CN1706404A - 治疗肝病的中药片剂 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种治疗肝纤维化等慢性肝病的中药制剂，由茵陈、板兰根、丹参等中药加水煎煮、过滤、浓缩滤液、加辅料淀粉、压制成片剂。该剂型药物可减轻肝损害、改善肝功能、能逆转肝纤维化、阻抑肝硬化、防止肝衰竭、治疗肝病变，片剂及包衣片剂型服用方便、较胶囊生物利用率高，临床效果更好。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗肝病的中药制剂。
背景技术
肝病如慢性肝炎、早期肝硬化、脂肪肝、中毒性肝炎等严重威胁患者健康和生命。在我国，慢性肝病的主要病因是乙型肝炎病毒(HBV)感染，因此抗病毒成为公认的慢性肝病治疗关键，但随着临床实践的增加，抗病毒疗法遇到不少问题，使有效治疗发生困难。随着对慢性肝脏疾病病理过程研究的深入，发现不管何种原因，只要肝脏有炎症坏死的发生，肝纤维化即可发生。肝纤维化的不断发展，引起肝小叶结构改建和假小叶形成，导致肝硬化。肝纤维组织压迫血管，引起门静脉高压和肝缺血，进而加剧肝细胞坏死和炎症，如此形成恶性循环。因此，阻断肝纤维化的发生和发展，对防止肝硬化具有重要意义。目前，西药中尚无一种被批准广泛应用的抗肝纤维化的药物。
发明内容
本发明就是针对现有临床治疗肝病的需要提供一种利用中药中具活血化瘀作用的药物制备成防治肝纤维化的中药制剂，且要求制剂易于患者服用，生物利用率高。为此发明的制剂，药物原料是重量比为10∶5∶5∶5∶10∶5∶10∶5∶5∶5∶5∶5∶4∶4∶4∶4的中药茵陈、板兰根、当归、白芍、丹参、郁金、黄芪、党参、泽泻、黄精、地黄、山药、山楂、六神曲、秦艽、甘草。以上原料加水煎煮、过滤，滤液加氨调节PH值至8，再过滤、滤液减压浓缩至相对密度为1.32至1.35的稠膏，加入辅料淀粉，充分混匀制成软材，通过14目筛网制粒，于20°烘至干粒含水量至6％左右，加硬脂酸镁，过12目筛整料，用7.5mm糖衣冲模压成片剂。还可制成包衣片。
为考察本发明药剂，作以下试验：
1、该药对乙醇致小鼠急性肝损伤的试验
实验参照中药抗肝损伤作用的文献方法进行。取小鼠50只，均分为5组，每组10只，雌雄各半。实验设正常对照组、乙醇造型组、乙醇加联苯双酯滴丸组及乙醇加该药两个剂量(10、30g/kg)组。每天灌胃给药0.3ml/10g体重，连续5天，正常对照组及模型组以蒸馏水代。末次给药后2小时，除正常对照组外其余4组均灌胃给予40％乙醇0.15ml/10g体重，正常对照组给等热量的40％葡萄糖液。随之禁食。4小时后摘除眼球取血样用赖氏法测定血清谷丙转氨酶(SCPT).
2、该药剂对四氯化碳(CCL4)致小鼠肝损伤的影响试验
参考文献方法进行实验。小鼠50只，分组情况类似实验1。灌胃给药7天，正常对照组及模型组给予同体积蒸馏水。于给药的第4及第7天下午除正常对照组外，其它各组均腹腔注射0.1％CCL4花生油溶液0.1ml/10g体重，第一次注射CCL4后动物禁食12小时，第2次注射CCL4后禁食至第二天上午，然后摘眼球取血样测定SCPT，同时剖腹切取同一叶肝脏标本，10％福尔马林固定，常规制片与HE染色，光镜下观察其病理组织学变化。
3、该药剂对CCL4诱发大鼠慢性肝损伤的影响试验
按照文献方法稍加改良。50只大鼠，分组情况类似实验1。除正常对照组外，其余4组动物分别于皮下注射10％CCL4花生油溶液0.5ml/100g体重，每周两次，连续3个月，于注射CCL42个月起开始灌胃给药，每日一次，连续2个月，末次给药后24小时分别取血测定SCPT，总蛋白(双缩腺法)及白蛋白(溴甲酚绿法)，并剖腹切同一叶肝脏进行病理检查。
统计分析
每组实验数据均用x±SD表示，组间比较采用t检验。
实验结果
1、该药剂对乙醇致小鼠急性肝损伤的影响
对乙醇中毒小鼠SCPT的影响见表1。表1结果表明该药30g/kg组及联苯双酯滴丸组均有明显抑制乙醇所致小鼠SCPT的升高。
表一 该药对乙醇中毒小鼠SCPT的影响(x±SD)
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | SCPT(u/100ml) |
| 正常对照组 | - | 10 | 108.6±15.3 |
| 模型组 | - | 10 | 390.6±60.4 |
| 该药组 | 10 | 10 | 348.9±51.4 |
| 该药组 | 30 | 10 | 302.3±56.8** |
| 联苯双酯滴丸组 | 0.03 | 10 | 237.8±65.6** |
与模型组比较**P＜0.01
2、该药对CCL4致小鼠肝损伤的影响
对CCL4中毒小鼠SCPT的影响见表2。
表2 该药对CCL4中毒小鼠SCPT的影响(x±SD)
| 组别 剂量(g/kg) 动物数(只) SCPT(u/100ml) |
| 正常对照组 - 10 110.6±13.7模型组 - 10 458.9±54.6该药组 10 10 424.5±52.8该药组 30 10 403.9±42.4*联苯双酯滴丸组 0.03 10 380.1±39.7** |
与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01
表2结果表明，该药30g/kg及联苯双酯滴丸组均有明显的降酶作用。
病理检查发现，正常对照组肝小叶境界清楚，结构完整，肝细胞索呈放射状排列，中央静脉位于小叶中央，肝细胞无异常改变，汇管区有少量炎细胞浸润；CCL4模型组肝小叶中央静脉明显充血扩张，肝细胞索排列紊乱，肝细胞明显肿胀，胞浆疏松呈网状，可见气球样变以及明显的小灶性坏死，小叶间及汇管区有许多炎细胞浸润；该药10g/kg组肝小叶中央静脉充血，肝细胞索排列不整齐，肝细胞颗粒变性及疏松化，肝窦受压，可见小灶性环死，汇管区有炎细胞浸润，但均较未给药的模型组为轻；该药30g/kg组及联苯双酯滴丸组肝小叶中央静脉仍可见轻度扩张充血，肝细胞索排列趋向放射状，肝细胞肿胀、变性及汇管区炎细胞浸润等均较该药10g/kg组为轻，但尚未完全恢复正常。上述病理检查结果提示，该药对小鼠CCL4所致肝损伤具有明显的保护作用。
表3 该药对CCL4诱发大鼠慢性肝损伤的影响(x±SD)
| 组别 剂量 动物数 SGPT 总蛋白 白蛋白 A/G 病理变化(g/kg) (只) (u/100ml) (g/100ml) (g/100ml) 变性 坏死 硬化 |
| 正常对照组 - 10 125±16 6.72±0.40 0.84±0.45 1.33/1 0/10 0/10 0/10模型组 - 10 374±48 5.10±0.57 2.36±0.64 0.86/1 10/10 7/10 8/10该药组 10 10 346±42 5.42±0.56 2.86±0.59 1.12/1 6/10 4/10 5/10该药组 30 10 310±34** 5.91±0.72 3.22±0.53** 1.20/1 3/10 2/10 3/10联苯双脂滴丸组 0.03 10 292±23** 6.16±0.52 3.42±0.46** 1.25/1 1/10 1/10 2/10 |
与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
结论
实验研究结果表明，该药能抑制乙醇及CCL4诱发的小鼠血清谷丙转氨酶的升高，且对肝组织的病理性损伤具有较好的保护作用，对CCL4诱发的大鼠慢性肝损伤也有良好的治疗作用。除降低血清谷丙转氨酶外，尚可促进血清蛋白的合成，并可抑制肝纤维化。
将63例慢性乙型肝炎病人随机分为2组作临床研究：治疗组45例，给予本发明药物片剂，1.2g，3/d.疗程6个月，对照组18例，给予肝泰乐及复合维生素，疗程6个月。两组实验前3个月内和实验结束后1个月内，分别给予血清肝纤维化指标检测和肝穿刺病理学检查，结果列于下表
血清肝纤维化指标变化
| 组别 | 透明胶 | IV型胶原 | 层粘蛋白 | |
| 治疗组 | 试验前 | 184.32±71.56 | 138.65±51.16 | 1.36±0.48 |
| 试验后 | 94.24±28.37 | 76.96±40.25 | 1.07±0.32 | |
| 对照组 | 试验前 | 148.68±31.57 | 115.36±62.34 | 1.27±0.38 |
| 试验后 | 141.15±29.98 | 98.24±51.27 | 1.24±0.35 | |
肝病理学分期、分级
| 组别 | 炎症坏死活动性 | 纤维化 | |
| G1 G2 G3 G4 | S0 S1 S2 S3 S4 | ||
| 治疗组 | 试验前 | 11 15 14 5 | 0 41 51 7 8 |
| 试验后 | 24 11 8 2 | 9 11 10 12 3 | |
| 对照组 | 试验前 | 6 7 3 2 | 1 4 5 6 2 |
| 试验后 | 8 5 4 1 | 3 8 2 4 1 | |
试验结果表明，血清纤维化指标，包括透明脂酸、IV型胶原、层粘蛋白在治疗组试验后均有明显下降(P＜0.05)，而对照组试验前后两天无明显差异。肝脏病理学方面，治疗组在肝脏炎症坏死活动性改善方面总有效率为82.6％，在肝纤维化方面总有效率为92.8％，治疗组治疗前后在炎症坏死活动性(P＜0.05＝和纤维化方面(P＜0.01)，均有显著性差异，对照组在两方面则均无显著性差异。
动物试验和临床试验证明本发明药物的药理作用是拮抗细胞因子阻止储脂细胞活化；提高胶原酶活性促进纤维降解；减少或消除自由基，减轻坏死炎症保护肝细胞；诱导内源性干扰素生成，提高机体免疫力；抗病毒。
再以133例乙肝后纤维化病人作临床试验，其中男101例，女32例，年龄24-58岁。平均40人，随机分为本发明片剂组和对照组，其中本发明片剂组78例，对照组55例，两组资料比较无统计学差异(P＞0.05)，具有可比性。
1、给药方法与剂量疗程
片剂每次1.6g(4粒)，每日三次，连续服药4个月。
对照组病人仅服用水飞蓟素片剂量为：每日7mg(2粒)，每日三次，连续服药4个月。
2、观察项目
观察项目：(1)临床症状(肝区不适、腹胀、食欲不振、乏力)；(2)血清肝纤维化指标：HA、IV-C，层粘蛋白(LN)；(3)生化指标：血清总胆红素(TBIL)、血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血清门冬氨酸基转移酶(AST)、Globulin、Albumin。
3、疗效评价标准
以实验室检查结果结合主要症状的改善情况综合评判药物的疗效[3]。主要症状系指：7天以上无其他原因的可解释的乏力、纳差、恶心；主要体征为：肝肿大并有压痛，轻度脾肿大。
完全有效：主要症状、主要体征完全消失，实验室检查结果：HA＜84ug/ml，IV-C＜130ug/ml，ALT＜65U/L，TBLL＜17.1umol/L.
明显有效：主要症状、主要体征完全消失，实验室检查结果：HA＜130ug/ml，IV-C＜130ug/ml，ALT＜130U/L，TBLL＜34.2umol/L。
部分有效：主要症状、主要体征完全消失，实验室检查结果：HA＜260ug/ml，IV-C130ug/ml，ALT＜270U/L，TBLL＜34.2umol/L。
无效：主要症状、主要体征皆无明显改善，实验室检查结果：HA＞350ug/ml，IV-C＞250ug/ml，ALT＞650U/L，TBLL＜85.5umol/L。
4、统计学方法
计量资料采用方差分析和t检验，计数资料用Ridit检验，P＜0.05为明显性差异。
试验结果
1、血清肝纤维化指标变化情况治疗后片剂组血清肝纤维化指标有明显改善，对照组变化很小，结果见表1。
表1 治疗前、后血清肝纤维化指标变化情况
| 项目 片剂组(n＝78) 对照组(n＝55) |
| 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 |
| HA(ug/L) 450.5±274.3 216.7±125.2** 628.1±261.4 568.2±267.1IV-C(ug/ml) 140.3±40.6 92.7±20.8* 151.3±76.0 117.9±49.6LN(ug/L) 188.2±94.9 134.8±26.6* 192.8±100.5 160.8±67.4 |
注：治疗前后比较，*P＜0.05，**P＜0.01：两组治疗前HA的均值无显著性差异(P＞0.05)。
2、治疗前、后血清生化指标变化情况：治疗后片剂组血清生化指标有部分改善，特别是ALT、AST的降低有统计学意义(P＞0.05)。
3、疗效比较：片剂组78例病人中，完全有效3例，明显有效30例，部分有效39例，总有效率92.3％。对照组(水飞蓟素片)55例病人中，明显有效10例，部分有效26例，总有效率65.4％。经Ridit分析，u＝6.45，两组间有显著差异(P＞0.01)，结果见表3。
表3 两组疗效比较
| 组别 完全有效 明显有效 部分有效 无效 |
| n ％ n ％ n ％ n ％片剂组 3 3.8 30 38.5 39 50 6 7.7(n＝78)对照组 0 0 10 5.5 26 47.3 19 34.5(n＝55) |
4、不良反应
片剂组用药后，有10例发生恶心，3例呃气，无需特殊处理，改为饭后服药即可消失；2例出现返酸，加用雷尼替丁后症状消失。对照组用药后未见明显的药物不良反应。
本试验表明，乙肝后肝纤维化病人经本发明片剂治疗后各项肝纤维化指标均有不同程度的改善，尤其与肝纤维化程度具有相关性的HA及IV-C在治疗后显著下降(P＞0.05)，提示本发明片剂有较好的抗肝纤维化作用。对照药水飞蓟素片亦具有保护肝细胞作用，但片剂的作用明显优于水飞蓟素片。
片剂组各项生化指标亦有明显改善，尤以TBIL、ALT、AST的复常为著。对于重度纤维化病人(HA＞800ug/L)或已经进入肝硬化阶段的病人，在乙肝后纤维化的治疗中，早期诊断和使用片剂的疗效较为理想。
本发明药物抗肝纤维化，可减轻肝损害，改善肝功能；可逆转纤维化，阻止肝硬化，防止肝衰竭，治愈肝病变。
本发明片剂及包衣片服用方便，较胶囊剂型口服后易浸润、崩解，生物利用率高，临床疗效更为显著。
具体实施方式
按重量比10∶5∶5∶5∶10∶5∶10∶5∶5∶5∶5∶5∶4∶4∶4∶4取中药茵陈、板兰根、当归、白芍、丹参、郁金、黄芪、党参、泽泻、黄精、地黄、山药、山楂、六神曲、秦艽、甘草加水煎煮，过滤，滤液减压浓缩至相对密度为1.32至1.35的稠膏，加入辅料淀粉，充分混匀制成软材，通过14目筛网制粒，于20°烘至干粒含水量至6％左右，加硬脂酸镁，过12目筛整料，用7.5mm糖衣冲模压成片剂，或再制成包衣片。
Claims (2)
1、治疗肝病的中药片剂，药物原料是重量比为10∶5∶5∶5∶10∶5∶10∶5∶5∶5∶5∶5∶4∶4∶4∶4的中药茵陈、板兰根、当归、白芍、丹参、郁金、黄芪、党参、泽泻、黄精、地黄、山药、山楂、六神曲、秦艽、甘草，其特征在于所说的中药片剂是上述药物原料水煎浓缩液后制成的片剂及包衣片。
2、治疗肝病的中药片剂的制备方法，其特征在于将重量比10∶5∶5∶5∶10∶5∶10∶5∶5∶5∶5∶5∶4∶4∶4∶4的中药茵陈、板兰根、当归、白芍、丹参、郁金、黄芪、党参、泽泻、黄精、地黄、山药、山楂、六神曲、秦艽、甘草加水煎煮、过滤，滤液加氨调节PH值至8，再过滤、滤液减压浓缩至相对密度为1.32至1.35的稠膏，加入辅料淀粉充分混匀，制成软材，冲压成片剂，或再制成包衣片。
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|---|---|---|---|---|
| CN103341088A (zh) * | 2013-07-23 | 2013-10-09 | 汪福安 | 一种治疗血糖型脂肪肝的药物 |
| CN111939232A (zh) * | 2019-04-29 | 2020-11-17 | 石小和 | 一种治疗肝病的中药组合物及其制备方法和制剂 |
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- 2004-06-11 CN CNB2004100123309A patent/CN100353988C/zh not_active Ceased
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