KR20240008330A - 숙취 및 그와 관련된 증상을 예방하고, 치료하고 및/또는 완화하기 위한 이중-효소 조성물 - Google Patents

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Abstract

조성물은 알코올의 이중-효소 기반 분해를 통해 알코올의 자발적인 소비 또는 생성으로부터 발생하거나 또는 이에 의해 유발된 숙취 및/또는 그와 관련된 증상을 예방하고, 치료하고, 및/또는 완화하기 위해 인간에 의해 소비되기 위한, 동물들로부터의 2개의 외인성 효소를 포함하며, 2개의 외인성 효소 중 제1 효소는 알코올을 제1 대사산물로 전환시킬 수 있는 한편 제2 효소는 제1 대사산물을 2개의 외인성 효소 및 NAD+/NADH의 존재시 알코올의 산화 반응 이후 전신 순환으로 분비될 수있는 제2 대사산물로 전환시킬 수 있고, 인간에서 제1 대사산물의 수준의 상승을 방지하기 위해 제1 효소 대 제2 효소는 조성물 내에서 1:3 내지 51의 분자비로 이루어진다.

Description

숙취 및 그와 관련된 증상을 예방하고, 치료하고 및/또는 완화하기 위한 이중-효소 조성물
관련 출원에 대한 교차 참조:
본 출원은 2021년 5월 5일에 출원되고 2021년 12월 28일에 특허 번호 11,208,631 하에 발행된 미국 비-가특허 출원 번호 17/308,995 및 2021년 12월 21일에 출원된 미국 비-가특허 출원 번호 17/557,046에 대한 우선권을 주장하며, 그 개시내용은 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 분야
본 발명은 숙취(veisalgia) 및 그와 관련된 증상을 예방하고, 치료하고 및/또는 완화하기 위한 이중-효소 조성물, 및 더 구체적으로는, 인간 체내에서 알코올의 보조된 효소-기반 분해에 관한 것이다.
뇌/중추신경계, 간 & 췌장을 포함한 인간 체내의 다양한 장기에 대한 섭취된 음료용 알코올 (에탄올)의 효과는 에탄올 섭취 농도 및 노출 기간에 따라 다르다. 이들 두 변수는 혈류 및 조직으로의 에탄올의 흡수, 뿐만 아니라 에탄올 대사에 의해 영향을 받는다5. 에탄올 대사에 수반되는 인간 체내의 주요 효소는 알코올 데하이드로게나아제 (Alcohol Dehydrogenase: "ADH") 및 알데하이드 데하이드로게나아제 (Aldehyde Dehydrogenase: "ALDH")이다. 에탄올 대사의 주요 경로는 ADH 및 보조효소 NAD+에 의해 촉매화된 반응인, 아세트알데하이드로의 산화를 수반한다. ALDH 및 보조효소 NAD+에 의해 촉매화되는 제2 반응에서, 아세트알데하이드는 아세트산으로 산화된다. 이 대사는 도 1로서 설명된다. ADH 및 ALDH가 알코올 중독 위험에 영향을 미치는 메커니즘은 더 빠른 에탄올 산화 또는 더 느린 아세트알데하이드 산화로부터 발생하는, 아세트알데하이드 수준의 국소적 상승과 관련이 있는 것으로 생각된다. 아세트알데하이드는 축적되면 안면 홍조, 구역질, 빠른 심박동수 및 숙취, 및 그와 관련된 증상을 포함하는 심한 부작용으로 이어지는 독성 물질이다 (도 1).
최근, 많은 사람들이 숙취 및 그와 관련된 증상을 완화하기 위해 아스피린 또는 아세트아미노펜과 같이 처방전 없이 살 수 있는(over-the-counter) 통증 완화제를 사용한다. 알코올과 아세트아미노펜의 조합이 간에 독성일 수 있다는 것을 인식하는 것이 중요하다. 게다가, 급성 알코올 중독증에 대한 약물 치료가 없다. 특히 미국에서는 위급시에 혈액 투석이 유일한 옵션이며, 약물 메타독신(Metadoxin)은 FDA에 의해 승인되지 않았다. 결과적으로, 음주에 의해 유발되는 잠재적인 건강상의 유해의 위험을 효과적으로 최소화할 수 있는 획기적인 예방책의 개발이 전체적인 경제 상태에 대한 부담을 줄이기 위한 매우 중요한 전략이 되었다. 헬스케어 시장에서 가벼운 음주가 및 빈번한 음주가 그리고 알코올 사용 장애로 고통받고 있는 환자에 대한 예방 조치로서 매일 사용하기에 효과적이고, 안전하고 편리한 제품에 대한 거대한 공백이 있다.
다양한 알코올 섭취-관련 문제로부터 알 수 있는 것처럼, 해당 분야에서 인간 체내에서 알코올 분해를 향상시킬 필요가 있다. 알코올 및 알코올 대사 생성물의 분해를 향상시키면 간 손상과 같이 알코올로부터의 장기간의 해로운 효과 및 숙취 및 알코올 중독과 같은 단기간 효과를 감소시킬 것이다. 따라서, 해당분야에서 비용이 저렴하고 최소한의 부작용을 갖는, 인간 체내에서 알코올의 분해를 향상시킬 수 있는 조성물이 필요하다.
이에 더하여, 특정 집단에서 장에서 알코올이 자발적으로 생성되어, 비-알코올성 지방간 질환 (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: "NAFLD")으로 알려져 있는 흔한 병태로 이어지는 것을 경험할 수 있다. 이러한 자발적으로 축적된 알코올을 대사하는 조성물은 이 질병을 가진 많은 사람들의 고통을 완화할 것이다.
한 양태에서, NAFLD를 가진 환자의 체내에서 알코올의 소비 또는 알코올의 생성에 의해 발생하거나 또는 이에 의해 유발되는 숙취 및/또는 그것과 관련된 증상을 예방하고, 치료하고 및/또는 완화하기 위해 알코올을 마시기 전 및/또는 후에 인간에 의해 소비되는, 동물의 2개의 외인성 효소를 포함하는 조성물이 제공되며, 2개의 외인성 효소 중 제1 효소는 알코올을 제1 대사산물로 전환시킬 수 있는 한편 제2 효소는 제1 대사산물을 2개의 외인성 효소 및 NAD+/NADH의 존재시 알코올의 산화 반응 후 전신 순환으로 분비될 수 있는 제2 대사산물로 전환시킬 수 있고, 제1 효소 대 제2 효소는 알코올의 소비 후 인간에서 제1 대사산물의 국소적 상승을 방지하기 위해서 조성물에 1:3 내지 51의 분자비로 존재한다.
한 구체예에서, 제1 효소는 알코올 데하이드로게나아제이고 제2 효소는 알데하이드 데하이드로게나아제이다.
또 다른 구체예에서, 조성물에서 제1 효소 대 제2 효소는 대략 1:3 내지 대략 1:51의 범위의 분자비로 존재한다 (발명자들의 실험은 최대 1:51의 비까지만 실행되었지만, 공급된 소과(bovine)의 간 재료의 변화는 1:56까지 10% 정도만큼 비를 증가시킬 수 있다).
다른 구체예에서, 제1 대사산물의 국소적 상승은 숙취 증상으로 이어진다.
또 다른 구체예에서, 제1 대사산물은 아세트알데하이드이다.
다른 구체예에서, 제2 대사산물은 아세테이트이다.
또 다른 구체예에서는, 숙취와 관련된 증상은 피로, 무감각, 집중 문제, 서투름, 혼란, 갈증, 발한, 오한, 위통, 구역질, 현기증 및 두근거림을 포함한다.
구체예에서, 알데하이드 데하이드로게나아제는 서열 번호: 1의 아미노산 서열으로 표시된다.
구체예에서, 2개의 외인성 효소가 유래된 동물은 소과, 양과(ovine), 말과(equine) 및 닭류(galline)을 포함한다.
다른 구체예에서, 외인성 효소는 소과, 양과, 말과 및 닭류의 간으로부터 유래된다.
적어도 2개의 상이한 외생적 효소가 동일하거나 두 가지 상이한 동물 기원으로부터 공급될 수 있다.
더 구체적으로, 적어도 2개의 상이한 외생적 효소는 동일한 동물 기원으로부터 공급되고, 동물은 소과, 양과, 말과, 또는 닭류로부터 선택된다.
대안으로, 적어도 2개의 상이한 외생적 효소는 상이한 동물 기원으로부터 공급되고, 동물은 소과, 양과, 말과, 닭류, 오리속(anas), 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다.
적어도 2개의 상이한 외생적 효소는 동물의 다른 신체 부위보다 간에 더 풍부하다.
특정 예시의 구체예에서, 본 발명의 조성물은 알코올 소비 전 및/또는 후 대상체에 의해 경구로 소비된다.
적어도 2개의 상이한 외생적 효소는 고체 형태로 존재할 수 있다.
조성물은 또한 제어된 방출(controlled-release) 시스템으로 제제화될 수 있고, 장용성 캡슐, 정제 및/또는 알약을 형성하기 위해 적어도 2개의 상이한 외생적 효소를 캡슐화하는 장용성 코팅을 더 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 알코올 함유량을 낮추고 및/또는 대상체에서 숙취 및 그와 관련된 증상을 유발하는 알코올의 대사산물 중 하나의 축적을 방지하기 위한 방법을 제공하며, 알코올을 소비하기 전 및/또는 후 대상체에 의해 본 발명의 조성물을 소비하는 단계를 포함한다.
상기 기재된 바와 같이, 조성물은 대상체의 표적 부위로 적어도 2개의 상이한 외생적 효소를 전달하는 제어된 방출 시스템을 가능하게 하는 장용성 캡슐, 정제, 및/또는 알약으로 제제화될 수 있다.
적어도 2개의 상이한 외생적 효소는 대상체의 위장관을 통해 혈류로 전달된다.
상기 기재된 바와 같이, 적어도 2개의 상이한 외생적 효소는 고체 형태로 존재할 수 있다.
알코올을 소비하기 전에 또는 후에 조성물의 유효량을 소비한 후 동일한 대상체의 집단 중 적어도 89%에서는 숙취 및 그와 관련된 증상이 없었다.
도 1은 인간 체내에서 ADH 및 ALDH2이 어떻게 인간 체내에서 알코올을 대사하는지의 일반적인 메커니즘을 개략적으로 설명한다.
도 2는 시간이 흐름에 따른 알코올 및 그것의 부산물 또는 대사산물의 농도 변화에 관하여 암소(cow) 간 추출물로부터 본 조성물의 시험관 내(in vitro) 효소 활성의 결과를 나타낸다.
도 3은 시간이 흐름에 따른 알코올 및 그것의 부산물 또는 대사산물의 농도 변화에 관하여 어린 양(lamb) 간 추출물로부터 본 조성물의 시험관 내 효소 활성의 결과를 나타낸다.
도 4는 시간이 흐름에 따른 알코올 및 그것의 부산물 또는 대사산물의 농도 변화에 관하여 양(sheep) 간 추출물로부터 본 조성물의 시험관 내 효소 활성의 결과를 나타낸다.
도 5는 시간이 흐름에 따른 알코올 및 그것의 부산물 또는 대사산물의 농도 변화에 관하여 말(horse) 간 추출물로부터 본 조성물의 시험관 내 효소 활성의 결과를 나타낸다.
도 6은 시간이 흐름에 따른 알코올 및 그것의 부산물 또는 대사산물의 농도 변화에 관하여 당나귀(donkey) 간 추출물로부터 본 조성물의 시험관 내 효소 활성의 결과를 나타낸다.
도 7은 시간이 흐름에 따른 알코올 및 그것의 부산물 또는 대사산물의 농도 변화에 관하여 닭(chicken) 간 추출물로부터 본 조성물의 시험관 내 효소 활성의 결과를 나타낸다.
도 8은 시간이 흐름에 따른 알코올 및 그것의 부산물 또는 대사산물의 농도 변화에 관하여 오리(duck) 간 추출물로부터 시험관 내 효소 활성의 결과를 나타내며 ALDH를 함유하지 않는 간으로 인해 아세테이트의 증가를 나타내지 않는다.
도 9는 시간이 흐름에 따른 알코올 및 그것의 부산물 또는 대사산물의 농도 변화에 관하여 돼지(pig) 간 추출물로부터 시험관 내 효소 활성의 결과를 나타내며 ALDH를 함유하지 않는 간으로 인해 아세테이트의 증가를 나타내지 않는다.
도 10은 추출물을 가열하는 동안 암소 간 추출물로부터 ADH 및 ALDH의 함유량의 시험관 내 효소 활성의 결과를 나타낸다.
도 11은 추출물을 가열하는 동안 말 간 추출물로부터 ADH 및 ALDH의 함유량의 시험관 내 효소 활성의 결과를 나타낸다.
도 12는 추출물을 가열하는 동안 당나귀 간 추출물로부터 ADH 및 ALDH의 함유량의 시험관 내 효소 활성의 결과를 나타낸다.
도 13은 알코올 숙취 심각도 스케일 (alcohol Hangover Severity Scale: AHSS)을 사용한 숙취의 심각도에 대한 본 발명의 본 조성물의 효과에 대한 조사의 기본적인 기준을 나타낸다.
정의:
다음 축약형 및 그것들의 상응하는 긴 표현은 본원에서 교체 가능하게 사용된다:
ADH - 알코올 데하이드로게나아제
AHSS - 알코올 숙취 심각도 스케일
ALDH - 알데하이드 데하이드로게나아제
AUD - 알코올 사용 장애
FDA - 미국 식품의약청
I.M. - 근육내
I.V. - 정맥내
NAFLD - 비-알코올성 지방간 질환
US - 미국
WHO - 세계 보건 기구
본 출원 전반에 걸쳐, 용어 "약", "대략", 등으로 표시되는 임의의 수치 또는 범위는 나열된 값 근처 또는 나열된 범위의 상한 및 하한 근처의 값을 포함하는 것을 나타내는 것으로 당업자에 의해 이해된다. 예를 들어, "약 40 [단위]"는 40의 ±25% 이내 (예를 들어, 30 내지 50), ±20%, ±15%, ±10%, ±9%, ±8%, ±7%, ±7%, ±5%, ±4%, ±3%, ±2%, ±1%, ±1% 미만 이내, 또는 임의의 다른 값 또는 그 안의 또는 그 미만의 값의 범위를 의미할 수 있다. 또한, 용어 "약" 및 "대략"은 본 출원 전반에 걸쳐 교체 가능하게 사용된다.
또한, 용어 "대략"은 전체 조성물의 활성에 영향을 미치지 않는 조성물에 대한 작은 변화를 커버하기 위한 것이다. 즉, 청구된 조성물과 동일한 효과를 생산하는 작은 변화는 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
특정 양에 대해 제공되는 수치 범위에 대해, 이들 범위는 또한 그 안의 부분범위를 커버하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 범위 "50 내지 80"은 그 안에서 가능한 모든 범위 (예를 들어, 51 내지 79, 52 내지 78, 53 내지 77, 54 내지 76, 55 내지 75, 70 내지 70, 등)를 포함한다.
게다가, 주어진 범위 내의 모든 값은 이에 포함되는 범위에 대한 종점일 수 있다 (예를 들어, 범위 50 내지 80은 종점을 가진 범위, 예컨대 55 내지 80, 50 내지 75, 등을 포함한다).
본원에서 사용된 바와 같이 및 달리 명시되지 않는 한, 용어 "약" 및 "대략"은, 특정 고체 형태를 특성화하기 위해 제공되는 수치값 또는 값의 범위, 예를 들어, 용융, 탈수, 탈용매화 또는 유리 전이 온도를 기재하는 특정 온도 또는 온도 범위; 질량 변화, 예를 들어, 온도 또는 습도에 따른 질량 변화; 예를 들어, 질량 또는 퍼센트의 측면에서 용제 또는 수분 함유량; 또는 예를 들어, IR, 라만 분광법(Raman spectroscopy) 또는 XRPD에 의한 분석에서의 피크 위치와 관련하여 사용될 때; 및 특정 고체 형태를 기재하는 동안 값 또는 값의 범위가 당업자에게 합리적인 것으로 간주되는 정도로 벗어날 수 있다는 것을 나타내기 위해 사용될 때. 예를 들어, 특정 구체예에서, 용어 "약" 및 "대략"은, 문맥상 사용될 때, 수치값 또는 값의 범위가 나열된 값 또는 값의 범위의 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5%, 또는 0.25% 내에서 달라질 수 있다는 것을 나타낸다. 본원에서 사용된 바와 같이, 수치값 또는 값의 범위에 선행하는 물결표(tilde) (즉, "~～")는 "약" 또는 "대략"을 나타낸다.
또한, 활성 성분 범위가 인간 집단에 적용될 때, 대략 동일한 투약량을 받는 체중의 범위는 광범위한 것으로 이해된다. 그러므로, 예를 들어, 100 mg의 용량이 50 kg 내지 100 kg 초과의 범위의 체중을 가진 환자에게 적용될 때, 체중 kg 당 활성 성분의 양은 자연스러운 범위를 갖는다. 그러므로, 본 개시내용에서 나타난 실험 결과는 상기 제시된 바와 같이 "대략적인" 및 "약"으로 기재된 범위에 걸쳐 자연스럽게 추정될 수 있다.
상세한 설명:
1. 본 발명의 메커니즘:
효소는 생물학적인 거대분자 촉매이며, 이것은 인간 체내에서 화학 반응을 가속화시킬 수 있다. 세포 내 거의 모든 대사 과정은 생명을 지속하기에 충분히 빠른 속도로 일어나기 위해서 효소 촉매를 필요로 한다. 효소는 5,000개가 넘는 생화학 반응을 촉매화하는 것으로 알려져 있다. 대부분의 효소는 단백질이고, 특이성은 그것들의 고유한 3차원 구조로부터 나온다. 많은 효소가 인간 신체에 의해 자연적으로 생성되기 때문에, 그것들은 섭취될 수 있는 보충물로서 사용하기에 안전하다.
본 발명은 알코올 대사를 위한 2개의 효소, 즉 알코올 데하이드로게나아제 ("ADH") 및 알데하이드 데하이드로게나아제 ("ALDH")에 초점을 맞춘다. ADH는 주로 간과 위에서 발견되고, 에탄올을 아세트알데하이드로 전환시키는 효소이며, 아세트알데하이드는 ALDH에 의해 아세테이트로 추가로 분해되는 독소이고, 아세테이트는 이산화탄소와 물로 전환될 수 있다. 이들 2개의 효소는 상응하는 효소 활성이 매우 강력하다는 것을 입증하는 시험관 내 검정을 사용하여 연구되고, 알코올 음주가가 숙취 및 그와 관련된 증상을 예방할 뿐만 아니라 치료하고 및/또는 완화하기 위해 인간 체내에서 알코올의 분해를 향상시키는데 잠재적으로 사용될 수 있다. 이들 효소는 또한 잘못된 마이크로바이옴(microbiome)이 비-알코올-기반 음식 및 음료로부터 에탄올을 과다생성하여 비-알코올성 지방간 질환 ("NAFLD")을 유도하는 것들을 치료하는데 사용될 수 있다. 따라서, 조성물은 NAFLD를 감소시키거나 예방하는데 효과적일 수 있다.
한 양태에서, ADH 및 ALDH는 에탄올 기질에 대한 활성을 결정하기 위해 시험관 내에서 테스트되었다. ADH 및 ALDH는 저비용 경구용 보충물의 생산에 기여할 수 있는 시작 물질에 대한 풍부한 천연 공급원인 포유동물 또는 조류(aves)의 간으로부터 공급된다.
테스트된 효소는 대략 1:3 내지 대략 1:51의 범위의 ADH 및 ALDH의 분자비를 사용하여, 효소적 알코올 분해 과정의 두 번째 단계가 지배적인 효소 반응이 될 수 있게 한다. 이러한 제제를 개발하기 위한 근거는 숙취 및 그와 관련된 증상의 주요 원인인 아세트아라데하이드의 축적을 방지하는 것이다. 이 제제, 아세트알데하이드를 사용하여, 효소 과정의 첫 번째 단계에서 알코올로부터의 분해 생성물은 효과적으로 아세트산으로 분해되고 결국 물과 이산화탄소로 분해된다.
2. 본 발명에서 사용된 제제
간 추출물로부터의 ADH:ALDH의 분자비를 발견하기 위해서 알코올 및 알데하이드 기질에 대한 활성을 결정하기 위해 암소, 어린 양, 양, 돼지, 말, 당나귀, 닭, 오리 및 거위(goose)를 포함한 9마리의 동물의 간으로부터의 ADH 및 ALDH가 시험관 내에서 테스트되었다. 돼지, 오리 및 거위의 간은 ALDH를 함유하지 않는 것으로 발견되었다.
실시예 1 - 암소(소과)
암소의 간은 냉동된 형태로 호주에서 공급된다. 암소의 간 (농도가 약 50 mg/ml일 때 암소 간 추출물의 건성 분말)으로부터의 시험관 내 효소 활성의 결과는 ADH에 대해서 평균 3.25 유닛이고 ALDH에 대해서는 평균 91.31 유닛이다. ADH:ALDH의 분자비는 1:28로 반올림된다.
실시예 2 - 어린 양(양과)
어린 양의 간은 냉동된 형태로 호주에서 공급된다. 어린 양의 간 (농도가 약 50 mg/ml일 때 어린 양 간 추출물의 건성 분말)으로부터의 시험관 내 효소 활성의 결과는 ADH에 대해서 평균 1.60 유닛이고 ALDH에 대해서는 평균 63.09 유닛이다. ADH:ALDH의 분자비는 1:39로 반올림된다.
실시예 3 - 양(양과)
양의 간은 냉동된 형태로 호주에서 공급된다. 양의 간 (농도가 약 50 mg/ml일 때 양 간 추출물의 건성 분말)으로부터의 시험관 내 효소 활성의 결과는 ADH에 대해서 평균 0.80 유닛이고 ALDH에 대해서는 평균 40.65 유닛이다. ADH:ALDH의 분자비는 1:51로 반올림된다.
실시예 4 - 돼지(돼지류(Swine))
돼지의 간은 홍콩의 지역 시장에서 공급되고 신선하다. 돼지의 간은 ALDH 효소가 없이 ADH 효소만을 가지고 있는 것으로 결정되었다. 돼지의 간 (농도가 약 50 mg/ml일 때 돼지 간 추출물의 건성 분말)으로부터의 시험관 내 효소 활성의 결과는 ADH에 대해서 3.51 유닛이다. 도 9에서 볼 수 있는 것처럼, 간이 ALDH를 함유하지 않기 때문에 아세테이트의 증가는 없다.
실시예 5 - 말(말과)
말의 간은 냉동된 형태로 중국에서 공급된다. 말의 간 (말 간의 미가공(crude) 추출물의 상층액)으로부터의 시험관 내 효소 활성의 결과는 ADH에 대해서 9.04 유닛이고 ALDH에 대해서는 42.67 유닛이다. ADH:ALDH의 분자비는 1:5로 반올림된다.
실시예 6 - 당나귀(말과)
당나귀의 간은 신선한 형태로 중국에서 공급된다. 당나귀의 간 (당나귀 간의 미가공 추출물의 상층액)으로부터의 시험관 내 효소 활성의 결과는 ADH에 대해서 9.87 유닛이고 ALDH에 대해서는 184.00 유닛이다. ADH:ALDH의 분자비는 1:19로 반올림된다.
실시예 7 - 닭(닭류)
닭의 간은 신선한 형태로 홍콩의 지역 시장에서 공급된다. 닭의 간 (닭 간의 미가공 추출물의 상층액)으로부터의 시험관 내 효소 활성의 결과는 ADH에 대해서 2.96 유닛이고 ALDH에 대해서는 8.09 유닛이다. ADH:ALDH의 분자비는 1:3로 반올림된다.
실시예 8 - 오리(오리속)
오리의 간은 신선한 형태로 홍콩의 지역 시장에서 공급된다. 오리의 간은 ALDH 효소가 없이 ADH 효소만을 가지고 있는 것으로 결정되었다. 오리의 간 (오리 간의 미가공 추출물의 상층액)으로부터의 시험관 내 효소 활성의 결과는 ADH에 대해서 1.32 유닛이다. 도 8에서 볼 수 있는 것처럼, 간이 ALDH를 함유하지 않기 때문에 아세테이트의 증가는 없다.
실시예 9 - 거위(회색 기러기(anser))
거위의 간은 냉동된 형태로 헝가리에서 공급된다. 거위의 간은 푸아 그라(foie gras)이고 간에 너무 많은 지방을 함유하며, 결과로서, ADH & ALDH 효소의 시험관 내 테스트를 실행할 수 없었다.
표 1에서는 각 동물에서의 ADH:ALDH의 분자비의 시험관 내 테스트 결과가 요약된다.
동물 비
ADH : ALDH
암소 1 : 28
어린 양 1 : 39
양 1 : 51
돼지 1 : 0
말 1 : 5
당나귀 1 : 19
닭 1 : 3
오리 1 : 0
거위 0 : 0
9마리의 동물의 간으로부터 추출된 효소를 시험관 내에서 테스트하였고 그 중 암소, 어린 양, 양, 말, 당나귀 및 닭을 포함한 6마리만이 ADH 및 ALDH를 함유하는 것으로 발견되었다. 테스트 결과로부터, 이들 6마리 동물 중에서 ADH:ALDH의 분자비의 범위는 대략 1:3 내지 대략 1:51이다.
암소, 어린 양, 양, 말, 당나귀 및 닭으로부터의 간 추출물의 시험관 내 효소 활성은 각각 표 1, 도 2 내지 도 7에서 설명되어 있다.
결과로부터, 초식동물의 간은 ADH 및 ALDH 둘 다를 함유하며, 식물질 및 동물질 둘 다를 먹는 잡식동물에 대해서, 그것들의 간은 ADH만을 함유하고 ALDH를 갖지 않는다는 결론이 내려질 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 가벼운 알코올 음주자 및 빈번한 알코올 음주자 둘 다에 대해 숙취 및 그와 관련된 증상을 완화하기 위해서, 인간 체내에서 알코올의 분해를 향상시키기 위한 장용성 캡슐 형태의 고품질 치료 효소 치료약을 생산한다. 그것은 인간 소비에 안전하고 알코올 분해에 효과적인 제품을 생산하기 위한 전매 추출 및 단리 방법에 의한 소과, 양과, 말과 또는 닭류 간의 추출물, 또는 다양한 동물로부터의 추출물의 혼합물로부터의 동결건조 분말이다.
추출 및 단리 방법을 사용하여, ADH 및 ALDH 효소는 암소, 어린 양, 양, 말, 당나귀 또는 닭을 포함한 다양한 기원의 간으로부터 성공적으로 추출된다. 추출물을 동결건조시키고 건조된 분말로 저장하였다.
소과 및 양과 간 추출물의 동결건조된 분말의 내부 안정성 테스트로부터, 그것은 실온 및 건조 습도에서 12개월이 넘게 저장되었을 때 매우 양호한 안정성을 나타낸다.
본 발명은 독창적인 추출 방법을 사용한다. 독창적인 추출은 포유류 또는 조류 간으로부터의 추출물의 가열 및 냉각의 정확한 제어를 포함한다. 간으로부터의 추출물이 40℃로 가열될 때, 대략 1:3 내지 대략 1:51의 범위의 분자비의 ADH 및 ALDH 효소 함유량과 함께, 가장 높은 ADH 함유량을 가진 추출물을 얻을 수 있다는 것이 발견되었다. 이 과열 과정에서 암소, 말 및 당나귀의 간 추출물로부터의 ADH 및 ALDH의 함유량의 시험관 내 효소 활성은 도 10 내지 도 12에 설명되어 있다.
그러므로, 본 발명의 치료 효소는 돼지, 오리 또는 거위의 간으로부터 생성되지 않을 수 있다. 본 발명의 시험관 내 연구로부터, ALDH는 돼지, 오리 또는 거위로부터의 간 추출물에 존재하지 않았으며, ALDH는 본 조성물에서 주요 구성요소 중 하나이다.
선택적으로, 추출된 효소는 장용성 캡슐에 항산화제와 함께 패키징될 수 있다. 항산화제는, 다른 선택적인 부형제와 함께, 최대 효능으로 더 긴 유효기간을 유지하기 위해 효소를 분해되는 것으로부터 보호할 수 있다.
본 발명에 따른 경구용 보충물은 다음 방식으로 사용될 수 있다:
1. 숙취 및 그와 관련된 증상을 완화하기 위해 인간 체내에서 알코올 대사를 향상시키는 방식.
2. 알코올성 간 질환 ("ALD") 및 비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD)을 예방하기 위해 알코올을 분해하는 방식.
알코올 숙취 심각도 스케일 (AHSS)을 사용하여 숙취의 심각도에 대한 본 발명의 본 조성물의 효과를 평가하기 위해 도 11에서 나타난 기본적인 기준을 충족하는 대상체를 선택함으로써 두 가지 조사를 실행하였다.
조사 1 - 장용성 캡슐에 캡슐화된 암소 간 추출물 (ADH:ALDH 1:28)의 동결건조된 분말의 테스트
25명의 대상체를 성공적으로 모집하였고 1개월 테스트 기간 동안 동일한 설문지를 2회 작성하도록 요청하였다. 대상체는 음식과 함께 알코올 함유량이 15% 내지 55%의 범위인 알코올성 음료 150ml 내지 550ml를 마셨다. 알코올 소비 후 다음 날 8 내지 12시간에 설문지를 작성하였으며, 정상적인 알코올 섭취 관행에 따라 각 대상체에 대해 한 설문지가 작성되었고, 다른 하나는 알코올 소비 전 장용성 캡슐에 캡슐화된 암소 간 추출물의 동결건조된 분말을 섭취하면서 작성되었다. 모든 대상체에 대해 숙취의 심각도를 평가하기 위해 피로, 무감각, 집중 문제, 서투름, 혼란, 갈증, 발한, 오한, 위통, 구역질, 현기증 및 두근거림을 포함한 열 두가지의 증상을 사용하였다.
대상체에게 잠에서 깨우난 후 상기 언급된 열 두가지 증상을 어느 정도로 경험했는지를 표시하도록 요청했다. 2명의 대상체는 테스트 기간 동안 상기 언급된 조성물 섭취 여부에 관계없이 숙취 및/또는 그것과 관련된 임의의 증상이 발생하지 않았고; 22명의 대상체는 상기 언급된 조성물의 부재시에 숙취 및/또는 그것과 관련된 증상이 발생하였지만, 숙취 또는 관련 증상은 상기 언급된 조성물을 섭취한 후 완화되었고; 1명의 대상체는 상기 언급된 조성물을 섭취했는지 여부에 관계없이 숙취 및 관련 증상이 발생하였다는 것을 알 수 있다. AHSS 조사로부터, 대상체 중 약 88%가 상기 언급된 조성물에 대해 긍정적인 반응을 나타냈으며, 알코올 소비 후 숙취 및 관련 증상이 유의하게 완화되었다.
조사 2 - 장용성 캡슐에 캡슐화된 당나귀 간 추출물 (ADH:ALDH 1:19)의 동결건조된 분말의 테스트
9명의 대상체를 성공적으로 모집하였고 1개월 테스트 기간 동안 동일한 설문지를 2회 작성하도록 요청하였다. 대상체는 음식과 함께 알코올 함유량이 50% 내지 53%의 범위인 알코올성 음료 100ml 내지 300ml를 마셨다. 알코올 소비 후 다음 날 8 내지 12시간에 설문지를 작성하였으며, 정상적인 알코올 섭취 관행에 따라 각 대상체에 대해 한 설문지가 작성되었고, 다른 하나는 알코올 소비 전 장용성 캡슐에 캡슐화된 당나귀 간 추출물의 동결건조된 분말을 섭취한 후 작성되었다. 모든 대상체에 대해 숙취의 심각도를 평가하기 위해 피로, 무감각, 집중 문제, 서투름, 혼란, 갈증, 발한, 오한, 위통, 구역질, 현기증 및 두근거림을 포함한 열 두가지의 증상을 사용하였다.
대상체에게 잠에서 깨우난 후 상기 언급된 열 두가지 증상을 어느 정도로 경험했는지를 표시하도록 요청했다. 8명의 대상체는 상기 언급된 조성물의 부재시에 숙취 및/또는 그것과 관련된 증상이 발생하였지만, 숙취 또는 관련 증상은 상기 언급된 조성물을 섭취한 후 완화되었고; 1명의 대상체는 상기 언급된 조성물을 섭취했는지 여부에 관계없이 가벼운 숙취 및 관련 증상이 발생하였다는 것을 알 수 있다. AHSS 조사로부터, 대상체 중 약 89%가 상기 언급된 조성물에 대해 긍정적인 반응을 나타냈으며, 알코올 소비 후 숙취 및 관련 증상이 유의하게 완화되었다.
도 2 내지 도 7의 플롯에서 결정된 바와 같이, 시험관 내 테스트로부터 에탄올과 아세테이트의 평형 중간점을 결정하였다. 평형 중간점은 표 2에 나열되어 있다.
동물 비 평형 중간점
(초)
ADH : ALDH
암소 1 : 28 88
어린 양 1 : 39 100
양 1 : 51 102
말 1 : 5 75
당나귀 1 : 19 73
닭 1 : 3 95
표 2의 데이터로부터, 6마리의 동물 (암소, 어린 양, 양, 말, 당나귀 및 닭)에서 ADH:ALDH의 비가 1:3에서 1:51로 달라지지만, 각각의 ADH:ALDH 비는 에탄올과 아세테이트에 대해 유사한 평형 중간점을 입증한다는 것을 알 수 있다. 즉, 시험관 내 실험에서는 모든 비가 알코올, 및 이어서 아세트알데하이드의, 제1 대사산물의 축적 없이 대략 동일한 속도로 각각의 대사산물로의 분해에 효과적인 것으로 나타난다. 또한, 상기 제시된 2회의 조사의 결과는 1:19 및 1:28의 ADH:ALDH에 대해 실질적으로 유사한 숙취 증상의 감소를 나타낸다. 그러므로, 유사한 평형 중간점 및 인간 조사 결과에 기초하여, 대사산물의 분해가 1:3 내지 적어도 1:51의 전체 범위에 걸쳐 효과적이라는 것이 결정되었다. 결과적으로, 조성물 내에서 1:3 내지 1:51의 범위에 있는 ADH:ALDH의 다양한 비는 숙취 증상을 감소시키는데 효과적일 것이다. 또한, 이들 동일한 대사 메커니즘에 기초하여, 조성물은 NAFLD를 감소시키거나 예방하는데 효과적일 것이다.
더 높은 용량에서, 본 발명의 효소 조성물은 급성 알코올 중독증의 위급 상황에서 알코올을 빠르게 제거할 수 있는 경구용 또는 주사용 약물 치료로서 사용될 수 있다. 본 조성물은 신체 조직 및 장기, 예를 들어, 간이 혈액으로부터 해로운 수준의 알코올을 흡수하기 전에 알코올을 해롭지 않은 물질로 효과적으로 전환시킴으로써 금성 알코올 중독증의 심각도를 감소시키고 예방할 수 있다.
주사용 제제 및 선택적으로는 경구용 제제를 위해서, 인간 h-ADH 및 h-ALDH의 유전자를 가지고 있는 포유류 발현 벡터를 안전하고 잘 연구된 포유류 세포주로 도입시키는 것에 의한 재조합 DNA기술이 이용될 수 있다. 이들 포유류-세포-발현되는 표적 효소는 크로마토그래피 기술에 의해 더 단리되고 정제된다. 본 발명은 병원 및 치료소에서 비상용 치료 효소 치료약의 효과적인 정맥내 ("I.V.") 또는 근육내 ("I.M.") 주입을 위한 임상 등급 h-ADH 및 h-ALDH를 생산하는데 유용하다.
인간 게놈은 19개의 ALDH 유전자를 포함한다. ALDH1은 주로 간에서 발견되고 본 발명의 효소 추출물 버전에서 사용될 수 있다. 또 다른 ALDH는 미토콘드리아에서 발견되는 ALDH2이다. ALDH2는 본 발명에서 사용되는 ALDH로서 선택될 수 있으며; 그 서열은 서열 번호: 1로 표시된다:
재조합 ALDH, 예컨대 ALDH2는 Sigma Aldrich와 같은 공급자로부터 상업적으로 이용 가능하다. ALD 및 ALDH를 생산하기 위한 재조합 기술의 예는 2017년 1월 5일에 공개된 Nene et al., J. Biomed. Sci. 2017, 24: 3 (그 개시내용이 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다.
본 발명의 제제 내의 활성 성분은 식이 보충 제품으로서 투여될 수 있는 경구용 제제로 통합될 수 있다. 이 제품의 잠재적인 건강상의 이점은 가벼운 알코올 음주자 및 빈번한 알코올 음주자에 대한 숙취 및 관련 증상을 완화하는 것이다. 제품은 알코올을 소비하기 전에 섭취해야 한다.
참고문헌:
다음 참고문헌 각각의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> ALCOLEAR LIMITED <120> DUAL-ENZYME COMPOSITION FOR PREVENTING, TREATING AND/OR ALLEVIATING VEISALGIA AND SYMPTOMS ASSOCIATED THEREWITH <130> P1583PC00 <150> US 17/308,995 <151> 2021-05-05 <150> US 17/557,046 <151> 2021-12-21 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 501 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Ser Ala Ala Ala Thr Gln Ala Val Pro Ala Pro Asn Gln Gln Pro 1 5 10 15 Glu Val Phe Cys Asn Gln Ile Phe Ile Asn Asn Glu Trp His Asp Ala 20 25 30 Val Ser Arg Lys Thr Phe Pro Thr Val Asn Pro Ser Thr Gly Glu Val 35 40 45 Ile Cys Gln Val Ala Glu Gly Asp Lys Glu Asp Val Asp Lys Ala Val 50 55 60 Lys Ala Ala Arg Ala Ala Phe Gln Leu Gly Ser Pro Trp Arg Arg Met 65 70 75 80 Asp Ala Ser His Arg Gly Arg Leu Leu Asn Arg Leu Ala Asp Leu Ile 85 90 95 Glu Arg Asp Arg Thr Tyr Leu Ala Ala Leu Glu Thr Leu Asp Asn Gly 100 105 110 Lys Pro Tyr Val Ile Ser Tyr Leu Val Asp Leu Asp Met Val Leu Lys 115 120 125 Cys Leu Arg Tyr Tyr Ala Gly Trp Ala Asp Lys Tyr His Gly Lys Thr 130 135 140 Ile Pro Ile Asp Gly Asp Phe Phe Ser Tyr Thr Arg His Glu Pro Val 145 150 155 160 Gly Val Cys Gly Gln Ile Ile Pro Trp Asn Phe Pro Leu Leu Met Gln 165 170 175 Ala Trp Lys Leu Gly Pro Ala Leu Ala Thr Gly Asn Val Val Val Met 180 185 190 Lys Val Ala Glu Gln Thr Pro Leu Thr Ala Leu Tyr Val Ala Asn Leu 195 200 205 Ile Lys Glu Ala Gly Phe Pro Pro Gly Val Val Asn Ile Val Pro Gly 210 215 220 Phe Gly Pro Thr Ala Gly Ala Ala Ile Ala Ser His Glu Asp Val Asp 225 230 235 240 Lys Val Ala Phe Thr Gly Ser Thr Glu Ile Gly Arg Val Ile Gln Val 245 250 255 Ala Ala Gly Ser Ser Asn Leu Lys Arg Val Thr Leu Glu Leu Gly Gly 260 265 270 Lys Ser Pro Asn Ile Ile Met Ser Asp Ala Asp Met Asp Trp Ala Val 275 280 285 Glu Gln Ala His Phe Ala Leu Phe Phe Asn Gln Gly Gln Cys Cys Cys 290 295 300 Ala Gly Ser Arg Thr Phe Val Gln Glu Asp Ile Tyr Asp Glu Phe Val 305 310 315 320 Glu Arg Ser Val Ala Arg Ala Lys Ser Arg Val Val Gly Asn Pro Phe 325 330 335 Asp Ser Lys Thr Glu Gln Gly Pro Gln Val Asp Glu Thr Gln Phe Lys 340 345 350 Lys Ile Leu Gly Tyr Ile Asn Thr Gly Lys Gln Glu Gly Ala Lys Leu 355 360 365 Leu Cys Gly Gly Gly Ile Ala Ala Asp Arg Gly Tyr Phe Ile Gln Pro 370 375 380 Thr Val Phe Gly Asp Val Gln Asp Gly Met Thr Ile Ala Lys Glu Glu 385 390 395 400 Ile Phe Gly Pro Val Met Gln Ile Leu Lys Phe Lys Thr Ile Glu Glu 405 410 415 Val Val Gly Arg Ala Asn Asn Ser Thr Tyr Gly Leu Ala Ala Ala Val 420 425 430 Phe Thr Lys Asp Leu Asp Lys Ala Asn Tyr Leu Ser Gln Ala Leu Gln 435 440 445 Ala Gly Thr Val Trp Val Asn Cys Tyr Asp Val Phe Gly Ala Gln Ser 450 455 460 Pro Phe Gly Gly Tyr Lys Met Ser Gly Ser Gly Arg Glu Leu Gly Glu 465 470 475 480 Tyr Gly Leu Gln Ala Tyr Thr Glu Val Lys Thr Val Thr Val Lys Val 485 490 495 Pro Gln Lys Asn Ser 500

Claims (19)

  1. 알코올 함유량을 낮추고 및/또는 대상체에서 숙취 및 그와 관련된 증상 또는 NAFLD를 유발하는, 섭취되거나 마이크로바이옴-생산된 알코올의 하나 이상의 대사산물의 축적을 방지하기 위한 조성물로서, 상기 조성물은 적어도 2개의 상이한 외생적 효소를 포함하며 제1 외생적 효소 대 제2 외생적 효소는 대략 1:3 내지 적어도 1:51의 분자비로 존재하고 적어도 2개의 상이한 외생적 효소는 대상체에서 알코올을 각각 제1 대사산물 및 제2 대사산물로 분해하는데 효과적이어서, 대상체에 의한 알코올 소비 또는 생성 전에 및/또는 후에 조성물을 소비한 후 숙취 및 그와 관련된 증상이 실질적으로 없고, 제1 및 제2 외생적 효소는 각각 알코올 데하이드로게나아제 및 알데하이드 데하이드로게나아제인, 조성물.
  2. 제1 항에 있어서, 제1 대사산물은 알코올 데하이드로게나아제에 의해 알코올로부터 분해된 아세트알데하이드이고, 제2 대사산물은 알데하이드 데하이드로게나아제에 의해 아세트알데하이드로부터 분해된 아세테이트인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제1 항에 있어서, 적어도 2개의 상이한 외생적 효소는 동일하거나 2마리의 상이한 동물 기원으로부터 공급되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제3 항에 있어서, 적어도 2개의 상이한 외생적 효소는 동일한 동물 기원으로부터 공급되고, 동물은 소과, 양과, 말과, 또는 닭류로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제3 항에 있어서, 적어도 2개의 상이한 외생적 효소는 상이한 동물 기원으로부터 공급되고, 동물은 소과, 양과, 말과, 닭류, 오리속, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제3 항에 있어서, 적어도 2개의 상이한 외생적 효소는 동물의 다른 신체 부위보다 간에서 더 풍부한 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제1 항에 있어서, 조성물은 알코올 소비 전에 및/또는 후에 대상체에 의해 경구로 소비되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제1 항에 있어서, 적어도 2개의 상이한 외생적 효소는 고체 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제1 항에 있어서, 조성물은 제어된 방출 시스템이고, 장용성 캡슐, 정제 및/또는 알약을 형성하기 위해 적어도 2개의 상이한 외생적 효소를 캡슐화하는 장용성 코팅을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제1 항에 있어서, 숙취와 관련된 증상은 피로, 무감각, 집중 문제, 서투름, 혼란, 갈증, 발한, 오한, 위통, 구역질, 현기증 및 두근거림을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 알코올 함유량을 낮추고 및/또는 대상체에서 숙취 및 그와 관련된 증상을 유발하는 알코올의 대사산물 중 하나의 축적을 방지하기 위한 방법으로서, 방법은 알코올을 소비하기 전에 및/또는 후에 대상체에 의해 제1 항의 조성물을 소비하는 단계를 포함하는, 방법.
  12. 제11 항에 있어서, 조성물은 알코올 소비 전에 및/또는 후에 대상체에 의해 경구로 소비되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제11 항에 있어서, 조성물은 적어도 2개의 상이한 외생적 효소를 대상체의 표적 부위로 전달하는 제어된 방출 시스템을 가능하게 하는 장용성 캡슐, 정제, 및/또는 알약으로 제제화되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제13 항에 있어서, 적어도 2개의 상이한 외생적 효소는 대상체의 위장관을 통해 혈류로 전달되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제11 항에 있어서, 제1 및 제2 외생적 효소는 각각 알코올 데하이드로게나아제 및 알데하이드 데하이드로게나아제인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제15 항에 있어서, 제1 대사산물은 알코올 데하이드로게나아제에 의해 알코올로부터 분해된 아세트알데하이드이고, 제2 대사산물은 알데하이드 데하이드로게나아제에 의해 아세트알데하이드로부터 분해된 아세테이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제11 항에 있어서, 적어도 2개의 상이한 외생적 효소는 고체 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제11 항에 있어서, 숙취와 관련된 증상은 피로, 무감각, 집중 문제, 서투름, 혼란, 갈증, 발한, 오한, 위통, 구역질, 현기증 및 두근거림을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제11 항에 있어서, 동일한 대상체의 집단의 적어도 89%에서 알코올 소비 전에 또는 후에 조성물의 유효량을 소비한 후 숙취 및 그와 관련된 증상이 없는 것을 특징으로 하는 방법.
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