WO2004028441A2 - Compose heterocyclique pour stimuler ou induire la pousse des cheveux ou des cils et/ou freiner leur chute, composition le contenant, ses utilisations - Google Patents

Compose heterocyclique pour stimuler ou induire la pousse des cheveux ou des cils et/ou freiner leur chute, composition le contenant, ses utilisations Download PDF

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Roger Rozot
Maria Dalko
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Definitions

  • Heterocyclic compound for stimulating or inducing hair growth and / or curbing hair loss composition containing it, its uses
  • the subject of the invention is the use of an effective amount of a heterocyclic compound and more especially of a phenyl-furan, a phenyl-thiophene or a phenyl-pyrrole in a composition intended to induce and / or stimulate the growth of keratin fibers, especially human keratin fibers, and / or slow their fall as well as such a composition. It also relates to a cosmetic treatment process as well as to new heterocyclic compounds, intended to stimulate the growth of keratin fibers and / or to slow their fall.
  • the human keratin fibers to which the invention applies are in particular hair, eyebrows, eyelashes, beard hair, mustache hair and pubic hair. More specifically, the invention applies to human hair and / or eyelashes.
  • the invention relates to a composition for caring for or making up hair or eyelashes, containing an effective amount of a heterocyclic compound containing a phenyl radical, intended to increase their density and / or improve their appearance.
  • Hair growth and renewal is mainly determined by the activity of the hair follicles and their matrix environment. Their activity is cyclical and essentially comprises three phases, namely the anagen phase, the catagen phase and the telogen phase.
  • the anagen phase active or growth phase
  • a very short and transient catagen phase which lasts a few weeks.
  • the hair undergoes an evolution, the follicle atrophies and its dermal implantation appears higher and higher.
  • the terminal phase or telogen phase which lasts a few months, corresponds to a resting phase of the follicle and the hair ends up falling out. At the end of this rest period, a new follicle is regenerated on site, and another cycle begins again. The hair is therefore constantly renewed and of the approximately 150,000 hairs in hair, approximately 10% are at rest and will be replaced in a few months.
  • Natural hair loss or loss can be estimated, on average, a few hundred hairs per day for a normal physiological state. This permanent physical renewal process undergoes a natural evolution during aging, the hair becomes thinner and their cycles shorter.
  • alopecia which is essentially due to a disturbance of the capillary renewal leading initially to the acceleration of the frequency of the cycles to the detriment of the quality of the hair, then of their quantity. Successive growth cycles result in hair that is thinner and shorter and shorter, gradually transforming into an unpigmented down, thus resulting in a gradual depletion of the hair. Areas are preferentially affected, in particular the temporal or frontal gulfs in men, and in women, there is a diffuse alopecia of the vertex.
  • alopecia also covers a whole family of damage to the hair follicle, the final consequence of which is the permanent, partial or general loss of hair. It is more particularly about androgenic alopecia. In a significant number of cases, early hair loss occurs in genetically predisposed subjects, it is then andro-chrono-genetic alopecia; this form of alopecia especially concerns men.
  • compositions which make it possible to suppress or reduce alopecia, and in particular to induce or stimulate hair growth or to reduce hair loss.
  • compositions comprising very diverse active agents, such as, for example, 2,4-diamino 6-piperidinopyrimidine 3-oxide or "minoxidil” described in US Pat. Nos. 4,139,619 and US 4,596 812 or its numerous derivatives such as those described for example in patent applications EP 0353123, EP 0356271, EP 0408442, EP 0522964, EP 0420707, EP 0459890, EP 0519819.
  • active agents such as, for example, 2,4-diamino 6-piperidinopyrimidine 3-oxide or "minoxidil” described in US Pat. Nos. 4,139,619 and US 4,596 812 or its numerous derivatives such as those described for example in patent applications EP 0353123, EP 0356271, EP 0408442, EP 0522964, EP 0420707, EP 0459890, EP 0519819.
  • patent WO 98/33497 describes pharmaceutical compositions containing prostaglandins or prostaglandin derivatives, intended to combat hair loss in humans.
  • Prostaglandins of type A2, F2 ⁇ and E2 are mentioned as preferred.
  • prostaglandins are molecules with a very short biological half-life time and acting in an autocrine or paracrine manner, this reflecting the local and labile nature of the metabolism of prostaglandins (Narumiya S. et al., 1999, Physiol. Rev., 79 (4), 1193-1226).
  • the differentiation programs of the keratinocytes of the epidermis and of the hair follicle are clearly different.
  • the keratins of the hair shaft represent a family (Langbein et al., 2001, J. Biol. Chem. 276: 35123-35132) distinct from that expressed in the epidermis, as the differentiation markers such that the keratins K- and K- ⁇ 0 are not expressed in the hair follicle and in particular in the external sheath (Lenoir et al., 1988, Dev. Biol. 130: 610- 620), than trichohyaline (O ' Guin et al., 1992, J. Invest. Dermatol.
  • keratin K6irs are expressed in the hair follicle as particularly in the internal sheath but not in the epidermis, and that type 1 cyclooxygenase, if it is expressed in the epidermis, is not expressed in the keratinocytes of the hair follicle but in the dermal papilla (Michelet. et al., 1997, J. Invest. Dermatol. 108: 205-209).
  • the applicant has now demonstrated that an enzyme specifically involved in the degradation of these prostaglandins is present in the dermal papilla of the hair, which is a determining compartment for the life of the hair. Indeed, the applicant has now proven the presence of 15-hydroxy prostaglandin dehydrogenase (15-PGDH for short) at this level. He also showed that inhibition of 15-PGDH has a beneficial effect on hair growth.
  • 15-hydroxy prostaglandin dehydrogenase 15-hydroxy prostaglandin dehydrogenase
  • the present invention relates to a composition for caring for or treating human keratin fibers and in particular capillary fibers containing at least one particular inhibitor of 15-hydroxy prostaglandin dehydrogenase and a physiologically acceptable medium.
  • 15-PGDH is a key enzyme in the deactivation of prostaglandins, in particular PGF2- ⁇ , and PGE2, which are important mediators of hair growth and survival. It meets the EC 1.1.1.141 classification and is NAD + dependent. She was isolated from pork kidney; in particular, its inhibition by a thyroid hormone, tri-iodo thyronine, has been observed at doses much higher than physiological doses.
  • a 15-PGDH inhibitor to maintain and / or increase the density of human keratin fibers and in particular the capillary density and / or to reduce the heterogeneity of the diameters of keratin fibers and in particular human hair.
  • increasing the density of keratin fibers, and in particular the hair density is meant to increase the number of keratin fibers, and in particular of hair per cm 2 of skin or scalp.
  • heterocyclic compounds and in particular certain phenyl-furans, phenyl-thiophenes, phenyl-pyrroles, salified or not, are surprisingly endowed with an activity favorable to the improvement of the density of human keratin fibers, especially capillary. He also found that these compounds are inhibitors of 15-hydroxy prostaglandin dehydrogenase.
  • the subject of the present invention is therefore the use, in particular cosmetic, of at least one heterocyclic compound of formula (I) or of one of its salts,
  • the invention also applies to keratin fibers of mammals of the animal species (dog, horse or cat for example).
  • the invention also relates to the cosmetic use of at least one heterocycle of formula (I) or of a salt thereof in a cosmetic composition for caring for and / or making up human keratin fibers to induce and / or stimulate their growth, curb their fall and / or increase their density and / or treat androgenic alopecia as well as the use of at least one compound of formula (I) or one of its salts for the preparation of a composition for caring for or treating human keratin fibers, intended to induce and / or stimulate the growth of fibers and / or slow down their fall and / or increase their density and / or treat androgenic alopecia.
  • the human keratin fibers to which the invention applies are in particular hair, eyebrows, eyelashes, beard hair, mustache hair and pubic hair. More specifically, the invention applies to human hair and / or eyelashes.
  • the invention also relates to the cosmetic use of at least one heterocyclic compound of formula (I) or of one of its salts in a cosmetic composition of human hair care to reduce hair loss and / or increase their density.
  • Another subject of the invention is the use of at least one heterocyclic compound of formula (I) or one of its salts for the preparation of a human hair composition intended to induce and / or stimulate hair growth and / or curb their fall and / or increase their density.
  • the invention relates to the cosmetic use of at least one heterocyclic compound of formula (I) or of one of its salts in a cosmetic composition for human hair care for treating alopecia of natural origin and in particular andro-chrono-genetic or the use of at least one heterocyclic compound of formula (I) or one of its salts for the preparation of a hair composition of human being intended to treat alopecia of natural origin and in particular androgenic.
  • this composition makes it possible to maintain the hair in good condition and / or fight against natural hair loss and more particularly that of men.
  • the subject of the invention is also the cosmetic use of at least one heterocyclic compound of formula (I) or one of its salts, in a cosmetic composition for caring for and / or making up the eyelashes of human beings, for induce and / or stimulate the growth of eyelashes and / or increase their density as well as the use of at least one heterocyclic compound of formula (I) or one of its salts, for the preparation of a composition of care and / or treatment of human eyelashes, intended to induce and / or stimulate the growth of eyelashes and / or increase their density.
  • This composition thus makes it possible to maintain the eyelashes in good condition and / or to improve their condition and / or their appearance.
  • the subject of the invention is also a composition for caring for and / or making up keratin fibers, in particular human fibers, containing a physiologically acceptable medium and at least one heterocyclic compound of formula (I) or one of its salts.
  • Another subject of the invention is the use of at least one heterocyclic compound of formula (I) or of one of its salts as an inhibitor of 15-hydroxy prostaglandin dehydrogenase in human skin. It also relates to the use of at least one heterocyclic compound of formula (I) or one of its salts for the manufacture of a composition intended to treat disorders linked to 15-hydroxy prostaglandin dehydrogenase in particularly in humans.
  • the subject of the invention is also a process for the cosmetic treatment of keratin fibers (hair or eyelashes in particular) and / or of the skin from which the said emerge fibers, including the scalp and the eyelids, in particular intended to stimulate the growth of human keratin fibers and / or to slow their fall, characterized in that it consists in applying to keratin fibers and / or the skin from which said fibers emerge, a cosmetic composition comprising an effective amount of at least one compound of formula (I) or one of its salts, to leave the latter in contact with the keratin fibers and / or the skin from which said fibers emerge, and optionally to rinse the fibers and / or said skin.
  • This treatment process has the characteristics of a cosmetic process insofar as it makes it possible to improve the aesthetics of keratin fibers by giving them greater vigor and an improved appearance. In addition, it can be used daily for several months, without medical prescription.
  • the subject of the present invention is a process for the cosmetic care of human hair and / or scalp, with a view to improving their condition and / or their appearance, characterized in that it consists in applying to the hair and / or the scalp, a cosmetic composition comprising an effective amount of at least one compound of formula (I) or one of its salts, to leave the latter in contact with the hair and / or the scalp, and possibly rinse the hair and / or the scalp.
  • the subject of the invention is also a method of cosmetic care and / or of making up human eyelashes, with a view to improving their condition and / or their appearance, characterized in that it consists in applying to the eyelashes and / or the eyelids a mascara composition comprising at least one compound of formula (I) or one of its salts and leaving the latter in contact with the eyelashes and / or the eyelids.
  • This mascara composition can be applied alone or as an undercoat of a conventional pigmented mascara and can be removed as a conventional pigmented mascara.
  • the subject of the invention is also a composition for caring for or making up keratin fibers, comprising, in a physiologically acceptable, in particular cosmetic, medium, at least one compound of formula (I) or one of its salts and at least one active additional promoting the regrowth of human keratin fibers and / or limiting the fall chosen from aminexil, agonists of the FP receptor and vasodilators and more especially chosen from aminexil, minoxidil, latanoprost, butaprost and travoprost.
  • a physiologically acceptable, in particular cosmetic, medium at least one compound of formula (I) or one of its salts and at least one active additional promoting the regrowth of human keratin fibers and / or limiting the fall chosen from aminexil, agonists of the FP receptor and vasodilators and more especially chosen from aminexil, minoxidil, latanoprost, butaprost and travoprost.
  • a subject of the invention is also the cosmetic use of at least one heterocyclic compound of formula (I) or one of its salts in a cosmetic composition as an agent for preserving the quantity and / or the activity of prostaglandins at the level of the hair follicle.
  • Another subject of the invention is the use of at least one heterocyclic compound of formula (I) or one of its salts for the manufacture of a composition intended to preserve the quantity and / or the activity of prostaglandins in the level of the hair follicle.
  • 15-hydroxy prostaglandin dehydrogenase inhibitor is meant a compound of formula (I) which is capable of inhibiting or decreasing the activity of the enzyme 15-PGDH in particular in humans, and / or capable of inhibit, decrease or slow down the reaction catalyzed by this enzyme.
  • the compound of formula (I) is a specific inhibitor of 15-PGDH; by specific inhibitor is meant an active which is little or no inhibitor of the synthesis of prostaglandins, in particular of the synthesis of PGF2- ⁇ or of PGE2.
  • the 15-PGDH inhibitor is little or no inhibitor of prostaglandin synthesis, in particular of the synthesis of PGF2- ⁇ or of PGE2.
  • the inhibitor of 15-PGDH is little or no inhibitor of prostaglandin synthase (PGF synthase).
  • PGF synthase is also expressed in the dermal papilla. Maintaining an effective amount of prostaglandins at the site of action therefore results from a complex biological balance between the synthesis and the degradation of these molecules. The exogenous supply of compounds inhibiting catabolism will therefore be less effective if this activity is combined with an inhibition of the synthesis of these prostaglandins.
  • the ratio between the inhibitory activities of PGF synthase and 15-PGDH respectively for a given concentration, determined in particular by the inhibitory concentrations of 50% of the enzymatic activity of PGF synthase IC 50 sf respectively, and of 15-PGDH IC 50 dh, is at least greater than 1, and in particular at least 3: 1, advantageously greater than or equal to 5: 1.
  • the preferred compounds of the invention have an IC 50 sf / IC 5 odh ratio greater than or equal to 10: 1.
  • At least one means one or more (2, 3 or more).
  • the composition may contain one or more compounds of formula (I).
  • This or these compounds may be cis or trans or Z or E isomers or a mixture of cis / trans or Z / E isomers. They can also be in tautomeric form.
  • the heterocycle Hy can be in the cis or trans position or Z or E and better in the Z position of the adjacent double bond.
  • This or these compounds may be enantiomers and / or diastereoisomers or a mixture of these isomers, in particular a racemic mixture.
  • alkyl radical is meant within the meaning of the invention a hydrocarbon radical which can be linear or branched and saturated or unsaturated.
  • the alkyl radical contains from 1 to 10 carbon atoms.
  • alkyl radical which can be used in the invention, mention may be made of methyl, ethyl, isopropyl, n-butyl, ter-butyl, n-hexyl, ethyl-2-hexyl, ethylene, propylene radicals.
  • This radical can optionally be substituted in particular by OR 0 , with R 0 being H or an alkyl radical, linear or branched, saturated in CC 20 and better in CC 10 and for example in C ⁇ Cs.
  • the heteroatom (s) of Hy can be O, N, S, P, Si, Se and in particular O, N, S.
  • the heterocycle Hy can be saturated or unsaturated. In addition, it can have 4, 5, 6 or 7 atoms and one or more carbonyl or thio-carbonyl functions or both, the carbon of these functions being part of the heterocycle.
  • Hy represents a 5-atom aromatic ring comprising as heteroatom sulfur, nitrogen and their associations.
  • this heterocycle Hy comprises one or two carbonyl groups, groups in which the carbon is part of the heterocycle.
  • this heterocycle has the following formula (II):
  • Z, Z 'and X independently represent S or O and R represents H or a linear or branched alkyl radical, saturated with CC 10 .
  • X can also represent NH.
  • the rings used as substituent (S-i) contain from 4 to 7 atoms and better still from 5 to 6 atoms. They can be saturated or unsaturated and optionally contain one or more heteroatoms such as S, N, O or their associations.
  • these cycles can be alone or joined to another cycle with the same chemical structure or not. When they are joined, they form condensed cycles.
  • saturated hydrocarbon rings which can be used, mention may be made of the cyclopentyl or cyclohexyl radical and as unsaturated hydrocarbon rings, mention may be made of the cyclohexenyl or phenyl ring.
  • unsaturated hydrocarbon rings mention may be made of the cyclohexenyl or phenyl ring.
  • combined hydrocarbon rings mention may be made of the naphthyl radical.
  • heterocycle mention may be made of pyridine, piperidine, morpholine, pyrrole, furan, thiazole rings. In addition, these rings can be substituted by one or more substituents having the definition indicated above for R or R 0 .
  • the compounds of formula (I) are in isolated form, that is to say non-polymeric. These are phenyl-furans, phenyl-thiophenes or phenyl-pyrroles.
  • Ri can be located in position 3 or 4, considering G in position 1 of the 5-atom heterocycle.
  • R 2 and R 3 can be located in any position of the phenyl ring carrying them and in particular in the para or meta position of the following part (A):
  • Ri represents a hydrogen atom.
  • at least one of R 2 and R 3 represents CF 3 , OR 0 or COOR 0 with Ro equal to H or an alkyl radical, linear or branched, saturated or not with CC 20 and better with CC 1o .
  • an alkyl radical which can be used, mention may be made of methyl, ethyl, tert-butyl, isopropyl, n-butyl and n-hexyl.
  • COOR 0 represents COOH or COOCH 2 -CH 3 .
  • OR 0 represents in particular OH or OCH 3.
  • R 2 represents COOH or OH and R 3 represents H;
  • R 2 represents COOCH 2 -CH 3 and R 3 represents H; or
  • R 2 and R 3 represent CF 3 or OCH 3 .
  • salts of compound of formula (I) is meant according to the invention the organic or inorganic salts, single or double, of a compound of formula (I).
  • inorganic salts which can be used according to the invention, mention may be made of: single or double sodium or potassium salts as well as zinc (Zn 2+ ), calcium (Ca 2+ ), copper (Cu 2+ ) salts, iron (Fe 2+ ), strontium (Sr 2 * ), magnesium (Mg 2+ ), ammonium and manganese (Mn 2+ ); hydroxides, carbonates, halides (such as chlorides), sulfates, nitrates, phosphates.
  • the salt is a sodium salt.
  • organic salts which can be used according to the invention are, for example, the salts of tri-ethanolamine, mono-ethanolamine, di-ethanolamine, hexadecylamine, N, N, N ', N'-tetrakis- (hydroxy-propyl-2) ethylene diamine, tris-hydroxymethyl aminomethane.
  • heterocyclic compounds to which the invention applies have the formula (III) and better still the following formula (IIIa) or the corresponding salt form (mono or disel):
  • Z, Z 'and G independently represent O or S; at least one of R 2 and R 3 represents CF 3 , OR 0 or COOR 0 with R 0 being H or an alkyl radical, linear or branched, saturated or not with CC 20 and better with C ⁇ -C 10 .
  • the subject of the invention is also a new heterocyclic compound of formula (IV) below or in the form of one of its salts, having in particular the property of inhibiting 15-PGDH and / or of preserving the quantity and / or the activity of prostaglandins in particular in the hair follicle of human beings:
  • Z, Z 'and G independently represent O or S;
  • X represents O, NH or S;
  • the heterocyclic compound has the following formula (V) or a corresponding salt:
  • Z, Z 'and G independently represent O or S; at least one of R 2 and R 3 represents phenyl, NO 2 , CF 3 , OR 0 , OR 0 , COOR 0 or a linear or branched alkyl radical, saturated with C r C 20 and better still with C r C 10 , optionally substituted by OR 0 , with
  • At least one of R 2 and R 3 represents CF 3 , ORo or COORo with R 0 being an alkyl radical, linear or branched, saturated with CC 10 and better with CC 5 .
  • at least one of R 2 and R 3 represents CF 3 or COOR 0 , with Ro being H.
  • the heterocyclic compound has the following formula (VI) or a corresponding salt form:
  • Z, Z 'and G independently represent O or S; at least one of R 2 and R 3 represents a hydrogen, CN, CF 3 , NO 2 , OR 0 , COOR 0 or a linear or branched alkyl radical, saturated with CrC 20 and better with CC 10 , optionally substituted by ORo , with R 0 equal to H or an alkyl radical, linear or branched, saturated in CC 20 and better in C ⁇ -C 10 .
  • the heterocyclic compound has the following formula (VII) or the corresponding salt form:
  • Z, Z 'and G independently represent O or S;
  • R represents a linear or branched alkyl radical, saturated with CC 10 ;
  • at least one of R 2 and R 3 represents a linear or branched alkyl radical, saturated with C 1 -C 20 and better with CC 10 , NO 2 , ORo with R 0 equal to H or an alkyl radical, linear or branched, saturated in CC 20 and better in CC 10 .
  • the heterocyclic compound of the invention is in Z form.
  • heterocyclic compounds of formula (I) or one of their salts have the property of inducing and / or stimulating the growth of human keratin fibers and in particular hair and eyelashes and / or to curb their loss, or that these compounds can be used topically to increase the density of human keratin fibers and more especially that of hair and eyelashes.
  • the compounds of formula (I) or their salts can be produced in a known manner as described in document WO01 / 066541.
  • the compounds of formula (I) are solid at room temperature.
  • the effective quantity of a compound of formula (I) or one of its salts corresponds to the quantity necessary to obtain the desired result (namely to increase the density of keratin fibers and in particular of hair and eyelashes or to promote their growth ). Those skilled in the art are therefore able to assess this effective amount which depends on the nature of the compound used, the person to whom it is applied, and the time of this application.
  • the compound of formula (I) or one of its salts or a mixture of compounds of formula (I) and / or their salts can be used in an amount representing 10 "3 % to 10% of the total weight of the composition and preferably in an amount representing from 10 " 3 % to 5% and better still from 10 "2 % to 2% of the total weight of the composition, for example 0.5 at 2%.
  • composition of the invention can be for cosmetic or pharmaceutical use.
  • the composition of the invention is for cosmetic use.
  • the composition must contain a physiologically acceptable medium which is non-toxic and capable of being applied to the skin, including the scalp and the eyelids, and on human keratin fibers.
  • cosmetic is meant within the meaning of the invention a composition of pleasant appearance, odor and feel.
  • the compound of formula (I), whether salified or not, can be used in a composition which must be ingested, injected or applied to the skin or to the keratin fibers (on any skin area or fibers to be treated).
  • the compound of formula (I) or one of its salts can be used orally in an amount of 0.1 to 300 mg per day, for example from 5 to 10 mg / day.
  • a preferred composition of the invention is a composition for cosmetic use and in particular for topical application to the skin and keratin fibers, and more especially to the scalp, hair and eyelashes.
  • the subject of the invention is also a composition for caring for or making up keratin fibers, in particular a composition for caring for hair or mascara, for topical application containing a physiologically acceptable medium and an effective amount of at least one compound of formula (I) or one of these salts, as described above.
  • composition can be in any known dosage form and adapted to the mode of use.
  • the composition may take the form of an aqueous, alcoholic or hydroalcoholic solution or suspension or of an oily suspension, of an emulsion of more or less fluid consistency and in particular liquid or semi- liquid, obtained by dispersing a fatty phase in an aqueous phase (O / W) or vice versa (W / O), a solid emulsion (O / W) or (W / O), an aqueous gel, hydroalcoholic or oily more or less fluid or solid, of a free or compacted powder to be used as it is or to be incorporated in a physiologically acceptable medium, or alternatively of microcapsules or microparticles, of vesicular dispersions of ionic and / or nonionic type .
  • compositions in the form of a foam or else in the form of a spray or aerosol then comprising a propellant under pressure can thus be in the form of a lotion, serum, milk, O / W or W / O cream, gel, ointment, ointment, powder, balm, patch, soaked tampon, bread, mousse.
  • the composition for application to the scalp or the hair may be in the form of a hair care lotion, for example of daily or bi-weekly application, of a shampoo or of a hair conditioner in particular. bi-weekly or weekly application, a liquid or solid soap for cleaning the scalp daily application, a product for shaping the hairstyle (hairspray, product for styling, styling gel), a treating mask, a cream or a foaming gel for cleaning the hair. It can also be in the form of a hair dye or mascara to be applied by brush or comb.
  • composition to which the invention applies can be in the form of a mascara, pigmented or not, to be applied by brush to the eyelashes or even to the hairs. beard or mustache.
  • the composition may be in the form of an aqueous lotion or an oily suspension.
  • the composition may be in the form of capsules, granules, drinkable syrups or tablets.
  • the composition according to the invention is in the form of a hair cream or lotion, hair shampoo or conditioner, hair mascara or for eyelashes.
  • compositions according to the invention are those generally used in the fields under consideration.
  • these compositions are prepared according to the usual methods.
  • the proportion of the fatty phase can range from 2% to 80% by weight, and preferably from 5% to 50% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the aqueous phase is adjusted as a function of the content of fatty phase and of compound (s) (I) as well as that of any additional ingredients, to obtain 100% by weight. In practice, the aqueous phase represents from 5 to 99.9%.
  • the fatty phase can contain fatty or oily compounds, liquid at room temperature (25 ° C) and atmospheric pressure (760 mm Hg), generally called oils. These oils may or may not be compatible with each other and form a macroscopically homogeneous liquid fatty phase or a two- or three-phase system.
  • the fatty phase can, in addition to oils, contain waxes, gums, lipophilic polymers, "pasty” or viscous products containing solid parts and liquid parts.
  • the aqueous phase contains water and optionally an ingredient miscible in any proportion with water such as lower alcohols in d to C 8 such as ethanol, isopropanol, polyols such as propylene glycol, glycerol, sorbitol or acetone or ether.
  • water such as lower alcohols in d to C 8 such as ethanol, isopropanol, polyols such as propylene glycol, glycerol, sorbitol or acetone or ether.
  • the emulsifiers and co-emulsifiers used to obtain a composition in the form of an emulsion are those generally used in the cosmetic and pharmaceutical fields. Their nature is, moreover, a function of the direction of the emulsion.
  • the emulsifier and optionally the co-emulsifier are present in the composition in a proportion ranging from 0.1% to 30% by weight, preferably from 0.5 to 20% by weight and better still from 1 to 8%.
  • the emulsion can, in addition, contain lipid vesicles and in particular liposomes.
  • the fatty phase can represent more than 90% of the total weight of the composition.
  • the composition is an aqueous, alcoholic or hydro-alcoholic solution or suspension and better still a water / ethanol solution or suspension.
  • the alcohol fraction can represent from 5 to 99.9% and better still from 8 to 80%.
  • the composition of the invention is a wax-in-water or wax-in-oil dispersion, a gelled oil, an aqueous gel, pigmented or not.
  • composition of the invention may also comprise other ingredients usually used in the fields concerned, chosen from solvents, thickeners or gelling agents of aqueous phase or of oily phase, coloring matters soluble in the medium of the composition , solid particles of the type fillers or pigments, antioxidants, preservatives, perfumes, electrolytes, neutralizers, film-forming polymers, UN blocking agents.
  • sunscreens cosmetic and pharmaceutical active agents with beneficial action for the skin or keratin fibers, other than the compounds of formula (I), their mixtures.
  • These additives can be present in the composition according to the quantities generally used in the cosmetic and dermatological field and in particular at a rate of 0.01 to 50% of the total weight of the composition and better still from 0.1 to 20% and for example of 0 , 1 to 10%.
  • additives depending on their nature, can be introduced into the fatty phase, into the aqueous phase and / or into the lipid vesicles and in particular liposomes.
  • solvents used in the invention include lower alcohols, C 2 -C 8, such as ethanol, isopropanol, propylene glycol and certain light cosmetic oils, alkanes C 6 C ⁇ 6.
  • oils which can be used in the invention mention may be made of oils of mineral origin (petrolatum oil, hydrogenated isoparaffin), oils of vegetable origin (liquid fraction of shea butter, sunflower oil, apricot oil, alcohol or fatty acid), oils of animal origin (perhydrosqualene), synthetic oils (fatty acid ester, Purcellin oil), silicone oils (linear or cyclic polydimethylsiloxane, phenyltrimethicone) and fluorinated oils (perfluoropolyethers).
  • oils of mineral origin petrolatum oil, hydrogenated isoparaffin
  • oils of vegetable origin liquid fraction of shea butter, sunflower oil, apricot oil, alcohol or fatty acid
  • oils of animal origin perhydrosqualene
  • synthetic oils fatty acid ester, Purcellin oil
  • silicone oils linear or cyclic polydimethylsiloxane, phenyltrimethicone
  • fluorinated oils perfluoropolyethers.
  • waxes mention may be made
  • emulsifiers which can be used in the invention, mention may, for example, be made of glycerol stearate or laurate, sorbitol stearates or oleates, alkyl dimethiconecopolyol (with alkyl> 8) and their mixtures for a W / O emulsion.
  • Polyethylene glycol monostearate or monolaurate, polyoxyethylenated sorbitol stearate or oleate, dimethiconecopolyols and their mixtures can also be used for an O / W emulsion.
  • hydrophilic gelling agents which can be used in the invention, mention may be made of carboxyvinyl polymers (carbomers), acrylic copolymers such as acrylate / alkyl acrylate copolymers, polyacrylamides, polysaccharides such as hydroxypropylcellulose, natural gums and clays, and, as lipophilic gelling agents, mention may be made of modified clays such as Bentones, metal salts of fatty acids such as aluminum stearates, hydrophobic treated silica, ethylcellulose, their mixtures.
  • the composition can contain, in addition, a cosmetic or pharmaceutical active other than the compounds of formula (I) which can be hydrophilic, and chosen from proteins, protein hydrolysates, amino acids, polyols, urea, l 'allantoin, sugars and sugar derivatives, water-soluble vitamins, plant extracts (those of Iridaceae or soya) and hydroxy acids such as fruit acids or salicylic acid; or lipophilic and chosen from retinol (vitamin A) and its derivatives, in particular ester (retinol palmitate), tocopherol (vitamin E) and its derivatives, in particular ester (tocopherol acetate), essential fatty acids, ceramides, essential oils , salicylic acid derivatives such as n-octanoyl-5 salicylic, hydroxy acid esters, phospholipids such as lecithin, mixtures thereof.
  • a cosmetic or pharmaceutical active other than the compounds of formula (I) which can be hydrophilic, and chosen from proteins, protein
  • the compound of formula (I) or one of its salts with at least one additional active compound promoting regrowth and / or limiting the fall of keratin fibers (hair, eyelashes).
  • additional compounds are in particular chosen from lipoxygenase inhibitors as described in EP 0648488, bradykinin inhibitors described in particular in EP 0845700, prostaglandins and their derivatives in particular those described in WO 98/33497, WO 95/11003, JP 97- 100091, JP 96-134242, prostaglandin receptor agonists or antagonists, non-prostanoic prostaglandin analogs as described in EP 1175891 and EP 1175890, WO 01/74307, WO 01/74313, WO 01/74314, WO 01 / 74315 or WO 01/72268, mixtures thereof.
  • vasodilators As other additional active agents promoting the growth of keratin fibers (in particular of the hair) and / or limiting their fall which may be present in the composition according to the invention, mention may be made of vasodilators, antiandrogens, cyclosporins and their analogs, antimicrobials and antifungals, anti-inflammatories, retinoids, alone or as a mixture.
  • the vasodilators which can be used are in particular potassium channel agonists including minoxidil and the compounds described in US Pat. , alone or in combination.
  • the antiandrogens which can be used in particular include steroidal or nonsteroidal inhibitors of 5 ⁇ -reductase such as finasteride as well as the compounds described in US 5 516779, cyprosterone acetate, azelaic acid, its salts and its derivatives and the compounds described in US 5,480,913, flutamide, oxendolone, spironolactone, diethylstilbestrol and the compounds described in US Patents 5,411,981, 5,565,467 and 4,910,226.
  • steroidal or nonsteroidal inhibitors of 5 ⁇ -reductase such as finasteride as well as the compounds described in US 5 516779, cyprosterone acetate, azelaic acid, its salts and its derivatives and the compounds described in US 5,480,913, flutamide, oxendolone, spironolactone, diethylstilbestrol and the compounds described in US Patents 5,411,981, 5,56
  • the antimicrobial or antifungal compounds can be chosen from selenium derivatives, octopirox, ketoconazole, triclocarban, triclosan, pyrithione zinc, itraconazole, asian acid, hinokitiol, mipirocin, tetracyclines, in particular Perythromycin and the compounds described in EP 0680745, clinycin hydrochloride, benzoyl or benzyl peroxide, minocycline and the compounds belonging to the class of imidazoles such as econazole, ketoconazole or miconazole or their salts, nicotinic acid esters, especially including tocopheryl nicotinate, benzyl nicotinate and alkyl nicotinates C ⁇ C g such as methyl or hexyl nicotinate.
  • the anti-inflammatory drugs can be chosen from steroidal anti-inflammatory drugs such as glucocorticoids, corticosteroids (for example: hydrocortisone) and non-steroidal anti-inflammatory drugs such as glycyrrhetinic acid and ⁇ -bisabolol, benzydamine, salicylic acid and the compounds described in EP 0770399, WO 94/06434 and FR 2268523.
  • steroidal anti-inflammatory drugs such as glucocorticoids, corticosteroids (for example: hydrocortisone) and non-steroidal anti-inflammatory drugs such as glycyrrhetinic acid and ⁇ -bisabolol, benzydamine, salicylic acid and the compounds described in EP 0770399, WO 94/06434 and FR 2268523.
  • the retinoids can be chosen from isotretinoin, acitretin and tazarotene.
  • the composition according to the invention will comprise at least one 15PGDH inhibitor as defined above and at least one prostaglandin or a prostaglandin derivative such as, for example, prostaglandins of series 2, in particular PGF2- ⁇ and PGE2 in saline form or esters (example isopropyl esters), their derivatives such as 16.16 dimethyl PGE2, 17 phenyl PGE2, 16.16 dimethyl PGF2- ⁇ , 17 phenyl PGF2- ⁇ prostaglandins of series 1 such as 11 deoxy prostaglandin E1 , 1 deoxy prostaglandin E1 in saline or ester form, their analogs in particular latanoprost, travoprost, bimatoprost, fluprostenol, cloprostenol, viprostol, butaprost, misoprostol, unoprostone, their salts or their esters.
  • prostaglandin or a prostaglandin derivative such as, for example, prostaglandins
  • the composition contains at least one non-prostanoic agonist of the EP2 and / or EP4 receptors, in particular as described in EP 1175892.
  • composition comprising at least the compound of formula (I) salified or not, is in liposomal form, as described in particular in document WO 94/22468.
  • the compound encapsulated in the liposomes can be delivered selectively to the hair follicle or the base of the eyelash.
  • the composition according to the invention can be applied to the alopecic areas of the scalp and hair of an individual, and optionally left in contact for several hours and optionally rinsed.
  • the areas to be treated of the scalp between 5 and 500 ⁇ l of a solution or composition as defined above, comprising between 0.001% and 5% of inhibitor of 15-PGDH .
  • heterocyclic compounds of formula (I) which can be used in the invention, the following compounds may be mentioned:
  • the compound of formula (I) is the sodium disel of 4- ⁇ - [(2,4-disulfo-1,3-thiazolidin-5-ylidene) methyl] -2-furyl acid! ' benzoic, and in particular the Z-form isomer.
  • the compounds according to the invention can be synthesized according to the method described below.
  • heterocyclic structures correspond respectively to 3-ethyl-2-thioxo-4-oxazolidinone (CAS number: 10574-66-0, molar mass: 145, structure D), to 2-thiohydantoin (CAS number: 503-87-7, molar mass: 116, structure E), to 2,4-thiazolidinedione (CAS number: 2295-31-0, molar mass: 117, structure F), to thiazolo (2,3-b) benzimidazole-3 (2H) -one ( CAS number: 3042-01-1, molar mass: 190, structure G).
  • the tube is fitted with a magnetic bar and then closed with a crimp plug.
  • the reaction medium is then irradiated in the Discover device according to the following parameters:
  • reaction medium After cooling, the reaction medium is filtered on a frit, the solid is washed with a minimum quantity of absolute ethanol and then dried under vacuum.
  • the samples are analyzed by LC-UV-MS under the following conditions:
  • UV 290nm-450nm diode array
  • MS Electrospray with ionization at positive and negative atmospheric pressure.
  • the aqueous phase is acidified to pH-1-2 with a 35% hydrochloric acid solution.
  • the beige-yellow solid formed (compound A) is filtered then rinsed with water (3 times with 20 ml) and dried under vacuum in the presence of 1.2 g of phosphorus pentoxide.
  • the reaction yield is 90%.
  • Step 1 K j CO g , Pd (OAc) 2 Bu 4 N + Br, H 2 0
  • the aqueous phase is acidified to pH-1-2 with an aqueous solution of hydrochloric acid: 35%.
  • the beige-pink solid formed (compound A) is filtered and then rinsed with water (3 times with 20 ml) and dried under vacuum in the presence of 1.1 g of phosphorus pentoxide.
  • the reaction yield obtained is 82%.
  • thiazolidin-2,4-dione 0.542 g (4.62 mmol) of thiazolidin-2,4-dione is dissolved in a 50 ml three-necked flask fitted with a "Dean-Stark" system, a thermometer and a magnetic stirrer. 20 ml of toluene, then 1 g (4.62 mmol) of the beige-pink solid previously formed (compound A) is introduced. 0.15 ml of acetic acid (AcOH) and 0.15 ml of piperidine are then added, then the mixture is brought to reflux for 5 hours. The formation of a yellow solid is observed, which is filtered and then rinsed with toluene (2 times with 20 ml).
  • the solid is then dispersed in 100 ml of water.
  • a 2N aqueous sodium hydroxide solution is then added until the product is completely dissolved and then acidified to a pH of 1-2 with an aqueous 1N hydrochloric acid solution.
  • the brown solid formed is filtered then washed with water (2 times with 50 ml) and dried under vacuum in the presence of 0.86 g of phosphorus pentoxide. The yield is 63%.
  • the 15-PGDH enzyme is obtained as described in application FR-A-02/05067 filed in the name of L'Oréal, in suspension in a medium suitable for a concentration of 0.3 mg / ml and then blocked at - 80 ° vs. For the purposes of the test, this suspension is thawed and stored in ice.
  • a 100 mM Tris buffer, pH 7.4, is prepared, containing 0.1 mM of dithiothreitol (D5545, Sigma-AIdrich, L'isle D'Abeau Chesne, BP 701, 38297, Saint Quentin Fallavier), 1, 5 mM of ⁇ -NAD (N6522, Sigma-AIdrich, L'isle D'Abeau Chesne, BP 701, 38297, Saint Quentin Fallavier), 50 ⁇ M of Prostaglandin E 2 (P4172, Sigma- AIdrich, L'isle D'Abeau Chesne, BP 701, 38297, Saint Quentin Fallavier).
  • test values (containing the compounds (I)) are compared to the control value (without compound (I)); the results indicated represent the concentration at which the compound (I) inhibits 50% of the enzymatic activity of 15-PGDH, noted IC 50 dh.
  • the PGF synthase enzyme is obtained as described in document FR-A-02/05067, at a concentration of 0.5 mg / ml, in suspension in an appropriate medium, and blocked at - 80 ° C. For the purposes of the test, this suspension is thawed and stored in ice.
  • a stock solution titrating 1 mM is prepared in absolute ethanol, brought to 40 ° C; the bottle is placed in an ultrasonic tank to facilitate the solubilization of the product.
  • test values (containing the compound (I)) are compared to the control value (without compound (I)), the results indicated represent the concentration at which the compound (I) inhibits the activity, enzymatic of PGFS by 50%, noted IC 50 fs.
  • This lotion is applied to the scalp, once or twice a day, at the rate of 1 ml per application, massaging the scalp lightly to make the active ingredient penetrate. The hair is then dried in the open air. This lotion reduces hair loss and promotes regrowth.
  • This lotion is applied to the scalp, once or twice a day, at the rate of 1 ml per application, massaging the scalp lightly to make the active ingredient penetrate. The hair is then dried in the open air.
  • This lotion is applied to the scalp, once or twice a day, at the rate of 1 ml per application, gently massaging the scalp to penetrate the active ingredient.
  • EXAMPLE 9 Demonstration of the Effectiveness of Inhibition of Specific 15PGDH on a Cell Model.
  • the present study aims to evaluate the compounds of formula (I) in a cellular model. This study makes it possible to know the penetration of the active ingredient into the cytosol as well as its effectiveness as a selective inhibitor of 15-PGDH, under more complex experimental conditions than a simple reaction medium.
  • the stock solutions of molecules to be tested are at 25 mM in DiMethylSulfOxide.
  • This mascara is applied to the eyelashes like a classic mascara with a mascara brush.
  • This lotion is applied to the scalp, once or twice a day, at the rate of 1 ml per application, massaging the scalp lightly to make the active ingredient penetrate. The hair is then dried in the open air. This lotion reduces hair loss and promotes regrowth. It also improves the appearance of hair.

Abstract

L'invention se rapporte à une composition de soin ou de maquillage des cheveux ou des cils, contenant un composé hétérocyclique de formule (I) ou l'un de ses sels dans laquelle : Hy est un hétérocycle de 4 à 7 atomes comportant éventuellement une fonction carbonyle et/ou une fonction thiocarbonyle, et étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un halogène, OR, SR, NRR', COR, CSR, NRCONR'R', C(=NR)R', C(=NR)NR'R', NRC(=NR')NR'R'', OCOR, COSR, SCOR, CSNRR', NRCSR', NRCSNR'R', COOR, CONRR', CF3, CN, NRCOR', SO2R', SO2NRR', NRSO2R', les radicaux alkyle, saturés ou insaturés, en C1-C20, les cycles saturés ou insaturés, contenant éventuellement un hétéroatome, ces cycles pouvant être séparés ou accolés, les radicaux alkyle et les cycles pouvant, en outre, être substitués, où R, R', R' et R'', désignent un hydrogène, un radical alkyle en C1-C20 ou un radical aryle, éventuellement substitué ;G représente O, S, NH ; R1, R2 et R3 représentent un hydrogène, un halogène, OR0, SR0, NR0R0', COR0, CSR0, NR0CONR0'R0', C(=NR0)R0', C(=NR0)NR0'R0', NR0C(=NR0')NR0R0' OCOR0, COSR0, SCOR0, CSNR0R0', NR0CSR0', NR0CSNR0'R0', COOR0, CONR0R0', CF3, NO2, CN, NR0COR'0, SO2R'0, SO2NR0R'0, NR0SO2R'0, un radical alkyle, saturé ou insaturé, en C1-C20, au moins un cycle saturé ou insaturé, contenant éventuellement un hétéroatome, les cycles pouvant être séparés ou accolés, les radicaux alkyle et les cycles pouvant, en outre, être substitués, où R0, R0', R0' et R0'', désignent un hydrogène, un radical alkyle en C1-C20 ou un radical aryle, éventuellement substitué.

Description

Composé hétérocyclique pour stimuler ou induire ia pousse des cheveux ou des cils et ou freiner leur chute, composition le contenant, ses utilisations
DOMAINE DE L'INVENTION
L'invention a pour objet l'utilisation d'une quantité efficace d'un composé hétérocyclique et plus spécialement d'un phényl-furanne, d'un phényl-thiophène ou d'un phényle-pyrrole dans une composition destinée à induire et/ou stimuler la croissance des fibres kératiniques notamment humaines et/ou freiner leur chute ainsi qu'une telle composition. Elle se rapporte en outre à un procédé de traitement cosmétique ainsi qu'à de nouveaux composés hétérocycliques, destinés à stimuler la croissance des fibres kératiniques et/ou freiner leur chute.
Les fibres kératiniques humaines auxquelles s'applique l'invention sont notamment les cheveux, les sourcils, les cils, les poils de barbe, de moustache et les poils pubiens. Plus spécialement, l'invention s'applique aux cheveux et/ou aux cils humains.
En particulier, l'invention a trait à une composition de soin ou de maquillage des cheveux ou des cils, contenant une quantité efficace d'un composé hétérocyclique à radical phényle, destinée à augmenter leur densité et/ou améliorer leur aspect.
ARRIÈRE PLAN DE L'INVENTION
La croissance des cheveux et leur renouvellement sont principalement déterminés par l'activité des follicules pileux et de leur environnement matriciel. Leur activité est cyclique et comporte essentiellement trois phases à savoir la phase anagène, la phase catagène et la phase télogène.
A la phase anagène (phase active ou de croissance), qui dure plusieurs années et au cours de laquelle les cheveux s'allongent, succède une phase catagène très courte et transitoire qui dure quelques semaines. Au cours de cette phase, le cheveu subit une évolution, le follicule s'atrophie et son implantation dermique apparaît de plus en plus haute.
La phase terminale ou phase télogène, qui dure quelques mois, correspond à une phase de repos du follicule et le cheveu finit par tomber. A la fin de cette période de repos, un nouveau follicule est régénéré, sur place, et un autre cycle recommence. La chevelure se renouvelle donc en permanence et sur les 150 000 cheveux environ que comporte une chevelure, 10% environ sont au repos et seront remplacés en quelques mois.
La chute ou perte naturelle des cheveux peut être estimée, en moyenne, à quelques cent cheveux par jour pour un état physiologique normal. Ce processus de renouvellement physique permanent subit une évolution naturelle au cours du vieillissement, les cheveux deviennent plus fins et leurs cycles plus courts.
En outre, différentes causes peuvent entraîner une perte importante, temporaire ou définitive, des cheveux. Il peut s'agir de chute et d'altération des cheveux au décours d'une grossesse (post partum), au cours d'états de dénutrition ou de déséquilibres alimentaires ou encore au cours d'états d'asthénie ou de dysfonctionnement hormonal comme cela peut être le cas au cours ou au décours de la ménopause. Il peut également s'agir de chute ou d'altérations des cheveux en relation avec des phénomènes saisonniers.
Il peut s'agir également d'une alopécie, qui est essentiellement due à une perturbation du renouvellement capillaire entraînant dans un premier temps l'accélération de la fréquence des cycles au détriment de la qualité des cheveux, puis de leur quantité. Les cycles de croissance successifs aboutissent à des cheveux de plus en plus fins et de plus en plus courts, se transformant peu à peu en un duvet non pigmenté, entraînant ainsi un appauvrissement progressif de la chevelure. Des zones sont touchées préférentiellement, notamment les golfes temporaux ou frontaux chez l'homme, et chez les femmes, on constate une alopécie diffuse du vertex.
Le terme alopécie recouvre aussi toute une famille d'atteintes du follicule pileux ayant pour conséquence finale la perte définitive, partielle ou générale des cheveux. Il s'agit plus particulièrement de l'alopécie androgénique. Dans un nombre important de cas, la chute précoce des cheveux survient chez des sujets prédisposés génétiquement, il s'agit alors d'alopécie andro-chrono-génétique ; cette forme d'alopécie concerne notamment les hommes.
II est connu, par ailleurs, que certains facteurs tels qu'un déséquilibre hormonal, un stress physiologique, la malnutrition, peuvent accentuer le phénomène. Dans certaines dermatoses du cuir chevelu à caractéristique inflammatoire, telles que par exemple le psoriasis ou les dermatites séborrhéiques, la chute des cheveux peut être fortement accentuée ou entraîner des cycles des follicules fortement perturbés.
On recherche depuis de nombreuses années, dans l'industrie cosmétique ou pharmaceutique, des compositions permettant de supprimer ou de réduire l'alopécie, et notamment d'induire ou de stimuler la croissance des cheveux ou de diminuer leur chute.
Dans cette optique, on a déjà proposé un grand nombre de compositions comprenant des actifs très divers, comme par exemple le 2,4-diamino 6-piperidinopyrimidine 3- oxyde ou "minoxidil" décrit dans les brevets US 4 139 619 et US 4 596 812 ou encore ses nombreux dérivés comme ceux décrits par exemple dans les demandes de brevet EP 0353123, EP 0356271 , EP 0408442, EP 0522964, EP 0420707, EP 0459890, EP 0519819.
Des études cliniques ont démontré que des analogues de PGF2-α avaient la propriété de provoquer la croissance de poils et de cils chez l'homme et chez l'animal (Murray A. and Johnstone MD, 1997. Am. J. Opht. , 124(4), 544-547. Chez l'homme, des essais réalisés sur le cuir chevelu ont montré qu'un analogue de prostaglandine E2 (le viprostol) avait la propriété d'augmenter la densité capillaire (Roenigk HH., 1988. Clinic Dermatol., 6(4), 119-121).
Par ailleurs, le brevet WO 98/33497 décrit des compositions pharmaceutiques contenant des prostaglandines ou des dérivés de prostaglandines, destinées à lutter contre la chute des cheveux chez l'homme. Les prostaglandines du type A2, F2α et E2 sont mentionnées comme préférées.
Cependant, les prostaglandines sont des molécules au temps de demi-vie biologique très court et agissant de façon autocrine ou paracrine, ceci traduisant le caractère local et labile du métabolisme des prostaglandines (Narumiya S. et al., 1999, Physiol. Rev., 79(4), 1193-1226).
Il apparaît donc comme important, pour maintenir et/ou augmenter la densité capillaire chez l'homme de préserver les réserves endogènes de PGF2-α comme de PGE2 des différents compartiments du follicule pileux ou de son environnement cutané proche. Une solution donnant de bons résultats est l'utilisation de composés inhibiteurs de lipoxygénase et/ou inducteurs de la cyclo-oxygénase en vue de favoriser la croissance des cheveux ; une hypothèse est que l'utilisation de tels composés oriente le métabolisme des acides gras vers la synthèse endogène de prostaglandines de préférence à d'autres voies.
Toutefois, pour améliorer encore les résultats, il serait souhaitable de pouvoir prolonger l'activité des prostaglandines impliquées dans la croissance et le maintien du cheveu en vie.
Il est par ailleurs bien connu que les programmes de différenciation des kératinocytes de l'épiderme et du follicule pileux sont clairement différents. Ainsi, il est connu que les kératines de la tige pilaire représente une famille (Langbein et al., 2001 , J. Biol. Chem. 276 : 35123-35132) distincte de celle exprimée dans l'épiderme, que les marqueurs de différenciation tels que les kératines K- et K-ι0 ne sont pas exprimés dans le follicule pileux et en particulier dans la gaine externe (Lenoir et al., 1988, Dev. Biol. 130 : 610- 620), que la trichohyaline (O'Guin et al., 1992, J. Invest. Dermatol. 98 : 24-32) et la kératine K6irs (Porter et al., 2001, Br. J. Dermatol. 145 : 558-568) sont exprimées dans le follicule pileux en particulier dans la gaine interne mais pas dans l'épiderme, et que la cyclo-oxygénase de type 1 , si elle est exprimée dans l'épiderme, ne l'est pas dans les kératinocytes du follicule pileux mais dans la papille dermique (Michelet. et al., 1997, J. Invest. Dermatol. 108 : 205-209).
Le demandeur a maintenant mis en évidence qu'une enzyme spécifiquement impliquée dans la dégradation de ces prostaglandines est présente dans la papille dermique du cheveu, qui est un compartiment déterminant pour la vie du cheveu. En effet, le demandeur a maintenant prouvé la présence de 15-hydroxy prostaglandine déshydrogénase (15-PGDH en abréviation) à ce niveau. Il a en outre montré que l'inhibition de la 15-PGDH a un effet bénéfique sur la croissance pilaire.
C'est pourquoi la présente invention se rapporte à une composition de soin ou de traitement des fibres kératiniques humaines et notamment capillaire contenant au moins un inhibiteur particulier de la 15-hydroxy prostaglandine déshydrogénase et un milieu physiologiquement acceptable.
La 15-PGDH est une enzyme clé dans la désactivation des prostaglandines, en particulier de la PGF2-α, et de la PGE2, qui sont des médiateurs importants de la croissance et la survie du cheveu. Elle répond à la classification EC 1.1.1.141 et est NAD+ dépendante. Elle a été isolée de rein de porc ; on a notamment observé son inhibition par une hormone thyroïdienne, la tri-iodo thyronine, à des doses très supérieures aux doses physiologiques.
Cependant, il n'avait jamais été proposé d'utiliser un inhibiteur de 15-PGDH pour maintenir et/ou augmenter la densité des fibres kératiniques humaines et notamment la densité capillaire et/ou pour réduire l'hétérogénéité des diamètres des fibres kératiniques et notamment des cheveux chez l'homme. Par augmenter la densité des fibres kératiniques, et notamment la densité capillaire, on entend augmenter le nombre de fibres kératiniques, et notamment de cheveux par cm2 de peau ou cuir chevelu.
EXPOSÉ DE L'INVENTION
Le demandeur a trouvé que certains composés hétérocycliques et notamment certains phényl-furannes, phényl-thiophènes, phényl-pyrroles, salifiés ou non sont d'une façon surprenante dotés d'une activité favorable à l'amélioration de la densité des fibres kératiniques humaines, notamment capillaire. Il a par ailleurs trouvé que ces composés sont des inhibiteurs de la 15-hydroxy prostaglandine déshydrogénase.
La présente invention a donc pour objet l'utilisation notamment cosmétique d'au moins un composé hétérocyclique de formule (I) ou d'un de ses sels,
Figure imgf000007_0001
dans laquelle :
- Hy représente un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 atomes comportant éventuellement au moins une fonction carbonyle et/ou une fonction thiocarbonyle, le dit hétérocycle étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un halogène, les groupes OR, SR, NRR', COR, CSR, NRCONR'R", C(=NR)R', C(=NR)NR'R", NRC(=NR')NR"R'", OCOR, COSR, SCOR, CSNRR', NRCSR', NRCSNR'R", COOR, CONRR', CF3, CN, NRCOR', SO2R', SO2NRR\ NRSO2R', les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés, en' CrC20, les cycles de 4 à 7 atomes, saturés ou insaturés, contenant éventuellement au moins un hétéroatome, ces cycles pouvant être séparés ou accolés, les radicaux alkyle et les cycles pouvant, en outre, être substitués, où R, R', R" et R'", identiques ou différents, désignent un hydrogène, un radical alkyle en C C20 linéaire ou ramifié ou un radical aryle, éventuellement substitué ; - G représente O, S, NH ;
- R-, R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un halogène, un groupe OR0, SR0, NR0R0', COR0, CSR0, NR0CONR0'R0", C(=NR0)R0', C(=NRo)NR0'Ro", NR0C(=NRo')NRo"Ro'", OCOR0, COSR0,' SCOR0, CSNR0R0', NRoCSRo', NRoCSNRo'Ro", COOR0, CONR0R0', CF3, NO2, CN, NR0COR'0, SO2R'0, SO2NRoRO, NR0SO2RO, un radical alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, en d- C20, au moins un cycle de 4 à 7 atomes, saturé ou insaturé, contenant éventuellement au moins un hétéroatome, les cycles pouvant être séparés ou accolés, les radicaux alkyle et les cycles pouvant, en outre, être substitués, où R0, R0\ Ro" et R0'", identiques ou différents, désignent un hydrogène, un radical alkyle en C C2o linéaire ou ramifié ou un radical aryle, éventuellement substitué ; comme agent pour induire et/ou stimuler la croissance des fibres kératiniques notamment humaines comme les cils et les cheveux des êtres humains et/ou freiner leur chute et/ou augmenter leur densité.
L'invention s'applique aussi aux fibres kératiniques des mammifères de l'espèce animale (chien, cheval ou chat par exemple).
L'invention se rapporte encore à l'utilisation cosmétique d'au moins un hétérocycle de formule (I) ou d'un de ses sels dans une composition cosmétique de soin et/ou de maquillage des fibres kératiniques humaines pour induire et/ou stimuler leur croissance, freiner leur chute et/ou augmenter leur densité et/ou traiter l'alopécie androgénique ainsi qu'à l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) ou de l'un de ses sels pour la préparation d'une composition de soin ou de traitement des fibres kératiniques humaines, destinée à induire et/ou stimuler la croissance des fibres et/ou freiner leur chute et/ou augmenter leur densité et/ou traiter l'alopécie androgénique.
Les fibres kératiniques humaines auxquelles s'applique l'invention sont notamment les cheveux, les sourcils, les cils, les poils de barbe, de moustache et les poils pubiens. Plus spécialement, l'invention s'applique aux cheveux et/ou aux cils humains.
L'invention se rapporte encore à l'utilisation cosmétique d'au moins un composé hétéro-cyclique de formule (I) ou de l'un de ses sels dans une composition cosmétique de soin capillaire d'être humain pour réduire la chute des cheveux et/ou augmenter leur densité. Elle a encore pour objet l'utilisation d'au moins un composé hétéro-cyclique de formule (I) ou de l'un de ses sels pour la préparation d'une composition capillaire d'être humain, destinée à induire et/ou stimuler la croissance des cheveux et/ou freiner leur chute et/ou augmenter leur densité.
En particulier, l'invention se rapporte à l'utilisation cosmétique d'au moins un composé hétéro-cyclique de formule (I) ou de l'un de ses sels dans une composition cosmétique de soin capillaire d'être humain pour traiter l'alopécie d'origine naturelle et en particulier andro-chrono-génétique ou à l'utilisation d'au moins un composé hétéro-cyclique de formule (I) ou de l'un de ses sels pour la préparation d'une composition capillaire d'être humain destinée à traiter l'alopécie d'origine naturelle et en particulier androgénique. Ainsi, cette composition permet de maintenir en bon état la chevelure et/ou lutter contre la chute naturelle des cheveux et plus spécialement celle des hommes.
L'invention a encore pour objet l'utilisation cosmétique d'au moins un composé hétérocyclique de formule (I) ou d'un de ses sels, dans une composition cosmétique de soin et/ou de maquillage des cils d'être humain, pour induire et/ou stimuler la croissance des cils et/ou augmenter leur densité ainsi que l'utilisation d'au moins un composé hétéro-cyclique de formule (I) ou d'un de ses sels, pour la préparation d'une composition de soin et/ou de traitement des cils d'être humain, destinée à induire et/ou stimuler la croissance des cils et/ou augmenter leur densité. Cette composition permet ainsi de maintenir en bon état les cils et/ou améliorer leur état et/ou leur aspect.
L'invention a encore pour objet une composition de soin et/ou de maquillage des fibres kératiniques notamment humaines contenant un milieu physiologiquement acceptable et au moins un composé hétérocyclique de formule (I) ou l'un de ses sels.
L'invention a encore pour objet l'utilisation d'au moins un composé hétéro-cyclique de formule (I) ou d'un de ses sels comme inhibiteur de la 15-hydroxy prostaglandine déshydrogénase de la peau humaine. Elle a encore pour objet l'utilisation d'au moins un composé hétéro-cyclique de formule (I) ou d'un de ses sels pour la fabrication d'une composition destinée à traiter les désordres liés à la 15-hydroxy prostaglandine déshydrogénase en particulier chez l'être humain.
L'invention a également pour objet un procédé de traitement cosmétique des fibres kératiniques (cheveux ou cils notamment) et/ou de la peau d'où émergent lesdites fibres, y compris du cuir chevelu et des paupières, en particulier destiné à stimuler la croissance des fibres kératiniques d'être humain et/ou freiner leur chute, caractérisé par le fait qu'il consiste à appliquer sur les fibres kératiniques et/ou la peau d'où émergent lesdites fibres, une composition cosmétique comprenant une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I) ou d'un de ses sels, à laisser celle-ci en contact avec les fibres kératiniques et/ou la peau d'où émergent lesdites fibres, et éventuellement à rincer les fibres et/ou ladite peau.
Ce procédé de traitement présente les caractéristiques d'un procédé cosmétique dans la mesure où il permet d'améliorer l'esthétique des fibres kératiniques en leur donnant une plus grande vigueur et un aspect amélioré. En outre, il peut être utilisé quotidiennement pendant plusieurs mois, sans prescription médicale.
Plus spécialement, la présente invention a pour objet un procédé de soin cosmétique des cheveux et/ou du cuir chevelu humains, en vue d'améliorer leur état et/ou leur aspect, caractérisé en ce qu'il consiste à appliquer sur les cheveux et/ou le cuir chevelu, une composition cosmétique comprenant une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels, à laisser celle-ci en contact avec les cheveux et/ou le cuir chevelu , et éventuellement à rincer les cheveux et/ou le cuir chevelu.
L'invention a encore pour objet un procédé de soin cosmétique et/ou de maquillage des cils humains, en vue d'améliorer leur état et/ou leur aspect, caractérisé en ce qu'il consiste à appliquer sur les cils et/ou les paupières une composition de mascara comprenant au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels et à laisser celle- ci au contact des cils et/ou les paupières. Cette composition de mascara peut être appliquée seule ou en sous-couche d'un mascara pigmenté classique et être éliminée comme un mascara pigmenté classique.
L'invention a encore pour objet une composition de soin ou de maquillage des fibres kératiniques, comprenant dans un milieu physiologiquement acceptable, en particulier cosmétique, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels et au moins un actif additionnel favorisant la repousse des fibres kératiniques humaines et/ou limitant la chute choisi parmi l'aminexil, les agonistes du récepteur FP et les vasodilatateurs et plus spécialement choisi parmi l'aminexil, le minoxidil, le latanoprost, le butaprost et le travoprost. L'invention a aussi pour objet l'utilisation cosmétique d'au moins un composé hétérocyclique de formule (I) ou d'un de ses sels dans une composition cosmétique comme agent pour préserver la quantité et/ou l'activité des prostaglandines au niveau du follicule pileux.
L'invention a encore pour objet l'utilisation d'au moins un composé hétérocyclique de formule (I) ou d'un de ses sels pour la fabrication d'une composition destinée à préserver la quantité et/ou l'activité des prostaglandines au niveau du follicule pileux.
DESCRIPTION DÉTAILLÉE DES MODES DE RÉALISATION DE L'INVENTION
Dans la suite du texte, et sauf mention exprès, l'emploi du terme composé de formule (I) doit être compris comme signifiant aussi bien le composé de formule (I) sous forme, neutre, acide ou basique que sous forme de sels.
Par inhibiteur de la 15-hydroxy prostaglandine déshydrogénase, on entend un composé de formule (I) qui soit capable d'inhiber ou de diminuer l'activité de l'enzyme 15-PGDH notamment de l'homme, et/ou capable d'inhiber, diminuer ou ralentir la réaction catalysée par cette enzyme.
Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, le composé de formule (I) est un inhibiteur spécifique de la 15-PGDH ; par inhibiteur spécifique on entend un actif qui est peu ou pas inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, en particulier de la synthèse de PGF2-α ou de PGE2. Selon un mode particulier de mise en œuvre de l'invention, l'inhibiteur de la 15-PGDH est peu ou pas inhibiteur de la synthèse des prostaglandines, en particulier de la synthèse de PGF2-α ou de PGE2. Selon un mode particulier de mise en oeuvre de l'invention, l'inhibiteur de la 15-PGDH n'est peu ou pas inhibiteur de la prostaglandine synthase (PGF synthase).
En effet, le demandeur a maintenant trouvé que la PGF synthase est également exprimée dans la papille dermique. Le maintien d'une quantité efficace de prostaglandines au site d'action résulte donc d'un équilibre biologique complexe entre la synthèse et la dégradation de ces molécules. L'apport exogène de composés inhibant le catabolisme sera donc moins efficace si cette activité est combinée à une inhibition de la synthèse de ces prostaglandines. Avantageusement, les composés de formule (I), salifiés ou non, présentent une activité inhibitrice de la 15-PGDH supérieure à l'activité d'inhibition de la PGF synthase. En particulier, le rapport entre les activités inhibitrices respectivement de la PGF synthase et de la 15-PGDH pour une concentration donnée, déterminées notamment par les concentrations inhibitrices de 50% de l'activité enzymatique respectivement de la PGF synthase IC50sf, et de la 15-PGDH IC50dh, est au moins supérieur à 1 , et notamment d'au moins 3:1, avantageusement supérieur ou égal à 5:1. Les composés préférés de l'invention présentent un ratio IC50sf/IC5odh supérieur ou égal à 10:1.
"Au moins un" selon l'invention signifie un ou plusieurs (2, 3 ou plus). En particulier, la composition peut contenir un ou plusieurs composés de formule (I). Ce ou ces composés peuvent être des isomères cis ou trans ou Z ou E ou un mélange d'isomères cis/trans ou Z/E. Ils peuvent aussi être sous forme tautomère. En particulier, l'hétérocycle Hy peut être en position cis ou trans ou Z ou E et mieux en position Z de la double liaison adjacente. Ce ou ces composés peuvent être des énantiomères et/ou des diastéréoisomères ou un mélange de ces isomères, en particulier un mélange racémique.
Par "radical alkyle" on entend au sens de l'invention un radical hydrocarboné qui peut être linéaire ou ramifié et saturé ou insaturé. De préférence, le radical alkyle comporte de 1 à 10 atomes de carbone. Comme exemple de radical alkyle utilisable dans l'invention, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, n-butyle, ter-butyle, n- hexyle, éthyle-2-hexyle, éthylène, propylène. Ce radical peut éventuellement être substitué en particulier par OR0, avec R0 valant H ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé en C C20 et mieux en C C10 et par exemple en C^Cs.
Selon l'invention, le ou les hétéroatomes de Hy peuvent être O, N, S, P, Si, Se et en particulier O, N, S. L'hétérocycle Hy peut être saturé ou insaturé. En outre, il peut comporter 4, 5, 6 ou 7 atomes et une ou plusieurs fonctions carbonyle ou thio- carbonyle ou les deux, le carbone de ces fonctions faisant partie de l'hétérocycle.
Dans un mode particulier de réalisation de l'invention, Hy représente un cycle aromatique à 5 atomes comportant comme hétéroatome le soufre, l'azote et leurs associations. En outre, cet hétérocycle Hy comporte un ou deux groupements carbonyle, groupements dont le carbone fait partie de l'hétérocycle. A titre d'exemple, cet hétérocycle présente la formule (II) suivante :
Figure imgf000013_0001
où Z, Z' et X représentent indépendamment S ou O et R représente H ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, saturé en C C10. X peut aussi représenter NH. Avantageusement, Z et Z' représentent l'oxygène, ce qui correspond à un cycle 1 ,3- thiazolidine-2,4-dione.
Selon l'invention, les cycles employés comme substituant (S-i) comportent de 4 à 7 atomes et mieux de 5 à 6 atomes. Ils peuvent être saturés ou insaturés et comporter éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes tels que S, N, O ou leurs associations. De plus, ces cycles peuvent être seuls ou accolés à un autre cycle de même structure chimique ou non. Lorsqu'ils sont accolés, ils forment des cycles condensés.
Comme cycles hydrocarbonés saturés utilisables on peut citer le radical cyclopentyle ou cyclohexyle et comme cycles hydrocarbonés insaturés, on peut citer le cycle cyclohexényle ou phényle. Comme cycles hydrocarbonés accolés, on peut citer le radical naphtyle. Comme hétérocycle, on peut citer les cycles pyridine, pipéridine, morpholine, pyrrole, furanne, thiazole. En outre, ces cycles peuvent être substitués par un ou plusieurs substituants ayant la définition indiquée ci-dessus pour R ou R0.
Selon l'invention, les composés de formule (I) sont sous forme isolée, c'est-à-dire non polymérique. Ce sont des phényl-furannes, phényl-thiophènes ou phényl-pyrroles. En outre, Ri peut être situé en position 3 ou 4, en considérant G en position 1 de l'hétérocycle à 5 atomes. Par ailleurs, R2 et R3 peuvent être situés en toute position du cycle phényle les portant et en particulier en position para ou meta de la partie (A) suivante :
Figure imgf000013_0002
De préférence, R-i représente un atome d'hydrogène. Avantageusement, l'un au moins des R2 et R3 représentent CF3, OR0 ou COOR0 avec Ro valant H ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou non en C C20 et mieux en C C1o. Comme exemple de radical alkyle utilisable, on peut citer méthyle, éthyle, tertio-butyle, iso-propyle, n-butyle, n-hexyle. En particulier COOR0 représente COOH ou COOCH2-CH3. En outre, OR0 représente notamment OH ou OCH3 .En particulier, R2 représente COOH ou OH et R3 représente H ; R2 représente COOCH2-CH3 et R3 représente H ; ou R2 et R3 représentent CF3 ou OCH3.
Par sels de composé de formule (I) on entend selon l'invention les sels organiques ou inorganiques, simples ou doubles, d'un composé de formule (I).
Comme sels inorganiques utilisables selon l'invention on peut citer : les sels simples ou doubles de sodium ou de potassium ainsi que les sels de zinc (Zn2+), de calcium (Ca2+), de cuivre (Cu2+), de fer (Fe2+), de strontium (Sr2*), de magnésium (Mg2+), d'ammonium et de manganèse (Mn2+) ; les hydroxydes, les carbonates, les halogénures (comme les chlorures), les sulfates, les nitrates, les phosphates. De préférence, le sel est un sel de sodium.
Les sels organiques utilisables selon l'invention sont par exemple les sels de tri- éthanolamine, mono-éthanolamine, di-éthanolamine, hexadécylamine, N,N,N',N'- tétrakis-(hydroxy-propyl-2) éthylène diamine, tris-hydroxyméthyl aminométhane.
Selon un mode particulier de réalisation de l'invention, les composés hétérocycliques auxquels s'applique l'invention, présentent la formule (III) et mieux la formule (llla) suivantes ou la forme sel (mono ou disel) correspondante :
Figure imgf000014_0001
dans laquelle Z, Z' et G représentent indépendamment O ou S ; l'un au moins des R2 et R3 représentent CF3, OR0 ou COOR0 avec R0 valant H ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou non en C C20 et mieux en Cι-C10.
L'invention a encore pour objet de nouveau composé hétérocyclique de formule (IV) suivante ou sous forme d'un des ses sels, présentant notamment la propriété d'inhiber la 15-PGDH et/ou de préserver la quantité et/ou l'activité des prostaglandines notamment au niveau du follicule pileux des êtres humains :
Figure imgf000015_0001
dans laquelle Z, Z' et G représentent indépendamment O ou S ; X représente O, NH ou S ; R représente l'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, saturé en C1-C10 ; l'un au moins des R2 et R3 représentent un hydrogène, CN, NO2, CF3, un radical phényle, OR0 ou COOR0, un radical alkyle linéaire ou ramifié, saturé en C C2o et mieux en C C10, éventuellement substitué par OR0, avec R0 valant H ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé en C C2o et mieux en C C10, à condition que lorsque X = S et Z = Z' = G ou Z ≠ Z', alors R2 et R3 soient différents de COOH.
Selon un mode de réalisation particulier, le composé hétérocyclique présente la formule (V) suivante ou un sel correspondant :
Figure imgf000015_0002
dans laquelle Z, Z' et G représentent indépendamment O ou S ; l'un au moins des R2 et R3 représentent phényle, NO2, CF3, OR0, OR0, COOR0 ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, saturé en CrC20 et mieux en CrC10, éventuellement substitué par OR0, avec
R0 valant H ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé en d-C2o et mieux en C C10, à condition que lorsque Z ≈ Z' = G ou Z ≠ Z', alors R2 et R3 soient différents de , COOH.
Avantageusement, lorsque Z = Z' = G, l'un au moins des R2 et R3 représentent CF3, ORo ou COORo avec R0 valant un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé en C C10 et mieux en C C5. Selon un autre mode préféré de réalisation de l'invention, lorsque Z = Z1 et sont différents de G, l'un au moins des R2 et R3 représente CF3 ou COOR0, avec Ro valant H.
Selon un autre de mode de réalisation de l'invention, le composé hétérocyclique présente la formule (VI) suivante ou une forme sel correspondante :
Figure imgf000016_0001
dans laquelle Z, Z' et G représentent indépendamment O ou S ; l'un au moins des R2 et R3 représentent un hydrogène, CN, CF3, NO2, OR 0, COOR0 ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, saturé en CrC20 et mieux en C C10, éventuellement substitué par ORo, avec R0 valant H ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé en C C20 et mieux en Cι-C10.
Selon un autre de mode de réalisation de l'invention, le composé hétérocyclique présente la formule (VII) suivante ou la forme sel correspondante :
Figure imgf000016_0002
dans laquelle Z, Z' et G représentent indépendamment O ou S ; R représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, saturé en C C10 ; l'un au moins des R2 et R3 représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié, saturé en C1-C20 et mieux en C C10, NO2, ORo avec R0 valant H ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé en C C20 et mieux en C C10.
De préférence, le composé hétérocyclique de l'invention est sous forme Z.
A la connaissance du demandeur, aucun document de l'art antérieur ne décrit ni ne suggère que les composés hétérocycliques de formule (I) ou un de leurs sels aient la propriété d'induire et/ou de stimuler la croissance des fibres kératiniques humaines et en particulier des cheveux et des cils et/ou de freiner leur chute, ni que ces composés peuvent être utilisés par voie topique pour augmenter la densité des fibres kératiniques humaines et plus spécialement celle des cheveux et des cils.
Les composés de formule (I) ou leurs sels peuvent être fabriqués de façon connue comme décrite dans le document WO01/066541. Les composés de formule (I) sont solides à température ambiante.
La quantité efficace d'un composé de formule (I) ou de l'un de ses sels correspond à la quantité nécessaire pour obtenir le résultat désiré (à savoir augmenter la densité des fibres kératiniques et notamment des cheveux et des cils ou favoriser leur pousse). L'homme du métier est donc en mesure d'évaluer cette quantité efficace qui dépend de la nature du composé utilisé, de la personne à laquelle on l'applique, et du temps de cette application.
Dans la suite du texte, et sauf indication contraire, les .quantités des différents ingrédients de la composition sont données en pourcentage en poids par rapport au poids total de la composition.
Pour donner un ordre de grandeur, selon l'invention, le composé de formule (I) ou d'un de ses sels ou un mélange de composés de formule (I) et/ou de leurs sels peut être utilisé en une quantité représentant de 10"3 % à 10 % du poids total de la composition et préférentiellement en une quantité représentant de 10"3 % à 5 % et mieux de 10"2% à 2 % du poids total de la composition, par exemple de 0,5 à 2 %.
La composition de l'invention peut être à usage cosmétique ou pharmaceutique. Préférentiellement, la composition de l'invention est à usage cosmétique. Aussi, la composition doit contenir un milieu physiologiquement acceptable non toxique et susceptible d'être appliqué sur la peau, y compris le cuir chevelu et les paupières, et sur les fibres kératiniques d'êtres humains. Par "cosmétique", on entend au sens de l'invention une composition d'aspect, d'odeur et de toucher agréables.
Le composé de formule (I) salifié ou non peut être utilisé dans une composition qui doit être ingérée, injectée ou appliquée sur la peau ou sur les fibres kératiniques (sur toute zone cutanée ou des fibres à traiter).
Selon l'invention, le composé de formule (I) ou l'un de ses sels peut être utilisé par la voie orale en une quantité de 0,1 à 300 mg par jour par exemple de 5 à 10 mg/j.
Une composition préférée de l'invention est une composition à usage cosmétique et en particulier d'application topique sur la peau et les fibres kératiniques, et plus spécialement sur le cuir chevelu, les cheveux et les cils.
Aussi, l'invention a encore pour objet une composition de soin ou de maquillage des fibres kératiniques, notamment une composition de soin capillaire ou de mascara, à application topique contenant un milieu physiologiquement acceptable et une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I) ou de l'un de ces sels, tel que décrit précédemment.
Cette composition peut se présenter sous toutes formes galéniques connues et adaptées au mode d'utilisation.
Pour une application topique sur la peau, la composition peut avoir la forme d'une solution ou suspension aqueuse, alcoolique ou hydro-alcoolique ou d'une suspension huileuse, d'une émulsion de consistance plus ou moins fluide et notamment liquide ou semi-liquide, obtenue par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), d'une émulsion solide (H/E) ou (E/H), d'un gel aqueux, hydro-alcoolique ou huileux plus ou moins fluide ou solide, d'une poudre libre ou compactée à utiliser telle quelle ou à incorporer dans un milieu physiologiquement acceptable, ou encore de microcapsules ou microparticules, de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique.
On peut également envisager une composition sous forme de mousse ou encore sous forme de spray ou d'aérosol comprenant alors un agent propulseur sous pression. Elle peut ainsi se présenter sous forme d'une lotion, sérum, lait, crème H/E ou E/H, gel, onguent, pommade, poudre, baume, patch, tampon imbibé, pain, mousse.
En particulier la composition à application sur le cuir chevelu ou les cheveux peut se présenter sous forme d'une lotion de soin capillaire par exemple d'application journalière ou bi-hebdomadaire, d'un shampooing ou d'un après-shampooing capillaire en particulier d'application bi-hebdomadaire ou hebdomadaire, d'un savon liquide ou solide de nettoyage du cuir chevelu d'application journalière, d'un produit de mise en forme de la coiffure (laque, produit pour mise en pli, gel coiffant), d'un masque traitant, d'une crème ou d'un gel moussant de nettoyage des cheveux. Elle peut encore se présenter sous forme de teinture ou de mascara capillaire à appliquer au pinceau ou au peigne.
Par ailleurs, pour une application sur les cils ou les poils, la composition à laquelle s'applique l'invention peut se présenter sous forme d'un mascara, pigmenté ou non, à appliquer à la brosse sur les cils ou encore sur les poils de barbe ou de moustache.
Pour une composition à usage par injection, la composition peut se présenter sous forme de lotion aqueuse ou de suspension huileuse. Pour un usage par voie orale, la composition peut se présenter sous forme de capsules, de granulés, de sirops buvables ou de comprimés.
Selon un mode de réalisation particulier, la composition selon l'invention se présente sous forme de crème ou lotion capillaire, de shampooing ou d'après-shampooing capillaire, de mascara capillaire ou pour cils.
Les quantités des différents constituants de la composition selon l'invention sont ceux généralement utilisées dans les domaines considérés. En outre, ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles.
Lorsque la composition est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 2 % à 80 % en poids, et de préférence de 5 % à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. La phase aqueuse est ajustée en fonction de la teneur en phase grasse et en composé(s) (I) ainsi que de celle des éventuels ingrédients additionnels, pour obtenir 100% en poids. En pratique, la phase aqueuse représente de 5 à 99,9 %. La phase grasse peut contenir des composés gras ou huileux, liquides à température ambiante (25°C) et pression atmosphérique (760 mm de Hg), généralement appelés huiles. Ces huiles peuvent être compatibles ou non entre elles et former une phase grasse liquide macroscopiquement homogène ou un système bi- ou triphasique.
La phase grasse peut, en plus des huiles, contenir des cires, des gommes, des polymères lipophiles, des produits "pâteux" ou visqueux contenant des parties solides et des parties liquides.
La phase aqueuse contient de l'eau et éventuellement un ingrédient miscible en toute proportion à l'eau comme les alcools inférieurs en d à C8 tel que l'êthanol, l'isopropanol, les polyols comme le propylène glycol, le glycérol, le sorbitol ou encore l'acétone ou l'éther.
Les émulsionnants et co-émulsionnants utilisés pour l'obtention d'une composition sous forme d'émulsion sont ceux généralement utilisés dans les domaines cosmétique et pharmaceutique. Leur nature est, en outre, fonction du sens de l'émulsion. En pratique, l'émulsionnant et éventuellement le co-émulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,1 % à 30 % en poids, de préférence de 0,5 à 20 % en poids et mieux de 1 à 8%. L'émulsion peut, en outre, contenir des vésicules lipidiques et notamment des liposomes.
Lorsque la composition est sous forme d'une solution ou d'un gel huileux, la phase grasse peut représenter plus de 90 % du poids total de la composition.
Avantageusement, pour une application capillaire la composition est une solution ou suspension aqueuse, alcoolique ou hydro-alcoolique et mieux une solution ou suspension eau/éthanol. La fraction alcoolique peut représenter de 5 à 99,9 % et mieux de 8 à 80 %.
Pour une application mascara, la composition de l'invention est une dispersion de cire- dans-eau ou de cire-dans-huile, une huile gélifiée, un gel aqueux, pigmenté ou non.
La composition de l'invention peut comprendre, en outre, d'autres ingrédients usuellement utilisés dans les domaines concernés, choisis parmi les solvants, les épaississants ou gélifiants de phase aqueuse ou de phase huileuse, les matières colorantes solubles dans le milieu de la composition, les particules solides du type charges ou pigments, les antioxydants, les conservateurs, les parfums, les électrolytes, les neutralisants, les polymères filmogènes, les agents bloqueurs d'UN. comme les filtres solaires, les actifs cosmétiques et pharmaceutiques à action bénéfique pour la peau ou les fibres kératiniques, autres que les composés de formule (I), leurs mélanges. Ces additifs peuvent être présents dans la composition selon les quantités généralement utilisées dans le domaine cosmétique et dermatologique et notamment à raison de 0,01 à 50% du poids total de la composition et mieux de 0,1 à 20% et par exemple de 0,1 à 10 %. Ces additifs selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse et/ou dans les vésicules lipidiques et notamment des liposomes.
Bien entendu l'homme du métier veillera à choisir les éventuels additifs complémentaires et/ou leur quantité de telle manière que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention, à savoir l'inhibition notamment spécifique de la 15- PGDH et notamment l'augmentation de la densité fibres kératiniques (capillaire ou cils), ne soient pas ou substantiellement pas, altérées par l'adjonction envisagée.
Comme solvants utilisables dans l'invention, on peut citer les alcools inférieurs en C2 à C8 comme l'éthanol, l'isopropanol, le propylène glycol et certaines huiles cosmétiques légères comme les alcanes en C6 à Cι6.
Comme huiles utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles d'origine minérale (huile de vaseline, isoparaffine hydrogénée), les huiles d'origine végétale (fraction liquide du beurre de karité, huile de tournesol, d'abricot, alcool ou acide gras), les huiles d'origine animale (perhydrosqualène), les huiles de synthèse (ester d'acide gras, huile de Purcellin), les huiles siliconées (polydiméthylsiloxane linéaire ou cyclique, phényltriméthicone) et les huiles fluorées (perfluoropolyéthers). Comme cires, on peut citer les cires siliconées, les cires d'abeille, de riz, de candellila, de carnauba ou paraffine, de polyéthylène.
Comme émulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple le stéarate ou laurate de glycérol, les stéarates ou oléates de sorbitol, les alkyl diméthiconecopolyol (avec alkyle > 8) et leurs mélanges pour une émulsion E/H. On peut aussi utiliser le monostéarate ou monolaurate de polyéthylène glycol, le stéarate ou oléate de sorbitol polyoxyéthyléné, les diméthiconecopolyols et leurs mélanges pour une émulsion H/E. Comme gélifiants hydrophiles utilisables dans l'invention, on peut citer les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides tels que l'hydroxypropylcellulose, les gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les Bentones, les sels métalliques d'acides gras comme les stéarates d'aluminium, la silice traitée hydrophobe, l'éthylcellulose, leurs mélanges.
La composition peut contenir, en outre, un actif cosmétique ou pharmaceutique autre que les composés de formule (I) qui peut être hydrophile, et choisi parmi les protéines, les hydrolysats de protéine, les acides aminés, les polyols, l'urée, l'allantoïne, les sucres et les dérivés de sucre, les vitamines hydrosolubles, les extraits végétaux (ceux d'Iridacées ou de soja) et les hydroxy-acides comme les acides de fruit ou l'acide salicylique ; ou lipophile et choisi parmi le rétinol (vitamine A) et ses dérivés notamment ester (palmitate de rétinol), le tocophérol (vitamine E) et ses dérivés notamment ester (acétate de tocophérol), les acides gras essentiels, les céramides, les huiles essentielles, les dérivés de l'acide salicylique comme le n-octanoyl-5 salicylique, les esters des hydroxy-acides, les phospholipides comme la lécithine, leurs mélanges.
Selon un mode particulier de réalisation de l'invention, on peut associer au composé de formule (I) ou à l'un de ses sels au moins un composé actif additionnel favorisant la repousse et/ou limitant la chute des fibres kératiniques (cheveux, cils). Ces composés additionnels sont notamment choisis parmi les inhibiteurs de lipoxygénase tels que décrits dans EP 0648488, les inhibiteurs de bradykinine décrits notamment dans EP 0845700, les prostaglandines et leurs dérivés notamment ceux décrits dans WO 98/33497, WO 95/11003, JP 97-100091, JP 96-134242, les agonistes ou antagonistes des récepteurs des prostaglandines, les analogues non prostanoïques de prostaglandines tels que décrits dans EP 1175891 et EP 1175890, WO 01/74307, WO 01/74313, WO 01/74314, WO 01/74315 ou WO 01/72268, leurs mélanges.
Comme autres agents actifs additionnels favorisant la pousse des fibres kératiniques (du cheveu notamment) et/ou limitant leur chute pouvant être présents dans la composition selon l'invention, on peut citer les vasodilatateurs, les antiandrogènes, les cyclosporines et leurs analogues, les antimicrobiens et antifongiques, les anti- inflammatoires, les rétinoïdes, seuls ou en mélange. Les vasodilatateurs utilisables sont notamment les agonistes des canaux potassium incluant le minoxidil et les composés décrits dans les brevets US 3 382247, 5 756092, 5 772990, 5 760043, 5 466694, 5 438058, 4 973474, la cromakalim, le nicorandil et le diaxozide, seuls ou en association.
Les anti-androgènes utilisables incluent notamment les inhibiteurs stéroïdiens ou non stéroïdiens de 5α-réductase comme le finastéride ainsi que les composés décrits dans US 5 516779, l'acétate de cyprostérone, l'acide azélaïque, ses sels et ses dérivés et les composés décrits dans US 5480913, le flutamide, l'oxendolone, la spironolactone, le diéthylstilbestrol et les composés décrits dans les brevets US 5 411981, 5 565467 et 4 910226.
Les composés antimicrobiens ou antifongiques peuvent être choisis parmi les dérivés du sélénium, l'octopirox, le kétoconazole, le triclocarban, le triclosan, le pyrithione zinc, l'itraconazole, l'acide asiatique, l'hinokitiol, la mipirocine, les tétracyclines, notamment Pérythromycine et les composés décrits dans EP 0680745, le chlorhydrate de clinycine, le peroxyde de benzoyle ou de benzyle, la minocycline et les composés appartenant à la classe des imidazoles tels que l'éconazole, le kétoconazole ou le miconazole ou leurs sels, les esters d'acide nicotinique, dont notamment le nicotinate de tocophérol, le nicotinate de benzyle et les nicotinates d'alkyles en C^Cg comme les nicotinates de méthyle ou d'hexyle.
Les anti-inflammatoires peuvent être choisis parmi les anti-inflammatoires stéroïdiens comme les glucocorticoïdes, les corticostéroïdes (par exemple : l'hydrocortisone) et les anti-inflammatoires non stéroïdiens comme l'acide glycyrrhétinique et l'α-bisabolol, la benzydamine, l'acide salicylique et les composés décrits dans EP 0770399, WO 94/06434 et FR 2268523.
Les rétinoïdes peuvent être choisis parmi l'isotrétinoïne, l'acitrétine et le tazarotène.
Comme autres composés actifs pour favoriser la pousse et/ou limiter la chute des cheveux utilisables en associations avec le composé de formule (I), on peut citer l'aminexil, le 6-0-[(9Z,12Z)-octadéca-9,12-diènoyl]hexapyranose, le chlorure de benzalkonium, le chlorure de benzéthonium, le phénol, l'œstradiol, le maléate de chlorphéniramine, les dérivés de chlorophylline, le cholestérol, la cystéine, la méthionine, le menthol, l'huile de menthe poivrée, le panthoténate de calcium, le panthénol, le résorcinol, les activateurs de la protéine kinase C, les inhibiteurs de la glycosidase, les inhibiteurs de glycosaminoglycanase, les esters d'acide pyroglutamique, les acides hexosaccharidiques ou acyl-hexosacchariques, les éthylènes aryl substitués, les amino-acides N-acylés, les flavonoïdes, les dérivés et analogues d'ascomycine, les antagonistes d'histamine, les saponines, les inhibiteurs de protéoglycanase, les agonistes et antagonistes d'estrogènes, les pseudotèrines, les cytokines et les promoteurs de facteurs de croissance, les inhibiteurs d'IL-1 ou d'IL-6, les promoteurs d'IL-10, les inhibiteurs de TNF, les benzophénones et l'hydantoïne, l'acide rétinoïque ; les vitamines comme la vitamine D, les analogues de la vitamine B12 et le panthoténol ; les triterpènes comme l'acide ursolique et les composés décrits dans US 5 529769, US 5 468888, US 5 631282 ; les agents antiprurigineux comme la thénaldine, la triméprazine ou la cyproheptadine ; les antiparasitaires, en particulier le métronidazole, le crotamiton ou les pyréthrinoïdes ; les agents antagonistes de calcium, comme la cinnarizine, le diltiazem, la nimodipine, le vérapamil et la nifédipine ; les hormones telles que l'estriol ou ses analogues, la thyroxine et ses sels, la progestérone ; les agonistes du récepteur FP (récepteur aux prostaglandines du type F) tels que le latanoprost, le bimatoprost, le travoprost, l'unoprostone ; et leurs mélanges.
Avantageusement, la composition selon l'invention comprendra au moins un inhibiteur de la 15PGDH tel que défini précédemment et au moins une prostaglandine ou un dérivé de prostaglandine comme par exemple les prostaglandines de la série 2 dont notamment PGF2-α et PGE2 sous forme salines ou esters (exemple les isopropyl esters), leurs dérivés comme le 16,16 diméthyl PGE2, le 17 phényl PGE2, le 16,16 diméthyl PGF2-α, le 17 phényl PGF2-α les prostaglandines de la série 1 comme le 11 déoxy prostaglandine E1, le 1 déoxy prostaglandine E1 sous forme saline ou ester, leurs analogues notamment le latanoprost, le travoprost, le bimatoprost, le fluprosténol, le cloprosténol, le viprostol, le butaprost, le misoprostol, l'unoprostone, leurs sels ou leurs esters.
De manière préférée, la composition contient au moins un agonistes non prostanoïque des récepteurs EP2 et/ou EP4 notamment tel que décrit dans EP 1175892.
On peut également envisager que la composition comprenant au moins le composé de formule (I) salifié ou non, soit sous forme liposomée, telle que notamment décrite dans le document WO 94/22468. Ainsi, le composé encapsulé dans les liposomes peut être délivré sélectivement au niveau du follicule pileux ou de la base du cil. La composition selon l'invention peut être appliquée sur les zones alopéciques du cuir chevelu et des cheveux d'un individu, et éventuellement laissée en contact plusieurs heures et éventuellement rincée.
On peut, par exemple, appliquer la composition contenant une quantité efficace d'un composé de formule (I) salifié ou non, le soir, garder celle-ci au contact toute la nuit et éventuellement effectuer un nettoyage des fibres comme un shampooing le lendemain matin. Ces applications peuvent être renouvelées quotidiennement pendant un ou plusieurs mois suivant les individus.
Avantageusement, dans le procédé selon l'invention, on applique sur les zones à traiter du cuir chevelu entre 5 et 500 μl d'une solution ou composition telle que définie précédemment, comprenant entre 0,001% et 5 % d'inhibiteur de 15-PGDH.
On va maintenant donner à titre d'illustration des exemples de réalisation de l'invention qui ne sauraient limiter en aucune façon sa portée.
EXEMPLES
Comme exemples de composés hétérocycliques de formule (I) utilisables dans l'invention on peut citer les composés suivants :
Composé 1 : acide 4-,! 5-r(2.4-dioxo-1.3-thiazolidin-5-ylidène)méthyll-2-furyl}>benzoïque
Figure imgf000025_0001
et plus spécialement le composé 1a
Figure imgf000026_0001
Composé 2 : 4-^ 5-r(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidène)méthyll-2-furylfoenzoate d'éthyle
Figure imgf000026_0002
Composé 3 : 5-(,!5-r3,5-bis(trifluorométhyl)phénvπ-2-furylf'-méthylène-1,3-thiazolidine- 2,4-dione
Figure imgf000026_0003
Composé 4 : acide 3-<{ 5-r(2.4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidène)méthvn-2-furγl}'benzoïque ,
Figure imgf000026_0004
Composé 5 : acide 4-<! 5-r(2,4-dioxo-1.3-thiazolidin-5-ylidène)méthyl1-2-thiophylf- benzoïque
Figure imgf000026_0005
Composé 6 : acide 4-'!5-r.2-sulfo-4-oxo-1.3-thiazolidin-5-ylidène)méthyl1-2-furylf- benzoïque
Figure imgf000027_0001
Composé 7 : acide 4-<! 5-r(2,4-disulfo-1,3-thiazolidin-5-ylidène)méthvn-2-furyl}> benzoïque
Figure imgf000027_0002
Composé 8 : disel de sodium de l'acide 4-<Î 5-r(2,4-disulfo-1,3-thiazolidin-5- ylidène)méthyl1-2-furyl r benzoïque (isomère Z) :
Figure imgf000027_0003
Avantageusement le composé de formule (I) est le disel de sodium de l'acide 4-{δ- [(2,4-disulfo-1,3-thiazolidin-5-ylidène)méthyl]-2-furyl!' benzoïque, et en particulier l'isomère sous forme Z.
Comme autres composés de formule (I) utilisables dans l'invention, on peut encore citer :
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
5-(5-Phenyl-furan-2- paillettes
71 M-H ylmethylene)- jaunes
Figure imgf000035_0001
thiazolidine-2,4-dione
Composé F17
5-(5-Phenyl-thiophen-2- poudre
84 M-H ylmethylene)-
Figure imgf000035_0002
thiazolidine-2,4-dione
Composé F18
Figure imgf000035_0003
* LC : Chromatographie en phase liquide. ** MS : Spectrométrie de masse.
Les composés selon l'invention peuvent être synthétisés selon le procédé décrit ci- après.
Mode opératoire général de synthèse des composés de structure D, E, F ou G :
Ces structures hétérocycliques correspondent respectivement au 3-éthyl-2-thioxo-4- oxazolidinone (numéro CAS : 10574-66-0, masse molaire : 145, structure D), au 2- thiohydantoin (numéro CAS : 503-87-7, masse molaire : 116, structure E), au 2.4- thiazolidinedione (numéro CAS : 2295-31-0, masse molaire : 117, structure F), au thiazolo(2,3-b)benzimidazole-3(2H)-one (numéro CAS : 3042-01-1, masse molaire : 190, structure G). Dans un tube reactionnel en Pyrex® du système de synthèse, sous irradiation microondes Discover de la société STEM, sont introduits 100mg d'aldéhyde, 1 équivalent d'heterocycle de structure D, E, F ou G, de 20μL de pipéridine puis 1 ,5mL d'éthanol absolu.
Le tube est équipé d'un barreau aimanté puis fermé par un bouchon à sertir.
Le milieu reactionnel est ensuite irradié dans l'appareil Discover selon les paramètres suivants :
-Puissance restituée : 250W -Température de consigne : 150°C
-Temps d'irradiation : 2 minutes
-Temps maximum pour atteindre la consigne : 4 minutes.
Après refroidissement, le milieu reactionnel est filtré sur fritte, le solide est lavé par une quantité minimum d'éthanol absolu puis séché sous vide.
Rendement : 40-100%
Les échantillons sont analysés par LC-UV-MS selon les conditions suivantes :
Gradient : acétonitrile 10 - eau 90 à acétonitrile 90 - eau 10 en 8 minutes
Colonne : X-terra _ MS C18 3.5μm 3 * 50 mm Débit : 0.5mL/min
UV : barrette de diodes 290nm-450nm
MS : Electrospray à ionisation à pression atmosphérique positive et négative.
A titre d'exemple, on donne ci-après le schéma reactionnel des composés 1 , 3, 4 et 8.
EXEMPLE 1 : Composé 1
Préparation de l'acide 4-{5-[(2,4-dioxo-1 ,3-thiazolidin-5-ylidène)méthyl]-2- furyljbenzoïque
Schéma reactionnel
Figure imgf000037_0001
Réactif B
Réactif A
Figure imgf000037_0002
K2C03, Pd(OAc)2 Bu4N+Br, H20
Figure imgf000037_0004
Réactif C
Figure imgf000037_0003
Mode Opératoire Etape 7
Dans un ballon tricol de 50 ml muni d'un système réfrigérant, ainsi que d'une agitation magnétique, on dissout 1 ,99 g (6,16 mmol) de bromure de tétrabutylamonium dans 100 ml d'eau, puis on introduit 1 ,12 g (6,7 mmol) d'acide 4-carboxyphénylboronique (réactif B), 1 ,08 g (6,16 mmol) de 5-bromo-2-furaldéhyde (réactif A), 30 mg (2 mol %) d'acétate de palladium et 2,12 g (15,4 mmol) de carbonate de potassium. Le milieu reactionnel est laissé à température ambiante (20-25°C) pendant 12 heures. Le mélange est ensuite lavé avec de l'acétate d'ethyle (3 fois avec 50 ml). La phase aqueuse est acidifiée à pH-1-2 avec une solution d'acide chlorhydrique à 35%. Le solide beige-jaune formé (composé A) est filtré puis rincé avec de l'eau (3 fois avec 20 ml) et séché sous vide en présence de 1 ,2 g de pentoxyde de phosphore. Le rendement reactionnel est de 90%.
Etape 2
Dans un ballon tricol de 50 ml muni d'un système "Dean-Stark", d'un thermomètre, ainsi que d'une agitation magnétique, on dissout 0,38 g (3,25 mmol) de thiazolidin-2,4- dione dans 20 ml de toluène, puis on introduit 0,7 g (3,25 mmol) de solide beige-jaune précédemment formé (composé A). On additionne ensuite 0,15 ml d'acide acétique et 0.15 ml de pipéridine puis le mélange est porté à reflux pendant 5 heures. Il se forme un solide jaune qui est filtré puis rincé avec du toluène (2 fois avec 20 ml). Le produit est alors séché sous vide en présence de 0,85 g pentoxyde de phosphore. Le rendement brut reactionnel est de 78%.
Analyse Résonance Magnétique Nucléaire : Le spectre obtenu est en accord avec la structure proposée.
EXEMPLE 2 : Composé 3
Préparation du 5-({5-[3,5-bis(trifluorométhyl)phényl]-2-furyl}-méthylène-1 ,3-thiazolidine- 2,4-dione
Schéma reactionnel
Figure imgf000038_0001
Réactif A
Figure imgf000038_0002
Mode Opératoire
Dans un ballon tricol de 50 ml muni d'un système "Dean-Stark", d'un thermomètre, ainsi que d'une agitation magnétique, on dissout 0,38 g, (3,25 mmol) de thiazolidin-2,4- dione (réactif A) dans 20 ml de toluène, puis on introduit 1 g (3,25 mmol) de 5-[3,5- bis(trifluorométhyl)phényl]-2-furaldéhyde (réactif B). On additionne ensuite 0,15 ml d'acide acétique (AcOH) et 0,15 ml de pipéridine puis le mélange est porté à reflux pendant 5 heures. Un solide jaune s'est formé lors de la réaction. Il est filtré puis rincé avec du toluène (2 fois avec 20 ml) et séché sous vide en présence de 0,86 g de pentoxyde de phosphore. Le rendement reactionnel est de 65%.
Analyse - Spectrométrie de Masse : L'ion quasi-moléculaire (M-H)- de la molécule attendue, C16H7F6NO3S, est principalement détecté. - Résonance Magnétique Nucléaire : Le spectre obtenu est en accord avec la structure proposée.
EXEMPLE 3 : Composé 4 Préparation de l'acide 3-{5-[(2,4-dioxo-1 ,3-thiazolidin-5-ylidène)méthyl]-2- furyl}benzoïque
Schéma reactionnel
Figure imgf000039_0001
Etape 1 KjCOg, Pd(OAc)2 Bu4N+Br, H20
Figure imgf000039_0002
Réactif C
Mode Opératoire
Etape 1
Dans un ballon tricol de 50 ml muni d'un système réfrigérant, ainsi que d'une agitation magnétique, on dissout 1,99 g (6,16 mmol) de bromure de tétrabutylamonium dans 100 ml d'eau, puis on introduit 1,12 g (6,7 mmol) d'acide 3-carboxyphénylboronique (réactif B), 1,08 g (6,16 mmol) de 5-bromo-2-furaldéhyde (réactif A), 30 mg (2 mol %) d'acétate de palladium et 2,12 g (15,4 mmol) de carbonate de potassium. Le milieu reactionnel est laissé à température ambiante (20-25°C) pendant 12 heures. Le mélange est ensuite lavé avec de l'acétate d'ethyle (3 fois avec 50 ml). La phase aqueuse est acidifiée à pH-1-2 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique : 35%. Le solide beige-rosé formé (composé A) est filtré puis rincé avec de l'eau (3 fois avec 20 ml) et séché sous vide en présence de 1,1 g de pentoxyde de phosphore. Le rendement reactionnel obtenu est de 82%.
Etape 2
Dans un ballon tricol de 50 ml muni d'un système "Dean-Stark", d'un thermomètre, ainsi que d'une agitation magnétique, on dissout 0,542 g (4,62 mmol) de thiazolidin- 2,4-dione dans 20 ml de toluène, puis on introduit 1 g (4,62 mmol) du solide beige-rosé précédemment formé (composé A). On additionne ensuite 0,15 ml d'acide acétique (AcOH) et 0,15 ml de pipéridine puis le mélange est porté à reflux pendant 5 heures. On observe la formation d'un solide jaune qui est filtré puis rincé avec du toluène (2 fois avec 20 ml). Le solide est ensuite dispersé dans 100 ml d'eau. On ajoute alors une solution aqueuse de soude 2N jusqu'à dissolution totale du produit puis on acidifie jusqu'à un pH de 1-2 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N. Le solide marron formé est filtré puis lavé avec de l'eau (2 fois avec 50 ml) et séché sous vide en présence de 0,86 g de pentoxyde de phosphore. Le rendement est de 63%.
Analyse
Résonance Magnétique Nucléaire : Le spectre obtenu est en accord avec la structure proposée.
EXEMPLE 4 : Composé 8
Préparation du disel de sodium de l'acide 3-{5-[(2,4-dioxo-1 ,3-thiazolidin-5- ylidène)méthyl]-2-furyl}benzoïque
Schéma reactionnel
Figure imgf000040_0001
Mode Opératoire
15 g de l'acide 3-{5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidène)méthyl]-2-furyl}benzoïque sont dissous dans 500mL d'une solution aqueuse de soude (2 équivalents). Cette solution est lavée avec 2 fois 50 mL de dichlorométhane puis concentrée partiellement. Cette solution est alors coulée sur de l'acétone. 11 g d'un précipité jaune-orange correspondant au disel de sodium de l'acide 3-{5-[(2,4-dioxo-1 ,3-thiazolidin-5- ylidène)méthyl]-2-furyl}benzoïque, sous forme Z sont ainsi obtenus.
Analyse Résonance Magnétique Nucléaire : Le spectre obtenu est en accord avec la structure proposée.
EXEMPLE 5 : Mise en évidence des propriétés inhibitrices spécifiques de la 15-PGDH des composés de formule (I).
1°) Test sur 15-PGDH
L'enzyme 15-PGDH est obtenue comme décrit dans la demande FR-A-02/05067 déposée au nom de L'Oréal, en suspension dans un milieu adapté à une concentration de 0,3 mg/ml puis bloquée à - 80°C. Pour les besoins du test, cette suspension est décongelée et stockée dans de la glace.
Par ailleurs on prépare un tampon Tris 100 mM, pH = 7,4, contenant 0,1 mM de dithiothréitol (D5545, Sigma-AIdrich, L'isle D'Abeau Chesne, BP 701 , 38297, Saint Quentin Fallavier), 1,5 mM de β-NAD (N6522, Sigma-AIdrich, L'isle D'Abeau Chesne, BP 701 , 38297, Saint Quentin Fallavier), 50 μM de Prostaglandine E2 (P4172, Sigma- AIdrich, L'isle D'Abeau Chesne, BP 701 , 38297, Saint Quentin Fallavier).
Dans la cuve d'un spectrophotomètre (Perkin-Elmer, Lambda 2) thermostaté à 37°C, dont la longueur d'onde de mesure est réglée à 340 nm, sont introduits 0,965 ml de ce tampon (préalablement porté à 37°C). 0,035 ml de suspension enzymatique à 37°C sont introduits dans la cuve concomitamment à l'enregistrement (correspondant à une augmentation de la densité optique à 340 nm). La vitesse maximale de réaction est relevée.
Les valeurs essais (contenant les composés (I)) sont comparées à la valeur témoin (sans composé (I)) ; les résultats indiqués représentent la concentration à laquelle le composé (I) inhibe 50 % de l'activité enzymatique de 15-PGDH, notée IC50 dh.
2°) Test sur PGFS. L'enzyme PGF synthase est obtenue comme décrit dans le document FR-A-02/05067, à la concentration de 0,5 mg/ml, en suspension dans un milieu approprié, et bloquée à - 80°C. Pour les besoins du test, cette suspension est décongelée et stockée dans la glace.
Par ailleurs, on prépare dans un flacon brun (abri de la lumière) un tampon Tris 100, mM, pH = 6,5 contenant 20 μM de 9,10 phénanthrène quinone* (P2896, Sigma-AIdrich, L'isle D'Abeau Chesne, BP 701 , 38297, Saint Quentin Fallavier) et 100 μM de β- NADPH (N1630, Sigma-AIdrich, L'isle D'Abeau Chesne, BP 701 , 38297, Saint Quentin Fallavier).
* Une solution mère titrant 1 mM est préparée dans de l'éthanol absolu, portée à 40°C ; le flacon est placé dans une cuve à ultrason pour faciliter la solubilisation du produit.
Dans la cuve d'un spectrophotomètre (Perkin-Elmer, Lambda 2) thermostaté à 37°C, dont la longueur d'onde de mesure est réglée à 340 nm sont introduits 0,950 ml de ce tampon (préalablement porté à 37°C). 0,05 ml de suspension enzymatique à 37°C sont introduits dans la cuve concomitamment à l'enregistrement (correspondant à une baisse de la densité optique à 340 nm). La vitesse maximale de réaction est relevée.
Les valeurs essais (contenant le composé (I)) sont comparées à la valeur témoin (sans composé (I)), les résultats indiqués représentent la concentration à laquelle le composé (I) inhibe l'activité, enzymatique de PGFS de 50%, notée IC50fs.
Figure imgf000042_0001
II ressort de ce tableau que le rapport IC5ofs/IC5odh du composé 1 est supérieur à 13. Le composé 1 a donc bien une activité inhibitrice vis-à-vis de 15-PGDH et en particulier sélective par rapport à PGFS. Les compositions ci-après sont obtenues par les techniques habituelles couramment utilisées dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique.
EXEMPLE 6 : Lotion capillaire
- Composé 1 0,80 g
- Propylène glycol 10,00 g
- Alcool isopropylique qsp 100,00 g
On applique cette lotion sur le cuir chevelu, une à deux fois par jour, à raison d'1 ml par application, en massant légèrement le cuir chevelu pour faire pénétrer l'actif. La chevelure est ensuite séchée à l'air libre. Cette lotion permet de diminuer la chute des cheveux et favoriser leur repousse.
EXEMPLE 7 : Lotion capillaire
- Composé 2 1 ,00 g
- Propylène glycol 30,00 g
- Alcool éthylique 40,00 g - Eau qsp 100,00 g
On applique cette lotion sur le cuir chevelu, une à deux fois par jour, à raison d'1 ml par application, en massant légèrement le cuir chevelu pour faire pénétrer l'actif. La chevelure est ensuite séchée à l'air libre.
EXEMPLE 8 : Lotion capillaire
- Composé 1 1 g
- Alcool éthylique 40,00 g - NaOH qsp (*)
- Eau qsp 100,00 g
(*) quantité suffisante pour neutraliser la fonction acide portée par noyau phényle (R-i)
On applique cette lotion sur le cuir chevelu, une à deux fois par jour, à raison d'1 ml par application en massant légèrement le cuir chevelu pour faire pénétrer l'actif. EXEMPLE 9 : Mise en évidence de l'efficacité d'inhibition de 15PGDH spécifique sur un modèle cellulaire.
La présente étude vise à évaluer les composés de formule (I) dans un modèle cellulaire. Cette étude permet de connaître la pénétration de l'actif dans le cytosol ainsi que son efficacité en tant qu'inhibiteur sélectif de 15-PGDH, dans des conditions expérimentales plus complexes qu'un simple milieu reactionnel.
Matériel et Méthodes J-2. Culture de U937 (CRL-1593 American Type Cells Collection) en milieu RPMI 1640
+ 10 % de sérum de veau fœtal + 2 mM de L-glutamine + des antibiotiques, à 37°C sous 5% de CO2.
J-1. Préparation d'une suspension de U937 (1.106 cellules / mL) dans le milieu RPMI
1640 + 10% de sérum de veau foetal + 2 mM de glutamine + des antibiotiques + 10 nM de PMA (phorbol 12 myristate 13 acétate) ; introduction de 200 μL par puits de tests de cette suspension dans une boite de 96 puits (3 puits par molécule et par concentration à tester + des témoins correspondants) ; incubation 36h00 à 37°C sous 5% de CO2.
J0. Elimination des surnageants (les cellules ont adhéré au fond des puits : contrôle microscopique), et introduction dans chaque puits de 100 μl de RPMI 1640 + 2 mM de L-glutamine + 10 ng de LipoPolySaccharide (LPS) (sauf témoin absolu) + la molécule à tester à la concentration désirée (ici 5 et 25 μM).
Incubation 6h00 à 37°C sous 5% de CO2.
Les solutions mères de molécules à tester sont à 25 mM dans le DiMéthylSulfOxide.
Tous les puits contiennent la même quantité finale de DMSO. Evaluation immédiate de la quantité de PGF2α sécrétée par les cellules (50 μL) dans les différentes conditions (molécules ou témoins) par l'utilisation d'un kit de dosage immunoenzymatique (Cayman réf. 516011).
Résultats ci-après en % du témoin LPS
Figure imgf000044_0001
Ceci confirme que les composés selon l'invention sont des inhibiteurs sélectifs de 15- PGDH dans un environnement cellulaire et protègent les prostaglandines. EXEMPLE 10 : Lotion capillaire
- Composé 8 1 g
- Alcool éthylique 40,00 g
- Propylène glycol 30,00 g
- Eau qsp 100,00 g
EXEMPLE 11 : Mascara cire/eau
- Cire d'abeilles 6,00 %
- Cire de paraffine 13,00 %
- Huile de jojoba hydrogénée 2,00 % - Polymère filmogène hydrosoluble 3,00 %
- Stéarate de triéthanolamine 8,00 % - Composé 5 1 ,00 % - Pigment noir 5,00 %
- Conservateur qs - Eau qsp 100,00%
Ce mascara s'applique sur les cils comme un mascara classique avec une brosse à mascara.
EXEMPLE 12 : Lotion capillaire
- Composé 8 0,10 g
- Latanoprost 0,10 g
- Propylène glycol 30,00 g
- Alcool éthylique 40,00 g
- Eau qsp 100,00 g
EXEMPLE 13 : Lotion capillaire
- Composé 8 1 %
- Alcool éthylique 49, 5 %
- Eau qsp 100 % On applique cette lotion sur le cuir chevelu, une à deux fois par jour, à raison d'1 ml par application, en massant légèrement le cuir chevelu pour faire pénétrer l'actif. La chevelure est ensuite séchée à l'air libre. Cette lotion permet de diminuer la chute des cheveux et de favoriser leur repousse. Elle permet aussi d'améliorer l'aspect des cheveux.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'une quantité efficace d'au moins un composé hétérocyclique de formule (I) ou d'un de ses sels,
Figure imgf000047_0001
dans laquelle :
- Hy représente un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 atomes comportant éventuellement au moins une fonction carbonyle et/ou une fonction thiocarbonyle, le dit hétérocycle étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un halogène, les groupes OR, SR, NRR', COR, CSR, NRCONR'R", C(=NR)R', C(=NR)NR'R", NRC(=NR')NR"R'", OCOR, COSR, SCOR, CSNRR', NRCSR', NRCSNR'R", COOR, CONRR', CF3, CN, NRCOR', SO2R', SO2NRR', NRSO2R', les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés, en C C2o, les cycles de 4 à 7 atomes, saturés ou insaturés, contenant éventuellement au moins un hétéroatome, ces cycles pouvant être séparés ou accolés, les radicaux alkyle et les cycles pouvant, en outre, être substitués, où R, R', R" et R'", identiques ou différents, désignent un hydrogène, un radical alkyle en C C20 linéaire ou ramifié ou un radical aryle, éventuellement substitué ;
- G représente O, S, NH ;
- R R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un halogène, un groupe OR0, SR0, NR0R0', COR0, CSR0, NR0CONR0'R0", C(=NR0)R0', C(=NRo)NR0'Ro", NR0C(=NRo')NRo"Ro'", OCOR0, COSR0, SCOR0, CSNR0R0', NRoCSRo', NRoCSNRo'Ro", COOR0, CONR0R0', CF3, NO2, CN, NR0COR'0, SO2R'0, SO2NR0R'o, NR0SO2R'0, un radical alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, en C C20, au moins un cycle de 4 à 7 atomes, saturé ou insaturé, contenant éventuellement au moins un hétéroatome, les cycles pouvant être séparés ou accolés, les radicaux alkyle et les cycles pouvant, en outre, être substitués, où R0, R0', R0" et Ro'", identiques ou différents, désignent un hydrogène, un radical alkyle en C C20 linéaire ou ramifié ou un radical aryle, éventuellement substitué ; comme agent pour induire et/ou stimuler la croissance fibres kératiniques notamment humaines et/ou freiner leur chute et/ou augmenter leur densité.
2. Utilisation cosmétique d'au moins un composé hétérocyclique de formule (I) ou d'un de ses sels,
Figure imgf000048_0001
dans laquelle :
- Hy représente un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 atomes comportant éventuellement au moins une fonction carbonyle et/ou une fonction thiocarbonyle, le dit hétérocycle étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un halogène, les groupes OR, SR, NRR', COR, CSR, NRCONR'R", C(=NR)R', C(=NR)NR'R", NRC(=NR')NR"R'", OCOR, COSR, SCOR, CSNRR', NRCSR', NRCSNR'R", COOR, CONRR', CF3, CN, NRCOR', SO2R', SO2NRR', NRSO2R', les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés, en CrC20, les cycles de 4 à 7 atomes, saturés ou insaturés, contenant éventuellement au moins un hétéroatome, ces cycles pouvant être séparés ou accolés, les radicaux alkyle et les cycles pouvant, en outre, être substitués, où R, R', R" et R'", identiques ou différents, désignent un hydrogène, un radical alkyle en CrC20 linéaire ou ramifié ou un radical aryle, éventuellement substitué ;
- G représente O, S, NH ;
- Ri, R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un halogène, un groupe OR0, SR0, NR0R0', COR0, CSR0, NR0CONR0'R0", C(=NR0)R0', C(=NR0)NRo'Ro", NRoC(=NRo')NRo"R0'", OCOR0, COSR0, SCOR0, CSNR0R0', NRoCSRo', NRoCSNRo'Ro", COOR0, CONR0R0\ CF3, NO2, CN, NR0COR'0, SO2R'0, SO2NR0R'o, NR0SO2R'0, un radical alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, en d- C20, au moins un cycle de 4 à 7 atomes, saturé ou insaturé, contenant éventuellement au moins un hétéroatome, les cycles pouvant être séparés ou accolés, les radicaux alkyle et les cycles pouvant, en outre, être substitués, où R0, R0', R0" et R0'", identiques ou différents, désignent un hydrogène, un radical alkyle en C C20 linéaire ou ramifié ou un radical aryle, éventuellement substitué ; dans une composition cosmétique de soin et/ou de maquillage des fibres kératiniques humaines pour induire et/ou stimuler leur croissance, freiner leur chute et/ou augmenter leur densité et/ou traiter l'alopécie androgénique.
3. Utilisation d'au moins un composé hétérocyclique de formule (I) ou d'un de ses sels,
Figure imgf000049_0001
dans laquelle :
- Hy représente un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 atomes comportant éventuellement au moins une fonction carbonyle et/ou une fonction thiocarbonyle, le dit hétérocycle étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un halogène, les groupes OR, SR, NRR', COR, CSR, NRCONR'R", C(=NR)R', C(=NR)NR'R", NRC(=NR')NR"R'", OCOR, COSR, SCOR, CSNRR', NRCSR', NRCSNR'R", COOR, CONRR', CF3, CN, NRCOR', SO2R', SO2NRR', NRSO2R', les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés, en Cι-C20, les cycles de 4 à 7 atomes, saturés ou insaturés, contenant éventuellement au moins un hétéroatome, ces cycles pouvant être séparés ou accolés, les radicaux alkyle et les cycles pouvant, en outre, être substitués, où R, R', R" et R'", identiques ou différents, désignent un hydrogène, un radical alkyle en C C20 linéaire ou ramifié ou un radical aryle, éventuellement substitué ;
- G représente O, S, NH ;
- R-i, R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un halogène, un groupe OR0, SR0, NR0R0', COR0, CSR0, NR0CONR0'R0", C(=NR0)R0', C(=NR0)NRo'Ro", NRoC(=NR0')NR0"Ro'", OCOR0, COSR0, SCOR0, CSNR0R0', NRoCSRo', NRQCSNRO'RO", COOR0, CONR0R0', CF3, NO2, CN, NR0COR'0, SO2R'0, SO2NR0R'o, NRoSO2R'0, un radical alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, en C C20, au moins un cycle de 4 à 7 atomes, saturé ou insaturé, contenant éventuellement au moins un hétéroatome, les cycles pouvant être séparés ou accolés, les radicaux alkyle et les cycles pouvant, en outre, être substitués, où R0, R0', Ro" et R0"\ identiques ou différents, désignent un hydrogène, un radical alkyle en C C2o linéaire ou ramifié ou un radical aryle, éventuellement substitué ; pour la préparation d'une composition de soin ou de traitement des fibres kératiniques humaines, destinée à induire et/ou stimuler la croissance des fibres et/ou freiner leur chute et/ou augmenter leur densité et/ou traiter l'alopécie androgénique.
4. Utilisation d'au moins un composé hétéro-cyclique de formule (I) ou de l'un de ses sels
Figure imgf000050_0001
dans laquelle :
- Hy représente un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 atomes comportant éventuellement au moins une fonction carbonyle et/ou une fonction thiocarbonyle, le dit hétérocycle étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un halogène, les groupes OR, SR, NRR', COR, CSR, NRCONR'R", C(=NR)R', C(=NR)NR'R", NRC(=NR')NR"R'", OCOR, COSR, SCOR, CSNRR', NRCSR', NRCSNR'R", COOR, CONRR', CF3, CN, NRCOR', SO2R', SO2NRR', NRSO2R', les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés, en C C2o, les cycles de 4 à 7 atomes, saturés ou insaturés, contenant éventuellement au moins un hétéroatome, ces cycles pouvant être séparés ou accolés, les radicaux alkyle et, les cycles pouvant, en outre, être substitués, où R, R', R" et R'", identiques ou différents, désignent un hydrogène, un radical alkyle en C C20 linéaire ou ramifié ou un radical aryle, éventuellement substitué ;
- G représente O, S, NH ;
- R-i, R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un halogène, un groupe OR0, SR0, NR0R0', COR0, CSR0, NR0CONR0'R0", C(=NR0)R0', C(=NRo)NR0'Ro", NR0C(=NRo')NRo"Ro'", OCOR0, COSR0, SCOR0, CSNR0R0', NRoCSRo', NROCSNRO'RO", COOR0, CONR0R0', CF3, NO2, CN, NRoCORO, SO2R'0, SO2NR0R'0, NR0SO2RO, un radical alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, en d- C20, au moins un cycle de 4 à 7 atomes, saturé ou insaturé, contenant éventuellement au moins un hétéroatome, les cycles pouvant être séparés ou accolés, les radicaux alkyle et les cycles pouvant, en outre, être substitués, où R0, R0\ Ro" et R0'", identiques ou différents, désignent un hydrogène, un radical alkyle en Cι-C20 linéaire ou ramifié ou un radical aryle, éventuellement substitué ; comme inhibiteur de la 15-hydroxy prostaglandine déshydrogénase notamment humaine.
5. Utilisation d'au moins un composé hétéro-cyclique de formule (I) ou de l'un de ses sels
Figure imgf000051_0001
dans laquelle :
- Hy représente un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 atomes comportant éventuellement au moins une fonction carbonyle et/ou une fonction thiocarbonyle, le dit hétérocycle étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un halogène, les groupes OR, SR, NRR', COR, CSR, NRCONR'R", C(=NR)R', C(=NR)NR'R", NRC(=NR')NR"R'", OCOR, COSR, SCOR, CSNRR', NRCSR', NRCSNR'R", COOR, CONRR', CF3, CN, NRCOR', SO2R', SO2NRR', NRSO2R', les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés, en Cι-C20, les cycles de 4 à 7 atomes, saturés ou insaturés, contenant éventuellement au moins un hétéroatome, ces cycles pouvant être séparés ou accolés, les radicaux alkyle et les cycles pouvant, en outre, être substitués, où R, R', R" et R'", identiques ou différents, désignent un hydrogène, un radical alkyle en C C20 linéaire ou ramifié ou un radical aryle, éventuellement substitué ;
- G représente O, S, NH ; - Ri, R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un halogène, un groupe OR0, SR0, NR0R0', COR0, CSR0, NR0CONR0'R0", C(=NR0)R0', C(=NR0)NRo'Ro", NRoC(=NR0')NRo"Ro'", OCOR0, COSR0, SCOR0, CSNR0R0', NRoCSRo', NRoCSNRo'Ro", COOR0, CONR0R0', CF3, NO2, CN, NR0COR'0, SO2R'0, SO2NR0R'0, NR0SO2R'0, un radical alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, en C C20, au moins un cycle de 4 à 7 atomes, saturé ou insaturé, contenant éventuellement au moins un hétéroatome, les cycles pouvant être séparés ou accolés, les radicaux alkyle et les cycles pouvant, en outre, être substitués, où R0, Ro', Ro" et R0'", identiques ou différents, désignent un hydrogène, un radical alkyle en C C20 linéaire ou ramifié ou un radical aryle, éventuellement substitué ; pour la fabrication d'une composition de soin ou de traitement des fibres kératiniques humaines, destinée à traiter les désordres liés à la 15-hydroxy prostaglandine déshydrogénase chez, l'être humain.
6. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que les fibres kératiniques sont les cheveux, les sourcils, les cils, les poils de barbe, de moustache et les poils pubiens.
7. Utilisation d'une quantité efficace d'au moins un composé hétérocyclique de formule (I) ou d'un de ses sels,
Figure imgf000052_0001
dans laquelle
- Hy représente un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 atomes comportant éventuellement au moins une fonction carbonyle et/ou une fonction thiocarbonyle, le dit hétérocycle étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un halogène, les groupes OR, SR, NRR', COR, CSR, NRCONR'R", C(=NR)R', C(=NR)NR'R", NRC(=NR')NR"R'", OCOR, COSR, SCOR, CSNRR', NRCSR', NRCSNR'R", COOR, CONRR', CF3, CN, NRCOR', SO2R', SO2NRR', NRSO2R', les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés, en Cι-C20l les cycles de 4 à 7 atomes, saturés ou insaturés, contenant éventuellement au moins un hétéroatome, ces cycles pouvant être séparés ou accolés, les radicaux alkyle et les cycles pouvant, en outre, être substitués, où R, R', R" et R'", identiques ou différents, désignent un hydrogène, un radical alkyle en C C20 linéaire ou ramifié ou un radical aryle, éventuellement substitué ;
- G représente O, S, NH ;
- RL R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un halogène, un groupe OR0, SR0, NR0R0', COR0, CSR0, NR0CONR0'R0", C(=NR0)R0',
C(=NRo)NR0'R0", NR0C(=NRo')NRo"Ro'", OCOR0, COSR0, SCOR0, CSNR0R0', NRoCSRo', NRoCSNRo'Ro", COOR0, CONR0R0', CF3, NO2, CN, NR0COR'0, SO2R'0, SO2NR0R'o, NR0SO2R'o, un radical alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, en Cr C20, au moins un cycle de 4 à 7 atomes, saturé ou insaturé, contenant éventuellement au moins un hétéroatome, les cycles pouvant être séparés ou accolés, les radicaux alkyle et les cycles pouvant, en outre, être substitués, où R0, R0', Ro" et R0'", identiques ou différents, désignent un hydrogène, un radical alkyle en C C20 linéaire ou ramifié ou un radical aryle, éventuellement substitué ; dans une composition cosmétique de soin capillaire d'être humain pour réduire la chute des cheveux et/ou augmenter leur densité et/ou traiter l'alopécie andro-chrono- génétique et/ou traiter l'alopécie d'origine naturelle.
8. Utilisation d'au moins un composé hétérocyclique de formule (I) ou d'un de ses sels,
Figure imgf000053_0001
dans laquelle :
- Hy représente un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 atomes comportant éventuellement au moins une fonction carbonyle et/ou une fonction thiocarbonyle, le dit hétérocycle étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un halogène, les groupes OR, SR, NRR', COR, CSR, NRCONR'R", C(=NR)R', C(=NR)NR'R", NRC(=NR')NR"R'", OCOR, COSR, SCOR, CSNRR', NRCSR', NRCSNR'R", COOR, CONRR', CF3, CN, NRCOR', SO2R', SO2NRR', NRSO2R', les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés, en C C20, les cycles de 4 à 7 atomes, saturés ou insaturés, contenant éventuellement au moins un hétéroatome, ces cycles pouvant être séparés ou accolés, les radicaux alkyle et les cycles pouvant, en outre, être substitués, où R, R', R" et R'", identiques ou différents, désignent un hydrogène, un radical alkyle en C C20 linéaire ou ramifié ou un radical aryle, éventuellement substitué ;
- G représente O, S, NH ;
- R-i, R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un halogène, un groupe OR0, SR0, NR0R0', COR0, CSR0, NR0CONR0'R0", C(=NR0)R0', C(=NRo)NR0'Ro", NRoC(=NR0')NRo"Ro'", OCOR0, COSR0, SCOR0, CSNR0R0', NRoCSRo', NRoCSNRo'Ro", COOR0, CONR0R0', CF3, NO2, CN, NR0COR'0, SO2R'0, SO2NR0R'o, NR0SO2R'0, un radical alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, en C C20, au moins un cycle de 4 à 7 atomes, saturé ou insaturé, contenant éventuellement au moins un hétéroatome, les cycles pouvant être séparés ou accolés, les radicaux alkyle et les cycles pouvant, en outre, être substitués, où R0, R0', Ro" et R0'", identiques ou différents, désignent un hydrogène, un radical alkyle en C C20 linéaire ou ramifié ou un radical aryle, éventuellement substitué ; pour la préparation d'une composition capillaire d'être humain, destinée à induire et/ou stimuler la croissance des cheveux et/ou freiner leur chute et/ou augmenter leur densité et/ou traiter l'alopécie androgénique et/ou traiter l'alopécie d'origine naturelle.
9. Utilisation d'au moins un composé hétéro-cyclique de formule (I) ou de l'un de ses sels
Figure imgf000054_0001
dans laquelle :
- Hy représente un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 atomes comportant éventuellement au moins une fonction carbonyle et/ou une fonction thiocarbonyle, le dit hétérocycle étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un halogène, les groupes OR, SR, NRR', COR, CSR, NRCONR'R", C(=NR)R', C(=NR)NR'R", NRC(=NR')NR"R'", OCOR, COSR, SCOR, CSNRR', NRCSR', NRCSNR'R", COOR, CONRR', CF3, CN, NRCOR", SO2R', SO2NRR', NRSO2R', les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés, en C C20, les cycles de 4 à 7 atomes, saturés ou insaturés, contenant éventuellement au moins un hétéroatome, ces cycles pouvant être séparés ou accolés, les radicaux alkyle et les cycles pouvant, en outre, être substitués, où R, R', R" et R'", identiques ou différents, désignent un hydrogène, un radical alkyle en C C2o linéaire ou ramifié ou un radical aryle, éventuellement substitué ;
- G représente O, S, NH ;
- Ri, R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un halogène, un groupe OR0, SR0, NR0R0\ COR0, CSR0, NR0CONR0'Ro", C(=NR0)R0', C(=NR0)NRo'Ro", NR0C(=NRo')NRo"Ro"', OCOR0, COSR0, SCOR0, CSNR0R0', NRoCSRo', NRoCSNRo'Ro", COOR0, CONR0R0\ CF3, NO2, CN, NR0COR'0, SO2R'0, SO2NRoR'0, NR0SO2R'0, un radical alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, en C C20, au moins un cycle de 4 à 7 atomes, saturé ou insaturé, contenant éventuellement au moins un hétéroatome, les cycles pouvant être séparés ou accolés, les radicaux alkyle et les cycles pouvant, en outre, être substitués, où R0, R0', R0" et R0'", identiques ou différents, désignent un hydrogène, un radical alkyle en C C20 linéaire ou ramifié ou un radical aryle, éventuellement substitué ; dans une composition cosmétique de soin et/ou de maquillage des cils humains pour induire et/ou stimuler la croissance des cils et/ou augmenter leur densité.
10. Utilisation d'au moins un composé hétéro-cyclique de formule (I) ou de l'un de ses sels
Figure imgf000055_0001
dans laquelle :
- Hy représente un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 atomes comportant éventuellement au moins une fonction carbonyle et/ou une fonction thiocarbonyle, le dit hétérocycle étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un halogène, les groupes OR, SR, NRR', COR, CSR, NRCONR'R", C(=NR)R', C(=NR)NR'R",
NRC(=NR')NR"R'", OCOR, COSR, SCOR, CSNRR', NRCSR', NRCSNR'R", COOR,
CONRR', CF3, CN, NRCOR', SO2R', SO2NRR', NRSO2R', les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés, en C1-C-20, les cycles de 4 à 7 atomes, saturés ou
, insaturés, contenant éventuellement au moins un hétéroatome, ces cycles pouvant être séparés ou accolés, les radicaux alkyle et les cycles pouvant, en outre, être substitués, où R, R', R" et R'", identiques ou différents, désignent un hydrogène, un radical alkyle en CrC20 linéaire ou ramifié ou un radical aryle, éventuellement substitué ;
- G représente O, S, NH ; - Ri, R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un halogène, un groupe OR0, SR0, NR0R0', COR0, CSR0, NR0CONR0'Ro", C(=NR0)R0', C(=NRo)NR0'Ro", NRoC(=NRo')NR0"Ro'", OCOR0, COSR0, SCOR0, CSNR0R0', NRoCSRo', NRoCSNRo'Ro", COOR0, CONR0R0', CF3, NO2, CN, NR0COR'0, SO2R'0, SO2NR0R'o, NR0SO2R'0, un radical alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, en Cr C20, au moins un cycle de 4 à 7 atomes, saturé ou insaturé, contenant éventuellement au moins un hétéroatome, les cycles pouvant être séparés ou accolés, les radicaux alkyle et les cycles pouvant, en outre, être substitués, où R0, R0', R0" et R0'", identiques ou différents, désignent un hydrogène, un radical alkyle en C C2o linéaire ou ramifié ou un radical aryle, éventuellement substitué ; pour la préparation d'une composition de soin et/ou de traitement des cils humains, destinée à induire et/ou stimuler la croissance des cils et/ou augmenter leur densité.,,
11. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le ou les hétéroatomes de Hy sont choisis parmi O, N, S.
12. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que R2 et i R3 sont en position para ou meta de la partie A suivante :
Figure imgf000056_0001
13. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que R-\ représente un atome d'hydrogène.
14. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'un au moins des R2 et R3 représente CF3, OR0 ou COOR0 avec R0 valant H ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou non en CrC20 et mieux en CrC10.
15. Utilisation selon la revendication précédente, caractérisée en ce que COOR0 représente COOH ou COOCH2-CH3.
16. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que R2 représente COOH et R3 représente H ; R2 représente COOCH2-CH3 et R3 représente H ; ou R2 et R3 représentent CF3 ou OCH3.
17. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé de formule (I) comporte un ou deux groupements carbonyle, groupements dont le carbone fait partie de l'hétérocycle.
18. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé hétérocyclique présente la formule (llla) suivante ou la forme sel correspondante :
Figure imgf000056_0002
dans laquelle Z, Z' et G représentent indépendamment O ou S ; l'un au moins des R2 et R3 représente CF3, OR0 ou COOR0 avec R0 valant H ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou non en C C2o et mieux en C C10.
19. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé de formule (I) comprend un cycle thiazolidine-dione.
20. Utilisation selon la revendication 18, caractérisé en ce que lorsque Z = Z' = G, l'un au moins des R2 et R3 représente CF3 ou COOR0 avec R0 valant un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé en CrC10 et mieux en C1-C5 ; ou lorsque Z = Z' et sont différents de G, l'un au moins des R2 et R3 représente CF3 ou COOR0, avec R0 valant H.
21. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le sel du composé de formule (I) est un sel choisi parmi les sels de sodium, de potassium, les sels de zinc (Zn2+), de calcium (Ca2+), de cuivre (Cu2+), de fer (Fe2+), de strontium (Sr2+), de magnésium (Mg2+), de manganèse (Mn2+), d'ammonium, les sels de tri-éthanolamine, mono-éthanolamine, di-éthanolamine, hexadécylamine, N,N,N',N'- tétrakis-(hydroxy-propyl-2) éthylène di-amine, tris-hydroxyméthyl aminométhane, les hydroxydes, les carbonates, les halogénures, les sulfates, les phosphates, les nitrates.
22. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé est choisi parmi :
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000058_0003
Figure imgf000058_0004
23. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé de formule (I) ou un mélange de composés de formule (I) est utilisé à une concentration allant de 10"3 à 10 %, de préférence de 10"2 à 2 %, par rapport au poids total de la composition.
24. Utilisation selon l'une des revendications 2 à 23, caractérisée en ce que la composition est une composition à application topique.
25. Composition de soin ou de maquillage des fibres kératiniques, contenant un milieu physiologiquement acceptable et une quantité efficace d'au moins composé hétérocyclique de formule (I) ou d'un de ses sels,
Figure imgf000059_0001
dans laquelle :
- Hy représente un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 atomes comportant éventuellement au moins une fonction carbonyle et/ou une fonction thiocarbonyle, le dit hétérocycle étant éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi un halogène, les groupes OR, SR, NRR', COR, CSR, NRCONR'R", C(=NR)R\ C(=NR)NR'R", NRC(=NR')NR"R'", OCOR, COSR, SCOR, CSNRR', NRCSR', NRCSNR'R", COOR, CONRR', CF3, CN, NRCOR*, SO2R', SO2NRR', NRSO2R', les radicaux alkyle linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés, en C C2o, les cycles de 4 à 7 atomes, saturés ou insaturés, contenant éventuellement au moins un hétéroatome, ces cycles pouvant être séparés ou accolés, les radicaux alkyle et les cycles pouvant, en outre, être substitués, où R, R', R" et R'", identiques ou différents, désignent un hydrogène, un radical alkyle en C C20 linéaire ou ramifié ou un radical aryle, éventuellement substitué ;
- G représente O, S, NH ; - R-i, R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un halogène, un groupe OR0, SR0, NR0R0', COR0, CSR0, NR0CONR0'R0", C(=NR0)R0', C(=NRo)NR0'Ro", NR0C(=NRo')NRo"Ro'", OCOR0, COSR0, SCOR0, CSNR0R0', NRoCSRo', NRoCSNRo'Ro", COOR0, CONR0R0', CF3, NO2, CN, NR0COR'0, SO2R'0, SO2NR0R'o, NR0SO2R'o, un radical alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, en d- C20, au moins un cycle de 4 à 7 atomes, saturé ou insaturé, contenant éventuellement au moins un hétéroatome, les cycles pouvant être séparés ou accolés, les radicaux alkyle et les cycles pouvant, en outre, être substitués, où R0, Ro', Ro" et R0'", identiques ou différents, désignent un hydrogène, un radical alkyle en C C20 linéaire ou ramifié ou un radical aryle, éventuellement substitué.
26. Composition selon la revendication 25, caractérisée en ce que le ou les hétéroatomes de Hy sont choisis parmi O, N, S.
27. Composition selon la revendication 25 ou 26, caractérisée en ce que R2 et R3 sont en position para ou meta de la partie A suivante :
Figure imgf000060_0001
28. Composition selon l'une des revendications 25 à 27, caractérisée en ce que R-i représente un atome d'hydrogène.
29. Composition selon l'une des revendications 25 à 28, caractérisée en ce que l'un au moins des R2 et R3 représente CF3, OR0 ou COOR0 avec R0 valant H ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou non en CrC20 et mieux en C C10.
30. Composition selon l'une des revendications 25 à 29, caractérisée en ce que COORo représente COOH ou COOCH2-CH3.
31. Composition selon l'une des revendications 25 à 30, caractérisée en ce que R2 représente COOH et R3 représente H ; R2 représente COOCH2-CH3 et R3 représente
H ; ou R2 et R3 représentent CF3 ou OCH3.
32. Composition selon l'une des revendications 25 à 31, caractérisée en ce que le composé de formule (I) comporte un ou deux groupements carbonyle, groupements dont le carbone fait partie de l'hétérocycle.
33. Composition selon l'une des revendications 25 à 32, caractérisée en ce que le composé hétérocyclique présente la formule (llla) suivante ou la forme d'un sel:
Figure imgf000060_0002
dans laquelle Z, 71 et G représentent indépendamment O ou S ; l'un au moins des R2 et R3 représentent CF3, OR0 ou COOR0 avec R0 valant H ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou non en Cι-C20 et mieux en C Cι0.
34. Composition selon l'une des revendications 25 à 33, caractérisée en ce que le composé de formule (I) comprend un cycle 1 ,3-thiazolidine-2,4-dione.
35. Composition selon la revendication 34, caractérisée en ce que lorsque Z = Z' = G, l'un au moins des R2 et R3 représente CF3 ou COOR0 avec R0 valant un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé en C do et mieux en d-d ; ou lorsque Z = Z' et sont différents de G, l'un au moins des R2 et R3 représente CF3 ou COOR0, avec R0 valant H.
36. Composition selon l'une des revendications 25 à 35, caractérisée en ce que le sel de composé de formule (I) est un sel choisi parmi les sels de sodium, de potassium, les sels de zinc (Zn2+), de calcium (Ca2+), de cuivre (Cu2+), de fer (Fe2+), de strontium (Sr2*), de magnésium (Mg2+), de manganèse (Mn2+), d'ammonium, les sels de tri- éthanolamine, mono-éthanolamine, di-éthanolamine, hexadécylamine, de N,N,N',N'- tétrakis-(hydroxy-propyl-2) éthylène diamine, tris-hydroxyméthyl aminométhane, les hydroxydes, les carbonates, les halogénures, les sulfates, les phosphates, les nitrates.
37. Composition selon l'une des revendications 25 à 36, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est choisi parmi les composés suivants :
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000061_0003
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000062_0003
Figure imgf000062_0004
38. Composition selon l'une des revendications 25 à 37, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est utilisé à une concentration allant de 10"3 à 10 %, de préférence de 10"2à 2%, par rapport au poids total de la composition.
39. Composition selon l'une des revendications 25 à 38, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de crème ou de lotion de soin capillaire, de shampooing ou d'après-shampooing, de mascara capillaire ou des cils.
40. Composition selon l'une des revendications 25 à 39, caractérisée en ce que la composition est sous forme de solution ou suspension aqueuse, alcoolique ou hydroalcoolique.
41. Composition selon l'une des revendications 25 à 40, caractérisée en ce qu'elle contient d'autres ingrédients choisis parmi les solvants, les épaississants ou gélifiants de phase aqueuse ou de phase huileuse, les matières colorantes solubles dans le milieu de la composition, les charges ou pigments, les antioxydants, les conservateurs, les parfums, les électrolytes, les neutralisants, les polymères filmogènes, les agents bloqueurs d'UN., les actifs cosmétiques et pharmaceutiques autres que les composés de formule (I), leurs mélanges.
42. Composition selon l'une des revendications 25 à 41 , caractérisée en ce qu'elle contient au moins composé additionnel actif favorisant la repousse et/ou limitant la chute des fibres kératiniques.
43. Composition selon l'une des revendications 25 à 42, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un composé additionnel favorisant la repousse et/ou limitant la chute des cheveux choisi parmi l'aminexil, le 6-0-[(9Z,12Z)-octadéca-9,12- diènoyljhexapyranose, les agonistes de canaux potassium, les inhibiteurs de lipoxygénase, les inhibiteurs de bradykinine, les prostaglandines et leurs dérivés, les agonistes ou antagonistes des récepteurs des prostaglandines, les analogues non prostanoïques de prostaglandines, les vasodilatateurs, les antiandrogènes, les cyclosporines et leurs analogues, les anti-microbiens, les anti-inflammatoires, les rétinoïdes, le chlorure de benzalkonium, le chlorure de benzéthonium, le phénol, l'oestradiol, le maléate de chlorphéniramine, les dérivés de chlorophylline, le cholestérol, la cystéine, la méthionine, le menthol, l'huile de menthe poivrée, le panthoténate de calcium, le panthénol, le résorcinol, les activateurs de la protéine kinase C, les inhibiteurs de la glycosidase, les inhibiteurs de glycosaminoglycanase, les esters d'acide pyroglutamique, les acides hexosaccharidiques ou acyl- hexosacchariques, les éthylènes aryl substitués, les amino-acides Ν-acylés, les flavonoïdes, les dérivés et analogues d'ascomycine, les antagonistes d'histamine, les saponines, les inhibiteurs de protéoglycanase, les agonistes et antagonistes d'estrogènes, les pseudotèrines, les cytokines et les promoteurs de facteurs de croissance, les inhibiteurs d'IL-1 ou d'IL-6, les promoteurs d'IL-10, les inhibiteurs de TΝF, les vitamines, les benzophénones, l'hydantoïne, l'octopirox, l'acide rétinoïque, les agents antiprurigineux, les antiparasitaires, les antifongiques, les esters d'acide nicotinique, les agents antagonistes de calcium, les hormones, les triterpènes, les agents antiandrogènes, les inhibiteurs stéroïdiens ou non stéroïdiens des 5-α- réductases, les agonistes du récepteur FP, leurs mélanges.
44. Composition selon la revendication 43, caractérisée en ce que le composé additionnel est choisi parmi l'aminexil, les agonistes du récepteur FP et les vasodilatateurs.
45. Composition selon l'une des revendications 25 à 44, caractérisée en ce qu'elle contient, en outre, un autre actif choisi parmi les protéines, les hydrolysats de protéine, les acides aminés, les polyols, l'urée, l'allantoïne, les sucres et dérivés de sucre, les extraits végétaux, les hydroxy-acides, les dérivés du rétinol ou du tocophérol, les acides gras essentiels, les céramides, les huiles essentielles, l'acide salicylique ou ses dérivés comme le n-octanoyl-5 salicylique, les esters des hydroxy-acides et les phospholipides.
46. Composition de soin ou de maquillage des fibres kératiniques, comprenant dans un milieu physiologiquement acceptable, en particulier cosmétique, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels et au moins un actif additionnel favorisant la repousse des fibres kératiniques humaines et/ou limitant leur chute choisi parmi l'aminexil, les agonistes du récepteur FP et les vasodilatateurs.
47. Composition selon l'une des revendications 42 à 46, caractérisée en ce que l'actif additionnel est choisi parmi l'aminexil, le minoxidil, le latanoprost, le butaprost et le travoprost.
48. Procédé de traitement cosmétique des fibres kératiniques et/ou de la peau d'où émergent lesdites fibres, caractérisé par le fait qu'il consiste à appliquer sur les fibres et/ou la peau, une composition cosmétique telle que définie dans l'une quelconque des revendications 25 à 47, à laisser celle-ci en contact avec les fibres et/ou la peau, et éventuellement à rincer.
49. Procédé de soin cosmétique et/ou de maquillage des cils humains, en vue d'améliorer leur état et/ou leur aspect, caractérisé en ce qu'il consiste à appliquer sur les cils et/ou les paupières une composition de mascara comprenant au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels et à laisser celle-ci au contact des cils et/ou les paupières.
50. Procédé de soin cosmétique des cheveux et/ou du cuir chevelu humains, en vue d'améliorer leur état et/ou leur aspect, caractérisé en ce qu'il consiste à appliquer sur les cheveux et/ou le cuir chevelu, une composition cosmétique comprenant une quantité efficace- d'au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels, à laisser celle-ci en contact avec les cheveux et/ou le cuir chevelu, et éventuellement à rincer les cheveux et/ou le cuir chevelu.
51. Composé hétérocyclique de formule (IV) suivante ou l'un de ses sels :
Figure imgf000065_0001
dans laquelle Z, Z' et G représentent indépendamment O ou S ; X représente O, NH ou S ; R représente l'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, saturé en C do ; l'un au moins des R2 et R3 représente un hydrogène, CN, NO2, CF3, un radical phényle, ORo ou COORo, un radical alkyle linéaire ou ramifié, saturé en C C20 et mieux en d- C10, éventuellement substitué par OR0, avec R0 valant H ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé en C C20 et mieux en d-do, à condition que lorsque X = S et Z = Z' = G ou Z ≠ Z', alors R2 et R3 soient différents de COOH.
52. Composé hétérocyclique de formule (V) suivante ou l'un de ses sels
Figure imgf000065_0002
dans laquelle Z, Z' et G représentent indépendamment O ou S ; l'un au moins des R2 et R3 représente phényle, NO2, CF3, OR0, COORo ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, saturé en CrC20 et mieux en d-do, éventuellement substitué par OR0, avec R0 valant H ;ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé en d-do et mieux en C C10, à condition que lorsque Z = Z' = G ou Z ≠ Z', alors R2 et R3 soient différents de COOH.
53. Composé selon la revendication 51 ou 52, caractérisé en ce que lorsque Z = Z' = G, l'un au moins des R2 et R3 représente CF3, OR0 ou COOR0 avec R0 valant un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé en d-C10 e* rnieux en d-C5 ; ou lorsque Z = Z' et sont différents dé G, l'un au moins des R2 et R3 représente CF3 ou COORo, avec R0 valant H.
54. Composé selon l'une des revendications 51 à 53, caractérisé en ce qu'if est le disel de sodium de l'acide 4--{ 5-[(2,4-disulfo-1 ,3-thiazolidin-5-ylidène)méthyl]-2-furyl}' benzoïque.
55. Composé selon la revendication 51 , caractérisé en ce qu'il présente la formule (VI) suivante ou une forme sel correspondante :
Figure imgf000066_0001
dans laquelle Z, Z' et G représentent indépendamment O ou S ; l'un au moins des R2 et R3 représente un hydrogène, CN, CF3, NO2, OR0, COOR0 ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, saturé en Cι-C2o et mieux en C C10, éventuellement substitué par OR0, avec R0 valant H ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé en C C20 et mieux en d-Cιo.
56. Composé selon la revendication 51 , caractérisé en ce qu'il présente la formule (VII) suivante ou une forme sel correspondante :
Figure imgf000066_0002
dans laquelle Z, Z' et G représentent indépendamment O ou S ; R représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, saturé en d-C10 ; l'un au moins des R2 et R3 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, saturé en C C2o et mieux en d-C10, NO2, ORo avec R0 valant H ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, saturé en d-C20 et mieux en d-do-
57. Composé selon l'une des revendications 51 à 56, caractérisé en ce qu'il est sous, forme Z.
58. Utilisation cosmétique d'au moins un composé hétérocyclique de formule (I) ou d'un de ses sels dans une composition cosmétique, comme agent pour préserver la quantité et/ou l'activité des prostaglandines au niveau du follicule pileux.
59. Utilisation d'au moins un composé hétérocyclique de formule (I) ou d'un de ses sels pour la fabrication d'une composition destinée à préserver la quantité et/ou l'activité des prostaglandines au niveau du follicule pileux.
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