CN1703259A - 刺激或诱导头发或睫毛的生长和/或减慢它们的脱失的杂环化合物,和包括该化合物的组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于头发或睫毛的护理或美容组合物，含有通式(I)的杂环化合物或它的盐之一，其中Hy表示任选含有羰基官能团和/或硫羰基官能团的4－7个原子的杂环，该杂环任选被选自卤素,OR,SR,NRR′,COR，CSR,NRCONR′R″，C(=NR)R′，C(=NR)NR′R″，NRC(=NR′)NR″R″′，OCOR，COSR，SCOR，CSNRR′，NRCSR′，NRCSNR′R″，COOR，CONRR′，CF3，CN，NRCOR′，SO2R′，SO2NRR′或NRSO2R′基团，饱和或不饱和的C1－C20烷基，饱和或不饱和环中的至少一个取代基取代，所述环可以是独立或稠合的，这些烷基和环可以是取代的，其中R，R′，R″和R″′是相同或不同的，表示氢，任选取代的C1－C20烷基或芳基；G表示O，S或NH；R1、R2和R3彼此独立地表示氢，卤素，OR0，SR0，NR0R0′，COR0，CSR0，NR0CONR0′R0″，C(=NR0)R0′，C(=NR0)NR0′R0″，NR0C(=NR0′)NR0″R0′″，OCOR0,COSR0，SCOR0,CSNR0R0′,NR0CSR0′,NR0CSNR0′R0″，COOR0，CONR0R0′，CF3，NO2，CN，NR0COR0′，SO2R0′，SO2NR0R0′，NR0SO2R0′基团，饱和或不饱和的C1－C20烷基，任选含有杂原子的至少一个饱和或不饱和环，这些环可以是独立或稠合的，这些烷基可以进一步被取代，其中R0，R0′，R0″和R0R0′″是相同或不同的，表示氢，任选被取代的C1－C20烷基，或芳基。

Description

刺激或诱导头发或睫毛的生长和/或 减慢它们的脱失的杂环化合物， 和包括该化合物的组合物及其用途
发明领域
本发明的主题是有效量的杂环化合物和更具体地说苯基呋喃，苯基噻吩或苯基吡咯在组合物中的使用，该组合物目的用于诱导和/或刺激角质纤维尤其人角质纤维的生长，和/或减慢它们的脱失。本发明的另一个主题是此类组合物。它另外涉及美容治疗方法和涉及用于刺激角质纤维的生长和/或减慢它们的脱失的新型杂环化合物。
本发明所适用的人角质纤维尤其是头发，眉毛，睫毛，络腮胡，小胡子和阴毛。更尤其，本发明适用于人的头发和/或睫毛。
尤其，本发明涉及包括有效量的具有苯基的杂环化合物的用于护理或修补头发或睫毛以增加它们的密度和/或改进它们的外观的组合物。
背景技术
头发的生长和它的更新主要由毛囊的活性和它们的基体环境所决定的。它们的活性是周期性的并基本上包括三个阶段，即毛发生长初期，毛发生长中期和毛发生长终期。
毛发生长初期(活性或生长期)持续几年和在此过程中头发变长，继之以非常短暂的毛发生长中期，它持续几个星期。在这一阶段中，头发经历变化，毛囊萎缩和它在皮肤中的植入越来越浅。
持续几个月的最后阶段或毛发生长终期对应于毛囊的休止期和头发以掉落而终结。在这一休止期结束之后，新毛囊在原来的地方再生和另一个周期重新开始。
头发因此是连续地更新的，在构成头发的大约150000根毛发中，大约10％处于休止期并将在几个月内替换。
头发的自然脱失估计对于正常生理状态每天平均是几百根头发。这一恒定的生理更新过程在年龄变大的过程中经历自然变化；头发变得更细和它们的周期变得更短。
另外，各种原因能够导致相当大的、临时的或决定性的头发脱失。头发会在怀孕后的恢复过程中(产后)，在营养不良或饮食不平衡的状态下或在虚弱或激素功能紊乱的状态下会脱失或受到有害影响，这也是在绝经期间或在绝经的恢复期间所遇到的情况。头发还可以与季节性现象相关地脱失或受到有害影响。
它也可以仅仅是主要地由于头发更新的紊乱所导致的脱发的问题，这首先导致周期的频率的加快而有损于头发的质量和然后减少头发的量。相继的生长周期会导致头发逐渐地变细和逐渐地变短，逐渐地转变成未染色的暗色和因此导致头前部头发的逐渐稀疏。一些区域优先受影响，尤其在男人头部的太阳穴或前额，而对于妇女，观察到头顶的弥漫性脱发。
术语“脱发”还覆盖了具有，作为最终的结果，部分或普遍性永久头发脱失的毛囊的各种状态的全部。它尤其是男性脱发的问题。在很多情况下，在根据遗传预先安排的受试者中发生早期头发脱失；这是男性早年脱发的问题。这一形式的脱发尤其影响男人。
此外，众所周知某些因素，如激素不平衡，生理应力或营养失调，能够加重该现象。
在具有炎症性质的头皮的一些皮肤病状态下，例如，干癣或脂溢性皮炎，头发脱失能够大大地增加或能够导致毛囊的高度干扰的周期。
许多年来人们都在化妆品或制药工业中寻找一种组合物，它有可能消除或减少脱发和尤其诱导或刺激头发生长或减少头发脱失。
根据此观点，包括非常不同的有效成分，例如，2，4-二氨基-6-哌啶子基嘧啶3-氧化物或“米诺地尔”，的许多组合物已经公开在专利4 139 619和U S 4 596 812中，或它们的很多衍生物，如在例如专利申请EP 0 353 123，EP 0 356 271，EP 0 408 442，EP 0 522 964，EP 0 420707，EP 0 459 890和EP 0 519 819中公开的那些，早已提供。
临床研究已经表明，PGF2α类似物具有引起人和动物的身体毛发和睫毛的生长的性能(Murray A.和Johnstone M.D.，1997，Am.J.Opht.，124(4)，544-547)。对于人来说，在头皮上进行的试验已表明，前列腺素E2类似物(viprostol)具有提高头发密度的性能(RoenigHH.，1988，Clinic Dermatol.，6(4)，119-121)。
此外，专利WO 98/33497公开了用于防止人的头发脱失的包括前列腺素或前列腺素衍生物的药物组合物。A2，F2α和E2型的前列腺素作为优选的物质被提及。
然而，前列腺素是自分泌或旁分泌起作用的具有非常短的生物半衰期的分子，这反映了前列腺素的新陈代谢的局部和不稳定性质(Narumiya S.等人，1999，Physiol.Rev.，79(4)，1193-1226)。
因此，为了维持和/或提高人的头发密度，重要的是保持PGF2α和PGE2在毛囊或它的紧接的皮肤环境的各种腔室中的内源性储备。
获得良好结果的一种解决方案是为了促进头发生长的属于脂氧合酶的抑制剂和/或环加氧酶的诱导剂的化合物的使用；一种假设是此类的化合物的使用将脂肪酸的新陈代谢引导至前列腺素的内源合成，优先于其它路线。
然而，为了进一步改进该结果，希望能够延长在个体活性头发的生长和养护中所牵涉到的前列腺素的活性。
此外，众所周知的是表皮和毛囊各自的角化细胞的变异的程序是明显不同的。因此，众所周知的是，毛干的角蛋白代表了与在表皮中表达的不同的家族(Langbein等人，2001，J.Biol.Chem.，276，35123-35132)，该变异标记物如角蛋白K1和K10没有在毛囊中和尤其在外鞘中表达(Lenoir等人，1988，Dev.Biol.，130，610-620)，毛透明蛋白(O′Guin等人，1992，J.Invest.Dermatol.，98，24-32)和角蛋白K6irs(Porter等人，2001，Br.J.Dermatol.，145，558-568)在该毛囊中，尤其在内鞘中表达，但没有在表皮中表达，和环加氧酶1型，尽管它在表皮中表达，没有在毛囊的角化细胞中而是在真皮乳头中表达(Michelet等人，1997，J.Invest.Dermatol.，108，205-209)。
申请人现在已经证实，在这些前列腺素的分解中所特定牵涉到的酶存在于个体头发的真皮乳头中，它是个体头发的寿命的决定性腔室。这是因为本申请人现在已经证明了15-羟前列腺素脱氢酶(缩写成15-PGDH)在其中的存在。另外，已经表明15-PGDH的抑制对于头发生长具有有利的影响。
这是为什么本发明涉及用于人角质纤维和尤其毛发纤维的护理或治疗的组合物的原因，该组合物包括15-羟前列腺素脱氢酶的至少一种特定的抑制剂和生理上可接受的介质。
15-PGDH是在前列腺素，尤其PGF2α和PGE2的减活中的关键酶，它们是个体头发的生长和存活的重要媒介体。它对应于EC 1.1.1.141分类并且是NAD+-依赖性的。它已经从猪肾中分离出来；尤其已经观察到，在比生理剂量大得多的剂量下，它被甲状腺激素，三碘甲状腺原氨酸的抑制。
然而，从来没有人建议使用15-PGDH抑制剂来维持和/或提高人角质纤维的密度和尤其头发密度和/或减少角质纤维和尤其男人的头前部头发的直径的不均匀性。增加角质纤维的密度和尤其头发密度被理解为指提高角质纤维和尤其头前部头发的数量/每cm2的皮肤或头皮。
本发明概述
本申请人已经发现成盐或不成盐的一些杂环化合物和尤其一些苯基呋喃，苯基噻吩或苯基吡咯令人吃惊地具有改进人角质纤维，尤其毛发纤维的密度的理想的活性。另外，已经发现这些化合物是15-羟前列腺素脱氢酶的抑制剂。
本发明的主题因此是至少一种通式(I)的杂环化合物或它的至少一种盐作为诱导和/或刺激角质纤维，尤其人角质纤维，比如人类的睫毛和头发的生长，和/或减慢它们的脱失和/或增加它们的密度的作用剂的用途，尤其美容用途：
Figure A0382545200261
其中：
-Hy表示任选含有至少一个羰基官能团和/或至少一个硫羰基官能团的具有4、5、6或7个原子的杂环，所述杂环任选被选自卤素，OR，SR，NRR′，COR，CSR，NRCONR′R″，C(＝NR)R′，C(＝NR)NR′R″，NRC(＝NR′)NR″R，OCOR，COSR，SCOR，CSNRR′，NRCSR′，NRCSNR′R″，COOR，CONRR′，CF3，CN，NRCOR′，SO2R′，SO2NRR′或N RSO2R′基团，饱和或不饱和的和线性或支化的C1-C20烷基，或任选含有至少一个杂原子的4-7个原子的饱和或不饱和环中的至少一个取代基取代，这些环可以是独立或稠合的，另外，这些烷基和环可以是取代的，其中R，R′，R″和R是相同或不同的，表示氢，任选被取代的线性或支化C1-C20烷基或芳基；
-G表示O，S或NH；
-R1、R2和R3彼此独立地表示氢，卤素，OR0，SR0，NR0R0′，COR0，CSR0，NR0CONR0′R0″，C(＝NR0)R0′，C(＝NR0)NR0′R0″，NR0C(＝NR0′)NR0″R0，OCOR0，COSR0，SCOR0，CSNR0R0′，NR0CSR0′，NR0CSNR0′R0″，COOR0，CONR0R0′，CF3，NO2，CN，NR0COR0′，SO2R0′，SO2NR0R0′或NR0SO2R0′基团，饱和或不饱和的和线性或支化的C1-C20烷基，或任选含有至少一个杂原子的至少一个4-7个原子的饱和或不饱和环，这些环可以是独立或稠合的，另外，这些烷基和环可以是取代的，其中R0，R0′，R0″和R0是相同或不同的，表示氢，任选被取代的线性或支化C1-C20烷基或芳基。
本发明还适用于非人哺乳动物(例如狗，马或猫)的角质纤维。
本发明还涉及至少一种通式(I)的杂环化合物或它的至少一种盐在用于诱导和/或刺激人角质纤维的生长和/或减慢它们的脱失和/或增加它们的密度和/或治疗男性脱发的护理和/或修补人角质纤维的美容组合物中的美容用途以及至少一种通式(I)的化合物或它的一种盐在制备用于诱导和/或刺激人角质纤维的生长，减慢它们的脱失和/或增加它们的密度和/或治疗男性脱发的护理或医治人角质纤维的组合物中的应用。
本发明所适用的人角质纤维尤其是头发，眉毛，睫毛，络腮胡，小胡子和阴毛。更尤其，本发明适用于人的头发和/或睫毛。
本发明还涉及至少一种通式(I)的杂环化合物或它的至少一种盐在用于减少头发脱失和/或增加头发密度的人护发用美容组合物中的美容用途。本发明的另一个主题是至少一种通式(I)的杂环化合物或它的至少一种盐在制备用于诱导和/或刺激头发生长和/或减慢头发脱失和/或增加头发密度的人发用组合物中的用途。
尤其，本发明涉及至少一种通式(I)的杂环化合物或它的至少一种盐在用于治疗自然性脱发和尤其男性早年脱发的人护发用美容组合物中的美容用途，或者通式(I)至少一种杂环化合物或它的至少一种盐在制备用于治疗自然性脱发和尤其男性脱发的人头发组合物中的用途。因此该组合物可以使头发处于良好的状态和/或对抗自然性头发脱失和更尤其男性的头发脱失。
本发明的又一个主题是至少一种通式(I)的杂环化合物或它的至少一种盐在用于诱导和/或刺激睫毛的生长和/或增加它们的密度的护理和/或修补人睫毛的美容组合物中的美容用途以及至少一种通式(I)的杂环化合物或它的至少一种盐在制备用于诱导和/或刺激睫毛的生长和/或增加它们的密度的护理和/或医治人睫毛的组合物中的用途。该组合物因此使得可以保持睫毛处于良好的状态和/或改进它们的条件和/或它们的外观。
本发明的另一个主题是护理和/或修补角质纤维，尤其人角质纤维的组合物，包括生理可接受的介质和至少一种通式(I)的杂环化合物或它的至少一种盐。
本发明的另一个主题是至少一种通式(I)的杂环化合物或它的至少一种盐作为人皮肤的15-羟前列腺素脱氢酶的抑制剂的用途。本发明的另一个主题是通式(I)至少一种杂环化合物或它的至少一种盐在制备用于治疗与15-羟前列腺素脱氢酶，尤其人的15-羟前列腺素脱氢酶有关的障碍的组合物中的用途。
本发明的另一个主题是角质纤维(尤其头发或睫毛)和/或生长所述纤维的皮肤(包括头皮和眼睑)的美容治疗方法，尤其用于刺激人角质纤维的生长和/或减慢它们的脱失，特征在于该方法包括将含有有效量的至少一种通式(I)的化合物或它的至少一种盐的美容组合物施用于角质纤维和/或生长所述纤维的皮肤，让该组合物与角质纤维和/或生长所述纤维的皮肤接触和任选冲洗该纤维和/或所述皮肤。
该治疗方法显示了美容方法的特性，因为它可以通过赋予角质纤维更高的活力和改进的外观而改进了它们的吸引力。另外，它可以不用医生处方每日使用达数月。
更尤其，本发明的主题是美容护理人头发和/或人头皮以便改进它们的状况和/或它们的外观的方法，特征在于该方法包括将含有有效量的至少一种通式(I)的化合物或它的至少一种盐的美容组合物施用于头发和/或头皮，让该组合物与头发和/或头皮接触和任选冲洗头发和/或头皮。
本发明的另一个主题是美容护理和/或修补人睫毛以便改进它们的状况和/或它们的外观的方法，特征在于该方法包括将含有至少一种通式(I)的化合物或它的至少一种盐的睫毛油组合物施用于睫毛和/或眼睑和让该组合物与睫毛和/或眼睑接触。该睫毛油组合物能够单独应用，或者作为普通着色睫毛油的底涂层应用，并且能够像普通着色睫毛油那样去除。
本发明的另一主题是护理或修补角质纤维的组合物，在生理可接受的介质，尤其美容用介质中包括至少一种通式(I)的化合物或它的至少一种盐和选自aminexil，FP受体激动剂和血管扩张剂和更尤其选自aminexil，米诺地尔，拉坦前列素，布他前列素和曲伏前列素中的至少一种促进人角质纤维的再生和/或限制脱失的附加活性成分。
本发明的另一主题是至少一种通式(I)的杂环化合物或它的至少一种盐作为用于维持在毛囊中的前列腺素的量和/或活性的作用剂在美容组合物中的美容用途。
本发明的另一个主题是至少一种通式(I)的杂环化合物或它的至少一种盐在制备用于维持在毛囊中的前列腺素的量和/或活性的组合物中的用途。
本发明的实施方案的详细描述
在本文的延续部分中，除非另有所指，术语“通式(I)的化合物”的使用应该被认为是指中性、酸性或碱性形式和盐形式的通式I的化合物。
术语“15-羟前列腺素脱氢酶抑制剂”被认为是指能够抑制或降低酶15-PGDH，尤其人的该酶的活性，和/或能够抑制、降低或减慢由该酶催化的反应的通式(I)的化合物。
根据本发明的有利的实施方案，通式(I)的化合物是15-PGDH的特异性抑制剂；术语“特异性抑制剂”被认为是指不属于或仅仅很勉强地是前列腺素合成，尤其PGF2α或PGE2的合成的抑制剂的有效成分。根据本发明的特定实施方案，15-PGDH的抑制剂不是或仅仅很勉强地是前列腺素合成，尤其PGF2α或PGE2合成的抑制剂。根据本发明的特定实施方案，15-PGDH的抑制剂不是或仅仅很勉强地是前列腺素合酶(PGF合酶)的抑制剂。
这是因为申请人现已发现，PGF合酶也在真皮乳头中表达。在作用位点的前列腺素有效量的维持因此由在这些分子的合成和分解之间的复杂的生物平衡来获得。抑制分解代谢的化合物的外源性作用因此是无效的，如果该活性与这些前列腺素的合成的抑制结合的话。
可以成盐或不成盐的通式(I)的化合物有利地显示了对15-PGDH的抑制活性，这高于抑制PGF合酶的活性。尤其，PGF合酶的抑制活性与对15-PGDH的抑制活性的比率(该活性尤其通过分别抑制PGF合酶(IC50sf)和15-PGDH(IC50dh)的酶活性的50％的浓度来确定)至少大于1和尤其至少3∶1，有利地大于或等于5∶1。本发明的优选化合物显示了大于或等于10∶1的IC50sf/IC50dh。
根据本发明的“至少一种”是指一种或多种(2种、3种或3种以上)。尤其，该组合物可以包括一种或多种通式(I)的化合物。该一种或多种化合物能够是顺式或反式的，或者Z或E异构体，或者顺式/反式或Z/E异构体的混合物。它们还可以是互变异构形式。尤其，杂环Hy能够是在顺式或反式或者Z或E位置，更好是在相邻双键的Z位置上。该一种或多种化合物能够是对映异构体和/或非对映异构体或这些异构体的混合物，尤其外消旋混合物。
在本发明的意义上，术语“烷基”被认为是指可以是饱和或不饱和和线性或支化的烃基。烷基优选含有1-10个碳原子。作为可在本发明中使用的烷基的实例，可以提到甲基，乙基，异丙基，正丁基，叔丁基，正己基，2-乙基己基，亚乙基或亚丙基。该基团可以任选被取代，尤其被OR0取代，其中R0是氢或饱和、线性或支化的C1-C20，更好是C1-C10，例如C1-C5烷基。
根据本发明，Hy的该一个或多个杂原子可以是O、N、S、P、Si或Se和尤其O、N或S。杂环Hy可以是饱和或不饱和的。另外，它可以包括4、5、6或7个原子和一个或多个羰基或硫羰基官能团或二者，这些官能团的碳形成了杂环的一部分。
在本发明的特定实施方案中，Hy表示具有5个原子的芳环，包括作为杂原子的硫、氮和它们的结合物。另外，该杂环Hy包括一个或两个羰基，该基团的碳形成了杂环的一部分。例如，该杂环具有以下通式(II)：
Figure A0382545200311
其中Z，Z′和X独立地表示S或O和R表示H或饱和的线性或支化C1-C10烷基。X还可以表示NH。有利地，Z和Z′表示氧，这对应于1，3-噻唑烷-2，4-二酮环。
根据本发明，用作取代基(S1)的环含有4-7个原子和更好是5-6个原子。它们可以是饱和或不饱和的，可以任选含有一个或多个杂原子，比如S，N，O或它们的结合物。此外，这些环能够是单独的或稠合于具有相同或不同化学结构的另一环。当它们稠合时，它们形成了稠环。
作为可以使用的饱和烃环，可以提及环戊基或环己基，作为不饱和烃环，可以提到环己烯基或苯环。作为稠合烃环，可以提到萘基。作为杂环，可以提到吡啶，哌啶，吗啉，吡咯，呋喃或噻唑环。另外，这些环可以被具有以上对于R或R0所示的定义的一个或多个取代基取代。
根据本发明，通式(I)的化合物是以分离的形式存在，也就是说，以非聚合形式存在。它们是苯基呋喃类，苯基噻吩类或苯基吡咯类。另外，R1可以位于3或4位上，G被认为具有5个原子的杂环的1-位。此外，R2和R3可以位于携带它们的苯环的任何位置，尤其在相对于以下结构部分(A)的对位或间位：
优选的是，R1表示氢原子。
有利的是，R2和R3基团的至少一个表示CF3，OR0或COOR0，其中R0是H，或者饱和或不饱和、线性或支化的C1-C20，更好是C1-C10烷基。作为可以使用的烷基的实例，可以提及甲基，乙基，叔丁基，异丙基，正丁基或正己基。尤其，COOR0表示COOH或COOCH2-CH3。另外，OR0尤其表示OH或OCH3。尤其，R2表示COOH或OH和R3表示H；R2表示COOCH2-CH3和R3表示H，或者R2和R3表示CF3或OCH3。
根据本发明，术语“通式(I)的化合物的盐”被认为是指通式(I)的化合物的有机或无机和单盐或复盐。
作为可以根据本发明使用的无机盐，可以提到：单或双钠或钾盐以及锌(Zn2+)，钙(Ca2+)，铜(Cu2+)，铁(Fe2+)，锶(Sr2+)，镁(Mg2+)，铵和锰(Mn2+)的盐；氢氧化物，碳酸盐，卤化物(比如氯化物)，硫酸盐，硝酸盐或磷酸盐。优选地，该盐是钠盐。
可以根据本发明使用的有机盐例如是三乙醇胺，单乙醇胺，二乙醇胺，十六烷基胺，N，N，N′，N′-四(2-羟丙基)亚乙基二胺或三(羟甲基)氨基甲烷盐。
根据本发明的特定实施方案，本发明所适用的杂环化合物具有下列通式(III)和更好地是下列通式(IIIa)或相应的盐(单盐或二盐)形式：
Figure A0382545200321
其中Z，Z′和G独立地表示O或S；以及R2和R3基团的至少一个表示CF3，OR0或COOR0，其中R0是H或饱和或不饱和，线性或支化的C1-C20，更好是C1-C10烷基。
本发明的另一个主题是以下通式(IV)的新型杂环化合物或它的盐之一的形式，尤其具有抑制15-PGDH和/或维持前列腺素，尤其人毛囊中的前列腺素的量和/或活性的性能：
其中Z，Z′和G独立地表示O或S；X表示O，NH或S；R表示氢或饱和的线性或支化C1-C10烷基；以及R2和R3基团的至少一个表示氢，CN，NO2，CF3，苯基，OR0或COOR0基团，或任选被OR0取代的饱和的线性或支化C1-C20，更好地是C1-C10烷基，其中R0是H或饱和的线性或支化C1-C20，更好地是C1-C10烷基，前提是，当X＝S和Z＝Z′＝G或Z≠Z′时，那么R2和R3不是COOH。
根据一个特定实施方案，杂环化合物具有以下通式(V)或相应的盐：
其中Z，Z′和G独立地表示O或S；以及R2和R3基团的至少一个表示苯基，NO2，CF3，OR0，OR0，COOR0基团，或任选被OR0取代的饱和的线性或支化C1-C20，更好地是C1-C10烷基，其中R0是H或饱和的线性或支化C1-C20，更好地是C1-C10烷基，前提是，当Z＝Z′＝G或Z≠Z′时，那么R2和R3不是COOH。
有利地，当Z＝Z′＝G时，R2和R3基团的至少一个表示CF3，OR0或COOR0，其中R0是饱和的线性或支化C1-C10，更好地是C1-C5烷基。根据本发明的另一个优选的实施方案，当Z＝Z′且不同于G时，R2和R3基团的至少一个表示CF3或COOR0，其中R0是H。
根据本发明的另一个实施方案，杂环化合物具有以下通式(VI)或相应的盐形式：
其中Z，Z′和G独立地表示O或S；以及R2和R3基团的至少一个表示氢，CN，CF3，NO2，OR0，COOR0基团，或任选被OR0取代的饱和的线性或支化C1-C20，更好地是C1-C10烷基，其中R0是H或饱和的线性或支化C1-C20，更好地是C1-C10烷基。
根据本发明的另一个实施方案，杂环化合物具有以下通式(VII)或相应的盐形式：
其中Z，Z′和G独立地表示O或S；R表示饱和的线性或支化C1-C10烷基；以及R2和R3基团的至少一个表示饱和的线性或支化C1-C20，更好地是C1-C10烷基，NO2或OR0，其中R0是H或饱和的线性或支化C1-C20，更好地是C1-C10烷基。
优选地，本发明的杂环化合物为Z形式。
根据申请人所知，还没有现有技术的文件公开或提出，通式(I)的杂环化合物或它们的一种盐具有诱导和/或刺激人角质纤维，尤其头发和睫毛的生长和/或减慢它们的脱失的作用，或者这些化合物能够局部用于增加人角质纤维的密度和更尤其头发和睫毛的密度。
通式(I)的化合物或它们的盐可以如在文件WO 01/066541中所公开的那样以已知方式制备。通式(I)的化合物在环境温度下是固体。
通式(I)的化合物或它的盐之一的有效量对应于获得所需结果(即，增加角质纤维的密度和尤其头发和睫毛的密度或促进它们的生长)所必需的量。本领域的技术人员因此有能力评定该有效量，它取决于所使用的化合物的性质，应用它的人和该应用的时间。
在本文的延续部分中，除非另有规定，组合物的各种成分的量作为相对于组合物的总重量的wt％给出。
为了给出数量级，根据本发明，通式(I)的化合物或它的盐之一或通式(I)的化合物和/或它们的盐的混合物能够以占组合物的总重量的10-3到10％的量，优选以占组合物的总重量的10-3到5％，更好地是10-2到2％，例如0.5-2％的量使用。
本发明的组合物例如可用于美容或药物用途。优选地，本发明的组合物用于美容用途。因此，该组合物应该包括生理可接受的介质，该介质是无毒的可以施用于人皮肤，包括头皮和眼睑，以及人角质纤维。在本发明的意义上，术语“美容”被认为是指具有令人愉悦的外观、气味和手感的组合物。
可以成盐或未成盐的通式(I)的化合物可以在吸收、注射或施涂于皮肤或角质纤维(在所要处理的任何皮肤区域或全部纤维上)的组合物中使用。
根据本发明，通式(I)的化合物或它的盐之一可以以0.1-300mg/日，例如5-10mg/日的量口服。
本发明的优选组合物上用于美容用途，尤其用于局部应用于皮肤和角质纤维，更尤其头皮、头发和睫毛的组合物。
因此，本发明的另一个主题是用于护理或修补角质纤维的局部用组合物，尤其护发或睫毛油组合物，包括生理可接受的介质和有效量的如上所述的至少一种通式(I)的化合物或它们的盐之一。
该组合物可以以适于该使用方法的任何已知的剂量形式提供。
为了局部应用于皮肤，该组合物可以具有水、醇或水/醇溶液或悬浮液或油状悬浮液的形式，通过脂肪相在水相中的分散(O/W)或水相在脂肪相中的分散(W/O)获得的具备或多或少的流体稠度和尤其液体或半液体稠度的乳液的形式，(O/W)或(W/O)固体乳液的形式，或多或少是流体或固体的水性、水/醇或油状凝胶的形式，原样使用或引入到生理可接受的介质中的自由或压缩粉末的形式，或者微胶囊或微颗粒的形式，或者离子和/或非离子类型的泡状分散体的形式。
还可以设想泡沫形式或喷剂或气溶胶形式(那么包含加压推进剂)的组合物。
它因此可以以洗液、浆液，乳剂，O/W或W/O霜，凝胶，软膏，润发油，粉，香脂，贴片，浸渍垫，饼，泡沫的形式提供。
尤其，施用于头皮或头发的组合物能够以护发洗液，例如天天用或每周用2次的护发洗液，香波或头发调理剂，尤其每周用2次或每周用一次的香波或头发调理剂，用于清洁头皮，日用的液体或固体皂，用于成型发型的产品(漆，头发定型产品，定型发胶)，治疗面罩，霜或用于清洁头发的发泡凝胶的形式提供。它还能够以用刷子或梳子应用的头发染料或睫毛油的形式提供。
此外，为了应用于睫毛或体毛，本发明所适用的组合物能够以用刷子施用于睫毛或者施用于络腮胡或小胡子的着色或非着色睫毛油的形式提供。
对于通过注射应用的组合物，该组合物能够以药水或油状悬浮液的形式提供。对于口服途径使用，该组合物能够以胶囊、颗粒、口服糖浆或片剂的形式提供。
根据一个特定的实施方案，根据本发明的组合物以头油或洗发液，香波，头发调理剂，头发染油(hair mascara)或睫毛用睫毛油的形式提供。
根据本发明的各种成分的量是通常在所考虑的领域中使用的那些量。另外，这些组合物根据普通方法来制备。
当该组合物是乳液时，相对于组合物的总重量，脂肪相的比例能够是2-8wt％和优选5-50wt％。水相根据脂肪相和化合物(I)的含量以及根据可能的其它成分的含量来调节，使得达到100wt％。实际上，水相占5-99.9％。
脂肪相可以包括在环境温度(25℃)和大气压(760mmHg)下是液体的脂肪族化合物或油类化合物，一般称为油。这些油可以彼此相容或不相容，可以形成宏观均匀的液体脂肪相或者双相或三相体系。
除了油以外，脂肪相可以包括蜡，树胶，亲脂性聚合物，或包含固体部分和液体部分的“膏状”或粘性产品。
水相包括水和任选的以任何比例与水混溶的成分，比如低级C1-C8醇，例如乙醇或异丙醇，多元醇，比如丙二醇，甘油或山梨醇，或者丙酮或醚。
用于制备乳液形式的组合物的乳化剂和助乳化剂是通常用于美容和药物领域的那些。另外，它们的性质取决于乳液的意义。实际上，乳化剂和任选的助乳化剂以0.1-30wt％，优选0.5-20wt％和更好地1-8wt％的比例存在于组合物中。另外，乳液能够包括脂囊泡和尤其脂质体。
当该组合物是以油状溶液或凝胶的形式存在时，脂肪相可以占组合物的总重量的90％以上。
有利的是，对于头发应用，该组合物是水，醇或水/醇溶液或悬浮液和更好地是水/醇溶液或悬浮液。醇级分可以占5-99.9％和更好地8-80％。
对于睫毛油应用，本发明的组合物是水包蜡或油包蜡分散体，胶化油或含水凝胶，有或没有颜料。
本发明的组合物另外可以含有通常用于相关领域的选自水相或油相的溶剂、增稠剂或胶凝剂，可溶于组合物的介质的着色材料，填料或颜料类型的固体颗粒，抗氧化剂，防腐剂，芳香剂，电解质，中和剂，成膜聚合物，UV阻挡剂，比如防晒剂，对皮肤或角质纤维具有有益效果的除了通式(I)的化合物以外的美容和药物有效成分或它们的混合物中的其它成分。这些添加剂可以按照通常用于美容和皮肤领域的量，尤其以组合物总重量的0.01-50％，更好地是0.1-20％，例如0.1-10％的比例存在于组合物中。取决于它们的性质，这些添加剂能够引入到脂肪相，水相和/或脂囊泡和尤其脂质体中。
当然，本领域的技术人员会仔细选择可行的附加添加剂和/或它们的量，使得根据本发明的组合物的有利性能，即抑制，尤其特异性抑制15-PGDH和尤其增加角质纤维(头发或睫毛)的密度的作用不或基本上不受所设想的添加的有害影响。
作为可以在本发明中使用的溶剂，可以提及低级C2-C8醇，比如乙醇或异丙醇，丙二醇和某些轻质美容用油，比如C6-C16链烷烃。
作为可以在本发明中使用的油，可以提及矿物来源的油(液体矿脂，氢化的异链烷烃)，植物来源的油(烛果油的液体级分，向日葵油，杏仁油，脂肪醇或脂肪酸)，动物来源的油(全氢角鲨烯)，合成油(脂肪酸酯，purcellin oil)，硅油(苯基聚三甲基硅氧烷(phenyltrimethicone)，线性或环状聚二甲基硅氧烷)和氟化油类(全氟聚醚)。作为蜡，可以提到硅酮蜡，蜂蜡，米蜡，小烛树蜡，巴西棕榈蜡，石蜡或聚乙烯蜡。
作为可以在本发明中使用的乳化剂，可以提到用于W/O乳液的例如硬脂酸或月桂酸甘油酯，硬脂酸或油酸山梨醇酯，烷基聚二甲基硅氧烷共聚醇(其中烷基≥8)和它们的混合物。还可以使用用于O/W乳液的聚乙二醇单硬脂酸酯或单月桂酸酯，聚氧乙烯化山梨醇硬脂酸酯或油酸酯，聚二甲基硅氧烷共聚醇和它们的混合物。
作为可以在本发明中使用的亲水性胶凝剂，可以提到羧基乙烯基聚合物(Carbomer)，丙烯酸系共聚物，比如丙烯酸酯/丙烯酸烷基酯共聚物，聚丙烯酰胺，多糖，比如羟丙基纤维素，天然树胶和粘土，而作为亲脂性胶凝剂，可以提到改性粘土，比如膨润土，脂肪酸的金属盐，比如硬脂酸铝，疏水处理的硅石，乙基纤维素或它们的混合物。
该组合物另外可以包括除了通式(I)的化合物以外的美容或药物有效成分，它们可以是亲水性的，选自蛋白，蛋白水解产物，氨基酸，多元醇，脲，尿囊素，糖和糖衍生物，水溶性维生素，植物提取物(鸢尾科或黄豆的那些)和羟基酸，比如水果酸或水杨酸；或是亲脂性的，选自视黄醇(维生素A)及其衍生物，尤其酯(棕榈酸视黄醇酯)，生育酚(维生素E)及其衍生物，尤其酯(乙酸生育酚)，必需脂肪酸，神经酰胺，香精油，水杨酸衍生物，比如5-(正辛酰基)水杨酸，羟基酸的酯，磷脂，比如卵磷脂，或它们的混合物。
根据本发明的一个特定实施方案，通式(I)的化合物或它的盐之一可以与促进角质纤维(头发，睫毛)的再生和/或限制它的脱失的至少一种附加活性化合物组合。这些附加的化合物尤其选自脂肪氧合酶抑制剂，比如在EP 0 648 488中公开的那些，缓激肽抑制剂，尤其在EP0 845 700中公开的那些，前列腺素和它们的衍生物，尤其在WO98/33497，WO95/11003，JP97-100091或JP 96-134242中公开的那些，前列腺素受体激动剂或拮抗剂，非前列腺素的前列腺素类似物，比如公开在EP 1 175 891，EP 1 175 890，WO 01/74307，WO 01/74313，WO 01/74314，WO 01/74315或WO 01/72268中的那些，或者它们的混合物。
作为可以存在于根据本发明的组合物中的促进角质纤维(尤其头发)的生长和/或限制它们的脱失的其它附加活性剂，可以提及单独或作为混合物的血管扩张剂，抗雄激素物质，环孢子菌素和它们的类似物，抗微生物剂和抗真菌剂，抗炎剂或类维生素A。
可以使用的血管扩张剂尤其是钾通道激动剂，包括米诺地尔和公开在专利US 3 382 247，5 756 092，5 772 990，5 760 043，5 466 694，5 438 058或4 973 474中的化合物，色满卡林，尼可地尔和二氮嗪(diaxozide)，它们可以单独或结合使用。
可以使用的抗雄激素物质包括尤其5α-还原酶的类固醇或非类固醇抑制剂，比如非那雄胺和公开在US 5 516 779中的化合物，醋酸环丙孕酮，壬二酸，它的盐和它的衍生物和公开在US 5 480 913中的化合物，氟他胺，奥生多龙，螺内酯，己烯雌酚和公开在专利US 5 411981，5 565 467和4 910 226中的化合物。
抗微生物或抗真菌化合物可以选自硒衍生物，octopirox，酮康唑，三氯卡班，三氯生，吡硫锌，伊曲康唑，亚细亚酸，扁柏酚，mipirocin，四环素类，尤其红霉素和公开在EP 0 680 745中的化合物，clinycin盐酸盐，过氧化苯甲酰或苄基过氧化物，二甲胺四环素和属于咪唑类的化合物，比如益康唑，酮康唑或咪康唑或它们的盐，或烟酸酯类，尤其包括烟酸维生素E，烟酸苄酯和烟酸C1-C6烷基酯，比如烟酸甲酯或烟酸己酯。
抗炎药可以选自类固醇类抗炎药，比如糖皮质激素或皮质甾类(例如：氢化可的松)，和非类固醇抗炎药，比如甘草次酸和α-没药醇，苄达明，水杨酸和公开在EP 0 770 399，WO 94/06434和FR 2 268 523中的化合物。
类维生素A可以选自异维A酸，阿维A和他扎罗汀。
作为可与通式(I)的化合物结合使用的用于促进头发生长和/或限制它的脱失的其它活性化合物，可以提到aminexil，6-O-[(9Z，12Z)-十八-9，12-二烯酰基]吡喃己糖，氯化苯甲烃铵，氯化苄乙氧铵，石炭酸，雌二醇，扑尔敏，叶绿酸衍生物，胆固醇，半胱氨酸，蛋氨酸，薄荷醇，薄荷油，泛酸钙，泛醇，间苯二酚，蛋白激酶C活化剂，糖苷酶抑制剂，糖胺聚糖酶抑制剂，焦谷氨酸酯类，己糖酸(hexosaccharidic acid)或酰基己糖二酸(acylhexosaccharic acid)，芳基取代的乙烯类，N-酰化氨基酸，类黄酮化合物，子囊霉素衍生物和类似物，组胺拮抗剂，皂角苷，蛋白多糖酶抑制剂，雌激素激动剂和拮抗剂，假喋呤类(pseudopterins)，细胞因子和生长因子促进剂，IL-1或IL-6抑制剂，IL-10促进剂，TNF抑制剂，二苯甲酮类和乙内酰脲，视黄酸；维生素类，比如维生素D，维生素B12的类似物和泛醇(panthotenol)；三萜类，比如熊果酸和在US 5 529 769，US 5 468 888或US 5 631 282中公开的化合物；止痒剂，比如西那利定，异丁嗪或赛庚啶；抗寄生虫剂，尤其灭滴灵，优乐散或拟除虫菊酯类；钙拮抗剂，比如桂利嗪，地尔硫卓，尼莫地平，异搏停和硝苯吡啶；激素，比如雌三醇或它的类似物，甲状腺素和它的盐，或孕酮；FP受体(F类型的前列腺素受体)激动剂，比如拉坦前列素，比马前列素，曲伏前列素或乌诺前列酮；和它们的混合物。
有利的是，根据本发明的组合物包括如以上定义的至少一种15-PGDH抑制剂和至少一种前列腺素或一种前列腺素衍生物，例如盐或酯形式(异丙酯)的2系列的前列腺素，尤其包括PGF2α和PGE2，它们的衍生物，比如16，16-二甲基-PGE2，17-苯基-PGE2，16，16-二甲基-PGF2α，或17-苯基-PGF2α，或者盐或酯形式的1系列的前列腺素，比如11-去氧-前列腺素E1或1-去氧前列腺素E1，它们的类似物，尤其拉坦前列素，曲伏前列素，比马前列素，氟前列醇，氯前列醇，维前列醇，布他前列素，米索前列醇或乌诺前列酮，它们的盐或它们的酯。
优选地，该组合物包括至少一种EP2和/或EP4受体的非前列腺素激动剂，尤其公开在EP 1 175 892中的那些。
还可以设想，含有成盐或未成盐的至少一种通式(I)的化合物的组合物以脂质体的形式存在，比如尤其公开在文件WO 94/22468中的那些。因此，以脂质体包封的化合物可以选择性地输送到毛囊或睫毛的基底。
根据本发明的组合物可以应用于脱发患者的头皮区域和头发，并且可以任选接触几小时和任选能够冲洗。
例如，可以在晚上应用包括有效量的成盐或未成盐的通式(I)的化合物的组合物，接触该组合物一整夜，再任选在第二天早上清洗头发纤维(比如用香波)。取决于患者，这些应用可以天天重复达一个或多个月。
有利的是，在根据本发明的方法中，将含有0.001-5％的15-PGDH抑制剂的5-500μl的如以上定义的溶液或组合物施用于所要治疗的头皮区域。
现在给出本发明的实施例作为说明，这些实施例决不限制本发明的范围。
实施例
作为可以在本发明中使用的通式(I)的杂环化合物的例子，可以提到下列化合物：
化合物1：4-{5-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-叉基(ylidene))甲基]-2-呋喃基}苯甲酸
Figure A0382545200411
更尤其化合物1a：
Figure A0382545200412
化合物2：4-{5-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-叉基)甲基]-2-呋喃基}苯甲酸乙酯
化合物3：5-({5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-呋喃基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮
化合物4：3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-叉基)甲基]-2-呋喃基}苯甲酸
Figure A0382545200422
化合物5：4-{5-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-叉基)甲基]-2-噻吩基}苯甲酸
化合物6：4-{5-[(2-硫代-4-氧代-1，3-噻唑烷-5-叉基)甲基]-2-呋喃基}苯甲酸
化合物7：4-{5-[(2，4-二硫代-1，3-噻唑烷-5-叉基)甲基]-2-呋喃基}苯甲酸
Figure A0382545200431
化合物8：4-{5-[(2，4-二硫代-1，3-噻唑烷-5-又基)甲基]-2-呋喃基}苯甲酸(Z异构体)的二钠盐：
通式(I)的化合物有利地是4-{5-[(2，4-二硫代-1，3-噻唑烷-5-又基)甲基]-2-呋喃基}苯甲酸和尤其Z形式的异构体的二钠盐。
作为可以在本发明中使用的通式(I)的其它化合物，还可以提到下列化合物：
Figure A0382545200441
Figure A0382545200451
Figure A0382545200461
Figure A0382545200471
Figure A0382545200521
*LC：液相色谱法
**MS：质谱法
根据本发明的化合物可以按照下述方法来合成。
具有D、E、F或G结构式的化合物的合成的一般工序：
这些杂环结构分别对应于3-乙基-2-硫代-4-噁唑烷酮(CAS号：10574-66-0，摩尔质量：145，结构D)，2-乙内酰硫脲(CAS号：503-87-7，摩尔质量：116，结构E)，2，4-噻唑烷二酮(CAS号：2295-31-0，摩尔质量：117，结构F)和噻唑并[2，3-b]苯并咪唑-3(2H)-酮(CAS号：3042-01-1，摩尔质量：190，结构G)。
在来自STEM的Discover微波照射下，将100mg的醛，1当量的结构D、E、F或G的杂环，20μl的哌啶和然后1.5ml的无水乙醇引入到合成系统的Pyrex反应管内。
给该管装配磁力棒，然后用卷边塞子封闭。
反应介质随后在Discover设备中按照下列参数进行照射：
-释放功率：250W
-设定温度：150
-照射时间：2分钟
-达到设定温度的最长时间：4分钟。
在冷却之后，用烧结玻璃滤器过滤反应介质，固体用最少量的无水乙醇洗涤，然后在真空下干燥。
收率：40-100％
通过LC-UV-MS按照下列条件来分析样品：
梯度：乙腈10/水90到乙腈90/水10，在8分钟内
柱子：X-terra_MS C18   3.5μm 3×50mm
流速：0.5ml/min
UV：290nm-450nm二极管的线性阵列
MS：具有在正和负大气压下离子化的电喷射。
以下作为例子给出了化合物1、3、4和8的反应流程。
实施例1：化合物1
4-{5-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-叉基)甲基]-2-呋喃基}苯甲酸的制备
反应流程：
Figure A0382545200551
工序
步骤1
在安装了冷却系统和磁力搅拌器的50ml三颈圆底烧瓶内，将1.99g(6.16mmol)的溴化四丁基铵溶解在100ml的水中，然后引入1.12g(6.7mmol)的4-羧基苯基硼酸(反应剂B)，1.08g(6.16mmol)的5-溴-2-糠醛(反应剂A)，30mg(2mol％)的乙酸钯和2.12g(15.4mmol)的碳酸钾。将反应介质在环境温度(20-25℃)下保持12小时。该混合物随后用醋酸乙酯洗涤(50ml×3)。水相用35％盐酸溶液酸化至pH＝1-2。过滤出所形成的米黄色固体(化合物A)，然后用水冲洗(20ml×3)，在真空下在1.2g的五氧化二磷的存在下干燥。反应收率是90％。
步骤2
在安装了迪安-斯达克装置、温度计和磁力搅拌器的50ml三颈圆底烧瓶内，将0.38g(3.25mmol)的噻唑烷-2，4-二酮溶解在20ml的甲苯中，然后引入0.7g(3.25mmol)的以上形成的米黄色固体(化合物A)。随后添加0.15ml的乙酸和0.15ml的哌啶，然后让混合物回流5小时。形成了黄色固体，滤出，然后用甲苯洗涤(20ml×2)。产物然后在真空下在0.85g的五氧化二磷的存在下干燥。粗反应收率是78％。
分析
核磁共振：所获得的谱与所提出的结构一致。
实施例2：化合物3
5-({5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-呋喃基}亚甲基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮的制备
反应流程
Figure A0382545200561
工序
在安装了迪安-斯达克装置、温度计和磁力搅拌器的50ml三颈圆底烧瓶内，将0.38g(3.25mmol)的噻唑烷-2，4-二酮(反应剂A)溶解在20ml的甲苯中，然后引入1g(3.25mmol)的5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-2-糠醛(反应剂B)。随后添加0.15ml的乙酸(AcOH)和0.15ml的哌啶，然后将混合物回流5小时。在反应过程中形成了黄色固体。将它滤出，然后用甲苯冲洗(20ml×2)，在真空下在0.86g的五氧化二磷的存在下干燥。反应收率是65％。
分析
-质谱法：主要检测到了预期分子C16H7F6NO3S的准分子离子(M-H)-。
-核磁共振：所获得的谱与所提出的结构一致。
实施例3：化合物4
3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-叉基)甲基]-2-呋喃基}苯甲酸的制备
反应流程：
工序
步骤1
在安装了冷却系统和磁力搅拌器的50ml三颈圆底烧瓶内，将1.99g(6.16mmol)的溴化四丁基铵溶解在100ml的水中，然后引入1.12g(6.7mmol)的3-羧基苯基硼酸(反应剂B)，1.08g(6.16mmol)的5-溴-2-糠醛(反应剂A)，30mg(2mol％)的乙酸钯和2.12g(15.4mmol)的碳酸钾。让反应介质在环境温度(20-25℃)下保持12小时。该混合物随后用醋酸乙酯洗涤(50ml×3)。水相用35％盐酸水溶液酸化至pH＝1-2。过滤出所形成的带粉红色的米色固体(化合物A)，然后用水冲洗(20ml×3)，在真空下在1.1g的五氧化二磷的存在下干燥。所得反应收率是82％。
步骤2
在安装了迪安-斯达克装置、温度计和磁力搅拌器的50ml三颈圆底烧瓶内，将0.542g(4.62mmol)的噻唑烷-2，4-二酮溶解在20ml的甲苯中，然后引入1g(4.62mmol)的以上形成的带粉红色的米色固体(化合物A)。随后添加0.15ml的乙酸(AcOH)和0.15ml的哌啶，然后让混合物回流5小时。观察到形成了黄色固体，滤出该固体，然后用甲苯洗涤(20ml×2)。随后将该固体分散在100ml的水中。然后添加2N氢氧化钠水溶液，直到产物完全溶解为止，然后用1N盐酸水溶液进行酸化，直至达到1-2的pH为止。过滤出所形成的褐色固体，然后用水洗涤(50ml×2)，在真空下在0.86g的五氧化二磷的存在下干燥。收率是63％。
分析
核磁共振：所得谱与提出的结构一致。
实施例4：化合物8
3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-叉基)甲基]-2-呋喃基}苯甲酸的二钠盐的制备
Figure A0382545200581
工序
将15g的3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-叉基)甲基]-2-呋喃基}苯甲酸溶解在500ml的氢氧化钠水溶液(2当量)中。该溶液用2×50ml的二氯甲烷洗涤，然后部分浓缩。然后将该溶液倒入到丙酮中。这样获得了11g的橙黄色沉淀物，对应于Z形式的3-{5-[(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-5-叉基)甲基]-2-呋喃基}苯甲酸的二钠盐。
分析
核磁共振：所得谱与所提出的结构一致。
实施例5：通式(I)的化合物对15-PGDH的特异性抑制作用的证明
1)对15-PGDH进行的试验
如在以L′Oreal的名义提出的申请FR-A-02/05067中所公开的那样，酶15-PGDH作为0.3mg/ml的浓度的在适合的介质中的悬浮液制备，然后在-80℃下阻断。为了试验要求，将该悬浮液解冻和用冰储存。
此外，制备包含0.1mM的二硫苏糖醇(D5545，Sigma-Aldrich，L′isle D′Abeau Chesne，BP 701，38297，Saint Quentin Fallavier)和1.5mM的β-NAD(N6522，Sigma-Aldrich，L′isle D′Abeau Chesne，BP 701，38297，Saint Quentin Fallavier)和50μM的前列腺素E2(P4172，Sigma-Aldrich，L′isle D′Abeau Chesne，BP 701，38297，Saint Quentin Fallavier)的Tris 100mM，pH＝7.4，缓冲液。
将0.965ml的该缓冲液(预先加热到37℃)引入到恒温控制在37℃的分光光度计(Perkin-Elmer，Lambda 2)的池内，它的测量波长调至340nm。将0.035ml的酶悬浮液(37℃)引入到池中，同时进行记录(对应于在340nm下的光学密度的增加)。记录最高反应速度。
将试验值(含有化合物(I))与对照值(没有化合物(I))比较；所示结果代表抑制15-PGDH的50％的酶活性的化合物(I)的浓度，称之为IC50dh。
2)对PGFS进行的试验
如在文件FR-A-02/05067中所公开的那样以在适当介质中的悬浮液以0.5mg/ml的浓度获得酶PGF合酶，并且在-80℃下阻断。为了试验要求，将该悬浮液解冻和用冰储存。
此外，在褐色瓶(遮光)内制备包含20μM的9，10-菲醌*(P2896，Sigma-Aldrich，L′isle D′Abeau Chesne，BP 701，38297，Saint QuentinFallavier)和100μM的β-NADPH(N1630，Sigma-Aldrich，L′isleD′Abeau Chesne，BP 701，38297，Saint Quentin Fallavier)的Tris100mM，pH＝6.5，缓冲液。
*在无水乙醇中制备鉴定为1mM的母液，加热到40℃；将该瓶放入超声浴中，以促进产物的溶解。
将0.950ml的该缓冲液(预先加热到37℃)引入到恒温控制在37℃的分光光度计(Perkin-Elmer，Lambda 2)的池内，它的测量波长调至340nm。将0.05ml的酶悬浮液(37℃)引入到池中，同时进行记录(对应于在340nm下的光学密度的降低)。记录最高反应速度。
将试验值(含有化合物(I))与对照值(没有化合物(I))比较；所示结果代表抑制PGFS的酶活性的50％的化合物(I)的浓度，称之为IC50fs。
从该表中可以看出，化合物1的IC50fs/IC50dh的比率大于13。化合物1因此显然具有对于15-PGDH的抑制活性和尤其对PGFS具有选择性的活性。
通过在化妆品或药物领域中常用的普通技术来制备以下组合物。
实施例6：洗发液
-化合物1                  0.80g
-丙二醇                   10.00g
-异丙醇                   足量至100.00g
以每次应用1ml的剂量将该洗液每日一次或多次施用于头皮。轻轻地按摩头皮，致使有效成分渗透。随后在露天中干燥头发。该洗液可以减少头发脱失和促进头发再生。
实施例7：洗发液
-化合物2                      1.00g
-丙二醇                       30.00g
-乙醇                         40.00g
-水                           足量至100.00g
以每次应用1ml的剂量将该洗液每日一次或多次施用于头皮。轻轻地按摩头皮，致使有效成分渗透。随后在露天中干燥头发。
实施例8：洗发液
-化合物1                     1g
-乙醇                        40.00g
-NaOH                        适量(*)
-水                          足量至100.00g
(*)足以中和由苯环(R1)携带的酸官能团的量。
以每次应用1ml的剂量将该洗液每日一次或多次施用于头皮。轻轻地按摩头皮，致使有效成分渗透。
实施例9：15PGDH对细胞模型的特异性抑制效力的证明
本研究的目的是评价在细胞模型中的通式(I)的化合物。本研究可以测定有效成分在细胞溶质中的渗透和它在比简单反应介质更复杂的实验条件下作为15-PGDH的特异性抑制剂的效力。
设备和方法
D-2、在RPMI介质1640+10％牛胎血清+2mM的L-谷氨酰胺+抗生素中在37℃和5％CO2下培养U937(CRL-1593 AmericanType Cells Collection)。
D-1、制备U937(1×106细胞/ml)在RPMI介质1640+10％牛胎血清+2mM的谷氨酰胺+抗生素+10nM的PMA(13-乙酸12-肉豆蔻酸佛波醇)中的悬浮液；将200μl/试孔的该悬浮液引入到96孔板(3孔/分子/所要测试的浓度+相应的对照物)；在37℃和5％CO2下孵化36小时。
D0、除去上清(细胞已经附着于孔的底部：使用显微镜监控)和向每孔引入100μl的RPMI 1640+2mM的L-谷氨酰胺+10ng的脂多糖(LPS)(绝对对照物除外)+所需浓度的试验分子(在该情况下，5和25μM)。
在37℃和5％CO2下孵化6小时。
试验分子的母液是在二甲亚砜中的25mM溶液。
所有孔包括相同的最终量的DMSO。
立即通过使用免疫酶检测试剂盒(Cayman，Ref.516011)在各种条件下(分子或对照物)评价由细胞(50μl)分泌的PGF2α的量。
结果在以下作为LPS对照物的％来表示。
  参比分子(5μM)   对照物的％
  化合物1：   +76±20
  化合物8：   +44±16
这证明了根据本发明的化合物在细胞环境中是15-PGDH的选择性抑制剂并且保护前列腺素。
实施例10：洗发液
-化合物8                                1g
-乙醇                                   40.00g
-丙二醇                                 30.00g
-水                                     足量至100.00g
实施例11：蜡/水睫毛油
-蜂蜡                                   6.00％
-石蜡                                   13.00％
-氢化希蒙德木油                         2.00％
-水溶性成膜聚合物                       3.00％
-三乙醇胺硬脂酸酯                       8.00％
-化合物                                 51.00％
-黑色颜料                               5.00％
-防腐剂                                 适量
-水                                     足量至100.00％
象普通睫毛油那样，用睫毛油刷将该睫毛油施用于睫毛。
实施例12：洗发液
-化合物8                             0.10g
-拉坦前列素                          0.10g
-丙二醇                              30.00g
-乙醇                                40.00g
-水                                  足量至100.00g
实施例13：洗发液
-化合物8                             1％
-乙醇                                49.5％
-水                                  足量至100％
以每次应用1ml的剂量将该洗液每日一次或多次施用于头皮，轻轻地按摩头皮，致使有效成分渗透。随后在露天中干燥头发。该洗液可以减少头发脱失和促进头发再生。它还可以改进头发的外观。

Claims (59)

1.有效量的至少一种通式(I)的杂环化合物或它的至少一种盐作为诱导和/或刺激角质纤维，尤其人角质纤维的生长，和/或减慢它们的脱失和/或增加它们的密度的作用剂的用途：
Figure A038254520002C1
其中：
-Hy表示任选含有至少一个羰基官能团和/或至少一个硫羰基官能团的具有4、5、6或7个原子的杂环，所述杂环任选被选自卤素，OR，SR，NRR′，COR，CSR，NRCONR′R″，C(＝NR)R′，C(＝NR)NR′R″，NRC(＝NR′)NR″R，OCOR，COSR，SCOR，CSNRR′，NRCSR′，NRCSNR′R″，COOR，CONRR′，CF3，CN，NRCOR′，SO2R′，SO2NRR′或NRSO2R′基团，饱和或不饱和的和线性或支化的C1-C20烷基，或任选含有至少一个杂原子的4-7个原子的饱和或不饱和环中的至少一个取代基取代，这些环可以是独立或稠合的，另外，这些烷基和环可以是取代的，其中R，R′，R″和R是相同或不同的，表示氢，任选被取代的线性或支化C1-C20烷基或芳基；
-G表示O，S或NH；
-R1、R2和R3彼此独立地表示氢，卤素，
OR0，SR0，NR0R0′，COR0，CSR0，NR0CONR0′R0″，C(＝NR0)R0′，C(＝NR0)NR0′R0″，NR0C(＝NR0′)NR0″R0，OCOR0，COSR0，SCOR0，CSNR0R0′，NR0CSR0′，NR0CSNR0′R0″，COOR0，CONR0R0′，CF3，NO2，CN，NR0COR0′，SO2R0′，SO2NR0R0′或NR0SO2R0′基团，饱和或不饱和的和线性或支化的C1-C20烷基，或任选含有至少一个杂原子的至少一个4-7个原子的饱和或不饱和环，这些环可以是独立或稠合的，另外，这些烷基和环可以是取代的，其中R0，R0′，R0″和R0是相同或不同的，表示氢，任选被取代的线性或支化C1-C20烷基或芳基。
2.至少一种通式(I)的杂环化合物或它的至少一种盐在用于护理和/或修补人角质纤维以便诱导和/或刺激它们的生长，减慢它们的脱失和/或增加它们的密度和/或治疗男性脱发的美容组合物中的美容用途：
其中：
-Hy表示任选含有至少一个羰基官能团和/或至少一个硫羰基官能团的具有4、5、6或7个原子的杂环，所述杂环任选被选自卤素，OR，SR，NRR′，COR，CSR，NRCONR′R″，C(＝NR)R′，C(＝NR)NR′R″，NRC(＝NR′)NR″R，OCOR，COSR，SCOR，CSNRR′，NRCSR′，NRCSNR′R″，COOR，CONRR′，CF3，CN，NRCOR′，SO2R′，SO2NRR′或NRSO2R′基团，饱和或不饱和的和线性或支化的C1-C20烷基，或任选含有至少一个杂原子的4-7个原子的饱和或不饱和环中的至少一个取代基取代，这些环可以是独立或稠合的，另外，这些烷基和环可以是取代的，其中R，R′，R″和R是相同或不同的，表示氢，任选被取代的线性或支化C1-C20烷基或芳基；
-G表示O，S或NH；
-R1、R2和R3彼此独立地表示氢，卤素，
OR0，SR0，NR0R0′，COR0，CSR0，NR0CONR0′R0″，C(＝NR0)R0′，C(＝NR0)NR0′R0″，NR0C(＝NR0′)NR0″R0，OCOR0，COSR0，SCOR0，CSNR0R0′，NR0CSR0′，NR0CSNR0′R0″，COOR0，CONR0R0′，CF3，NO2，CN，NR0COR0′，SO2R0′，SO2NR0R0′或NR0SO2R0′基团，饱和或不饱和的和线性或支化的C1-C20烷基，或任选含有至少一个杂原子的至少一个4-7个原子的饱和或不饱和环，这些环可以是独立或稠合的，另外，这些烷基和环可以是取代的，其中R0，R0′，R0″和R0是相同或不同的，表示氢，任选被取代的线性或支化C1-C20烷基或芳基。
3.至少一种通式(I)的杂环化合物或它的至少一种盐在制备用于诱导和/或刺激人角质纤维的生长和/或减慢它们的脱失和/或增加它们的密度和/或治疗男性脱发的护理或医治人角质纤维的组合物中的应用：
其中：
-Hy表示任选含有至少一个羰基官能团和/或至少一个硫羰基官能团的具有4、5、6或7个原子的杂环，所述杂环任选被选自卤素，OR，SR，NRR′，COR，CSR，NRCONR′R″，C(＝NR)R′，C(＝NR)NR′R″，NRC(＝NR′)NR″R，OCOR，COSR，SCOR，CSNRR′，NRCSR′，NRCSNR′R″，COOR，CONRR′，CF3，CN，NRCOR′，SO2R′，SO2NRR′或NRSO2R′基团，饱和或不饱和的和线性或支化的C1-C20烷基，或任选含有至少一个杂原子的4-7个原子的饱和或不饱和环中的至少一个取代基取代，这些环可以是独立或稠合的，另外，这些烷基和环可以是取代的，其中R，R′，R″和R是相同或不同的，表示氢，任选被取代的线性或支化C1-C20烷基或芳基；
-G表示O，S或NH；
-R1、R2和R3彼此独立地表示氢，卤素，
OR0，SR0，NR0R0′，COR0，CSR0，NR0CONR0′R0″，C(＝NR0)R0′，C(＝NR0)NR0′R0″，NR0C(＝NR0′)NR0″R0，OCOR0，COSR0，SCOR0，CSNR0R0′，NR0CSR0′，NR0CSNR0′R0″，COOR0，CONR0R0′，CF3，NO2，CN，NR0COR0′，SO2R0′，SO2NR0R0′或NR0SO2R0′基团，饱和或不饱和的和线性或支化的C1-C20烷基，或任选含有至少一个杂原子的至少一个4-7个原子的饱和或不饱和环，这些环可以是独立或稠合的，另外，这些烷基和环可以是取代的，其中R0，R0′，R0″和R0是相同或不同的，表示氢，任选被取代的线性或支化C1-C20烷基或芳基。
4.至少一种通式(I)的杂环化合物或它的至少一种盐作为15-羟前列腺素脱氢酶，尤其人15-羟前列腺素脱氢酶的抑制剂的用途：
其中：
-Hy表示任选含有至少一个羰基官能团和/或至少一个硫羰基官能团的具有4、5、6或7个原子的杂环，所述杂环任选被选自卤素，OR，SR，NRR′，COR，CSR，NRCONR′R″，C(＝NR)R′，C(＝NR)NR′R″，NRC(＝NR′)NR″R，OCOR，COSR，SCOR，CSNRR′，NRCSR′，NRCSNR′R″，COOR，CONRR′，CF3，CN，NRCOR′，SO2R′，SO2NRR′或NRSO2R′基团，饱和或不饱和的和线性或支化的C1-C20烷基，或任选含有至少一个杂原子的4-7个原子的饱和或不饱和环中的至少一个取代基取代，这些环可以是独立或稠合的，另外，这些烷基和环可以是取代的，其中R，R′，R″和R是相同或不同的，表示氢，任选被取代的线性或支化C1-C20烷基或芳基；
-G表示O，S或NH；
-R1、R2和R3彼此独立地表示氢，卤素，
OR0，SR0，NR0R0′，COR0，CSR0，NR0CONR0′R0″，C(＝NR0)R0′，C(＝NR0)NR0′R0″，NR0C(＝NR0′)NR0″R0，OCOR0，COSR0，SCOR0，CSNR0R0′，NR0CSR0′，NR0CSNR0′R0″，COOR0，CONR0R0′，CF3，NO2，CN，NR0COR0′，SO2R0′，SO2NR0R0′或NR0SO2R0′基团，饱和或不饱和的和线性或支化的C1-C20烷基，或任选含有至少一个杂原子的至少一个4-7个原子的饱和或不饱和环，这些环可以是独立或稠合的，另外，这些烷基和环可以是取代的，其中R0，R0′，R0″和R0是相同或不同的，表示氢，任选被取代的线性或支化C1-C20烷基或芳基。
5.至少一种通式(I)的杂环化合物或它的至少一种盐在制备用于治疗与人的15-羟前列腺素脱氢酶有关的障碍的护理或医治人角质纤维的组合物中的用途：
Figure A038254520006C1
其中：
-Hy表示任选含有至少一个羰基官能团和/或至少一个硫羰基官能团的具有4、5、6或7个原子的杂环，所述杂环任选被选自卤素，OR，SR，NRR′，COR，CSR，NRCONR′R″，C(＝NR)R′，C(＝NR)NR′R″，NRC(＝NR′)NR″R，OCOR，COSR，SCOR，CSNRR′，NRCSR′，NRCSNR′R″，COOR，CONRR′，CF3，CN，NRCOR′，SO2R′，SO2NRR′或NRSO2R′基团，饱和或不饱和的和线性或支化的C1-C20烷基，或任选含有至少一个杂原子的4-7个原子的饱和或不饱和环中的至少一个取代基取代，这些环可以是独立或稠合的，另外，这些烷基和环可以是取代的，其中R，R′，R″和R是相同或不同的，表示氢，任选被取代的线性或支化C1-C20烷基或芳基；
-G表示O，S或NH；
-R1、R2和R3彼此独立地表示氢，卤素，
OR0，SR0，NR0R0′，COR0，CSR0，NR0CONR0′R0″，C(＝NR0)R0′，C(＝NR0)NR0′R0″，NR0C(＝NR0′)NR0″R0，OCOR0，COSR0，SCOR0，CSNR0R0′，NR0CSR0′，NR0CSNR0′R0″，COOR0，CONR0R0′，CF3，NO2，CN，NR0COR0′，SO2R0′，SO2NR0R0′或NR0SO2R0′基团，饱和或不饱和的和线性或支化的C1-C20烷基，或任选含有至少一个杂原子的至少一个4-7个原子的饱和或不饱和环，这些环可以是独立或稠合的，另外，这些烷基和环可以是取代的，其中R0，R0′，R0″和R0是相同或不同的，表示氢，任选被取代的线性或支化C1-C20烷基或芳基。
6.根据前述权利要求的任一项的用途，特征在于角质纤维是头发，眉毛，睫毛，络腮胡，小胡子和阴毛。
7.有效量的至少一种通式(I)的杂环化合物或它的至少一种盐在用于减少头发脱失和/或增加头发密度和/或治疗男性早年脱发和/或治疗自然性脱发的人护发用美容组合物中的用途：
其中：
-Hy表示任选含有至少一个羰基官能团和/或至少一个硫羰基官能团的具有4、5、6或7个原子的杂环，所述杂环任选被选自卤素，OR，SR，NRR′，COR，CSR，NRCONR′R″，C(＝NR)R′，C(＝NR)NR′R″，NRC(＝NR′)NR″R″，OCOR，COSR，SCOR，CSNRR′，NRCSR′，NRCSNR′R″，COOR，CONRR′，CF3，CN，NRCOR′，SO2R′，SO2NRR′或NRSO2R′基团，饱和或不饱和的和线性或支化的C1-C20烷基，或任选含有至少一个杂原子的4-7个原子的饱和或不饱和环中的至少一个取代基取代，这些环可以是独立或稠合的，另外，这些烷基和环可以是取代的，其中R，R′，R″和R是相同或不同的，表示氢，任选被取代的线性或支化C1-C20烷基或芳基；
-G表示O，S或NH；
-R1、R2和R3彼此独立地表示氢，卤素，
OR0，SR0，NR0R0′，COR0，CSR0，NR0CONR0′R0″，C(＝NR0)R0′，C(＝NR0)NR0′R0″，NR0C(＝NR0′)NR0″R0，OCOR0，COSR0，SCOR0，CSNR0R0′，NR0CSR0′，NR0CSNR0′R0″，COOR0，CONR0R0′，CF3，NO2，CN，NR0COR0′，SO2R0′，SO2NR0R0′或NR0SO2R0′基团，饱和或不饱和的和线性或支化的C1-C20烷基，或任选含有至少一个杂原子的至少一个4-7个原子的饱和或不饱和环，这些环可以是独立或稠合的，另外，这些烷基和环可以是取代的，其中R0，R0′，R0″和R0是相同或不同的，表示氢，任选被取代的线性或支化C1-C20烷基或芳基。
8.至少一种通式(I)的杂环化合物或它的至少一种盐在制备用于诱导和/或刺激头发生长和/或减慢头发脱失和/或增加头发密度和/或治疗男性脱发和/或治疗自然性脱发的人发用组合物中的用途：
其中：
-Hy表示任选含有至少一个羰基官能团和/或至少一个硫羰基官能团的具有4、5、6或7个原子的杂环，所述杂环任选被选自卤素，OR，SR，NRR′，COR，CSR，NRCONR′R″，C(＝NR)R′，C(＝NR)NR′R″，NRC(＝NR′)NR″R，OCOR，COSR，SCOR，CSNRR′，NRCSR′，NRCSNR′R″，COOR，CONRR′，CF3，CN，NRCOR′，SO2R′，SO2NRR′或NRSO2R′基团，饱和或不饱和的和线性或支化的C1-C20烷基，或任选含有至少一个杂原子的4-7个原子的饱和或不饱和环中的至少一个取代基取代，这些环可以是独立或稠合的，另外，这些烷基和环可以是取代的，其中R，R′，R″和R是相同或不同的，表示氢，任选被取代的线性或支化C1-C20烷基或芳基；
-G表示O，S或NH；
-R1、R2和R3彼此独立地表示氢，卤素，
OR0，SR0，NR0R0′，COR0，CSR0，NR0CONR0′R0″，C(＝NR0)R0′，C(＝NR0)NR0′R0″，NR0C(＝NR0′)NR0″R0，OCOR0，COSR0，SCOR0，CSNR0R0′，NR0CSR0′，NR0CSNR0′R0″，COOR0，CONR0R0′，CF3，NO2，CN，NR0COR0′，SO2R0′，SO2NR0R0′或NR0SO2R0′基团，饱和或不饱和的和线性或支化的C1-C20烷基，或任选含有至少一个杂原子的至少一个4-7个原子的饱和或不饱和环，这些环可以是独立或稠合的，另外，这些烷基和环可以是取代的，其中R0，R0′，R0″和R0是相同或不同的，表示氢，任选被取代的线性或支化C1-C20烷基或芳基。
9.至少一种通式(I)的杂环化合物或它的至少一种盐在用于诱导和/或刺激睫毛的生长和/或增加它们的密度的护理和/或修补人睫毛的美容组合物中的用途：
其中：
-Hy表示任选含有至少一个羰基官能团和/或至少一个硫羰基官能团的具有4、5、6或7个原子的杂环，所述杂环任选被选自卤素，OR，SR，NRR′，COR，CSR，NRCONR′R″，C(＝NR)R′，C(＝NR)NR′R″，NRC(＝NR′)NR″R，OCOR，COSR，SCOR，CSNRR′，NRCSR′，NRCSNR′R″，COOR，CONRR′，CF3，CN，NRCOR′，SO2R′，SO2NRR′或NRSO2R′基团，饱和或不饱和的和线性或支化的C1-C20烷基，或任选含有至少一个杂原子的4-7个原子的饱和或不饱和环中的至少一个取代基取代，这些环可以是独立或稠合的，另外，这些烷基和环可以是取代的，其中R，R′，R″和R是相同或不同的，表示氢，任选被取代的线性或支化C1-C20烷基或芳基；
-G表示O，S或NH；
-R1、R2和R3彼此独立地表示氢，卤素，
OR0，SR0，NR0R0′，COR0，CSR0，NR0CONR0′R0″，C(＝NR0)R0′，C(＝NR0)NR0′R0″，NR0C(＝NR0′)NR0″R0，OCOR0，COSR0，SCOR0，CSNR0R0′，NR0CSR0′，NR0CSNR0′R0″，COOR0，CONR0R0′，CF3，NO2，CN，NR0COR0′，SO2R0′，SO2NR0R0′或NR0SO2R0′基团，饱和或不饱和的和线性或支化的C1-C20烷基，或任选含有至少一个杂原子的至少一个4-7个原子的饱和或不饱和环，这些环可以是独立或稠合的，另外，这些烷基和环可以是取代的，其中R0，R0′，R0″和R0是相同或不同的，表示氢，任选被取代的线性或支化C1-C20烷基或芳基。
10.至少一种通式(I)的杂环化合物或它的至少一种盐在制备用于诱导和/或刺激睫毛的生长和/或增加它们的密度的护理和/或医治人睫毛的组合物中的用途：
其中：
-Hy表示任选含有至少一个羰基官能团和/或至少一个硫羰基官能团的具有4、5、6或7个原子的杂环，所述杂环任选被选自卤素，OR，SR，NRR′，COR，CSR，NRCONR′R″，C(＝NR)R′，C(＝NR)NR′R″，NRC(＝NR′)NR″R，OCOR，COSR，SCOR，CSNRR′，NRCSR′，NRCSNR′R″，COOR，CONRR′，CF3，CN，NRCOR′，SO2R′，SO2NRR′或NRSO2R′基团，饱和或不饱和的和线性或支化的C1-C20烷基，或任选含有至少一个杂原子的4-7个原子的饱和或不饱和环中的至少一个取代基取代，这些环可以是独立或稠合的，另外，这些烷基和环可以是取代的，其中R，R′，R″和R是相同或不同的，表示氢，任选被取代的线性或支化C1-C20烷基或芳基；
-G表示O，S或NH；
-R1、R2和R3彼此独立地表示氢，卤素，
OR0，SR0，NR0R0′，COR0，CSR0，NR0CONR0′R0″，C(＝NR0)R0′，C(＝NR0)NR0′R0″，NR0C(＝NR0′)NR0″R0，OCOR0，COSR0，SCOR0，CSNR0R0′，NR0CSR0′，NR0CSNR0′R0″，COOR0，CONR0R0′，CF3，NO2，CN，NR0COR0′，SO2R0′，SO2NR0R0′或NR0SO2R0′基团，饱和或不饱和的和线性或支化的C1-C20烷基，或任选含有至少一个杂原子的至少一个4-7个原子的饱和或不饱和环，这些环可以是独立或稠合的，另外，这些烷基和环可以是取代的，其中R0，R0′，R0″和R0是相同或不同的，表示氢，任选被取代的线性或支化C1-C20烷基或芳基。
11.根据前述权利要求的任一项的用途，特征在于Hy的该一个或多个杂原子选自O、N或S。
12.根据前述权利要求的任一项的用途，特征在于R2和R3是在相对以下结构部分A的对位或间位：
13.根据前述权利要求的任一项的用途，特征在于R1表示氢原子。
14.根据前述权利要求的任一项的用途，特征在于R2和R3基团的至少一个表示CF3，OR0或COOR0，其中R0是H，或者饱和或不饱和、线性或支化的C1-C20，更好是C1-C10烷基。
15.根据前一权利要求的用途，特征在于COOR0表示COOH或COOCH2-CH3。
16.根据前述权利要求的任一项的用途，特征在于R2表示COOH和R3表示H；R2表示COOCH2-CH3和R3表示H，或者R2和R3表示CF3或OCH3。
17.根据前述权利要求的任一项的用途，特征在于通式(I)的化合物包括一个或两个羰基，该基团的碳形成了杂环的一部分。
18.根据前述权利要求的任一项的用途，特征在于该杂环化合物具有下列通式(IIIa)或相应的盐形式：
Figure A038254520012C2
其中Z，Z′和G独立地表示O或S；以及R2和R3基团的至少一个表示CF3，OR0或COOR0，其中R0是H或饱和或不饱和，线性或支化的C1-C20，更好是C1-C10烷基。
19.根据前述权利要求的任一项的用途，特征在于通式(I)的化合物包括噻唑烷二酮环。
20.根据权利要求18的用途，特征在于，当Z＝Z′＝G时，R2和R3基团的至少一个表示CF3或COOR0，其中R0是饱和的线性或支化C1-C10，更好地是C1-C5烷基，或者当Z＝Z′且不同于G时，R2和R3基团的至少一个表示CF3或COOR0，其中R0是H。
21.根据前述权利要求的任一项的用途，特征在于通式(I)的化合物的盐是选自下列之中的盐：钠盐，钾盐，锌(Zn2+)，钙(Ca2+)，铜(Cu2-)，铁(Fe2+)，锶(Sr2+)，镁(Mg2+)，锰(Mn2+)或铵的盐；三乙醇胺，单乙醇胺，二乙醇胺，十六烷基胺，N，N，N′，N′-四(2-羟丙基)亚乙基二胺或三(羟甲基)氨基甲烷盐，或氢氧化物，碳酸盐，卤化物，硫酸盐，磷酸盐或硝酸盐。
22.根据前述权利要求的任一项的用途，特征在于该化合物选自：
Figure A038254520014C1
23.根据前述权利要求的任一项的用途，特征在于通式(I)的化合物或通式(I)的化合物的混合物以相对于组合物的总重量的10-3-10％，优选10-2-2％的浓度使用。
24.根据权利要求2-23的任一项的用途，特征在于该组合物是局部应用的组合物。
25.用于护理或修补角质纤维的组合物，包括生理可接受的介质和有效量的至少一种通式(I)的杂环化合物或它的至少一种盐：
其中：
-Hy表示任选含有至少一个羰基官能团和/或至少一个硫羰基官能团的具有4、5、6或7个原子的杂环，所述杂环任选被选自卤素，OR，SR，NRR′，COR，CSR，NRCONR′R″，C(＝NR)R′，C(＝NR)NR′R″，NRC(＝NR′)NR″R，OCOR，COSR，SCOR，CSNRR′，NRCSR′，NRCSNR′R″，COOR，CONRR′，CF3，CN，NRCOR′，SO2R′，SO2NRR′或NRSO2R′基团，饱和或不饱和的和线性或支化的C1-C20烷基，或任选含有至少一个杂原子的4-7个原子的饱和或不饱和环中的至少一个取代基取代，这些环可以是独立或稠合的，另外，这些烷基和环可以是取代的，其中R，R′，R″和R是相同或不同的，表示氢，任选被取代的线性或支化C1-C20烷基或芳基；
-G表示O，S或NH；
-R1、R2和R3彼此独立地表示氢，卤素，
OR0，SR0，NR0R0′，COR0，CSR0，NR0CONR0′R0″，C(＝NR0)R0′，C(＝NR0)NR0′R0″，NR0C(＝NR0′)NR0″R0，OCOR0，COSR0，SCOR0，CSNR0R0′，NR0CSR0′，NR0CSNR0′R0″，COOR0，CONR0R0′，CF3，NO2，CN，NR0COR0′，SO2R0′，SO2NR0R0′或NR0SO2R0′基团，饱和或不饱和的和线性或支化的C1-C20烷基，或任选含有至少一个杂原子的至少一个4-7个原子的饱和或不饱和环，这些环可以是独立或稠合的，另外，这些烷基和环可以是取代的，其中R0，R0′，R0″和R0是相同或不同的，表示氢，任选被取代的线性或支化C1-C20烷基或芳基。
26.根据权利要求25的组合物，特征在于Hy的该一个或多个杂原子选自O、N或S。
27.根据权利要求25或26的组合物，特征在于R2和R3是在相对以下结构部分A的对位或间位：
28.根据权利要求25-27的任一项的组合物，特征在于R1表示氢原子。
29.根据权利要求25-28的任一项的组合物，特征在于R2和R3基团的至少一个表示CF3，OR0或COOR0，其中R0是H，或者饱和或不饱和、线性或支化的C1-C20，更好是C1-C10烷基。
30.根据权利要求25-29的任一项的组合物，特征在于COOR0表示COOH或COOCH2-CH3。
31.根据权利要求25-30的任一项的组合物，特征在于R2表示COOH和R3表示H；R2表示COOCH2-CH3和R3表示H，或者R2和R3表示CF3或OCH3。
32.根据权利要求25-31的任一项的组合物，特征在于通式(I)的化合物包括一个或两个羰基，该基团的碳形成了杂环的一部分。
33.根据权利要求25-32的任一项的组合物，特征在于该杂环化合物具有下列通式(IIIa)或相应的盐形式：
其中Z，Z′和G独立地表示O或S；以及R2和R3基团的至少一个表示CF3，OR0或COOR0，其中R0是H或饱和或不饱和，线性或支化的C1-C20，更好是C1-C10烷基。
34.根据权利要求25-33的任一项的组合物，特征在于通式(I)的化合物包括1，3-噻唑烷-2，4-二酮环。
35.根据权利要求34的组合物，特征在于，当Z＝Z′＝G时，R2和R3基团的至少一个表示CF3或COOR0，其中R0是饱和的线性或支化C1-C10，更好地是C1-C5烷基，或者当Z＝Z′且不同于G时，R2和R3基团的至少一个表示CF3或COOR0，其中R0是H。
36.根据权利要求25-35的任一项的组合物，特征在于通式(I)的化合物的盐是选自下列之中的盐：钠盐，钾盐，锌(Zn2+)，钙(Ca2+)，铜(Cu2+)，铁(Fe2+)，锶(Sr2+)，镁(Mg2+)，锰(Mn2+)或铵的盐；三乙醇胺，单乙醇胺，二乙醇胺，十六烷基胺，N，N，N′，N′-四(2-羟丙基)亚乙基二胺或三(羟甲基)氨基甲烷盐，或氢氧化物，碳酸盐，卤化物，硫酸盐，磷酸盐或硝酸盐。
37.根据权利要求25-36的任一项的组合物，特征在于该通式(I)化合物选自下列化合物：
Figure A038254520017C1
Figure A038254520018C1
38.根据权利要求25-37的任一项的组合物，特征在于通式(I)的化合物以相对于组合物的总重量的10-3-10％，优选10-2-2％的浓度使用。
39.根据权利要求25-38的任一项的组合物，特征在于它以护发用的乳油或洗液，香波或调理剂，头发染油或睫毛用睫毛油的形式提供。
40.根据权利要求25-39的任一项的组合物，特征在于该组合物以水、醇或水/醇溶液或悬浮液的形式提供。
41.根据权利要求25-40的任一项的组合物，特征在于它包括选自水相或油相的溶剂、增稠剂或胶凝剂，可溶于组合物的介质的着色材料，填料或颜料，抗氧化剂，防腐剂，芳香剂，电解质，中和剂，成膜聚合物，UV阻挡剂，除了通式(I)的化合物以外的美容和药物有效成分或它们的混合物中的其它成分。
42.根据权利要求25-41的任一项的组合物，特征在于它包括促进角质纤维再生和/或限制它们的脱失的至少一种另外的活性化合物。
43.根据权利要求25-42的任一项的组合物，特征在于它包括促进头发再生和/或限制头发脱失的至少一种另外的化合物，该化合物选自aminexil，6-O-[(9Z，12Z)-十八-9，12-二烯酰基]吡喃己糖，钾通道激动剂，脂氧合酶抑制剂，缓激肽抑制剂，前列腺素和它们的衍生物，前列腺素受体激动剂或拮抗剂，非前列腺素的前列腺素类似物，血管扩张剂，抗雄激素物质，环孢子菌素和它们的类似物，抗微生物剂，抗炎剂，类维生素A，氯化苯甲烃铵，氯化苄乙氧铵，石炭酸，雌二醇，扑尔敏，叶绿酸衍生物，胆固醇，半胱氨酸，蛋氨酸，薄荷醇，薄荷油，泛酸钙，泛醇，间苯二酚，蛋白激酶C活化剂，糖苷酶抑制剂，糖胺聚糖酶抑制剂，焦谷氨酸酯类，己糖酸或酰基己糖二酸，芳基取代的乙烯类，N-酰化氨基酸，类黄酮化合物，子囊霉素衍生物和类似物，组胺拮抗剂，皂角苷，蛋白多糖酶抑制剂，雌激素激动剂和拮抗剂，假喋呤类，细胞因子和生长因子促进剂，IL-1或IL-6抑制剂，IL-10促进剂，TNF抑制剂，维生素类，二苯甲酮类，乙内酰脲，octopirox，视黄酸，止痒剂，抗寄生虫剂，抗真菌剂，烟酸酯类，钙拮抗剂，激素，三萜类，抗雄激素剂，5α-还原酶的类固醇或非类固醇抑制剂，FP受体激动剂，或它们的混合物。
44.根据权利要求43的组合物，特征在于该另外的化合物选自aminexil，FP受体激动剂和血管扩张剂。
45.根据权利要求25-44的任一项的组合物，特征在于它另外包含选自蛋白，蛋白水解产物，氨基酸，多元醇，脲，尿囊素，糖和糖衍生物，植物提取物，羟基酸，视黄醇或生育酚衍生物，必需脂肪酸，神经酰胺，香精油，水杨酸或其衍生物，比如5-(正辛酰基)水杨酸，羟基酸的酯和磷脂中的其它有效成分。
46.用于护理或修补角质纤维的组合物，在生理可接受的介质，尤其化妆品用介质中包括至少一种通式(I)的化合物或它的至少一种盐和选自aminexil，FP受体激动剂和血管扩张剂中的促进人角质纤维再生和/或限制它们的脱失的至少一种另外的有效成分。
47.根据权利要求42-46的任一项的组合物，特征在于该另外的有效成分选自aminexil，米诺地尔，拉坦前列素，布他前列素和曲伏前列素。
48.角质纤维和/或生长所述纤维的皮肤的美容治疗方法，特征在于该方法包括将如权利要求25-47的任一项定义的美容组合物施用于该角质纤维和/或皮肤，让该组合物与角质纤维和/或皮肤接触和任选冲洗。
49.美容护理和/或修补人睫毛以便改进它们的状况和/或它们的外观的方法，特征在于该方法包括将含有至少一种通式(I)的化合物或它的至少一种盐的睫毛油组合物施用于睫毛和/或眼睑和让该组合物与睫毛和/或眼睑接触。
50.美容护理人头发和/或人头皮以便改进它们的状况和/或它们的外观的方法，特征在于该方法包括将含有有效量的至少一种通式(I)的化合物或它的至少一种盐的美容组合物施用于头发和/或头皮，让该组合物与头发和/或头皮接触和任选冲洗头发和/或头皮。
51.以下通式(IV)的杂环化合物或它的盐之一：
Figure A038254520020C1
其中Z，Z′和G独立地表示O或S；X表示O，NH或S；R表示氢或饱和的线性或支化C1-C10烷基；以及R2和R3基团的至少一个表示氢，CN，NO2，CF3，苯基，OR0或COOR0基团，或任选被OR0取代的饱和的线性或支化C1-C20，更好地是C1-C10烷基，其中R0是H或饱和的线性或支化C1-C20，更好地是C1-C10烷基，前提是，当X＝S和Z＝Z′＝G或Z≠Z′时，那么R2和R3不是COOH。
52.以下通式(V)的杂环化合物或它的盐之一：
其中Z，Z′和G独立地表示O或S；以及R2和R3基团的至少一个表示苯基，NO2，CF3，OR0，COOR0基团，或任选被OR0取代的饱和的线性或支化C1-C20，更好地是C1-C10烷基，其中R0是H或饱和的线性或支化C1-C20，更好地是C1-C10烷基，前提是，当Z＝Z′＝G或Z≠Z′时，那么R2和R3不是COOH。
53.根据权利要求51或52的化合物，特征在于，当Z＝Z′＝G时，R2和R3基团的至少一个表示CF3，OR0或COOR0，其中R0是饱和的线性或支化C1-C10，更好地是C1-C5烷基，或者，当Z＝Z′且不同于G时，R2和R3基团的至少一个表示CF3或COOR0，其中R0是H。
54.根据权利要求51-53的任一项的化合物，特征在于它是4-{5-[(2，4-二硫代-1，3-噻唑烷-5-叉基)甲基]-2-呋喃基}苯甲酸的二钠盐。
55.根据权利要求51的化合物，特征在于它具有以下通式(VI)或相应的盐形式：
其中Z，Z′和G独立地表示O或S；以及R2和R3基团的至少一个表示氢，CN，CF3，NO2，OR0，COOR0基团，或任选被OR0取代的饱和的线性或支化C1-C20，更好地是C1-C10烷基，其中R0是H或饱和的线性或支化C1-C20，更好地是C1-C10烷基。
56.根据权利要求51的化合物，特征在于它具有以下通式(VII)或相应的盐形式：
Figure A038254520021C2
其中Z，Z′和G独立地表示O或S；R表示饱和的线性或支化C1-C10烷基；以及R2和R3基团的至少一个表示饱和的线性或支化C1-C20，更好地是C1-C10烷基，NO2或OR0，其中R0是H或饱和的线性或支化C1-C20，更好地是C1-C10烷基。
57.根据权利要求51-56的任一项的化合物，特征在于它为Z形式。
58.至少一种通式(I)的杂环化合物或它的盐之一作为用于维持在毛囊中的前列腺素的量和/或活性的作用剂在美容组合物中的美容用途。
59.至少一种通式(I)的杂环化合物或它的盐之一在制备用于维持在毛囊中的前列腺素的量和/或活性的组合物中的用途。
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