소화 및 호흡기관암, 방사선 피부염, 판코니 빈혈, 말초신경손상, 염증, 골다공증 및 노화와 같은 산화 작용에 기인한 질병을 초래한다고 보고된 바 있다(Chen et al. 2014).
또한, 음주로 인한 사회경제적 손실규모가 대부분의 국가에서 GDP 대비 약 0.5-2.7%에 이르는 것 보고되고 있고 우리나라 경우, 2000년 한해 음주로 인한 사회경제비용이 14조 9,352억 원으로 추정되었으며 그 중 질병, 사고, 숙취에 의한 생산성 감소 및 손실액이 6조 2,845억 원으로 추정된다는 보고가 있다(정우진 et al. 2006).
이러한 사회적 문제를 해결하기 위하여 에탄올의 독성을 경감시키거나 독성의 발현을 저해할 수 있는 많은 물질에 대한 연구와 실험이 진행되고 있으며, 그 결과물은 다양한 건강보조식품 관련 제품으로 개발되고 있다. 체내로 유입된 알코올은 위장 또는 소장에서 흡수되어 혈관 내로 들어가서 간장으로 옮겨져서 분해되고 해독된다.
간세포에 존재하는 알코올 탈수소효소(ADH, Alcohol Dehydrogenase)가 알콜을 먼저 아세트알데히드(Acetaldehyde)로 산화시키면, 아세트알데히드는 다시 간세포에 있는 아세트알데히드 탈수소효소(ALDH, ALdehyde DeHydrogenase)에 의해 아세트산(Acetate)으로 분해되어 전신의 근육이나 지방조직으로 옮겨져 최종적으로는 탄산가스와 물로 분해된다. 에탄올의 최초 대사산물인 아세트알데하이드는 에탄올에 비해 반응성이 매우 높고 독성이 강하여 숙취 및 알코올성 간 장애의 주요 원인이 된다.
인체에 존재하는 알데하이드 탈수소효소는 19가지 종류가 보고된 바 있으며(Marchitti et al. 2007, 2008), 이 중 미토콘드리아에 주로 존재하는 아세트알데하이드 탈수소효소2 (Acetaldehyde Dehydrogenase2)는 효소공학적으로 분석한 결과, 아세트알데하이드를 효소의 기질로 분석했을 때 다른 종류의 알데하이드를 기질로 사용했을 때 보다 가장 낮은 Km 값(~0.2 μM)을 나타내어, 알콜에서 유래된 아세트알데하이드를 가장 잘 산화시켜서 제거하는 것으로 평가된다.
생체 내 에탄올 대사에서 생성된 숙취 원인 물질인 아세트알데하이드를 아세트산으로 가장 효과적으로 전환함으로 알데하이드를 제거하는 것을 인체 건강에 매우 중요하다(Eriksson et al. 1977). 또한 아세트알데하이드 탈수소효소2는 아세트알데하이드 뿐만 아니라 지방족 알데하이드, 방향족 알데하이드, 폴리사이클릭 알데하이드와 같은 알데하이드의 대사과정에도 이용되어 체내 독성물질을 제거한다(Klyosov et al. 1996).
대표적인 예로 산화적 스트레스 과정에서 발생되는 산화 알데하이드 물질인 4-hydroxy-2-nonenal(4-HNE)과 malondialdehyde(MDA)을 제거하고, 담배 연기와 자동차 매연에서 발생하는 아크로레인(acrolein)을 제거하는 역할을 한다(Chen et al. 2010, Yoval-Sanchez et al. 2012). 인체내 아세트알테하이드 탈수소효소2 효소의 발현이 적거나 이 효소의 487번째 아미노산 잔기가 글루타민산에서 라이신으로 변이된 사람은 얼굴이 붉어지는 홍조현상을 보이는 등, 적은 양의 알코올에도 민감한 반응을 보일 뿐만 아니라 전환을 못하기 때문에 음주시 혈중 아세트알데하이드의 농도가 높다(Yoshida et al. 1984).
특히 아세트알데하이드 탈수소효소2의 동형 접합체인 ALDH2-2를 가지고 있는 경우 음주에 취약하다고 알려져 있으며, 이러한 유전적 변이는 서양인에게는 거의 나타나지 않지만, 한국인, 중국인, 일본인에게서는 전체 인구의 50%에서 발견되고 있다.(Brooks et al. 2009)
알데하이드 탈수소효소2에 대한 연구개발은 의료용 목적으로 체내 알데하이드 탈수소효소 2의 촉진제 및 억제제에 대한 연구가 활발히 연구됨으로써 알데하이드 탈수소효소 2의 중요성이 강조되고 있지만(Budas et al. 2009, Chen et al. 2014, M.zel et al. 2018), 알데하이드 탈수소효소2의 과량 생산 미생물 육종이나 대량 생산 기술 개발에 대한 연구는 아직 부족한 실정이다.
알데하이드 탈수소효2를 과량으로 생산하는 균주의 개발은, 대장균(E. coli)을 숙주로 한 단백질 발현 시스템을 이용하여 인간형 알데하이드 탈수소효소1과2 단백질을 발현시키고, 이중 30%정도가 활성이 있는 가용성 형태의 효소로 발현하여, 2 내지4 mg/L의 단백질을 생산하는 것으로 보고된 바 있으며(Zheng et al. 1993), 쥐(Rat) 알데하이드 탈수소효소2의 경우 95%가 활성이 있는 가용성 단백질로 발현되었으나, 1 내지 2 mg/L의 매우 적은 단백질을 생산한 것으로 보고되었다(Jeng et al. 1991).
그러나, 법적 제한이 작아서 활용이 용이한 돌연변이 방법을 이용한 아세트알데하이드 탈수소효소2의 생산량을 증가시킨 사례는 보고되지 아니하고 있다. 따라서 아세트알테하이드 탈수소효소2의 사용 범위 확대를 위해 돌연변이 방법에 의한 고활성 알데하이드 탈수소효소2를 가진 미생물을 개발이 시급히 요구된다.
체내에 흡수된 에탄올은 아세트알데하이드로 산화되는 과정에는 ADH(alcohol dehydrogenase) 효소가 작용하며, 알코올 산화로 생성된 아세트알데하이드의 분해/산화 과정에는 ALDH(aldehyde dehydrogenase)라는 효소가 작용하여 체외로 탄산가스, 물로 분해되어 배출된다.
ALDH는 비단 Acetaldehyde만 분해하는 것만 아니고, 인체에 산화스트레스를 가하는 Nonenal(4-hydroxy-2-nonenal), HNE (4-hydroxy -trans-2-nonenal), Malondialdehyde, DOPAL (3,4-dihydroxy-phenylacetaldehyde), DOPEGAL (3,4-dihydroxy-phenylglycolaldehyde), 5-HIAL (5-hydroxy indole -acetaldehyde), Retinaldehyde(Arnold SL et al, 2015)등도 분해한다.
이러한 다양한 종류의 알데히드들은 인체 내 DNA를 파괴하고(Garaycoechea, JI et al, 2018), 세포의 중요한 에너지 생성기관인 미토콘드리아를 비정상(Mitochondrial dysfunction) (Gomes, KM et al, 2014)화 하여 심각한 질병을 야기한다.
이러한 다양한 알데하이드 들의 분해를 위해서는 주로 효모인 Saccharomyces유래의 ALDH가 많이 사용된다. 효모의 유전체 Genome Database에 따르면, Saccharomyces속에는 약 6가지 종류의 ALDH(Datta S. et al, 2017)가 알려지고 있다.
이들 중 ALDH2는 조효소 NAD의 결합 부위가 구조적으로 인간 ALDH와 유사(Mukhopadhyay,A. et al, 2013)하고, NAD를 조효소로 사용하고 미토콘드리아에서 작용할 뿐만 아니라, 효모에서는 미토콘드리아 이외의 세포질(Cytoplasm)에서도 작용한다. 효소의 특이역가(Specific activity)도 효모ALDH(yALDH)는 인간 ALDH(hALDH)에 비해서 20배 이상(M.-F.Wang et al,2009) 높게 나타나서 인체에 사용시 높은 효과를 기대할 수 있다.
쌀에서 고체 배양하여 생산하는 종래의 쌀 유래 효모ALDH는 정제가 용이하다는 장점은 있지만, ALDH 생산 수율이 낮아서 숙취해소제 상업적 대량 생산에 한계가 있었다. 이러한 문제점을 개선하기 위하여 쌀 유래 효모ALDH를 대량으로 생산할 수 있는 방법이 등장하였다. ALDH유전자 확보하여 재조합 효모를 만들기 위한 방법이 대한민국 공개특허 제10-2005-0052664(PCT/EP2003/01049)에 기재되어 있다.
효모 유래의 알데하이드탈수소효소 유전자(ALDH gene)의 재조합에 대한 기술은 특허번호 제10-1664814호에 기재되어 있다. 알콜을 산화하는 ADH효소의 유전자 재조합에 의한 생산 방법은 특허 출원 제10-2020-0045978호에 기재되어 있다.
한편, 알코올 섭취로 인한 숙취의 예방, 숙취의 해소 및 간 손상을 방어하기 위해, 다양한 건강식품 소재로 인체내에 ALDH효소를 활성화시키는 활성제(Activator)를 개발하려는 다양한 노력도 진행되고 있다.(US 10,406,126 B2(2019), US Pub.NO US2020/0237716 A1(2020)).
국내에서는 활성화제로서 천궁, 감초, 갈근, 진피, 헛개 등의 생약 제제 등의 단독 또는 혼합하여 제조하는 한방 추출물(한국특허출원10-2020-0142768)이 알려져 있다.
또한, 국내 등록특허 제10-0696589호에는 황태, 헛개나무, 겨우살이 추출물 및 칡성분을 함유하는 숙취 해소 조성물이 기재되어 있고, 국내 공개특허 제10-2012-0123860호에는 울금, 오리나무, 헛개나무 과병, 가시오가피 농축액, 미배아 대두발효 추출물, 밀크씨슬 및 글루타치온를 포함하는 숙취해소 조성물을 제공하여 환원제 글루타치온을 사용을 공개하고 있다.
그러나, 지금까지 특허 기술의 대부분은 숙취 예방보다는 숙취 해소에 더 중점을 두고 있고, 숙취 해소 효과가 미미한 경우가 많았다. 따라서, 당업계에는 숙취 현상의 근원적인 문제인 아세트알데하이드를 직접 빠르게 해독할 수 있는 ALDH를 함유하는 숙취 해소 조성물 개발의 필요성이 대두되고 있다.
본 발명자는 체내에서 신속하게 작용하여 알코올과 알데하이드를 빠르게 분해하고, 나아가 인체 대사 과정에서 생성되는 활성산소(ROS)인 다양한 ROS를 유발하는 알데하이드 산물들을 신속하게 분해하며, 그 효과가 인체 내에서 지속되어 숙취뿐만 아니라 인체 생리 기능의 보호에 기여할 수 있는 글루타치온과 ALDH를 함유하는 숙취해소용 조성물을 개발하게 되었다.
본 발명에서는 ALDH효소와 글루타치온의 함량이 충분히 포함 되어 체내 알데하이드류 독소 제거 효과가 빠르고 지속적인 효능을 보장할 수 있는 신규 숙취해소 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명에 따른 숙취 해소 조성물은 소화기관내 알데하이드 독성제거 활성뿐만 아니라, 인체 내 다양한 내임성 알데하이드 독성제거 활성을 유지한다.
한편, 글루타치온(Glutathione, γ-L-glutamyl-L-cysteinylglycine, GSH)은 세포에 존재하는 생리활성물질로서 글루타메이트(glutamate), 시스테인(cystein), 글라이신(glycine)의 세가지 아미노산으로 구성된 트리펩타이드이며, 동물, 식물 및 미생물의 세포내에서 0.1 내지 10mM의 농도로 존재하며, 세포의 총 비단백질성 활성분의 90% 이상을 차지하고 있다.
생체 내에서 글루타치온(glutathione)은 백혈구 생성을 통한 면역 활성 증가를 야기함으로써 중요한 항바이러스제의 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, GST (glutathione S-transferase)의 기질로 작용하여 생체에 해로운 비생체물질(xenobiotics)과 같은 독성물질을 콘쥬게이션(Conjugation) 형태로 결합하여 해독 작용에 중요한 역할을 한다.
또한 글루타치온은 세포 내에서 산화작용으로 세포막, 핵산과 세포구조들을 손상시켜 괴사시키는 것을 막아주고, 노화의 원인인 활성 산소 종(Reactive oxygen species, ROS)의 독성을 완화시켜 주는 역할을 한다. 이때 활성 산소 종은 다양한 생체 대사작용에서 형성되며, 슈퍼옥사이드(superoxide), 과산화물(peroxide), 하이드록시 라디칼(hydroxyl radical)등이 포함되고, 물질의 생체 대사산물로 생성되는 내인성 활성 산소 종과 담배, 방사능 등의 외인성 활성 산소 종으로 구분할 수 있다.
활성 산소 종에 기인한 산화적 스트레스는 인지기능에 손상을 줄 수 있고(Liu et al. 2002), 정자의 DNA를 파괴하여 남성 불임의 원인이 되며(Wright et al. 2014), 세포단백질, 지질 및 핵산을 손상시켜 암을 유발할 수 있고, 생리적 기능을 저하시켜 각종 질병과 노화의 원인 인자로 작용한다. 따라서 우리 몸은 질병예방, 면역 증진, 노화방지 등의 역할을 하는 항산화제가 매우 중요하며, 세포 내에서 항산화 역할을 하는 글루타치온의 기능은 효소학, 약물학, 치료, 독물학, 내분비학 및 미생물학을 포함하는 많은 의학 분야에서 주목받고 있다.
이러한 글루타치온은 기본적으로 체내에서 합성되지만, 질병발생, 면역력 약화, 노화등 비정상적인 상태가 진행될수록 인체 내 절대적 함량이 적어져서 건강을 악화시킨다. 따라서 외부에서 공급되는 글루타치온은 세포내 활성 산소 종을 제거하여 건강을 유지하고 노화를 늦출 수 있다. 이러한 글루타치온의 인체내 생리 활성 요인에 의하여 현재 글루타치온은 식품, 화장품, 사료 및 의약품 용도로 사용되고 있으며 점점 사용량이 증가하고 있는 추세이다.
한편, 글루타치온의 생산은 현재 식용 가능한 미생물을 이용하여 생산하지만 미생물이 생산할 수 있는 글루타치온의 고유한 함량은 매우 낮아 돌연변이 및 재조합 기술로 미생물의 글루타치온 함량을 증대 시켜 이를 이용한 발효 기법에 의하여 고함량 글루타치온 생산균주로 대량으로 생산하는 연구가 활발하게 진행되고 있다.
따라서 글루타치온 고함량 균주 개발은 경제적 가치를 높이는 근원적인 소재를 개발하는 것으로 글루타치온을 건강식품, 의약품, 사료등 광범위하게 사용할 수 있게 하는 시장 경합력을 가질 수 있게 해준다.
그러나 유전자 재조합 기술에 의한 균주 개발은 현재 이슈가 되고 있는 GMO 에 대한 여러 가지 문제로부터 자유로울 수가 없어서 그 사용범위가 제한된다. 그러나 돌연변이 기술에 의한 성능 개량 균주는 상대적으로 제한이 적어서 여러 가지 용도로 개발하기 비교적 용이하다. 따라서 돌연변이 기술을 이용한 고함량의 글루타치온 생산 균주 육종 기술이 식품이나 약품의 유효성분으로 사용되는 글루타치온 생산에 적합하다.
그러나 이상에서 살펴본 바와 같이, 인체내에 축적되는 여러 유해물질 중 특히 활성산소 종이나 다양한 알데히드류 들과 같은 화학물질을 제거하기 위해서는 글루타치온과 알데히드 탈수소효소를 동시에 사용하면 효율성이 높지만, 현재까지 글루타치온과 알데히드 탈수소효소를 동시에 대량 생산하는 균주는 상업화되지 아니하였다.
본 발명의 숙취해소제 조성물을 제조하기 위하여, 알데히드 탈수소효소와 글루타치온을 동시에 고효율로 생산할 수 있는 균주를 1차 화학 돌연변이 방법을 사용하여 돌연 변이주를 만들고, 2차 선택 요소(Selection factor)적응(Adaptation) 변이주를 선발하여 개발하였다.
글루타치온과 아세트알테하이드 탈수소효소 2를 동시에 과량 생산하는 돌연변이 균주는 식품, 건강식품, 사료. 화장품 및 의약용사용에 문제가 없는 GRAS (Generally Recognized As Safe)로 보고되고 있고, 생산 효율은 낮지만 글루타치온과 알데하이드 탈수소효소를 모두 생산하는 균주로 이미 알려진 야생 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae)를 선발하여 사용하였다.
이렇게 돌연변이를 통하여 글루타치온의 생산 능력이 증가되고, 동시에 알데하이드 탈수소효소 생산 능력도 증가된 새로운 개량 균주인 사카로마이세스 세레비지애 속(Saccharomyces cerevisiae sp.)을 제조하고, 이러한 균주 건조분말, 용해물(lysate) 또는 ALDH함유 추출물을 제조하여, 본 발명의 숙취해소제를 완성하게 되었다.
본 발명의 숙취해소제 조성물의 유효성분은 한국 특허 출원 제10-2020-0019858호에 상세하게 기재되어 있고, 국제기탁기관(KCTC)에 기탁되어있는 Saccharomyces cerevisiae Kwon P-1(KCTC13925BP), Saccharomyces cerevisiae Kwon P-2(KCTC14122BP) 또는 Saccharomyces cerevisiae Kwon P-3(KCTC14123BP)의 건조 분말, 용해물(lysate) 또는 ALDH함유 추출물이다.
본 발명자는 돌연변이에 의한 ALDH 생산능이 높고 글루타치온 생산 능력도 높은 사카로마이세스 세레비지애 Kwon P-1(Saccharomyces cerevisiae Kwon P-1, 기탁번호:KCTC13925BP)등의 3종의 균주를 단독으로 또는 혼합사용하여 1차 액상 발효 단계를 진행한 다음에, 액상 발효 산물을 쌀 발효분말에 가하여 2차 고상 발효를 진행하는 단계를 포함하는 2단계 공정으로, ALDH의 생산수율을 획기적으로 상승시키는 새로운 발효 공정을 발명하였다.
또한, 본 발명의 새로운 발효 공정에서는 사카로마이세스 세레비지애 Kwon P-1(기탁번호:KCTC13925BP)등의 3종 균주들 중 하나 또는 이들의 혼합 균주를 사용하여 1차 액상 발효 단계와 2차 고상 발효 단계를 진행하여, 강력한 환원제인 글루타치온(Glutathione)과 ALDH 효소를 동시에 높은 수율로 생산할 수 있는 발효 공정을 완성할 수 있었다.
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본 발명의 목적은 야생 사카로마이시스 세레비지에 효모를 돌연변이시켜서 글루타치온과 알데하이드 탈수소효소 2의 동시 생산 능력을 증가시키는 돌연변이 사카로마이시스 세레비지에 효모의 건조분말, 용해물(lysate) 또는 ALDH함유 추출물을 유효성분으로서 함유하는 숙취해소제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 글루타치온과 알데하이드 탈수소효소 2 를 동시에 생산하는 사카로마이시스 세레비지에 KwonP-1 (Saccharomyces cerevisiae KwonP-1: KCTC13925BP), KCTC14122BP(Saccharomyces cerevisiae KwonP-2) 또는 KCTC14123BP(Saccharomyces cerevisiae KwonP-2) 돌연변이 효모의 건조분말, 용해물(lysate) 또는 ALDH함유 추출물을 유효성분으로서 함유하는 숙취해소제조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 글루타치온과 알데하이드 탈수소효소 2 를 동시에 생산하는 사카로마이시스 세레비지에 KwonP-1 (Saccharomyces cerevisiae KwonP-1: KCTC13925BP), KCTC14122BP(Saccharomyces cerevisiae KwonP-2) 또는 KCTC14123BP(Saccharomyces cerevisiae KwonP-2) 효모를 액상 배양하는 단계, 상기 액상 배양물을 쌀에 가하여 고상 배양하는 단계의 2단계 공정으로 생산하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 글루타치온과 알데하이드 탈수소효소 2 를 동시에 생산하는 사카로마이시스 세레비지에 KwonP-1 (Saccharomyces cerevisiae KwonP-1: KCTC13925BP), KCTC14122BP(Saccharomyces cerevisiae KwonP-2) 또는 KCTC14123BP(Saccharomyces cerevisiae KwonP-2) 효모를 액상 배양하는 단계, 상기 액상 배양물을 쌀에 가하여 고상 배양하는 단계의 2단계 공정으로 생산된 효모의 건조분말, 용해물(lysate) 또는 ALDH함유 추출물을 유효성분으로서 함유하는 숙취해소제조성물을 제공하는 것이다.
이상과 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 야생 효모를 돌연변이 시킨 후, 다시 글루타치온을 과량 생산하는 균주는 메틸글라이옥살 적응 변이주, 알데하이드 탈수소효소 과량 생산 균주 선발은 라이신 적응 변이주 선발 방법으로 하여, 최종적으로 글루타치온과 알데하이드 탈수소효소를 동시에 과량으로 생산하는 사카로마이세스 세레비지에를 선발하였다.
대량으로 배양시킨 사카로마이세스 세레비지애 KwonP-1(수탁번호 KCTC13925BP)를 다시 쌀에 접종하여 고상발효를 진행시켜 글루타치온 및 아세트 알데하이드 탈수소효소를 과량 생산하는 사카로마이세스 세레비지애 균주를 2단계 공정에서 좀 더 대규모로 배양시킨 다음에, 균주의 건조 분말, 용해물 또는 추출 분말을 함유하는 본 발명의 숙취해소 조성물을 제조하였다.
도 1은 본 발명의 조성물 투여에 따른 실험 동물의 혈중 아세트알데히드 함량 변화를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 조성물 투여에 따른 실험 동물의 혈중 아세트알데히드 함량 변화를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 조성물 투여에 따른 실험 동물의 혈중 아세트알데히드 함량 변화를 나타낸 그래프이다.
이하, 다음의 실시예들을 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다. 이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이하의 실시예들은 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시 예에 의해 한정되는 것은 아니다.
글루타치온과 ALDH를 함유하는 본 발명의 효모 용해물 준비
실시예1-1: 글루타치온과 ALDH 함유 사카로마이세스세레비지에 효모 발효 과정
ALDH 함유 사카로마이세스세레비지에 효모의 종균을 200 mL flask에 YPD 배지(효모추출물, 펩톤, 글루코즈 함유 배지)를 사용하여 160 rpm, 30℃ 조건의 인큐베이터에서 24시간 동안 발효하여 배양했으며, 본 배양은 5 L 발효기 (Marado-05D-PS, CNS, Korea)을 통하여 72 시간 동안 진행하였다. 배양 종료 후 고속원심분리기(Supra R22, Hanil, Korea)를 이용하여 효모를 원심분리하였다.
실시예1-2: 글루타치온과 ALDH 함유 효모 용해물 준비 과정
원심분리된 ALDH 함유 효모를 초저온냉동고(CLN-52U, Nihon freezer, Japan)에서 2일간 냉동시킨 후 동결건조기(FDU-7006, Operon, Korea)로 2일간 동결건조를 진행하였다. 동결건조된 효모 파우더 3 g에 단백질분해효소억제제(A32955, Thermo fisher, USA)를 넣은 50 mL 인산완충식염수(phosphate-buffered saline, PBS)에 녹인 후, 0.5 mm 세포파쇄용유리구슬 (11079105, Biospec) 10 g을 넣고 비드호모나게이저(Mixer Mill MM400, Retsch, Germany)로 2분씩 총 3번에 걸쳐 효모 파쇄시켰다. 고속원심분리기(Supra R22, Hanil, Korea)를 이용하여 원심분리한 후 상등액만 분리하여 동결건조기(FDU-7006, Operon, Korea)로 2일간 동결건조를 진행하였다.
2단계 발효공정에 의한 싸카로마이세스 세레비지에 균주의 대량 생산
사카로마이시스 세레비지애 KwonP-1 (Saccharomyces cerevisiae KwonP-1) 균주(KCTC13925BP)를 2% 펩톤, 1% 효모 추출물, 2% 글루코스가 포함된 YPD 배지에 접종하여 30℃에서 배양하여 OD600nm 값이 50이 될 때까지 발효조(Fermentor, 코바이오텍)에서 200rpm, 1 vvm조건에서 발효시켰다. 배양액을 membrane filter를 사용하여 균체를 회수하였다.
회수된 균체를 이미 멸균된 쌀 발효 분말에 10%의 비율로 혼합하여 수분함량을 60%로 조정하여 고체상에서 30℃에서 2일 고체 배양한 후 50℃에서 건조하여 최종 수분함량이 7%로 맞추어 효모발효 쌀 발효 분말을 제조하였다.
이렇게 제조된 본 발명의 발효 조성물은 최대 ALDH 600unit/g함유하였다. 현재까지 알려진 야생형 싸카로마이세스 세레비지애 효모 균주에 의한 쌀 발효 분말이 일반적으로 ALDH를 2unit/g정도 함유하고 있음을 감안하면, 본 발명의 발효 조성물의 ALDH함량이 약300배 증가하였음을 확인하였다.
표1에 본 발명의 2단 발효 공정에 의해 제조된 본 발명의 조성물(1 내지 4)이 5분간 나타내는 아세트알데히드 분해능력을 평가한 결과를 나타내었다.
| 반응시간(m) | NADPH(mM) | 현탁액vol.(ml) | Unit/g powder | Average | |
| 1 | 5 | 1.732 | 0.20 | 693.0 | 681.4 |
| 1 | 5 | 1.675 | 0.20 | 669.8 | |
| 2 | 5 | 1.722 | 0.20 | 688.9 | 682.2 |
| 2 | 5 | 1.689 | 0.20 | 675.6 | |
| 3 | 5 | 1.770 | 0.20 | 707.9 | 702.1 |
| 3 | 5 | 1.741 | 0.20 | 696.3 | |
| 4 | 5 | 1.639 | 0.20 | 655.8 | 665.7 |
| 4 | 5 | 1.689 | 0.20 | 675.6 |
이렇게 제조된 본 발명의 발효 조성물 건조 분쇄 분말에 ALDH 조효소인 NAD를 효소 활성제로 첨가하고, 구연산, 스테아린산 마그네슘, DL메치오닌, 비타민C와 유산균(Lactobacillus plantium 107/g), 산화아연, 이산화규소를 첨가하여 본 발명의 숙취 해소제를 제조하였다.
본 발명의 숙취 해소제의 동물 실험을 통하여, 알콜 섭취 후 혈액 내 아세트 알데하이드 농도를 측정하여 종래의 숙취해소제에 비해서 본 발명의 숙취 해소제가 혈액내 아세트알데히드 농도를 현저하게 빠르게 감소시키는 결과를 확인하였다.
또한 본 발명의 숙취 해소제에 대한 인체 임상시험을 위하여, 임상시험 자진 지원자를 유전체 검사를 통해, 알데하이드를 분해하는 ALDH2 유전자 보유군인 실험군과와 유전적으로 알데히드 분해 능력이 부족한 ALDH2*2변이 유전자 보유군 실험군으로 나누어 진행하였다.
15시간 동안 인체 숙취해소 효과 확인 실험을 진행한 결과, ALDH2 보유 실험군과 ALDH2*2유전자 변이 실험군에서 모두 유의성 있는 알데히드 분해능력 차이를 확인 하였다. 본 발명의 숙취 해소제는 2개의 실험군에서 모두 효율적으로 아세트알데하이드를 제거할 수 있었다. 특히, 알데하이드를 분해하기 어려운 ALDH 2*2유전자 변이 실험군에서도 효율적으로 알데하이드를 제거하여, ALDH 및 Glutathione의 함량 보강에 기인하는 본 발명의 숙취 해소제의 알데히드 분해와 숙취해소 효과를 확인하였다.
본 발명의 조성물의 숙취 해소 효과 측정
실시예 3-1: 혈중 acetaldehyde 경시적 변화 동물 시험
에탄올 투여 이후 혈중 acetaldehyde 경시적 변화에 대한 동물 시험결과를 표2에 나타내었다.
| 혈중 아세트알데히드 (mg/L) | |||||
| 0hr | 1hr | 3hr | 5hr | 8hr | |
| 대조군 | 0 | 0.03 | 0.02 | 0.03 | 0.02 |
| 에탄올 투여군 | 0 | 0.52 | 0.49 | 0.3 | 0.19 |
| 에탄올과 본 조성물 73mg/kg 투여군 | 0 | 0.48 | 0.33 | 0.23 | 0.18 |
| 에탄올과 본 조성물 220mg/kg 투여군 | 0 | 0.46 | 0.24 | 0.22 | 0.12 |
혈중 알데히드 누적량 동물 실험 결과 (mg/L·hr)를 표3에 나타내었다.
| 혈중 아세트알데히드 누적량 | 감소율 | |
| 대조군 | 0.26 | |
| 에탄올 투여군 | 2.57 | |
| 에탄올과 본 조성물 73mg/kg 투여군 | 2 | -22% |
| 에탄올과 본 조성물 220mg/kg 투여군 | 1.27 | -51% |
실시예 3-2: 인체 임상 실험 자원자의 혈중 에탄올과 아세트알데히드 분석
임체임상 시험 자원자를 일회 음주시 평균적으로 알코올 도수 20도 기준 소주을 마실수 있는 건강한 20대에서 40대 사이의 성인 남성 43명을 대상자를 선발하고, 총 4주에 걸쳐 매주 한차례 금요일 저녁 17시에서 임상 진행 병원에 입소 다음날 8시 총 15시간동안, 합숙을 통해 임상 진행 하였으며 임상과정에 개인사정 등을 이유로 총 23명이 최종적으로 임상을 마쳤다.
합숙 첫째날, 소주 10잔 복용후 시간대별 혈중 알코올 대사 즉 알코올 농도 변화 및 아세트알데히드 농도변화를 측정하였고, 합숙 둘째날 본 발명의 조성물 73mg/kg 복용후 30분 뒤 소주 10잔 복용후 혈중 알코올 대사 변화량 측정하였고, 합숙 둘째날 본 발명의 조성물 220mg/kg 복용후 30분 뒤 소주 10잔 복용후 혈중 알코올 대사 변화량을 측정하였다.
본 발명의 2단 발효 건조 분말이 500mg/day 및 발효쌀분말 1500mg 함유된 조성물 복용군에서, 숙취의 원인 물질이자 체내 강력한 발암물질인 Acetaldehyde의 혈중 농도가 알코올 단독 투여군 대비 용량의존적으로 유의미하게 감소 하였다. 또한 혈중 알코올 잔류량 또한 본 발명의 조성물 투여 용량의존적으로 유의미하게 감소 하였다.
인체 인상 시험 자원자의 혈중 알코올 농도 감소를 표4에 나타내었다.
| 알콜 누적량 (g·hr/dL) |
알콜감소량 (%) |
감소율 | 최고치 Cmax (g/L) |
|
| 알코올 단독 투여군 | 30.852 | 100% | 7.583 | |
| 에탄올과 조성물 73mg/kg 투여군 | 29.693 | 96.2% | -3.8% | 5.548 |
| 에탄올과 조성물 220mg/kg 투여군 | 25.271 | 85.7% | -14.9% | 4.18 |
인체 인상 시험 자원자의 혈중 아세트알데히드 잔류량 감소를 표5에 나타내었다
| 혈중 아세트알데히드 잔류량 (mg·hr/dL) |
잔류량 감소 (%) |
감소율 | 최고치 Cmax (mg/dL) |
|
| 에탄올 투여군 | 13.02 | 100% | 1.65 | |
| 에탄올과 조성물 73mg/kg 투여군 | 9.39 | 72.1% | -27.9% | 1.2 |
| 에탄올과 조성물 220mg/kg 투여군 | 5.22 | 68.0% | -32.0% | 1.3 |
실시예 3-4: ALDH유전자 변이 여부에 따른 에탄올과 아세트알데히드 변화 확인
임체임상 시험 자원자의 모집을 위해 일회 음주시 평균적으로 알코올 도수 20도 기준 소주을 마실수 있고 건강한 20대에서 40대 사이의 성인 남서 43명을 대상자를 선발하였다. 총 4주에 걸쳐 매주 한차례 금요일 저녁 17시에서 임상 진행 병원에 입소 다음날 8시 총 15시간동안 합숙을 통해 임상 진행 하였으며, 임상심험 과정에서 개인사정 등을 이유로 총 23명만이 최종적으로 임상을 마쳤다.
이중 약 22명의 알코올 대사과련 유전자 검사에 참여 실험 및 정보활용 동의를 받아, 총 22명의 생체내 알코올 대사에 관여된 ADH1B(Alcohol dehydrogenase 1B), ALDH2(Aldehyde dehydrogenase 2), CPY2E1 P450 3가지 유전체 검사를 통하여, 숙취의 원인 물질이자 체내 강력한 발암물질인 Acetaldehyde의 혈중 농도가 알코올 단독 투여군 대비 ALDH2 비변이군 및 ALDH2*2 변이군 모두에서 용량의존적으로 감소함을 확인하였다.
ALDH2*2 유전자 변이군의 경우 소량의 음주에도 매우 높은 혈중 아세트알데히드 농도를 나타내는 것것으로 알려져 있으며, 통상적인 숙취해소 음료나 기존 방식의 숙취해소 식품 및 의약품을 통해 혈중 알데히드 감소 효과가 관찰되거나 보고된 적이 없었다. 그러나 본 발명의 숙취해소 조성물 투여의 경우에는 ALDH2*2 유전자 변이군의 혈중 Acetaldehyde의 감소 효과는 매우 주목할 만한 결과이다.
정상ALDH유전자 보유군과 ALDH유전자 변이군의 알콜량(g hr/L)측정치를 표6에 나타내었다.
| ALDH유전자 변이군 | 정상ALDH유전자 보유군 | ||
| 에탄올 투여군 | 42.55 | 28.13 | |
| 에탄올과 조성물 73mg/kg 투여군 | 36.13 | 29.86 | |
| 에탄올과 조성물 220mg/kg 투여군 | 40.87 | 24.94 | |
정상ALDH유전자 보유군과 ALDH유전자 변이군의 혈중 아세트알데히드 함량 평균(g hr/L)을 표7에 나타내었다.
| ALDH유전자 변이군 | 정상ALDH유전자 보유군 | |
| 에탄올 투여군 | 10.56 | 13.47 |
| 에탄올과 조성물 73mg/kg 투여군 | 8.78 | 7.57 |
| 에탄올과 조성물 220mg/kg 투여군 | 8.43 | 3.92 |
본 발명의 숙취해소 조성물의 독성 시험
실시예 4-1. 실험 동물의 준비
실험동물은 암컷, 수컷 ICR 마우스(7 주령)를 분양받아 7일간 순화시켰으며 순화 기간 중 일반증상을 관찰하여 건강한 동물만 시험에 사용하였다. 사료와 물은 자유 섭취시켰고 경구투여 전날 평균 체중 약 20g을 기준으로 각 군별 암,수 5수씩 총 10수가 되도록 군 분리를 진행하였다.
실시예 4-2 본 발명의 숙취해소 조성물의 투여
시험 물질은 본 발명의 GSH와 ALDH를 함유하는 효모 용해물의 함량을 기준으로 실험동물의 투여용량이 각 0, 750, 3000, 5000mg/Kg이 되도록 생리식염수에 녹여 제조하였다. 투여 용량의 기준은 식약처의 Korea national Toxicology Program(KNTP) 독성 시험 매뉴얼을 준수하였으며, KNTP 매뉴얼에서 가이드하는 적용 최대 용량 5000mg/Kg을 본 실험의 최대 농도로 적용하였다. 각 군별로 준비된 시료를 시험동물에 대하여 각 1회 경구투여를 실시하였으며, 정상군(G1)의 경우 생리식염수를 투여하였다.
실시예 4-3. 관찰 및 부검
모든 시험군의 동물에 대하여 입수일부터 부검일까지 매일 1회 이상 증상관찰을 실시하였으며, 경구투여 후 7일 동안 증상을 관찰하였다. 증상 관찰 종류 후, 부검을 진행하였고 부검 시 육안으로 각 장기에 대한 변화를 관찰하였다.
본 발명의 GSH와 ALDH를 함유하는 효모 용해물을 마우스를 사용하여 단회투여독성 시험을 실시한 결과, 5000mg/kg까지의 농도에서 7일간 사망예를 관찰할 수 없었으며, 체중증가, 사료 섭취량 등의 특이점을 발견할 수 없었다. 또한 관찰 종료 후 진행한 부검 결과에서도 특이한 소견은 발견되지 아니하였다.
Claims (5)
- 돌연변이 효모 균주 사카로마이세스 세레비지에 KCTC13925BP를 함유하는 숙취해소 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 숙취해소 조성물이, 돌연변이 효모 균주 사카로마이세스 세레비지에 KCTC13925BP의 건조 분말 또는 동결 건조된 용해물인 것을 특징으로 하는, 숙취해소 조성물.
- 삭제
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AMND | Amendment | ||
| X091 | Application refused [patent] | ||
| AMND | Amendment | ||
| X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
| GRNT | Written decision to grant |