CN114887041A - 用于预防、治疗和/或缓解宿醉及其相关症状的双酶组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用于预防、治疗和/或缓解宿醉及其相关症状的双酶组合物，即一种包括两种来自动物的外源酶的组合物，所述组合物供人类消耗以通过基于双酶的酒精分解来预防、治疗和/或缓解通过酒精的消耗或自发产生引起或造成的宿醉和/或其相关症状，其中所述两种外源酶中的第一种酶能够将酒精转化成第一种代谢物，而其第二种酶能够将第一种代谢物转化成第二种代谢物，所述第二种代谢物在所述两种外源酶和NAD+/NADH存在的情况下在酒精的氧化反应之后可排泄至全身循环，且其中所述组合物中所述第一种酶与所述第二种酶的摩尔比为1:3‑51以便避免人类中第一种代谢物的水平的升高。
Description
相关申请的交叉引用：
本申请是于2021年5月5日提交并于2021年12月28日在专利号 11,208,631下授权的美国非临时专利申请号17/308,995的部分继续申请，且 其公开内容通过引用以其整体并入本文。
技术领域：
本发明涉及用于预防、治疗和/或缓解宿醉及其相关症状的双酶组合物， 且更具体地，涉及在人体内基于辅助酶的酒精分解。
背景技术：
摄入的饮料酒精(乙醇)对人体内的不同器官(包括脑/中枢神经系统、 肝脏和胰腺)的影响取决于乙醇浓度摄入和暴露的持续时间。这两个变量都 受到乙醇吸收至血流和组织中以及乙醇代谢的影响5。人体内参与乙醇代谢 的主要酶是醇脱氢酶(“ADH”)和醛脱氢酶(“ALDH”)。乙醇代谢的主要途径涉 及将其氧化为乙醛，即一种由ADH和辅酶NAD+催化的反应。在ALDH和 辅酶NAD+催化的第二种反应中，乙醛被氧化成乙酸。该代谢如图1中所举例说明。ADH和ALDH影响酒精中毒风险的机制被认为涉及乙醛水平的局 部升高，其由更快的乙醇氧化或更慢的乙醛氧化所导致。乙醛是一种有毒物 质，其累积导致高度不良的反应，包括面部潮红、恶心、心率加快和宿醉及 其相关症状(图1)。
最近，许多人使用非处方的疼痛缓解剂如阿司匹林或对乙酰氨基酚来缓 解宿醉及其相关症状。重要的是认识到，酒精和对乙酰氨基酚的组合可能对 肝脏有毒。此外，没有治疗急性酒精中毒的药物。血液透析是紧急情况下的 唯一选项，特别是在美国，药物美他多辛尚未获得FDA批准。因此，可以 有效最小化由饮酒所带来的潜在健康危害风险的创新预防措施的开发已成 为减轻对整体经济负担的一项非常重要的策略。在健康护理市场上，关于有 效、安全和方便的日常用作偶尔和频繁饮酒者和遭受酒精使用障碍的患者的 预防措施的产品，存在巨大的空白。
如从各种酒精摄入相关问题来看，本领域需要增强人体中的酒精分解。 增强的酒精和酒精代谢产物的分解将减少酒精的长期有害影响(诸如肝损 伤)以及短期影响(诸如宿醉和酒精中毒)。因此，本领域需要低成本且具 有最小副作用的可以增强在人体内的酒精分解的组合物。
此外，某些人群可能在肠道内自发产生酒精，从而导致一种称为非酒精 性脂肪肝病(“NAFLD”)的常见病况。能够代谢这样自发积累的酒精的组合物 可以缓解许多患有这种疾病的人的痛苦。
发明内容：
在一个方面，提供了包括两种来自动物的外源酶的组合物，其供人类在 消耗酒精之前和/或之后消耗以预防、治疗和/或缓解由酒精消耗或酒精在 NAFLD患者体内产生引起或造成的宿醉和/或其相关症状，其中所述两种外 源酶中的第一种酶能够将酒精转化成第一种代谢物，而其第二种酶能够将第 一种代谢物转化成第二种代谢物，所述第二种代谢物在所述两种外源酶和 NAD+/NADH存在的情况下在酒精的氧化反应之后可排泄至全身循环，且其 中所述组合物中所述第一种酶与所述第二种酶的摩尔比为1:3-51，以便避免 在酒精消耗后人类中第一种代谢物的局部升高。
在一个实施方案中，所述第一种酶是醇脱氢酶且所述第二种酶是醛脱氢 酶。
在另一个实施方案中，所述组合物中第一种酶与第二种酶的摩尔比是在 大约1:3至大约1:51的范围内(虽然我们的实验仅进行直到1:51的比率， 但来源牛肝材料的变化可将该比率增加多达10％至1:56)。
在其它实施方案中，第一种代谢物的局部升高导致宿醉症状。
在另一个实施方案中，所述第一种代谢物是乙醛。
在其它实施方案中，所述第二种代谢物是乙酸盐。
在还另一个实施方案中，与宿醉相关的症状包括疲劳、情感淡漠、专心 问题、笨拙、意识错乱、口渴、出汗、战栗、胃痛、恶心、头晕和心脏狂跳。
在一个实施方案中，所述醛脱氢酶由SEQ ID NO:1的氨基酸序列表示。
在一个实施方案中，所述两种外源酶的来源动物包括牛、羊、马和鸡。
在其它实施方案中，所述外源酶来自牛、羊、马和鸡的肝脏。
至少两种不同的外源酶可以来源于相同或两种不同的动物来源。
更具体地，至少两种不同的外源酶来源于相同的动物来源，并且所述动 物选自牛、羊、马或鸡。
可替换地，至少两种不同的外源酶来源于不同的动物来源，并且所述动 物选自牛、羊、马、鸡、鸭或它们的任意组合。
至少两种不同的外源酶在肝脏中比动物的其它身体部位更丰富。
在某些示例性实施方案中，受试者在酒精消耗之前和/或之后口服地消耗 本发明的组合物。
至少两种不同的外源酶可以呈固体形式。
还可以将组合物配制成控释系统，且进一步包括肠溶包衣，其包封至少 两种不同的外源酶以形成肠溶胶囊剂、片剂和/或丸剂。
本发明的另一个方面提供了一种在受试者中降低酒精含量和/或预防造 成宿醉及其相关症状的酒精代谢物之一的积累的方法，包括受试者在消耗酒 精之前和/或之后消耗本发明的组合物。
如上文所述，可以将组合物配制成肠溶胶囊剂、片剂和/或丸剂，其能够 实现将至少两种不同的外源酶递送至受试者的靶部位的控释系统。
通过受试者的胃肠道将至少两种不同的外源酶递送至血流。
如上文所述，至少两种不同的外源酶可以呈固体形式。
相同受试者群体的至少89％在酒精消耗之前或之后在消耗有效量的所 述组合物后不存在宿醉及其相关症状。
附图简要说明：
图1示意地说明了ADH和ALDH2如何在人体内代谢酒精的一般机制。
图2显示了根据酒精及其副产物或代谢物的浓度随时间的变化，来自牛 肝提取物的本组合物的体外酶促活性的结果。
图3显示了根据酒精及其副产物或代谢物的浓度随时间的变化，来自羔 羊肝提取物的本组合物的体外酶促活性的结果。
图4显示了根据酒精及其副产物或代谢物的浓度随时间的变化，来自绵 羊肝提取物的本组合物的体外酶促活性的结果。
图5显示了根据酒精及其副产物或代谢物的浓度随时间的变化，来自马 肝提取物的本组合物的体外酶促活性的结果。
图6显示了根据酒精及其副产物或代谢物的浓度随时间的变化，来自驴 肝提取物的本组合物的体外酶促活性的结果。
图7显示了根据酒精及其副产物或代谢物的浓度随时间的变化，来自鸡 肝提取物的本组合物的体外酶促活性的结果。
图8显示了根据酒精及其副产物或代谢物的浓度随时间的变化，来自鸭 肝提取物的体外酶促活性的结果，显示由于肝脏不含ALDH，乙酸盐没有增 加。
图9显示了根据酒精及其副产物或代谢物的浓度随时间的变化，来自猪 肝提取物的体外酶促活性的结果，显示由于肝脏不含ALDH，乙酸盐没有增 加。
图10显示了在提取物加热期间来自牛肝提取物的ADH和ALDH的含 量的体外酶促活性的结果。
图11显示了在提取物加热期间来自马肝提取物的ADH和ALDH的含 量的体外酶促活性的结果。
图12显示了在提取物加热期间来自驴肝提取物的ADH和ALDH的含 量的体外酶促活性的结果。
图13显示了通过使用酒精宿醉严重程度量表(AHSS)调查本发明的组 合物对宿醉严重程度的影响的基本标准。
定义：
下述缩写和它们的相应长表达在本文中可互换地使用：
ADH-醇脱氢酶
AHSS-酒精宿醉严重程度量表
ALDH-醛脱氢酶
AUD-酒精使用障碍
FDA-食品和药品管理局
I.M.-肌肉内的
I.V.-静脉内的
NAFLD-非酒精性脂肪肝病
US-美国
WHO-世界卫生组织
贯穿本申请，与术语“约”、“大约”或类似术语一起呈现的任何数值或范 围被熟练的技术人员理解为表示也包括接近所述值或接近所述范围的上限 和下限的那些值。例如，“约40[单位]”可以是指在40的±25％内(例如，从 30到50)，在±20％、±15％、±10％、±9％、±8％、±7％、±7％、±5％、±4％、 ±3％、±2％、±1％、小于±1％或在其中或在其下面的任何其它值或值范围内。 此外，术语“约”和“大约”贯穿本申请在本文中可互换地使用。
进一步，术语“大约”意在覆盖组合物的微小变化，其不影响总体组合物 的活性。也就是说，产生与所要求保护的组合物相同效果的微小变化意图被 包括在所附权利要求的范围内。
对于为某些量提供的数值范围，应当理解，这些范围也覆盖其中的子范 围。例如，范围“从50到80”包括在其中的所有可能范围(例如，51-79、52-78、 53-77、54-76、55-75、70-70等)。
此外，在给定范围内的所有值可以是由此涵盖的范围的端点(例如，范 围50-80包括具有端点的范围，诸如55-80、50-75等)。
如本文中使用的和除非另外指出，否则术语“约”和“大约”，当与数值或 值范围结合使用时，其被提供以表征特定固体形式，例如，特定温度或温度 范围，诸如例如，其描述融化、脱水、去溶剂化或玻璃化转变温度；质量变 化，诸如例如，作为温度或湿度的函数的质量变化；溶剂或含水量，例如以 质量或百分比的方式；或峰位置，诸如例如，在通过IR、拉曼光谱法或XRPD 进行的分析中；以及指示，所述数值或值范围可以偏离至本领域普通技术人 员认为合理的程度，同时仍然描述所述特定固体形式。例如，在特定实施方 案中，当在该背景下使用时，术语“约”和“大约”指示所述数值或值范围 可以在所述数值或值范围的25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、 5％、4％、3％、2％、1.5％、1％、0.5％或0.25％内变化。如本文中使用的， 在数值或值范围之前的波浪形符号(即，“～～”)表示“约”或“大约”。
此外，应当理解，当将活性成分范围应用于人类群体时，存在接受大约 相同剂量的宽体重范围。因此，当对体重范围为50kg至100kg以上的患者 施用例如100mg的剂量时，每千克体重的活性成分的量具有自然范围。因 此，在本公开内容中所示的实验结果可以如上所述自然地在描述为“大约”和 “约”的范围上外推。
具体实施方式：
1.本发明的机制：
酶是大分子生物催化剂，其可以加速人体内的化学反应。细胞中几乎所 有的代谢过程都需要酶催化才能以足够快的速率发生以维持生命。已知酶催 化超过5,000种生化反应。大多数酶是蛋白，且特异性来自其独特的三维结 构。由于许多酶由人体自然产生，因此它们安全地用作可摄入的补充剂。
本发明聚焦于用于酒精代谢的两种酶，即醇脱氢酶(“ADH”)和醛脱氢酶(“ALDH”)。ADH是一种主要存在于肝脏和胃中的酶，它将乙醇转化为乙醛， 所述乙醛是然后由ALDH进一步分解为乙酸盐的毒素，所述乙酸盐可以转化 为二氧化碳和水。这两种酶使用体外测定进行研究，证明相应的酶促活性是 非常有效的，并可能用于增强饮酒者体内酒精的降解，以预防、治疗和/或缓 解宿醉及其相关症状。这些酶也可以用于治疗其有缺陷的微生物组从非基于 酒精的食品和饮料过度产生乙醇，从而导致非酒精性脂肪肝病(“NAFLD”)的 那些人。因此，所述组合物可有效减少或预防NAFLD。
在一个方面，在体外测试了ADH和ALDH以确定对乙醇底物的活性。 ADH和ALDH来源于哺乳动物或鸟类肝脏，这是可以促进低成本口服补充 剂生产的起始材料的丰富天然来源。
所测试的酶使用在大约1:3至大约1:51范围内的ADH和ALDH的摩尔 比，以使酶促酒精降解过程的第二步成为优势酶促反应。开发这种制剂的基 本原理是防止乙醛的积累，所述乙醛是宿醉及其相关症状的主要原因。使用 这种制剂，乙醛(即在酶促过程的第一步中来自乙醇的分解产物)被有效地 降解为乙酸，并最终降解为水和二氧化碳。
实施例：
在本发明中使用的制剂
对来自包括牛、羔羊、绵羊、猪、马、驴、鸡、鸭和鹅在内的9种动物 的肝脏的ADH和ALDH进行了体外测试，以确定对乙醇和醛底物的活性， 以便发现来自其肝提取物的ADH:ALDH的摩尔比。发现猪、鸭和鹅的肝脏 不含ALDH。
实施例1-奶牛(牛)
牛肝以冷冻形式来源于澳大利亚。来自牛肝(来自牛肝提取物的干粉， 当浓度为约50mg/ml时)的ADH的体外酶促活性结果为平均3.25单位，且 ALDH的体外酶促活性结果为平均91.31单位。ADH:ALDH的摩尔比四舍五 入至1:28。
实施例2-羔羊(羊)
羔羊肝以冷冻形式来源于澳大利亚。来自羔羊肝(来自羔羊肝提取物的 干粉，当浓度为约50mg/ml时)的ADH的体外酶促活性结果为平均1.60单 位，且ALDH的体外酶促活性结果为平均63.09单位。ADH:ALDH的摩尔 比四舍五入至1:39。
实施例3-绵羊(羊)
绵羊肝以冷冻形式来源于澳大利亚。来自绵羊肝(来自绵羊肝提取物的 干粉，当浓度为约50mg/ml时)的ADH的体外酶促活性结果为平均0.80单 位，且ALDH的体外酶促活性结果为平均40.65单位。ADH:ALDH的摩尔 比四舍五入至1:51。
实施例4-猪(猪)
猪肝来源于中国香港特别行政区当地市场且是新鲜的。猪肝被确定为仅 具有ADH酶而没有ALDH酶。来自猪肝(来自猪肝提取物的干粉，当浓度为 约50mg/ml时)的ADH的体外酶促活性结果为3.51单位。如在图9中所见， 由于肝脏不含ALDH，乙酸盐没有增加。
实施例5-马(马)
马肝以冷冻形式来源于中国。来自马肝(来自马肝的粗提取物的上清液) 的ADH的体外酶促活性结果为9.04单位，且ALDH的体外酶促活性结果为 42.67单位。ADH:ALDH的摩尔比四舍五入至1:5。
实施例6-驴(马)
驴肝以新鲜形式来源于中国。来自驴肝(来自驴肝的粗提取物的上清液) 的ADH的体外酶促活性结果为9.87单位，且ALDH的体外酶促活性结果为 184.00单位。ADH:ALDH的摩尔比四舍五入至1:19。
实施例7-鸡(鸡)
鸡肝以新鲜形式来源于中国香港特别行政区当地市场。来自鸡肝(来自 鸡肝的粗提取物的上清液)的ADH的体外酶促活性结果为2.96单位，且 ALDH的体外酶促活性结果为8.09单位。ADH:ALDH的摩尔比四舍五入至 1:3。
实施例8-鸭(鸭)
鸭肝以新鲜形式来源于中国香港特别行政区当地市场。鸭肝被确定仅具 有ADH酶，而没有ALDH酶。来自鸭肝(来自鸭肝的粗提取物的上清液)的 ADH的体外酶促活性结果为1.32单位。如在图8中所见，由于肝脏不含 ALDH，乙酸盐没有增加。
实施例9-鹅(雁)
鹅肝以冷冻形式来源于匈牙利。鹅肝是肥鹅肝，且在肝脏中含有太多脂 肪，因此无法进行ADH和ALDH酶的体外测试。
表1总结了每只动物中ADH:ALDH的摩尔比的体外测试结果。
表1：
对从9种动物的肝脏提取的酶进行了体外测试，并且发现其中仅6种(包 括牛、羔羊、绵羊、马、驴和鸡)含有ADH和ALDH两者。根据测试结果， 这六种动物间的ADH:ALDH的摩尔比的范围是大约1:3至大约1:51。
来自牛、羔羊、绵羊、马、驴和鸡的肝提取物的体外酶促活性分别如表 1、图2至图7中所举例说明。
从结果可以得出结论，食草动物的肝脏含有ADH和ALDH两者；对于 食用植物和动物物质两者的杂食动物，它们的肝脏只含有ADH，但没有 ALDH。
在一个方面，本发明生产了呈肠溶胶囊形式的高质量治疗性酶药物，以 增强在人体内的酒精降解，以便缓解偶尔和频繁饮酒者的宿醉及其相关症 状。它是通过专有提取和分离方法从牛、羊、马或鸡肝的提取物或来自不同 动物的提取物的混合物生产的冷冻干燥粉末，所述方法产生的产品对人类消 耗而言是安全的且对酒精降解是有效的。
使用提取和分离方法，成功地从不同来源(包括牛、羔羊、绵羊、马、 驴或鸡)的肝脏中提取ADH和ALDH酶。将提取物冷冻干燥并作为干粉储 存。
从来自牛和羊肝提取物的冷冻干燥粉末的内部稳定性测试来看，当在室 温和干燥湿度下储存超过12个月时，它显示非常好的稳定性。
本发明使用本发明的提取方法。本发明的提取物包括精确控制来自哺乳 动物或鸟类肝脏的提取物的加热和冷却。发现当将来自肝脏的提取物加热到 40℃时，可以获得ADH含量最高的提取物，以及在大约1:3至大约1:51的 摩尔比范围内的ADH和ALDH酶含量。图10至图12中举例说明了在该加 热过程中来自牛、马和驴的肝提取物中ADH和ALDH含量的体外酶促活性。
因此，本发明的治疗性酶不能从猪、鸭或鹅的肝脏产生。根据本发明的 体外研究，在猪、鸭或鹅的肝提取物中不存在ALDH，其中ALDH是本组 合物中的主要组分之一。
任选地，提取的酶可以与抗氧化剂一起包装在肠溶胶囊中。抗氧化剂以 及其它任选的赋形剂可以保护酶不被降解，以维持更长的贮存期限和最大的 效力。
根据本发明的口服补充剂可以以下述方式使用：
1.增强人体内的酒精代谢，以缓解宿醉及其相关症状。
2.降解酒精以预防酒精性肝病(“ALD”)和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。
通过选择符合图11中所示的基本标准的受试者进行了两项调查，以通 过使用酒精宿醉严重程度量表(AHSS)评价本发明的组合物对宿醉严重程度 的影响。
调查1-来自包封在肠溶胶囊中的牛肝提取物(ADH:ALDH 1:28)的冷冻 干燥粉末的测试：
成功招募了25名受试者，并要求他们在1个月测试时段期间完成两次 相同的问卷调查。受试者与食物一起饮用150ml至550ml酒精饮料，其中酒 精含量范围为15％至55％。在酒精消耗后第二天8-12小时完成问卷调查， 其中每名受试者的一份问卷调查在其正常酒精摄入实践下完成，且另一份在 酒精消耗前服用包封在肠溶胶囊中的牛肝提取物的冷冻干燥粉末完成。使用 包括疲劳、情感淡漠、专心问题、笨拙、意识错乱、口渴、出汗、战栗、胃 痛、恶心、头晕和心脏狂跳在内的12种症状来评价所有受试者的宿醉的严 重程度。
要求受试者指明在他们醒来后经历上述12种症状的程度。可以看出，2 名受试者在测试时段期间未出现宿醉和/或与其相关的任何症状，无论是否服 用上述组合物；22名受试者在没有上述组合物的情况下出现宿醉和/或其相 关症状，但服用上述组合物后宿醉或相关症状缓解；1名受试者出现宿醉和 相关症状，无论是否服用上述组合物。根据AHSS调查，约88％的受试者对 上述组合物有阳性应答，其中在酒精消耗后其宿醉和相关症状显著缓解。
调查2-来自包封在肠溶胶囊中的驴肝提取物(ADH:ALDH 1:19)的冷冻 干燥粉末的测试：
成功招募了9名受试者，并要求他们在1个月测试时段期间完成两次相 同的问卷调查。受试者与食物一起饮用100ml至300ml酒精饮料，其中酒精 含量范围为50％至53％。在酒精消耗后第二天8-12小时完成问卷调查，其 中每名受试者的一份问卷调查在其正常酒精摄入实践下完成，且另一份在酒 精消耗前服用包封在肠溶胶囊中的来自驴肝提取物的冷冻干燥粉末完成。使 用包括疲劳、情感淡漠、专心问题、笨拙、意识错乱、口渴、出汗、战栗、 胃痛、恶心、头晕和心脏狂跳在内的12种症状来评价所有受试者的宿醉的 严重程度。
要求受试者指明在他们醒来后经历上述12种症状的程度。可以看出，8 名受试者在没有上述组合物的情况下出现宿醉和/或其相关症状，但服用上述 组合物后宿醉或相关症状缓解；1名受试者出现轻度宿醉和相关症状，无论 是否服用上述组合物。根据AHSS调查，约89％的受试者对上述组合物有阳 性应答，其中在酒精消耗后其宿醉和相关症状显著缓解。
如从图2至图7中的图所确定的，确定了来自体外测试的乙醇和乙酸盐 的平衡中点。平衡中点如表2中所示。
表2：
从表2中的数据可以看出，尽管来自6种动物(牛、羔羊、绵羊、马、 驴和鸡)的ADH:ALDH的比率在1:3至1:51之间变化，但每种ADH:ALDH 比率都表明乙醇和乙酸盐的相似平衡中点。也就是说，体外实验表明，所有 比率都有效地以大致相同的速率将酒精、且然后将乙醛分解为它们各自的代 谢物，而不会积累第一种代谢物。此外，上述两项调查的结果显示1:19和1:28的ADH:ALDH的基本上相似的宿醉症状减少。因此，基于类似的平衡 中点和人类调查结果，已确定代谢物的分解在1:3至至少1:51的整个范围内 是有效的。因此，该组合物中在1:3至1:51范围内的ADH:ALDH的不同比 率将有效地减少宿醉症状。此外，基于这些相同的代谢机制，所述组合物可 有效减少或预防NAFLD。
在较高剂量，本发明的酶组合物可用作口服或注射药物，其可以在急性 酒精中毒的紧急情况下快速除去酒精。通过在身体组织和器官(例如肝脏) 从血液中摄取有害水平的酒精之前将酒精高效地转化为无害物质，本组合物 可以降低和预防急性酒精中毒的严重程度。
对于可注射制剂和任选地对于口服制剂，可以采用通过将携带人h-ADH 和h-ALDH基因的哺乳动物表达载体引入安全且研究充分的哺乳动物细胞 系中的重组DNA技术。通过色谱技术进一步分离和纯化这些哺乳动物细胞 表达的靶酶。本发明可用于生产临床级h-ADH和h-ALDH，用于医院和诊 所中紧急使用的治疗性酶药物的有效静脉内(“I.V.”)或肌肉内(“I.M.”)输注。
人类基因组包括19个ALDH基因。ALDH1主要存在于肝脏中，并且 可以用在本发明的酶提取物版本中。另一种ALDH是在线粒体中发现的 ALDH2。可以选择ALDH2作为在本发明中使用的ALDH；其序列由SEQ ID NO:1表示：
重组ALDH诸如ALDH2可商购得自供应商诸如Sigma Aldrich。生产ALD和ALDH的重组技术的例子描述于2017年1月5日出版的Nene等人, J.Biomed.Sci.2017,24:3，其公开内容通过引用并入本文。
本发明的制剂中的活性成分可以并入口服制剂中，所述口服制剂可作为 饮食补充产品施用。该产品的一个潜在健康益处是缓解偶尔和频繁饮酒者的 宿醉以及相关症状。该产品应在消耗酒精前服用。
参考文献：
以下参考文献中的每一篇的公开内容都通过引用并入本文。
1.Thomas D.Hurley,Howard J.Edenberg,Ting-Kai Li. Pharmacogenomics ofAlcoholism.见:Pharmacogenomics:The Search for Individualized Therapies,Germany Wiley-VCH,Weinheim,第21章,第 417-441页.
2.Nene等人,J.Aldehyde dehydrogenase 2activation and coevolution ofitsεPKC-mediated phosphorylation sites.Biomed.Sci.2017,24:3.
序列表
<110> 光耀清醇生物科技有限公司
<120> 用于预防、治疗和/或缓解宿醉及其相关症状的双酶组合物
<130> P1583US03
<160> 1
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 501
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Met Ser Ala Ala Ala Thr Gln Ala Val Pro Ala Pro Asn Gln Gln Pro
1 5 10 15
Glu Val Phe Cys Asn Gln Ile Phe Ile Asn Asn Glu Trp His Asp Ala
20 25 30
Val Ser Arg Lys Thr Phe Pro Thr Val Asn Pro Ser Thr Gly Glu Val
35 40 45
Ile Cys Gln Val Ala Glu Gly Asp Lys Glu Asp Val Asp Lys Ala Val
50 55 60
Lys Ala Ala Arg Ala Ala Phe Gln Leu Gly Ser Pro Trp Arg Arg Met
65 70 75 80
Asp Ala Ser His Arg Gly Arg Leu Leu Asn Arg Leu Ala Asp Leu Ile
85 90 95
Glu Arg Asp Arg Thr Tyr Leu Ala Ala Leu Glu Thr Leu Asp Asn Gly
100 105 110
Lys Pro Tyr Val Ile Ser Tyr Leu Val Asp Leu Asp Met Val Leu Lys
115 120 125
Cys Leu Arg Tyr Tyr Ala Gly Trp Ala Asp Lys Tyr His Gly Lys Thr
130 135 140
Ile Pro Ile Asp Gly Asp Phe Phe Ser Tyr Thr Arg His Glu Pro Val
145 150 155 160
Gly Val Cys Gly Gln Ile Ile Pro Trp Asn Phe Pro Leu Leu Met Gln
165 170 175
Ala Trp Lys Leu Gly Pro Ala Leu Ala Thr Gly Asn Val Val Val Met
180 185 190
Lys Val Ala Glu Gln Thr Pro Leu Thr Ala Leu Tyr Val Ala Asn Leu
195 200 205
Ile Lys Glu Ala Gly Phe Pro Pro Gly Val Val Asn Ile Val Pro Gly
210 215 220
Phe Gly Pro Thr Ala Gly Ala Ala Ile Ala Ser His Glu Asp Val Asp
225 230 235 240
Lys Val Ala Phe Thr Gly Ser Thr Glu Ile Gly Arg Val Ile Gln Val
245 250 255
Ala Ala Gly Ser Ser Asn Leu Lys Arg Val Thr Leu Glu Leu Gly Gly
260 265 270
Lys Ser Pro Asn Ile Ile Met Ser Asp Ala Asp Met Asp Trp Ala Val
275 280 285
Glu Gln Ala His Phe Ala Leu Phe Phe Asn Gln Gly Gln Cys Cys Cys
290 295 300
Ala Gly Ser Arg Thr Phe Val Gln Glu Asp Ile Tyr Asp Glu Phe Val
305 310 315 320
Glu Arg Ser Val Ala Arg Ala Lys Ser Arg Val Val Gly Asn Pro Phe
325 330 335
Asp Ser Lys Thr Glu Gln Gly Pro Gln Val Asp Glu Thr Gln Phe Lys
340 345 350
Lys Ile Leu Gly Tyr Ile Asn Thr Gly Lys Gln Glu Gly Ala Lys Leu
355 360 365
Leu Cys Gly Gly Gly Ile Ala Ala Asp Arg Gly Tyr Phe Ile Gln Pro
370 375 380
Thr Val Phe Gly Asp Val Gln Asp Gly Met Thr Ile Ala Lys Glu Glu
385 390 395 400
Ile Phe Gly Pro Val Met Gln Ile Leu Lys Phe Lys Thr Ile Glu Glu
405 410 415
Val Val Gly Arg Ala Asn Asn Ser Thr Tyr Gly Leu Ala Ala Ala Val
420 425 430
Phe Thr Lys Asp Leu Asp Lys Ala Asn Tyr Leu Ser Gln Ala Leu Gln
435 440 445
Ala Gly Thr Val Trp Val Asn Cys Tyr Asp Val Phe Gly Ala Gln Ser
450 455 460
Pro Phe Gly Gly Tyr Lys Met Ser Gly Ser Gly Arg Glu Leu Gly Glu
465 470 475 480
Tyr Gly Leu Gln Ala Tyr Thr Glu Val Lys Thr Val Thr Val Lys Val
485 490 495
Pro Gln Lys Asn Ser
500
Claims (19)
1.一种用于在受试者中降低酒精含量和/或预防造成宿醉及其相关症状或NAFLD的摄入的或微生物组产生的酒精的一种或多种代谢物的累积的组合物，所述组合物包含至少两种不同的外源酶，其中第一种外源酶与第二种外源酶的摩尔比为大约1:3至至少1:51，且至少两种不同的外源酶分别有效地将受试者中的酒精降解为第一种和第二种代谢物，使得在受试者消耗所述组合物之后在酒精消耗或产生之前和/或之后基本上不存在宿醉及其相关症状，其中所述第一种和第二种外源酶分别是醇脱氢酶和醛脱氢酶。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第一种代谢物是醇脱氢酶从酒精降解的乙醛，且所述第二种代谢物是醛脱氢酶从乙醛降解的乙酸盐。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少两种不同的外源酶来源于相同的或两种不同的动物来源。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述至少两种不同的外源酶来源于相同的动物来源，并且所述动物选自牛、羊、马或鸡。
5.根据权利要求3所述的组合物，其中所述至少两种不同的外源酶来源于不同的动物来源，并且所述动物选自牛、羊、马、鸡、鸭或它们的任意组合。
6.根据权利要求3所述的组合物，其中所述至少两种不同的外源酶在肝脏中比动物的其它身体部位更丰富。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述受试者在酒精消耗之前和/或之后口服地消耗所述组合物。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少两种不同的外源酶呈固体形式。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物是控释系统，且进一步包含肠溶包衣，其包封至少两种不同的外源酶以形成肠溶胶囊剂、片剂和/或丸剂。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述与宿醉相关的症状包括疲劳、情感淡漠、专心问题、笨拙、意识错乱、口渴、出汗、战栗、胃痛、恶心、头晕和心脏狂跳。
11.一种在受试者中降低酒精含量和/或预防造成宿醉及其相关症状的酒精代谢物之一的积累的方法，所述方法包括所述受试者在消耗酒精之前和/或之后消耗根据权利要求1所述的组合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述受试者在酒精消耗之前和/或之后口服地消耗所述组合物。
13.根据权利要求11所述的方法，其中将所述组合物配制成肠溶胶囊剂、片剂和/或丸剂，其能够实现将至少两种不同的外源酶递送至所述受试者的靶部位的控释系统。
14.根据权利要求13所述的方法，其中通过受试者的胃肠道将至少两种不同的外源酶递送至血流。
15.根据权利要求11所述的方法，其中第一种和第二种外源酶分别是醇脱氢酶和醛脱氢酶。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述第一种代谢物是醇脱氢酶从酒精降解的乙醛，且所述第二种代谢物是醛脱氢酶从乙醛降解的乙酸盐。
17.根据权利要求11所述的方法，其中所述至少两种不同的外源酶呈固体形式。
18.根据权利要求11所述的方法，其中所述与宿醉相关的症状包括疲劳、情感淡漠、专心问题、笨拙、意识错乱、口渴、出汗、战栗、胃痛、恶心、头晕和心脏狂跳。
19.根据权利要求11所述的方法，其中相同受试者群体的至少89％在酒精消耗之前或之后在消耗有效量的所述组合物后不存在宿醉及其相关症状。
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