KR101840306B1 - 고지혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어지는 수퍼옥사이드 디스뮤타제를 포함하는 고지혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 식품 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 조성물은 부작용이 없으면서도 혈중 총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 및 중성지방은 감소시키는 효과를 제공하여, 의약품, 식품, 및 축산업 분야에 고지혈증 예방 또는 치료 활성 또는 지질대사 개선 활성이 증진된 기능성 원료 또는 제품으로 제공될 수 있을 것이다.
Description
본 발명은 고지혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 고지혈증 예방 또는 치료 효능이 있는 수퍼옥사이드 디스뮤타제 (SOD)를 포함하는 고지혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
최근 우리나라에서는 경제 성장과 식생활의 서구화로 인하여 음식물에서 얻는 지방분의 섭취량이 증가하였으며, 운동부족 등으로 인한 고지혈증, 당뇨병, 고혈압, 동맥 경화증 및 지방간과 같은 대사성 질환이 증가하고 있는 추세이다.
고지혈증(Hyperlipidemia)은 혈액 내에 유리 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 인지질, 중성지방 등의 지방질이 비정상적으로 증가된 상태를 의미한다. 고지혈증은 (1)고콜레스테롤혈증 (2) 고중성지방혈증 (3) 조합 고지혈증 (고콜레스테롤혈증 및 고중성지방혈증)의 3가지 형태로 나타날 수 있다. 고지혈증은 통상적으로 일차 또는 이차 고지혈증으로 분류된다. 일차 고지혈증은 일반적으로 유전적 결손에 의한 것인 반면, 이차 고지혈증은 다양한 질환 상태, 약물 및 식이 습관에 의해 유발된다. 또한 고지혈증의 일차 및 이차 원인의 조합에 의해
고지혈증이 유발되기도 한다. 고지혈증의 진단 기준으로서, 일반적으로 총콜레스테롤의 기준치로서 220 mg/dl 이상, 중성지방의 기준치로서 150 mg/dl 이상이 사용되고 있다.
포유류에서 자연 발생하여 순환하는 혈중 콜레스테롤에는 여러 형태가 있다. LDL 콜레스테롤 (LDL cholesterol)은 건강에 해로운 콜레스테롤로 알려져 있는데 LDL 콜레스테롤의 증가는 심장 질환의 위험을 증가시키는 것으로 알려져 있다 (Assman et al., Am. J. Card, 1996). 또한 HDL 콜레스테롤(HDL cholesterol)은 좋은 콜레스테롤로 간주되며 동맥 경화를 예방하는 등 건강에 필수적이다.
고지혈증은 일반적으로 그 자체가 특정 증상을 나타내는 것은 아니지만, 혈액 내에 과다한 지질이 혈관 벽에 쌓여 혈관 크기를 줄이며, 염증 반응을 통한 동맥 경화 (Atherosclerosis)를 일으킨다. 이로 인해 관상동맥 심장 질환이나 뇌혈관 질환, 말초 혈관의 폐쇄 등이 발생할 수 있다 (E. Falk et al., Circulation, 1995). 또한 과다한 혈액 내 지질은 간 조직에 축적되게 되며 이로 인해 지방간이 유발될 수 있다.
현재까지 혈중 지질 농도를 감소시키는 방법으로는 콜레스테롤이나 지방이 많이 함유되어 있는 음식물의 섭취를 줄이는 식이요법, 운동 요법 및 약물 요법 등이 사용되고 있다. 하지만 식이 요법이나 운동 요법은 엄격한 관리 및 실시가 곤란하며, 그 치료 효과에 있어서도 한계가 있다.
한편, 현재까지 개발된 지질 농도를 감소시키는 약물로는 담즙산 결합수지, 콜레스테롤 생합성에 있어서 중요한 효소인 HMG-CoA 환원효소 억제제 (HMF-CoA reductase inhibitors)와 같은 콜레스테롤 양을 낮추어주는 약물, 피브린산 유도체, 니코틴산 등의 중성지방을 낮추는 약제들이 개발되었다. 그러나 이들 약제는 간독성, 위장장애 및 발암성 등의 부작용이 보고되었다. 따라서 혈중지질 농도를 효과적으로 낮추어서 고지혈증 및 이와 관련된 질병의 치료에 사용할 수 있으면서 부작용이 적은 약제의 개발이 시급한 실정이다.
본 발명의 목적은 독성 부작용 없이 안전하면서도 지질대사 이상에 관련된 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위한 수단을 제공하는 것으로, 구체적으로 고지혈증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주에 의해 생산되는 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어지는 수퍼옥사이드 디스뮤타제를 포함하는 고지혈증 예방 또는 개선에 도움이 되는 건강기능성 식품 및 사료첨가제를 제공하는 것이다.
상술한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 하나의 양상은,
한국생명공학연구원 생물자원센터(Korean Collection for Type Culture; KCTC)에 수탁 번호 KCTC 13222BP로서 국제기탁된 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 (Bacillus amyloliquefaciens GF423) 균주에 의해 생산된, 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어지는 수퍼옥사이드 디스뮤타제를 포함하는 고지혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
한국생명공학연구원 생물자원센터(Korean Collection for Type Culture; KCTC)에 수탁 번호 KCTC 13222BP로서 국제기탁된 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 (Bacillus amyloliquefaciens GF423) 균주에 의해 생산된, 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어지는 수퍼옥사이드 디스뮤타제를 포함하는 고지혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
상술한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 다른 양상은,
한국생명공학연구원 생물자원센터(Korean Collection for Type Culture; KCTC)에 수탁 번호 KCTC 13222BP로서 국제기탁된 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 (Bacillus amyloliquefaciens GF423) 균주에 의해 생산된, 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어지는 수퍼옥사이드 디스뮤타제를 포함하는 고지혈증 예방 또는 치료용에 도움이 되는 건강기능성 식품에 관한 것이다.
한국생명공학연구원 생물자원센터(Korean Collection for Type Culture; KCTC)에 수탁 번호 KCTC 13222BP로서 국제기탁된 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 (Bacillus amyloliquefaciens GF423) 균주에 의해 생산된, 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어지는 수퍼옥사이드 디스뮤타제를 포함하는 고지혈증 예방 또는 치료용에 도움이 되는 건강기능성 식품에 관한 것이다.
상술한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 또 다른 양상은, 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어지는 수퍼옥사이드 디스뮤타제를 포함하는 사료 첨가제에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 고지방 식이로 인해 증가된 혈중 총콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 및 중성지방을 감소시키며, HDL 콜레스테롤 및 HDL 콜레스테롤/LDL 콜레스테롤의 비율을 증가시키는 효과를 제공한다. 따라서 본 발명의 약학적 조성물은 고지혈증 및 이와 관련된 질환의 치료에 있어서 유용하게 사용할 수 있다. 따라서 본 발명의 조성물은 혈관내 고농도의 지질로 인해서 발생하는 관상동맥 심장질환, 뇌혈관 질환, 또는 말초 혈관의 폐쇄 등의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 균주로부터 유래된 수퍼옥사이드 디스뮤타제를 포함하여 안전성을 확보하면서도, 고지혈증으로 인하여 발생할 수 있는 병변 현상을 예방하거나 억제할 수 있는 현저하고도 유리한 효과가 있어 각종 의약품, 건강기능성 식품, 또는 사료첨가제 등의 개발에 널리 활용될 수 있을 것이다.
이하에서 본 발명에 대해서 더욱 상세히 설명한다.
본 명세서에서 용어, "치료"란 발생된 질병의 증상을 경감, 개선 또는 완화시키는 모든 행위를 의미한다. 본 발명에서 "치료"란 본 발명의 수퍼옥사이드 디스뮤타제를 투여함에 의하여 혈중 총 콜레스테롤 및 LDL 콜레스테롤, 중성지방이 감소되는 고지혈증의 경감, 개선 또는 완화되는 것을 의미한다.
본 명세서에서 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 투여로부터 야기되는, 고지혈증의 발생, 재발, 발병 또는 확산의 완전한 또는 부분적인 억제를 의미한다.
본 명세서에서 용어 "고지혈증"은 혈액 내에 유리 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르, 인지질, 중성 지방 등의 지방질이 비정상적으로 증가된 상태를 의미한다. 고지혈증은 콜레스테롤, 중성지방, 인지질 및 유리지방산 등의 혈청 지질 가운데 하나 이상의 혈청 내 농도가 공복 시 혈청 지질의 정상범위인 중성지방 50~150 mg/dl, 인지질 150~250 mg/dl, 콜레스테롤 130~220 mg/dl 및 유리지방산 5~10mg/dl 보다 높은 상태이다.
본 발명의 하나의 양상은 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어지는 수퍼옥사이드 디스뮤타제를 포함하는 고지혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
상기 수퍼옥사이드 디스뮤타제는 한국생명공학연구원 생물자원센터(Korean Collection for Type Culture; KCTC)에 수탁 번호 KCTC 13222BP로서 국제기탁된 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 (Bacillus amyloliquefaciens GF423) 균주에 의해 생산되는 것일 수 있다.
혈중의 저밀도 지단백(low density lipoprotein, LDL)은 수용체에 의해 세포내에서 분해되지만 콜레스테롤 다량 섭취로 수용체가 부족하거나 결핍되면 혈중에 많아지게 되고 결국 축적되어 산화된 LDL이 생성된다. 산화적 스트레스에 의해 생성된 산화된 LDL은 높은 세포 독성이 있는 지질 과산화물을 가지고 있어서 세포 조직에 확산되어 독성을 나타내고 내피세포에 염증을 일으켜 동맥경화를 유발한다. 한편, 혈액 중에 중성지방이 과다하게 존재하는 경우 고중성지방혈증이 나타나게 된다. 중성지방 농도는 심혈관계 질환과의 관련성이 콜레스테롤만큼 크지 않지만, 당뇨병, 흡연, 고혈압, 혈액투석 등 다른 위험인자와 공존하는 경우는 위험도가 증가한다.
고지혈증 환자의 경우에 동맥경화증의 잠재적 위험은 LDL 콜레스테롤의 증가된 농도와 항산화제 효소 활성의 감소의 결과로서 LDL 산화와 관련된다. 본 발명의 약학적 조성물은 활성 산소종을 충분하게 해독하여 항산화제와 산화제 시스템 사이의 균형의 유지하여 신체의 항산화 기능을 활성화하고 저밀도 지단백의 과산화율을 낮추어 고지혈증의 발병을 예방하거나 지연시키고, 혈중 총 콜레스테롤 및 LDL 콜레스테롤, 중성지방을 감소시켜 고지혈증의 개선 또는 완화를 초래할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에는 고지혈증, 지방간 질환, 또는 동맥경화증의 예방 또는 치료 효과를 나타내는 약학적 제제가 추가로 포함될 수 있다. 고지혈증, 지방간 질환, 또는 동맥경화증의 치료제로 공지된 약학적 제제를 병용투여하기 위해 본 발명의 조성물에 추가로 포함될 수 있다. 따라서 본 발명의 조성물은 고지혈증, 지방간 질환, 또는 동맥경화증의 예방 또는 치료에 사용하기 위하여 단독으로 사용하거나, 또는 다른 약제와 병용 투여될 수 있다.
본 발명의 상기 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 (Bacillus amyloliquefaciens GF423) 균주는 서열번호 1 내지 9와 동일한 16s rRNA 유전자 염기서열을 가진다.
본 발명에서 상기 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주의 배양 상등액에서 고지혈증 예방 또는 치료용 활성을 갖는 SOD를 추출할 수 있다. 먼저, 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423을 pH 6.0~7.0의 복합 배지에서, 25~42℃, 1~ 4일간 배양하여 배양액을 얻는다. 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주를 배양하는 복합배지로는 LB (Luria-Bertani) 배지, ISP (International Streptomyces Project) 배지, NA(nutrient agar) 배지, BHI(brain heart infusion agar) 배지, SDA (sabouroud dextrose agar), PDA(potato dextrose agar) 배지, NB(nutrient 육즙) 배지 등이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 LB 배지, ISP 배지, BHI 배지, SDA 배지, NB 배지를 사용할 수 있다.
상기 배양액을 원심분리하여 배양 상등액을 얻은 뒤, 배양 상등액을 여과 및 농축하면 고지혈증 예방 또는 치료용 활성 물질을 최적으로 추출한 배양 상등액 추출물을 수득할 수 있다.
본 발명의 조성물은 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주에서 생산된 SOD 이외에 통상적인 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있으며, 이 외에도 바인더, 코팅제 등과 같은 제약학적으로 통상적으로 사용되는 다양한 첨가제와 함께 제제화될 수 있다.
본 발명의 수퍼옥사이드 디스뮤타제를 포함한 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 경구투여 시에는 결합제, 활택제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있다. 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장화제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있고, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여 시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서, 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 환약, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형화할 수 있다.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주에 의해서 생산된 SOD를 포함하는 약학적 조성물의 투여량은 치료나 예방의 목적, 치료 또는 예방하려는 환자의 종류, 환자의 증상, 체중, 연령이나 성별 등을 고려하여 적절하게 결정될 수 있다. 일례로, 본 발명의 조성물은 조성물 총 중량에 대해, 유효성분으로서 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주에 의해서 생산된 SOD를 치료유효량 또는 영양적으로 유효한 농도로 포함하는데, 바람직하게는 2~300 U/mg의 함량으로 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 증상 정도에 따라 투여 방법이 결정되는데, 통상적으로는 국소 투여 방식이 바람직하다. 또한, 상기 약학적 조성물 중 유효성분의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 환자의 나이, 성별, 체중 등에 따라 달라질 수 있으며, 일일 1회 내지 수회 투여할 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어지는 SOD를 유효성분으로 포함하는 고지혈증 및 이와 관련된 질환의 예방 또는 개선용 식품, 특히 건강기능성 식품을 제공한다. 상기 SOD는 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 (Bacillus amyloliquefaciens GF423) 균주에 의해 생산되는 것일 수 있다.
본 발명에서 “건강기능성 식품”이라 함은 건강기능성 식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 말하며, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 건강기능성 식품은 고지혈증 및 이와 관련된 질환의 예방 또는 개선을 목적으로, 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공할 수 있다.
본 발명의 건강기능성 식품은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 식품 첨가물 공전에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류 등을 들 수 있다. 예를 들어, 정제 형태의 건강기능성 식품은 본 발명의 유효성분인 레바미피드 (rebamipide)를 부형제, 결합제, 붕해제 및 다른 첨가제와 혼합한 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축 성형할 수 있다. 또한 상기 정제 형태의 건강기능성 식품은 필요에 따라 교미제 등을 함유할 수도 있다.
캅셀 형태의 건강기능성 식품 중 경질 캅셀제는 통상의 경질 캅셀에 본 발명의 유효성분인 SOD를 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질 캅셀제는 SOD를 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 젤라틴과 같은 캅셀기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질 캅셀제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다.
환 형태의 건강기능성 식품은 본 발명의 유효성분인 SOD를 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 제피제로 제피할 수 있으며, 또는 전분, 탈크와 같은 물질로 표면을 코팅할 수도 있다.
과립 형태의 건강기능성 식품은 본 발명의 유효성분인 SOD와 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 본 발명의 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어지는 SOD를 포함하고, 고지혈증 예방 또는 치료용 활성 강화에 도움이 되는 사료 첨가제를 제공한다. 상기 SOD는 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 (Bacillus amyloliquefaciens GF423) 균주에 의해서 생산되는 것일 수 있다.
본 발명의 사료 첨가제를 제조하기 위하여, 상기 균주의 배양액의 상등액을 직접 제제화하거나 밀분, 녹말, 텍스트린 등의 희석제 및 곡류, 왕겨 및 탈지 쌀겨와 같은 겨, 오일 및 지방분이 풍부한 종자 케이크와 같은 사료용 원료와 함께 제제화될 수 있다.
이하에서 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예
본 실시예에서 달리 명시되지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 중량평균분자량이고, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 대기압 또는 이의 근처이다.
실시예 1. 균주 분리 및 동정
1) 16S rRNA 분석
㈜ 바이넥스로부터 비스판균을 구입하여 순수 분리하여, 후술하는 16S rDNA 염기서열 분석, 지놈의 상동성 분석과 생화학적 특성 분석으로 동정한 결과, 바실러스 아밀로리쿼파시엔스(Bacillus amyloliquefaciens)에 속하는 것으로 동정되었으며, 이를 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주로 명명하였다.
상기 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 균주를 동정하기 위하여, 일차적으로 형태학적, 생화학적 조사를 수행하고, 최종적으로 16S rDNA 염기서열 분석하였다. 먼저 형태학적 조사로서, 그람 염색을 실시한 결과, 상기 GF423 균주는 그람 양성의 간균이었고, 위상차 현미경을 이용하여 관찰한 결과 내포자를 형성하는 것으로 확인되었다.
순수 분리된 균주를 동정하기 위해, Sambrook 등의 방법 (Sambrook, J. et al.: "Molecular Cloning. A Laboratory Manual, 3rd ed.", 2001, Cold Spring Harbor Press)으로 순수 분리된 균주로부터 지놈 (genome)을 정제하였다. 정제된 지놈은 Illumina사 HiSeq PE100을 이용하여 전체 지놈의 염기서열을 결정하였다.
분리된 균주의 지놈을 분석한 결과 9 카피의 16S rRNA 유전자들 (서열목록 서열번호 2 내지 10)이 발견되었다. 16S rRNA 유전자들 중, BPJGP_r00130 (서열번호 7)와 BPJGP_r00160(서열번호 8)은 동일한 염기서열을 보였으나, 다른 16S rRNA 유전자들은 서로 다른 염기서열을 보였다. 즉 분리된 균주는 염기서열이 서로 다른 8 가지의 16S rRNA 유전자들을 가지고 있었다.
9 카피의 16S rRNA 유전자를 이용하여 속 수준 (Genus level)의 동정을 진행하였다. 사용한 16S rRNA 유전자 데이터베이스와 소프트웨어는 The Ribosomal Database Project의 Classifier (Wang, Q. et al., Appl Environ Microbiol., 73:5261-5267 (2007)), Living Tree Project의 Aligner (Pruesse, E. et al., Bioinformatics, 28:1823-1829 (2012)), EzTaxon database의 Identity (Kim, O.S. et al., Int J Syst Evol Microbiol., 62:716721 (2012))를 사용하였다. 분리된 균주는 모든 동정 소프트웨어에서 신뢰구간 (confidence) 95% 이상으로 바실러스 속으로 동정되었다.
분리된 균주를 EzTaxon 데이터베이스의 Identity (Kim, O.S. et al., Int J Syst Evol Microbiol., 62:716721 (2012))를 사용하여 종 수준 (Species level)의 동정을 진행하였다. 현재 종 수준 (Species level)을 동정하기 위한 16S rRNA의 상동성 역치값 (identity threshold)의 국제적 표준은 존재하지 않으나, 가장 널리 인정되고 있는 임계값 중 가장 높은 기준인 99% (Yarza, P. et al., Nature Rev. Microbiol., 12:635645 (2014))를 탐색 기준으로 이용하였다. 또한 순수 분리된 균주는 8 가지의 서로 다른 16S rRNA 유전자를 갖고 있기 때문에, 각 16S rRNA 유전자를 대상으로 검색하였고, 검색된 기준 균주들 중, 공통적으로 발견되는 기준 균주를 선택하였다. 탐색 결과 서로 다른 종에 속하는 80 종류의 기준 균주들이 탐색되었다. 이 결과는 16S rRNA 유전자의 상동성만을 이용하여 바실러스 속에 속하는 종들을 구별할 수 없다는 선행 연구결과와 일치한다. (Janda J.M. & Abbott S.L., J Clin Microbiol., 45:2761-2764 (2007); Maughan H. & Van der Auwera G., Infect Genet Evol., 11:789-797 (2011))
따라서 지놈을 기초한 분류를 진행하였다. 위의 과정에서 선별된 균주를 대상으로, 첫째 분리된 균주의 전체 지놈의 상동성을 in silico DNA-DNA Hybridization (DDH; Auch A.F. et al., Stand Genomic Sci., 28:117-234 (2010))을 이용하여 분석하여 70% 이상의 상동성을 보이는 기준 균주를 선택하였다. 이 결과 2 종류의 기준 균주들이 발견되었고 (표 1 참조), 발견된 기준 균주들과 분리된 균주의 지놈 수준에서의 ANI (the average nucleotide identity)와 AAI (the average amino acid identity)를 분석하여 검증하였다 (Rodriguez-R L.M. & Konstantinidis K.T., https://doi.org/10.7287/peerj.preprints.1900v1 (2016)).
하기 표 1에 분리된 균주와 DDH 분석에서 가장 상동성이 높은 3종류의 기준 균주들의 16S rRNA 유전자, DDH, ANI, AAI의 결과를 나타내었다.
| 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 플란타룸 |
바실러스 아밀로리쿼파시엔스 아미리로리쿼파시엔스 |
바실러스 섭틸리스 스피지제니 | 종 구별기준 | |
| 기준 균주 | FZB42 | DSM7 | NRRL B-23049 | |
| 16S rRNA | 99.67~99.73% | 99.46~99.66% | 99.18~99.39% | 98.65% |
| DDH | 92.10% | 78.60% | 32.70% | 70% |
| ANI | 98.65% | 93.59% | 80.04% | 95% |
| AAI | 98.79% | 95.09% | 79.88% | 95% |
이상과 같이 16S rRNA 유전자, 전체 지놈 비교를 통하여, 순수 분리된 균주는 바실러스 아밀로리쿼파시엔스(Bacillus amyloliquefaciens )에 속하는 미생물로 동정하고, 분리된 균주를 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423(B. amyloliquefaciens GF423)로 명명하고, 2017년 3월 6일자로 대한민국 특허균주 기탁기관인 생물자원센터(KCTC)에 기탁하여 수탁번호 KCTC 13222BP를 부여받았다.
실시예 2- 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423로부터 수퍼옥시드 디스무타아제 (SOD)의 분리/정제
2.1 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주의 배양
바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주의 배양을 위해, LB 한천 배지 (Luria-Bertani (LB) 아가; 트립토판 10 g/L, 효모 추출물 5 g/L, NaCl 10 g/L, 아가 15 g/L)에서 형성된 단일 콜로니를 LB 배지 30 ml에 접종하여, 37℃에서 12시간 동안 배양하였다. 이 종 배양을 다시 3L의 1 mM 황산망간 (MnSO4)이 포함된 LB 배지에 접종하고 37℃에서 20시간 동안 배양하였다.
2.2 수퍼옥시드 디스무타아제의 분리 및 정제
세포 배양액을 4℃, 3,578xg에서 20분간 원심분리하여 상등액을 취한 후, 초미세여과( Ultrafiltration, 이하 UF, MWCO 10,000)를 이용하여 10배 농축하였다. 농축된 상등액 300 ml를 4℃에서 교반하면서 60% 포화도까지 황산암모늄 (ammonium sulfate)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이후 3,578g에서 30분간 원심분리하여 상등액을 취하여, 2M 황산암모늄이 포함된 50 mM 인산칼륨 (KH2PO4, pH 7.5)로 평형화된 HiPrep™ Phenyl HP 16/10 컬럼에 로딩하였다. 이 후, 2 M 내지 0.1 M의 황산암모늄이 포함된 50 mM 인산칼륨 (pH 7.5)을 이용하여 용출하였다 (도 1A).
SOD 함유 분획 (#35-#40)을 모은 후, UF (MWCO 10,000)를 이용하여 농축하고, 50 mM 인산칼륨 (pH 7.5)으로 투석하여 염을 제거하였다. 단백질의 농도는 브래드포드(Bradford M, Anal Biochem, 72, 248-254, 1976)의 방법으로 측정하였다.
수퍼옥시드 디스무타아제의 활성은 수퍼옥시드 디스무타아제 분석 키트(Cayman Chemical, Michigan, USA)를 이용하여 확인하였다. 수퍼옥시드 디스무타아제 활성의 1 단위는 수퍼옥시드 라디칼을 50% 억제하는 효소의 양으로 정의된다. 정제된 SOD의 활성은 2231.12±269 U/mg, SDS 상의 분자량은 약 22,000 달톤이었다.
실시예 3: 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주 유래의 SOD의 고지혈증에 대한 효과
본 실시예에서는 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 균주 유래의 수퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD)의 고지혈증 환자 및 정상인의 지질대사에 대한 효능효과를 확인하기 위해 실험을 진행하였다.
본 발명의 조성물의 고지혈증에 대한 예방 또는 치료 효과를 입증하기 위해서, 각각 22명의 정상인 그룹(정상군)과 고지혈증 환자(위험군)의 44명의 대상자에게, 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 수퍼옥사이드 디스뮤타제를 일정 기간 투여한 후, 혈중 총콜레스테롤(TC), 중성지방(TG), LDL 콜레스테롤 및 HDL 콜레스테롤 농도를 측정하였다.
본 실시예에서는 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 수퍼옥사이드 디스뮤타제를 하기 표 1의 조성으로 부형제와 함께 혼합하여 캡슐당 250 U이 되도록 조제하였다. 이렇게 하여 제조된 본 발명의 조성물을 4주간 2 그룹의 대상체에 매일 경구로 1회 1 캡슐씩 투여하였다(250 UNIT/day).
| 성분 | 함량 (wt%) |
| SOD 효소 (15 u/mg) | 3.70% |
| 만니톨 | 69.49% |
| 바닐라향 분말 | 0.44% |
| 딸기맛 분말 | 8.79% |
| 복숭아 농축액 분말 | 17.58% |
| 250 U/캡슐 | 100.00% |
효능 평가 방법- 지질 파라미터
본 발명의 수퍼옥사이드 디스뮤타제 복용 4주 전후 전혈의 HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, 총콜레스테롤 및 중성지방 농도를 측정하였다. 상기 실험예의 각 대상자로부터 얻은 혈액의 총콜레스테롤은 Allain 등의 효소법 (Clin. Chem. 20: 470-475, 1974)을 응용한 측정용 시액(아산제약 키트)을 사용하였다. HDL-콜레스테롤은 아산제약 시약을 사용하여 측정하였다(Clin. Chem. 28: 1379-1388, 1982). 혈액의 중성지방(TG)의 농도는 McGowan 등의 효소법(Clin. Chem. 29: 538-542, 1983)을 이용한 발색법 원리에 따라 중성지방 측정용 시약 (아산제약 키트)을 사용하여 측정하여, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다. 모든 값은 평균값±표준편차(SD)로 나타내었다. 본 발명의 약학적 조성물에 대하여 모든 대상체에서는 어떠한 부작용도 관찰되지 아니하였다.
| Group | 위약군 | SOD 투여군 | |||
| 정상군 | 환자군 | 정상군 | 환자 군 | ||
| 총콜레스테롤(mmol/L) | 0일 | 171.2±21.7 | 230±30.4 | 175.9±22.62 | 224.4±21.17 |
| 4주후 | 173.5±25.3 | 231±18.9 | 163.3±17.80 | 198.8±12.40* | |
| 중성지방(TG) (mmol/L) |
0일 | 93.6±17.3 | 160.1±22.4 | 96.41±28.39 | 237.36±138.94 |
| 4주후 | 93.5±15.5 | 159.8±23.7 | 90.75±27.52 | 161.75±77.24 | |
| HDL-C (mmol/L) | 0일 | 56.2±13.2 | 32±11.3 | 56.16±12.21 | 35±0 |
| 4주후 | 54.3±13.4 | 33±12.7 | 55±13.36 | 35±0 | |
| LDL-C (mmol/L) | 0일 | 100.5±14.2 | 166.5±20.4 | 94.74±17.60 | 151.17±22.25 |
| 4주후 | 102.6±15.8 | 166.8±21.7 | 92.38±16.28 | 123.34±19.20* | |
상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 위약군은 총 콜레스테롤, 중성지방 및 저밀도 콜레스테롤의 농도에 있어서 약간의 변화는 있었지만, 유의할만한 현저한 변화를 보이지 않았다. 이에 비해서 본 발명의 수퍼옥사이드 디스뮤타제를 주성분으로 하는 약학적 조성물을 복용한 고지혈증 환자군의 경우에는 복용 전에 비해 총 콜레스테롤, 중성지방 및 저밀도 콜레스테롤의 농도가 유의적으로 낮아졌다. 본 발명에 따른 수퍼옥사이드 디스뮤타제를 포함하는 약학적 조성물은 부작용이 없어 인체에 안전하고, 혈중 내 지질의 함량을 개선시킴으로써, 고지혈증 및 고콜레스테롤 혈증을 위한 약물 또는 건강 제품에 개발되고 적용될 잠재력이 있다. 본 발명의 활성 물질은 고지혈증, 고 콜레스테롤 혈증 또는 심혈관 질환을 효과적으로 예방하기 위해 개별적으로 또는 다른 허용가능한 약제, 부형제, 허용 가능한 담체 또는 영양소와 함께 환자에게 투여될 수 있다.
이상으로 본 발명에 대해서 구체적으로 설명하였으나, 이는 단지 바람직한 실시예의 예시일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다. 본 발명은 그 사상 및 범위로부터 벗어남 없이 다양하게 변형 및 변화되어 실시될 수 있고, 이러한 사실은 당업자에게 자명할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
<110> GenoFocus, Inc.
<120> COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING HYPERLIPIDEMIA
<130> P17-GF-03
<160> 10
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 201
<212> PRT
<213> Bacillus amyloliquefaciens
<400> 1
Met Ala Tyr Lys Leu Pro Glu Leu Pro Tyr Ala Tyr Asp Ala Leu Glu
1 5 10 15
Pro His Ile Asp Lys Glu Thr Met Thr Ile His His Thr Lys His His
20 25 30
Asn Thr Tyr Val Thr Asn Leu Asn Lys Ala Ile Glu Gly Ser Ala Leu
35 40 45
Ala Glu Lys Ser Val Asp Glu Leu Val Ala Asp Leu Asn Ala Val Pro
50 55 60
Glu Asp Ile Arg Thr Ala Val Arg Asn Asn Gly Gly Gly His Ala Asn
65 70 75 80
His Ser Leu Phe Trp Thr Leu Leu Ser Pro Asn Gly Gly Gly Glu Pro
85 90 95
Thr Gly Glu Leu Ala Glu Glu Ile Lys Ser Thr Phe Gly Ser Phe Asp
100 105 110
Gln Phe Lys Glu Lys Phe Ala Ala Ala Ala Ala Gly Arg Phe Gly Ser
115 120 125
Gly Trp Ala Trp Leu Val Val Asn Asn Gly Lys Leu Glu Ile Thr Ser
130 135 140
Thr Pro Asn Gln Asp Ser Pro Leu Ser Glu Gly Lys Thr Pro Val Leu
145 150 155 160
Gly Leu Asp Val Trp Glu His Ala Tyr Tyr Leu Asn Tyr Gln Asn Arg
165 170 175
Arg Pro Asp Tyr Ile Ser Ala Phe Trp Asn Val Val Asn Trp Asp Glu
180 185 190
Val Ala Arg Leu Tyr Ser Glu Ala Lys
195 200
<210> 2
<211> 1543
<212> DNA
<213> Bacillus amyloliquefaciens
<400> 2
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ggacagatgg gagcttgctc cctgatgtca gcggcggacg ggtgagtaac acgtgggtaa 120
cctgcctgta agactgggat aactccggga aaccggggct aataccggat ggttgtttga 180
accgcatggt tcagacataa aaggtggctt cggctaccac ttacagatgg acccgcggcg 240
cattagctag ttggtgaggt aacggctcac caaggcaacg atgcgtagcc gacctgagag 300
ggtgatcggc cacactggga ctgagacacg gcccagactc ctacgggagg cagcagtagg 360
gaatcttccg caatggacga aagtctgacg gagcaacgcc gcgtgagtga tgaaggtttt 420
cggatcgtaa agctctgttg ttagggaaga acaagtgccg ttcaaatagg gcggcacctt 480
gacggtacct aaccagaaag ccacggctaa ctacgtgcca gcagccgcgg taatacgtag 540
gtggcaagcg ttgtccggaa ttattgggcg taaagggctc gcaggcggtt tcttaagtct 600
gatgtgaaag cccccggctc aaccggggag ggtcattgga aactggggaa cttgagtgca 660
gaagaggaga gtggaattcc acgtgtagcg gtgaaatgcg tagagatgtg gaggaacacc 720
agtggcgaag gcgactctct ggtctgtaac tgacgctgag gagcgaaagc gtggggagcg 780
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tttccgcccc ttagtgctgc agctaacgca ttaagcactc cgcctgggga gtacggtcgc 900
aagactgaaa ctcaaaggaa ttgacggggg cccgcacaag cggtggagca tgtggtttaa 960
ttcgaagcaa cgcgaagaac cttaccaggt cttgacatcc tctgacaatc ctagagatag 1020
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aaaccgcgag gttaagccaa tcccacaaat ctgttctcag ttcggatcgc agtctgcaac 1320
tcgactgcgt gaagctggaa tcgctagtaa tcgcggatca gcatgccgcg gtgaatacgt 1380
tcccgggcct tgtacacacc gcccgtcaca ccacgagagt ttgtaacacc cgaagtcggt 1440
gaggtaacct ttatggagcc agccgccgaa ggtgggacag atgattgggg tgaagtcgta 1500
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<210> 3
<211> 1543
<212> DNA
<213> Bacillus amyloliquefaciens
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aagactgaaa ctcaaaggaa ttgacggggg cccgcacaag cggtggagca tgtggtttaa 960
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<211> 1543
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<211> 1543
<212> DNA
<213> Bacillus amyloliquefaciens
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gaagaggaga gtggaattcc acgtgtagcg gtgaaatgcg tagagatgtg gaggaacacc 720
agtggcgaag gcgactctct ggtctgtaac tgacgctgag gagcgaaagc gtggggagcg 780
aacaggatta gataccctgg tagtccacgc cgtaaacgat gagtgctaag tgttaggggg 840
tttccgcccc ttagtgctgc agctaacgca ttaagcactc cgcctgggga gtacggtcgc 900
aagactgaaa ctcaaaggaa ttgacggggg cccgcacaag cggtggagca tgtggtttaa 960
ttcgaagcaa cgcgaagaac cttaccaggt cttgacatcc tctgacaatc ctagagatag 1020
gacgtcccct tcgggggcag agtgacaggt ggtgcatggt tgtcgtcagc tcgtgtcgtg 1080
agatgttggg ttaagtcccg caacgagcgc aacccttgat cttagttgcc agcattcagt 1140
tgggcactct aaggtgactg ccggtgacaa accggaggaa ggtggggatg acgtcaaatc 1200
atcatgcccc ttatgacctg ggctacacac gtgctacaat ggacagaaca aagggcagcg 1260
aaaccgcgag gttaagccaa tcccacaaat ctgttctcag ttcggatcgc agtctgcaac 1320
tcgactgcgt gaagctggaa tcgctagtaa tcgcggatca gcatgccgcg gtgaatacgt 1380
tcccgggcct tgtacacacc gcccgtcaca ccacgagagt ttgtaacacc cgaagtcggt 1440
gaggtaacct tttaggagcc agccgccgaa ggtgggacag atgattgggg tgaagtcgta 1500
acaaggtagc cgtatcggaa ggtgcggctg gatcacctcc ttt 1543
<210> 10
<211> 1543
<212> DNA
<213> Bacillus amyloliquefaciens
<400> 10
agagtttgat cctggctcag gacgaacgct ggcggcgtgc ctaatacatg caagtcgagc 60
ggacagatgg gagcttgctc cctgatgtta gcggcggacg ggtgagtaac acgtgggtaa 120
cctgcctgta agactgggat aactccggga aaccggggct aataccagat ggttgtctga 180
accgcatggt tcagacataa aaggtggctt cggctaccac ttacagatgg acccgcggcg 240
cattagctag ttggtgaggt aacggctcac caaggcgacg atgcgtagcc gacctgagag 300
ggtgatcggc cacactggga ctgagacacg gcccagactc ctacgggagg cagcagtagg 360
gaatcttccg caatggacga aagtctgacg gagcaacgcc gcgtgagtga tgaaggtttt 420
cggatcgtaa agctctgttg ttagggaaga acaagtgccg ttcaaatagg gcggcacctt 480
gacggtacct aaccagaaag ccacggctaa ctacgtgcca gcagccgcgg taatacgtag 540
gtggcaagcg ttgtccggaa ttattgggcg taaagggctc gcaggcggtt tcttaagtct 600
gatgtgaaag cccccggctc aaccggggag ggtcattgga aactggggaa cttgagtgca 660
gaagaggaga gtggaattcc acgtgtagcg gtgaaatgcg tagagatgtg gaggaacacc 720
agtggcgaag gcgactctct ggtctgtaac tgacgctgag gagcgaaagc gtggggagcg 780
aacaggatta gataccctgg tagtccacgc cgtaaacgat gagtgctaag tgttaggggg 840
tttccgcccc ttagtgctgc agctaacgca ttaagcactc cgcctgggga gtacggtcgc 900
aagactgaaa ctcaaaggaa ttgacggggg cccgcacaag cggtggagca tgtggtttaa 960
ttcgaagcaa cgcgaagaac cttaccaggt cttgacatcc tctgacaatc ctagagatag 1020
gacgtcccct tcgggggcag agtgacaggt ggtgcatggt tgtcgtcagc tcgtgtcgtg 1080
agatgttggg ttaagtcccg caacgagcgc aacccttgat cttagttgcc agcattcagt 1140
tgggcactct aaggtgactg ccggtgacaa accggaggaa ggtggggatg acgtcaaatc 1200
atcatgcccc ttatgacctg ggctacacac gtgctacaat ggacagaaca aagggcagcg 1260
aaaccgcgag gttaagccaa tcccacaaat ctgttctcag ttcggatcgc agtctgcaac 1320
tcgactgcgt gaagctggaa tcgctagtaa tcgcggatca gcatgccgcg gtgaatacgt 1380
tcccgggcct tgtacacacc gcccgtcaca ccacgagagt ttgtaacacc cgaagtcggt 1440
gaggtaacct tttaggagcc agccgccgaa ggtgggacag atgattgggg tgaagtcgta 1500
acaaggtagc cgtatcggaa ggtgcggctg gatcacctcc ttt 1543
Claims (8)
- 한국생명공학연구원 생물자원센터(Korean Collection for Type Culture; KCTC)에 수탁 번호 KCTC 13222BP로서 국제기탁된 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 (Bacillus amyloliquefaciens GF423) 균주에 의해 생산된, 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어지는 수퍼옥사이드 디스뮤타제를 포함하는 고지혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 수퍼옥사이드 디스뮤타제를 조성물 총중량에 대하여 2~100 U/mg를 포함하는 것을 특징으로 하는 고지혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 균주는 서열번호 2 내지 10 가운데 어느 하나의 16s rRNA 유전자 염기서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 고지혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 한국생명공학연구원 생물자원센터(Korean Collection for Type Culture; KCTC)에 수탁 번호 KCTC 13222BP로서 국제기탁된 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 GF423 (Bacillus amyloliquefaciens GF423) 균주에 의해 생산된, 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어지는 수퍼옥사이드 디스뮤타제를 포함하는 고지혈증 예방 또는 개선용에 도움이 되는 식품.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020170116305A KR101840306B1 (ko) | 2017-09-12 | 2017-09-12 | 고지혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
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| EP18764418.2A EP3592374B1 (en) | 2017-03-09 | 2018-03-07 | Compositions of superoxide dismutase from bacillus amyloliquefaciens gf423 strain for providing antioxidant and anti-inflammatory activities or preventing or treating hyperlipidemia |
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| KR1020170116305A KR101840306B1 (ko) | 2017-03-09 | 2017-09-12 | 고지혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
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|---|---|
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20190143336A (ko) * | 2018-06-19 | 2019-12-30 | 주식회사 엠디헬스케어 | 류코노스톡속 균주를 포함하는 간 기능 개선용 조성물 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101762199B1 (ko) * | 2017-03-09 | 2017-07-28 | 주식회사 제노포커스 | 바실러스 아밀로리쿼파시엔스로부터 유래된 수퍼옥시드 디스무타아제 활성을 갖는 폴리펩티드 및 그의 제조방법 |
-
2017
- 2017-09-12 KR KR1020170116305A patent/KR101840306B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101762199B1 (ko) * | 2017-03-09 | 2017-07-28 | 주식회사 제노포커스 | 바실러스 아밀로리쿼파시엔스로부터 유래된 수퍼옥시드 디스무타아제 활성을 갖는 폴리펩티드 및 그의 제조방법 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20190143336A (ko) * | 2018-06-19 | 2019-12-30 | 주식회사 엠디헬스케어 | 류코노스톡속 균주를 포함하는 간 기능 개선용 조성물 |
| KR102283127B1 (ko) | 2018-06-19 | 2021-07-29 | 주식회사 엠디헬스케어 | 류코노스톡속 균주를 포함하는 간 기능 개선용 조성물 |
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