FR2925048A1 - Derives 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2- methypropanoyl)amino]benzoate; utilisations pour stimuler et/ou induire la pousse des fibres keratiniques et/ou freiner leur chute; compositions les contenant - Google Patents

Abstract

L'invention a pour objet également de nouveaux dérivés 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate de formule (I) dans laquelle- R désigne(i) un radical alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxyles, par un méthyle ou par un groupe NRR';(ii) un phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxyles, par un méthyle ou par un groupe NRR';(iii) un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 atomes pouvant contenir jusqu'à 4 hétéro atomes identiques ou non choisis parmi N, S ou O ; ledit hétérocycle pouvant être substitué par un ou plusieurs hydroxyles, par un méthyle ou par un groupe NRR',- R et R', identiques ou différents désignent hydrogène, un radical alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié.L'invention a également pour objet l'utilisation cosmétique de ces composés de formule (I) dans une composition de soin et/ou de maquillage des fibres kératiniques dans le but de stimuler et/ou induire leur pousse et/ou freiner leur chute et/ou augmenter leur densité et/ou améliorer leur aspectL'invention a trait également à une composition de soin et/ou de maquillage des cheveux ou des cils, destinée à induire et/ou stimuler leur pousse et/ou freiner leur chute et/ou augmenter leur densité et/ou améliorer leur aspect comprenant au moins un dérivé 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate de formule (I) et éventuellement en plus au moins un actif additionnel favorisant la pousse des fibres kératiniques humaines et/ou limitant leur chute et/ou l'augmentation de leur densité.

Description

Dérivés 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate ; utilisations pour stimuler et/ou induire la pousse des fibres kératiniques et/ou freiner leur chute ; compositions les contenant DOMAINE DE L'INVENTION

L'invention a pour objet également de nouveaux dérivés 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-10 hydroxy-2-methylpropanoyl)amino] benzoate de formule (I) particulière que l'on définira plus loin

L'invention a également pour objet l'utilisation cosmétique de nouveaux dérivés 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate de formule (I) 15 particulière que l'on définira plus loin en détail dans une composition de soin et/ou de maquillage des fibres kératiniques dans le but de stimuler et/ou induire leur pousse et/ou freiner leur chute et/ou augmenter leur densité et/ou améliorer leur aspect et/ou augmenter leur diamètre

20 L'invention a également pour objet une composition de soin et/ou de maquillage des fibres kératiniques contenant une quantité efficace d'au moins un dérivé 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate de formule (I), destinée à augmenter la densité de ces fibres et/ou améliorer leur aspect et/ou augmenter leur diamètre. 25 L'invention a trait également à une composition de soin et/ou de maquillage des cheveux ou des cils, destinée à induire et/ou stimuler leur pousse et/ou freiner leur chute et/ou augmenter leur densité et/ou améliorer leur aspect comprenant au moins un dérivé 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate de 30 formule (I) et au moins un actif additionnel favorisant la pousse des fibres kératiniques humaines et/ou limitant leur chute et/ou l'augmentation de leur densité et/ou augmenter leur diamètre.

Elle se rapporte, en outre, à un procédé de traitement cosmétique, destinés à stimuler 35 la croissance des fibres kératiniques et en particulier des cheveux et/ou freiner leur chute.

Les fibres kératiniques humaines auxquelles s'applique l'invention sont notamment les cheveux, les sourcils, les cils, les poils de barbe, de moustache. Plus spécialement, 40 l'invention s'applique aux cheveux et/ou aux cils humains.

ARRIÈRE PLAN DE L'INVENTION

Les fibres kératiniques humaines auxquelles s'applique l'invention sont notamment les 45 cheveux, les sourcils, les cils, les poils de barbe, de moustache et les poils pubiens. Plus spécialement, l'invention s'applique aux cheveux et/ou aux cils humains.

La croissance des cheveux et leur renouvellement sont principalement déterminés par l'activité des follicules pileux et de leur environnement matriciel. Leur activité est 50 cyclique et comporte essentiellement trois phases à savoir la phase anagène, la phase catagène et la phase télogène.

A la phase anagène (phase active ou de croissance), qui dure plusieurs années et au cours de laquelle les cheveux s'allongent, succède une phase catagène très courte et 55 transitoire qui dure quelques semaines. Au cours de cette phase, le cheveu subit une évolution, le follicule s'atrophie et son implantation dermique apparaît de plus en plus haute.

La phase terminale ou phase télogène, qui dure quelques mois, correspond à une phase de repos du follicule et le cheveu finit par tomber. A la fin de cette période de repos, un nouveau follicule est régénéré, sur place, et un autre cycle recommence. La chevelure se renouvelle donc en permanence et sur les 150 000 cheveux environ que comporte une chevelure, 10% environ sont au repos et seront remplacés en quelques mois.

La chute ou perte naturelle des cheveux peut être estimée, en moyenne, à quelques cent cheveux par jour pour un état physiologique normal. Ce processus de renouvellement physique permanent subit une évolution naturelle au cours du vieillissement, les cheveux deviennent plus fins et leurs cycles plus courts.

En outre, différentes causes peuvent entraîner une perte importante, temporaire ou définitive, des cheveux. Il peut s'agir de chute et d'altération des cheveux au décours d'une grossesse (post partum), au cours d'états de dénutrition ou de déséquilibres alimentaires, lors d'un stress physiologique ou encore au cours d'états d'asthénie ou de dysfonctionnement hormonal comme cela peut être le cas au cours ou au décours de la ménopause. Il peut également s'agir de chute ou d'altérations des cheveux en relation avec des phénomènes saisonniers.

Il peut s'agir également d'une alopécie, qui est essentiellement due à une perturbation du renouvellement capillaire entraînant dans un premier temps l'accélération de la fréquence des cycles au détriment de la qualité des cheveux, puis de leur quantité. Les cycles de croissance successifs aboutissent à des cheveux de plus en plus fins et de plus en plus courts, se transformant peu à peu en un duvet non pigmenté. Des zones sont touchées préférentiellement, notamment les golfes temporaux ou frontaux chez l'homme, et chez les femmes, on constate une alopécie diffuse du vertex.

Le terme alopécie recouvre aussi toute une famille d'atteintes du follicule pileux ayant pour conséquence finale la perte définitive, partielle ou générale des cheveux. Il s'agit plus particulièrement de l'alopécie androgénique. Dans un nombre important de cas, la chute précoce des cheveux survient chez des sujets prédisposés génétiquement, il s'agit alors d'alopécie andro-chrono-génétique ; cette forme d'alopécie concerne notamment les hommes.

Dans certaines dermatoses du cuir chevelu à caractéristique inflammatoire, telles que par exemple le psoriasis ou les dermatites séborrhéïques, la chute des cheveux peut être fortement accentuée ou entraîner des cycles des follicules fortement perturbés.

On recherche depuis de nombreuses années, dans l'industrie cosmétique ou pharmaceutique, des compositions permettant de supprimer ou de réduire l'alopécie, et notamment d'induire ou de stimuler la croissance des cheveux ou de diminuer leur chute.

On connaît dans la demande EP1169300 des dérivés esters d'acides (fluorohydroxyméthylpropionylamino) benzoïque qui ont été préconisés en cosmétique dans le but d'induire et/ou stimuler la pousse des fibres kératiniques notamment humaines et/ou freiner leur chute et/ou augmenter leur densité. Cependant ces composés présentent l'inconvénient d'être difficilement solubles dans les milieux hydroalcooliques.

La demanderesse a trouvé une nouvelle famille de composés dérivés 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate de formule (I) qui présentaient une activité favorable à la stimulation et/ou l'induction de la pousse des fibres kératiniques notamment humaine et/ou freiner leur chute et/ou augmenter leur densité et/ou améliorer leur aspect. Ces composés présentent de plus une meilleure solubilité dans les milieux hydroalcooliques que les composés esters d'acides (fluorohydroxyméthylpropionylamino) benzoïque de la demande EP1169300.

La présente invention a également pour objet de nouveaux dérivés 2-fluoro-4-[(3,3,3- trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate de formule (I) que l'on définira en détail ci-après ainsi que leurs sels et/ou leurs solvates..

La présente invention a pour objet l'utilisation cosmétique d'au moins un dérivés 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate de formule (I) dans une composition de soin et/ou de maquillage des fibres kératiniques en particulier humaines dans le but d'induire et/ou stimuler la pousse des fibres kératiniques notamment humaines et/ou freiner leur chute et/ou augmenter leur densité.

Les composés selon l'invention sont choisis parmi ceux répondant à la formule (I) suivante ainsi que leurs sels et/ou solvates : O F H dans laquelle - R désigne (i) un radical alkyle en Cl-C6 linéaire ou ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, 25 éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxyles, par un méthyle ou par un groupe NRR'; (ii) un phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxyles, par un méthyle ou par un groupe NRR'; (iii) un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 atomes pouvant contenir jusqu'à 4 hétéro atomes 30 identiques ou non choisis parmi N, S ou O ; ledit hétérocycle pouvant être substitué par un ou plusieurs hydroxyles, par un méthyle ou par un groupe NRR' , - R et R', identiques ou différents désignent hydrogène, un radical alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié.

35 Selon l'invention, les composés de formule (I) sont sous forme isolée, c'est-à-dire non polymérique.

"Au moins un" selon l'invention signifie un ou plusieurs (2, 3 ou plus). En particulier, la composition peut contenir un ou plusieurs composés de formule (I). Ce ou ces 40 composés peuvent être sous forme tautomère. Ce ou ces composés peuvent être des énantiomères et/ou des diastéréoisomères ou un mélange de ces isomères, en particulier un mélange racémique. Lorsque le composé comporte une ou plusieurs doubles liaisons, les différents isomères cis / trans sont inclus, ainsi que leur mélanges.

45 Par sels de composé de formule (I), on entend selon l'invention, les sels organiques ou inorganiques d'un composé de formule (I). 5 Comme sels inorganiques utilisables selon l'invention on peut citer les hydroxydes, les halogénohydrates (chlorhydrates par exemple), les carbonates, les hydrogénocarbonates, les sulfates, les hydrogénophosphates, les phosphates. Les sels organiques utilisables selon l'invention sont ceux des acides organiques comme les citrates, les lactates, les glycolates, les gluconates, les acétates, les propionates, les fumarates, les oxalates et les tartrates.

10 Comme solvates possibles des composés de formule (I), on peut citer les hydrates, les alcoolates ou les hydroalcoolates.

Le radical alkyle est de préférence un alkyle saturé ou insaturé comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, butyle, tertio-butyle, iso-propyle, 15 pentyle, hexyle. L'alkyle peut contenir au moins une double liaison carbone-carbone ou une triple liaison carbone-carbone, comme par exemple -CH=CH2, -CH2-CH=CH-CH3, -CH2-C CH.

Comme exemple d'hétérocycles utilisables dans l'invention, on peut citer 20 indépendamment les cycles azétidine, pyrrole, dihydropyrrole, pyrrolidine, imidazole, dihydro-imidazole, imidazolidine, , pyrazole, dihydropyrazole, pyrazolidine, oxazole, dihydro-oxazole, oxazolidine, isoxazole, dihydro-isoxazole, isoxazolidine, tétrazole, dihydropyridine, tétrahydropyridine, pipéridine, , dihydropyranne, dihydropyrimidine, tétrahydro-pyrimidine, pipérazine, pyridazine, pyrazine, triazine, morpholine, azépine, 25 diazépine.

Parmi les composés de formule (I), on peut citer à titre d'exemples les composés suivants ainsi que leurs sels et/ou solvates : - l'ethyl 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate de 30 structure (1) le 3-hydroxypropyl 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2- 35 methylpropanoyl)amino]benzoate de structure :

OH HOC (2) le pyridin-3-yl 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate de structure : (3) O F le 2-hydroxyethyl 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate de structure : OH HO (4) le 2,3 dihydroxypropyl 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate de structure : OH HO (5) - le phenyl 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate de structure : (6) OH le 2-(dimethylamino)ethyl 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate de structure : 5 10 OH N/ 1 O F le 4-methylphenyl 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate de structure :

OH - le butyl 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate de structure : le 2-hydroxypropyl 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate de structure : OH 6 (7) (8) (9) (10) 15 O F le 2-hydroxy-1-methylethyl 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate de structure : OH 20

Parmi les composés de formule (I) préférentiels, on choisira ceux de formule (I) pour lesquels R désigne un radical alkyle en Cl-C6 linéaire ou ramifié , saturé ou insaturé, éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxyles et plus particulièrement choisis parmi les composés (1) , (2), (5) (10), (11) tels que décrits précédemment et encore plus particulièrement le composé (1) de structure O (1) Les composés de formule (I) selon l'invention pour lesquels R désigne un radical alkyle 10 en Cl-C6 peuvent être obtenus par un procédé de synthèse selon le schéma A réactionnel suivant. ROH, H2SO4 reflux RO F3 OH HO CF3 schéma A (I) OH 15 On fait réagir l'acide 2-fluoro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl]amino] benzoïque de formule (Il) avec l'alcool ROH en présence d'acide sulfurique. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 5 heures. Après refroidissement, le mélange est versé sur de l'eau glacée. Le précipité est filtré, rincé avec de l'eau puis séché sous vide. 20 Les composés de formule (I) selon l'invention pour lesquels R désigne un radical alkyle en Cl-C6 substitué par un hydroxyle peuvent être obtenus par un procédé de synthèse selon le schéma réactionnel B suivant. HO H2SO4 reflux HO F3 OH HO CF3 (I) OH 25 schéma B On fait réagir l'acide 2-fluoro-4-[3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl]amino] benzoïque de formule (Il) avec un diol HO-R-OH en présence d'acide sulfurique, le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant une nuit. Après refroidissement, le mélange est dilué avec de l'eau puis extrait par 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée avec du sulfate de sodium, filtrée et concentrée au maximum. Le résidu jaune est chromatographié sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2)). L'huile légèrement jaune est triturée dans l'éther diéthylique. Le solide formé est filtré et séché sous vide.

Les composés de formule (I) selon l'invention pour lesquels R désigne un radical alkyle en Cl-C6 substitué par un hydroxyle peuvent être également obtenus par un procédé de synthèse selon le schéma réactionnel C suivant : OH HO Carbonyldiimidazole + Tétrahydrofurane OH (I) HO CF3 CF3 OH ti HO 65°C schéma C Sous flux d'azote, l'acide 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoïque est dissous dans le tétrahydrofuranne anhydre puis le carbonyldiimidazole est additionné. Le milieu réactionnel est chauffé à 65°C pendant 2 heures. Le diol HO-R-OH est introduit dans le mélange réactionnel qui est chauffé à 65°C pendant 2 heures puis maintenu sous agitation magnétique à température ambiante pendant une nuit. Le mélange réactionnel est concentré au maximum puis le résidu est dilué avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement par 3 fois avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N, par 3 fois avec de l'eau, par 3 fois avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis 3 fois avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée au maximum. Le résidu est trituré avec du dichlorométhane puis le solide formé est filtré et séché sous vide.

Les composés de formule (I) selon l'invention pour lesquels R désigne un radical alkyle 30 en C1-C6 substitué par un hydroxyle peuvent être aussi obtenus par un procédé de synthèse selon le schéma réactionnel D suivant : AI2SO3 acide, McSO3H HO HO4 80°C HO F3 OH CF3 CF3 OH

schéma D

On fait réagir l'acide 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl) amino]benzoïque de formule (Il) à un mélange d'acide méthanesulfonique et d'alumine acide préalablement préparé. Le diol est introduit dans le milieu réactionnel qui est ensuite chauffé à 80°C pendant 1h15. Après refroidissement, le mélange est coulé sur un mélange d'eau et de glace puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec de l'eau, par 2 fois avec une solution aqueuse à 5% d'hydrogénocarbonate de sodium et enfin de l'eau. Elle est séchée sur du sulfate de sodium, filtrée et concentrée au maximum. L'huile est purifiée par chromatographie sur gel de silice (gradient : dichlorométhane à dichlorométhane/méthanol (98/2)). Le solide obtenu est dissous dans le minimum d'acétone auquel est additionnée de l'eau ainsi qu'une petite quantité de noir végétal. Le mélange est maintenu sous agitation pendant 10 minutes puis filtré sur célite.

L'acétone est éliminée par évaporation et le produit précipite dans l'eau. Le solide est filtré, rincé avec de l'eau puis séché sous vide

Les composés de formule (I) selon l'invention pour lesquels R désigne un radical alkyle en C1-C6 substitué par deux hydroxyles adjacents peuvent être aussi obtenus par un procédé de synthèse selon le schéma réactionnel E suivant : HO OH CF3 HO OH CF3 schéma E

Dans une première étape, l'acide 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl) amino]benzoïque de formule (Il) est dissous dans un composé 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-alcanol auxquels est ajouté l'acide sulfurique à 97%. Le milieu réactionnel est chauffé à 85°C pendant 8 heures. Après refroidissement, le mélange est concentré au maximum. Le résidu est dilué avec de l'eau puis extrait par 3 fois avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée avec du sulfate de sodium, filtrée et concentrée au maximum. L'huile est chromatographiée sur gel de silice (gradient : dichlorométhane jusqu'à dichlorométhane/méthanol (98/2)). L'huile est dissoute dans l'éthanol et quelques milligrammes de noir végétal sont ajoutés, puis le mélange est chauffé à reflux durant 3 heures et filtré sur célite. Le filtrat est concentré au maximum puis chromatographié sur gel de silice (gradient : dichlorométhane jusqu'à dichlorométhane/méthanol (99/1)). On obtient un composé (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)alkyl 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate de formule (III).

Dans une deuxième étape, le (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)alkyll 2-fluoro-4-[(3,3,3- trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate de formule (III) est dissous dans le tétrahydrofuranne., solution dans laquelle est additionnée lentement une solution d'acide chlorhydrique 4N. Le mélange réactionnel est concentré au maximum. Le résidu est dilué dans de l'eau puis extrait par 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 2 fois avec une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée au maximum. L'huile obtenue est triturée avec de l'éther diéthylique et le précipité est filtré puis séché sous vide.

Les composés de formule (I) selon l'invention pour lesquels R désigne un hétérocycle peuvent être obtenus par un procédé de synthèse selon le schéma réactionnel F suivant. carbonylimidazole + tetrahydrofurane 65°C OH OH CF3 HO OH CF3 (I) schéma F

Sous flux d'azote, l'acide 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoïque de formule (Il) est dissous dans le tétrahydrofuranne anhydre puis le carbonyldiimidazole est additionné. Le milieu réactionnel est chauffé à 65°C pendant 1h30. L'hétérorocycle ROH dissous préalablement dans le tétrahydrofuranne anhydre est introduits dans le mélange réactionnel qui est maintenu sous agitation magnétique à température ambiante pendant une nuit. Le milieu réactionnel est de nouveau chauffé à 65°C pendant 3 heures puis après refroidissement, il est concentré au maximum. Le résidu est dilué avec de l'acétate d'éthyle puis est lavé successivement par 3 fois avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, par une fois avec de l'eau, par 2 fois avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N puis 3 fois avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée au maximum. Le résidu est trituré avec de l'éther diisopropylique puis filtré. Le solide obtenu est mis en suspension dans un minimum de mélange dichlorométhane/méthanol (98/2). Le solide obtenu est filtré puis séché sous vide.

Les composés de formule (I) selon l'invention pour lesquels R désigne un phényle peuvent être obtenus par un procédé de synthèse selon le schéma réactionnel G suivant.

OH TBTU, HOBt, CH2Cl2 anhydre, HO OH CF3 CF3 schéma G (I) OH Sous atmosphère inerte, l'acide 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzo'ique de formule (I) est dissous dans le dichlorométhane anhydre auquel est additionné le composé O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU) et le N-hydroxybenzotriazole (HOBt). Au milieu hétérogène, on ajoute la triéthylamine et la réaction est agitée 30 minutes à température ambiante. Le mélange devient homogène et le phénol est introduit. La réaction est agitée durant une nuit à température ambiante puis traitée par 50 mL d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée au maximum. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient de 80/20 à 50/50 éther de pétrole/acétate d'éthyle).

Les composés de formule (I) selon l'invention pour lesquels R désigne un phényle substitué par un alkyle peuvent être obtenus par un procédé de synthèse selon le schéma réactionnel H suivant. CF3 HO OH CF3 OH schéma H (I) Sous flux d'azote, l'acide 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzo'ique de, formule (Il) est dissous dans le tétrahydrofuranne anhydre puis le carbonyldiimidazole est additionné. Le milieu réactionnel est chauffé à 65°C pendant 2 heures. Le phenol substitué par un alkyle est introduit dans le mélange réactionnel qui est maintenu sous agitation magnétique à température ambiante pendant une nuit. Le mélange réactionnel est concentré au maximum. Le résidu est dilué avec de l'eau puis extrait par 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement par 3 fois avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, par 2 fois avec de l'eau et 2 fois avec une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée au maximum. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice (gradient de dichlorométhane 100% à 98/2 dichlorométhane/méthanol).

Les composés de formule (I) selon l'invention pour lesquels R désigne un radical alkyle 35 en C1-C6 substitué par un groupement NRR' peuvent être également obtenus par un procédé de synthèse selon le schéma réactionnel 1 suivant : HO p RR'NùROH F3 CDI, THF anhydre, 65°C CF3 OH OH schéma I

Sous flux d'azote, l'acide 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzo'ique est dissous dans le tétrahydrofuranne anhydre puis le carbonyldiimidazole est additionné. Le milieu réactionnel est chauffé à 65°C pendant 2 heures. Le composé RR'N-ROH est introduit goutte à goutte dans le mélange réactionnel qui est maintenu sous agitation magnétique à température ambiante pendant une nuit. Le mélange réactionnel est concentré au maximum ; le résidu est dilué avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N puis lavée par 2 fois avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse acide est amenée à pH 8 avec une solution de soude 1 N puis extraite par 2 fois avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée au maximum. La poudre obtenue est triturée avec de l'éther diéthylique puis filtrée et séchée sous vide.

Le composé de départ de toute ces synthèse à savoir l'acide 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzo'ique de formule (Il) peut également obtenu par un procédé de synthèse selon le schéma réactionnel J suivant : (I) CF3 1) SOCl2 /DMAC / -20 °C 2) DMAC/TA Rdt : 62% HO CF3 HO OH + HO NH2 OH

schéma J

Par exemple, 2,55 g d'acide 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-méthylpropanoïque sont dissous dans 20 mL de diméthylacétamide anhydre. La solution est dégazée pendant 10 minutes avec un flux d'argon. Le milieu réactionnel est refroidi à -20 °C et 1,2 mL de chlorure de thionyle (1,5 éq.) sont ajoutés. Après 1h à -20 °C, 1.67 g d'acide 4-amino-2-fluorobenzoïque dissous dans 65 mL de diméthylacétamide anhydre sont additionnés. Le milieu réactionnel est laissé 5 heures à température ambiante, puis versé sur 100 mL d'eau glacée. Le mélange est extrait par 2 fois 100 mL de dichlorométhane. La phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée. L'huile jaune obtenue est chromatographiée sur gel de silice (gradient : dichlorométhane jusqu'à dichlorométhane/méthanol (95/5)). L'huile obtenue est solubilisée avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% puis acidifiée à pH 1 avec une solution d'acide chlorhydrique à 37%. Le précipité est filtré, rincé avec de l'eau puis séché sous vide. 2 g de solide blanc sont obtenus (rendement = 62%). Les spectres de Résonance Magnétique Nucléaire et de Spectrométrie de Masse sont conformes.

L'invention se rapporte encore à l'utilisation cosmétique d'au moins un dérivé 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate de formule (I) ou de l'un de ses sels et/ou de ses solvates tel que défini précédemment, dans une composition de soin ou de traitement des fibres kératiniques notamment humaines dans le but d'induire et/ou stimuler la pousse des fibres kératiniques en particulier humaines et/ou freiner leur chute et/ou augmenter leur densité.

L'invention s'applique aussi aux fibres kératiniques des mammifères de l'espèce animale (chien, cheval ou chat par exemple).

Les fibres kératiniques humaines auxquelles s'applique l'invention sont notamment les cheveux, les sourcils, les cils, les poils de barbe, de moustache.

Aussi, l'invention se rapporte encore a l'utilisation cosmétique d'au moins un dérivé 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate de formule (I) ou de l'un de ses sels et/ou de ses solvates tel que défini précédemment, dans une composition cosmétique de soin capillaire d'être humain, dans le but de traiter l'alopécie d'origine naturelle et en particulier androgénique. Ainsi, cette composition permet de maintenir en bon état la chevelure et/ou lutter contre la chute naturelle des cheveux et plus spécialement celle des hommes. Cette composition permet ainsi de maintenir en bon état les cheveux et/ou améliorer leur état et/ou leur aspect.

L'invention a encore pour objet l'utilisation cosmétique d'au moins un dérivé 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate de formule (I) ou de l'un de ses sels et/ou de ses solvates tel que défini précédemment, dans une composition cosmétique de soin et/ou de maquillage des cils d'être humain, pour induire et/ou stimuler la pousse des cils et/ou augmenter leur densité Cette composition permet ainsi de maintenir en bon état les cils et/ou d'améliorer leur état et/ou leur aspect.

La présente invention a également pour objet un procédé de traitement cosmétique des fibres kératiniques humaines (cheveux ou cils notamment) et/ou de la peau d'où émergent lesdites fibres, y compris du cuir chevelu et des paupières, caractérisé par le fait qu'il consiste à appliquer sur lesdites fibres kératiniques et/ou ladite peau, une composition cosmétique comprenant au moins un dérivé 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate de formule (I) ou d'un de ses sels et/ou de ses solvates tel que défini précédemment, à laisser celle-ci en contact avec les fibres kératiniques et/ou la peau d'où émergent lesdites fibres, et éventuellement à rincer lesdites fibres et/ou ladite peau.

Ce procédé de traitement présente bien les caractéristiques d'un procédé cosmétique dans la mesure où il permet d'améliorer l'esthétique des fibres kératiniques humaines et notamment des cheveux et des cils en leur donnant une plus grande vigueur et un aspect amélioré. En outre, il peut être utilisé quotidiennement pendant plusieurs mois, sans prescription médicale.

Plus spécialement, la présente invention a pour objet un procédé de soin cosmétique des cheveux et/ou du cuir chevelu humains, en vue d'améliorer leur état et/ou leur aspect, caractérisé en ce qu'il consiste à appliquer sur les cheveux et/ou le cuir chevelu, une composition cosmétique comprenant une quantité efficace d'au moins un dérivé 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate de formule (I) ou d'un de ses sels et/ou de ses solvates tel que défini précédemment, à laisser celle-ci en contact avec les cheveux et/ou le cuir chevelu, et éventuellement à rincer les cheveux et/ou le cuir chevelu.55 L'invention a encore pour objet un procédé de soin cosmétique et/ou de maquillage des cils humains, en vue d'améliorer leur état et/ou leur aspect, caractérisé en ce qu'il consiste à appliquer sur les cils et/ou les paupières une composition de mascara comprenant au moins un dérivé 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2- methylpropanoyl)amino]benzoate de formule (I) ou d'un de ses sels et/ou de ses solvates tel que défini précédemment,et à laisser celle-ci au contact des cils et/ou les paupières. Cette composition de mascara peut être appliquée seule ou en sous-couche d'un mascara pigmenté classique et être éliminée comme un mascara pigmenté classique.

L'invention a encore pour objet une composition de soin et/ou de maquillage des fibres kératiniques, comprenant dans un milieu physiologiquement acceptable, en particulier cosmétique, au moins un dérivé 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate de formule (I)ou d'un de ses sels et/ou de ses solvates et au moins un actif additionnel favorisant la croissance des fibres kératiniques humaines et/ou limitant leur chute et/ou l'augmentation de leur densité.

DESCRIPTION DETAILLEE DES MODES DE REALISATION DE L'INVENTION Dans la suite du texte, et sauf mention exprès, l'emploi du terme composé de formule (I) doit être compris comme signifiant aussi bien le composé de formule (I), que l'un de ses sels, de ses solvates, en particulier hydrates ou l'un de ses sels solvatés (hydratés en particulier).

La quantité efficace d'un composé de formule (I) (salifié ou non, solvaté ou non) correspond à la quantité nécessaire pour obtenir le résultat désiré (à savoir augmenter la densité des fibres kératiniques et notamment des cheveux et des cils ou favoriser leur pousse). L'homme du métier est donc en mesure d'évaluer cette quantité efficace qui dépend de la nature du composé utilisé, de la personne à laquelle on l'applique, et du temps de cette application.

Dans la suite du texte, et sauf indication contraire, les quantités des différents ingrédients de la composition sont données en pourcentage en poids par rapport au poids total de la composition.

Pour donner un ordre de grandeur, selon l'invention, le composé de formule (I) (salifié ou non, solvaté ou non) ou un mélange de composés de formule (I) et/ou de leurs sels peut être utilisé en une quantité représentant de 10-3 % à 10% du poids total de la composition et préférentiellement en une quantité représentant de 10-3 à 5 % et mieux de 10-2 % à 2% du poids total de la composition, par exemple de 0,5 à 2 %.

La composition de l'invention peut être à usage cosmétique ou pharmaceutique. Préférentiellement, la composition de l'invention est à usage cosmétique. Aussi, la composition doit contenir un milieu physiologiquement acceptable non toxique et susceptible d'être appliqué sur la peau, y compris le cuir chevelu et les paupières, et sur les fibres kératiniques d'êtres humains. Par "cosmétique", on entend au sens de l'invention une composition d'aspect, d'odeur et de toucher agréables.

Le composé de formule (I), salifié ou non, solvaté ou non, peut être utilisé dans une composition qui doit être ingérée, injectée ou appliquée sur la peau ou sur les fibres kératiniques (sur toute zone cutanée ou des fibres à traiter).

Selon l'invention, le composé de formule (I) ou un mélange de composés de formule (I) peut être utilisé par la voie orale en une quantité de 0,1 à 300 mg par jour, notamment de 5 à 10mg/j. 5 Une composition préférée de l'invention est une composition à usage cosmétique et en particulier d'application topique sur la peau et les fibres kératiniques, et plus spécialement sur le cuir chevelu, les cheveux et les cils. Cette composition peut se présenter sous toutes formes galéniques connues adaptées au mode d'utilisation.

Pour une application topique sur la peau ou les fibres kératiniques, la composition peut 10 avoir la forme d'une solution ou suspension aqueuse, alcoolique ou hydro-alcoolique ou d'une suspension ou solution huileuse, d'une émulsion ou dispersion de consistance plus ou moins fluide et notamment liquide ou semi-liquide, obtenue par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), d'une émulsion ou dispersion solide (H/E) ou (E/H), d'un gel aqueux, hydro-alcoolique 15 ou huileux plus ou moins fluide ou solide, d'une poudre libre ou compactée à utiliser telle quelle ou à incorporer dans un milieu physiologiquement acceptable, ou encore de microcapsules ou microparticules, de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique.

20 On peut également envisager une composition sous forme de mousse ou encore sous forme de spray ou d'aérosol comprenant alors un agent propulseur sous pression.

Elle peut ainsi se présenter sous forme d'une lotion, sérum, lait, crème H/E ou E/H, gel, onguent, pommade, poudre, baume, patch, tampon imbibé, pain, mousse. 25 En particulier la composition à application sur le cuir chevelu ou les cheveux peut se présenter sous forme d'une lotion de soin capillaire, par exemple d'application journalière ou bi-hebdomadaire, d'un shampooing ou d'un après-shampooing capillaire, en particulier d'application bi-hebdomadaire ou hebdomadaire, d'un savon liquide ou 30 solide de nettoyage du cuir chevelu d'application journalière, d'un produit de mise en forme de la coiffure (laque, produit pour mise en pli, gel coiffant), d'un masque traitant, d'une crème ou d'un gel moussant de nettoyage des cheveux. Elle peut encore se présenter sous forme de teinture ou de mascara capillaire à appliquer au pinceau ou au peigne. 35 Par ailleurs, pour une application sur les cils ou les poils, la composition à laquelle s'applique l'invention peut se présenter sous forme d'un mascara, pigmenté ou non, à appliquer à la brosse sur les cils ou encore sur les poils de barbe ou de moustache.

40 Pour une composition à usage par injection, la composition peut se présenter sous forme de lotion aqueuse ou de suspension huileuse. Pour un usage par voie orale, la composition peut se présenter sous forme de capsules, de granulés, de sirops buvables ou de comprimés.

45 Selon un mode de réalisation particulier, la composition selon l'invention se présente sous forme de crème ou lotion capillaire, de shampooing ou d'après-shampooing capillaire, de mascara capillaire ou pour cils.

Les quantités des différents constituants de la composition selon l'invention sont celles 50 généralement utilisées dans les domaines considérés. En outre, ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles.

Lorsque la composition est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 2 % à 80 % en poids, et de préférence de 5 % à 50 % en poids par rapport au poids 55 total de la composition. La phase aqueuse est ajustée en fonction de la teneur en phase grasse et en composé(s) (I) ainsi que de celle des éventuels ingrédients additionnels, pour obtenir 100% en poids. En pratique la phase aqueuse représente de 5 % à 99,9% en poids.

La phase grasse peut contenir des composés gras ou huileux, liquides à température ambiante (25°C) et pression atmosphérique (760 mm de Hg), généralement appelés huiles. Ces huiles peuvent être compatibles ou non entre elles et former une phase grasse liquide macroscopiquement homogène ou un système bi- ou triphasique.

La phase grasse peut, en plus des huiles, contenir des cires, des gommes, des polymères lipophiles, des produits "pâteux" ou visqueux contenant des parties solides et des parties liquides.

La phase aqueuse contient de l'eau et éventuellement un ingrédient miscible en toute proportion à l'eau comme les alcools inférieurs en Cl à C8 tel que l'éthanol, l'isopropanol, les polyols comme le propylène glycol, le glycérol, le sorbitol ou encore l'acétone ou l'éther.

Les émulsionnants et coémulsionnants utilisés pour l'obtention d'une composition sous forme d'émulsion sont généralement utilisés dans les domaines cosmétique et pharmaceutique. Leur nature est, en outre, fonction du sens de l'émulsion. En pratique, l'émulsionnant et éventuellement le coémulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,1 % à 30 % en poids, de préférence de 0,5 à 20 % en poids et mieux de 1 à 8%. L'émulsion peut, en outre, contenir des vésicules lipidiques et notamment des liposomes.

Lorsque la composition est sous forme d'une solution ou d'un gel huileux, la phase grasse peut représenter plus de 90 % du poids total de la composition.

Avantageusement, pour une application capillaire topique, la composition est une solution ou suspension aqueuse, alcoolique ou hydro-alcoolique et mieux une solution ou suspension eau/éthanol. La fraction alcoolique peut représenter de 5% à 99,9% et mieux de 8% à 80%.

Pour une application mascara topique, la composition de l'invention est notamment sous forme d'une dispersion de cire-dans-eau ou de cire-dans-huile, d'une huile gélifiée, d'un gel aqueux, pigmenté ou non.

La composition de l'invention peut comprendre, en outre, d'autres ingrédients additionnels usuellement utilisés dans les domaines concernés, choisis parmi les solvants, les épaississants ou gélifiants de phase aqueuse ou de phase huileuse, les matières colorantes solubles dans le milieu de la composition, les particules solides du type charges ou pigments, les antioxydants, les conservateurs, les parfums, les électrolytes, les neutralisants, les polymères filmogènes, les agents bloqueurs d'U.V. comme les filtres solaires, les actifs cosmétiques et pharmaceutiques à action bénéfique pour la peau ou les fibres kératiniques, autres que les composés de formule (I), leurs mélanges. Ces additifs peuvent être présents dans la composition selon les quantités généralement utilisées dans le domaine cosmétique et dermatologique et notamment à raison de 0,01 à 50% du poids total de la composition et mieux de 0,1 à 20% et par exemple de 0,1 à 10 %. Ces additifs selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse et/ou dans les vésicules lipidiques et notamment des liposomes.

Bien entendu l'homme du métier veillera à choisir les éventuels ingrédients additionnels et/ou leur quantité de telle manière que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention, à savoir l'inhibition de la 15-PGDH de type 1 et notamment l'augmentation de la densité des fibres kératiniques, ne soient pas ou substantiellement pas, altérées par l'adjonction envisagée.

Comme solvants utilisables dans l'invention, on peut citer les alcools inférieurs en C2 à C8 comme l'éthanol, l'isopropanol, le propylène glycol et certaines huiles cosmétiques légères comme les alcanes en C6 à C16.

Comme huiles utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles d'origine minérale (huile de vaseline, isoparaffine hydrogénée), les huiles d'origine végétale (fraction liquide du beurre de karité, huile de tournesol, d'abricot, alcool ou acide gras), les huiles d'origine animale (perhydrosqualène), les huiles de synthèse (ester d'acide gras, huile de Purcellin), les huiles siliconées (polydiméthylsiloxane linéaire ou cyclique, phényltriméthicone) et les huiles fluorées (perfluoropolyéthers). Comme cires, on peut citer les cires siliconées, les cires d'abeille, de riz, de candellila, de carnauba ou paraffine, de polyéthylène.

Comme émulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple le stéarate ou laurate de glycérol, les stéarates ou oléates de sorbitol, les alkyl diméthiconecopolyol (avec alkyle 8) et leurs mélanges pour une émulsion E/H. On peut aussi utiliser le monostéarate ou monolaurate de polyéthylène glycol, le stéarate ou oléate de sorbitol polyoxyéthyléné, les diméthiconecopolyols et leurs mélanges pour une émulsion H/E.

Comme gélifiants hydrophiles utilisables dans l'invention, on peut citer les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides tels que l'hydroxypropylcellulose, les gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les Bentones, les sels métalliques d'acides gras comme les stéarates d'aluminium, la silice traitée hydrophobe, l'éthylcellulose, leurs mélanges.

Comme actif cosmétique ou pharmaceutique, autre que les composés de formule (I), utilisable dans l'invention, on peut citer les actifs hydrophiles comme les protéines ou les hydrolysats de protéine, les acides aminés, les polyols, l'urée, l'allantoïne, les sucres et les dérivés de sucre, les vitamines hydrosolubles, les extraits végétaux (ceux d'Iridacées ou de soja) et les hydroxy-acides comme les acides de fruits ou l'acide salicylique ; et les actifs lipophiles, comme le rétinol (vitamine A) et ses dérivés notamment esters (palmitate de rétinol), le tocophérol (vitamine E) et ses dérivés notamment esters (acétate de tocophérol), les acides gras essentiels, les céramides, les huiles essentielles, les dérivés de l'acide salicylique comme l'acide octanoyl-5 salicylique, les esters des hydroxy-acides, les phospholipides comme la lécithine, leurs mélanges.

Selon un mode particulier de réalisation de l'invention, on peut associer au composé de formule (I) ou de l'un de ses sels et/ou de ses solvates, des composés additionnels favorisant la croissance des fibres kératiniques humaines et/ou limitant leur chute et/ou l'augmentation de leur densité (cheveux, cils). Ces composés additionnels sont notamment choisis parmi les inhibiteurs de lipoxygénase tels que décrits dans EP 648488, les inhibiteurs de bradykinine décrits notamment dans EP 845700, les prostaglandines et leurs dérivés notamment ceux décrits dans WO 98/33497, WO 95/11003, JP 97-100091, JP 96-134242, les agonistes ou antagonistes des récepteurs des prostaglandines, les analogues non prostanoïques de prostaglandines tels que décrits dans EP 1175891 et EP1175890, WO 01/74307, WO 01/74313, WO 01/74314, WO 01/74315 ou WO 01/72268, leurs mélanges.

Comme autres composés actifs additionnels favorisant la pousse des fibres kératiniques et/ou limitant leur chute (notamment les cheveux ou les cils) pouvant être présents dans la composition selon l'invention on peut citer les vasodilatateurs, les antiandrogènes, les cyclosporines et leurs analogues, les antimicrobiens et antifongiques, les anti-inflammatoires, les rétinoïdes, seuls ou en mélange.

Les vasodilatateurs utilisables sont notamment les agonistes des canaux potassium incluant le minoxidil ainsi que les composés décrits dans les brevets US 3 382247, 5 756092, 5 772990, 5 760043, 5 466694, 5 438058, 4 973474, la cromakalim, le nicorandil et le diaxozide, seuls ou en association.

Les anti-androgènes utilisables incluent notamment les inhibiteurs stéroïdiens ou non stéroïdiens de 5a-réductase, comme le finastéride et les composés décrits dans US 5 516779, l'acétate de cyprostérone, l'acide azélaïque, ses sels et ses dérivés et les composés décrits dans US 5 480913, le flutamide, l'oxendolone, la spironolactone, le diéthylstilbestrol et les composés décrits dans les brevets US 5 411981, 5 565467 et 4 910226.

Les composés antimicrobiens ou antifongiques peuvent être choisis parmi les dérivés du sélénium, l'octopirox, le triclocarban, le triclosan, le pyrithione zinc, l'itraconazole, l'acide asiatique, l'hinokitiol, la mipirocine, les tétracyclines, notamment l'érythromycine et les composés décrits dans EP 0680745, le chlorhydrate de clidamycine, le peroxyde de benzoyle ou de benzyle, la minocycline et les composés appartenant à la classe des imidazoles tels que l'éconazole, le kétoconazole ou le miconazole ou leurs sels, les esters d'acide nicotinique, dont notamment le nicotinate de tocophérol, le nicotinate de benzyle et les nicotinates d'alkyles en C1-C6 comme les nicotinates de méthyle ou d'hexyle.

Les anti-inflammatoires peuvent être choisis parmi les anti-inflammatoires stéroïdiens comme les glucocorticoïdes, les corticostéroïdes (par exemple : l'hydrocortisone) et les anti-inflammatoires non stéroïdiens comme l'acide glycyrrhétinique et l'a-bisabolol, la benzydamine, l'acide salicylique et les composés décrits dans EP 0770399, WO 94/06434 et FR 2 268523.

Les rétinoïdes peuvent être choisis parmi l'isotrétinoïne, l'acitrétine, le tazarotène, le rétinal et l'adapalène.

Comme autres composés actifs additionnels pour favoriser la pousse et/ou limiter la chute des fibres kératiniques comme les cheveux et les cils, utilisables en association avec le composé de formule (I), salifié ou non, solvaté ou non, on peut citer l'aminexil, le 6-0-[(9Z,12Z)-octadéca-9,12-diènoyl]hexapyranose, le chlorure de benzalkonium, le chlorure de benzéthonium, le phénol, I'cestradiol, le maléate de chlorphéniramine, les dérivés de chlorophylline, le cholestérol, la cystéine, la méthionine, le menthol, l'huile de menthe poivrée, le panthoténate de calcium, le panthénol, le résorcinol, les activateurs de la protéine kinase C, les inhibiteurs de la glycosidase, les inhibiteurs de glycosaminoglycanase, les esters d'acide pyroglutamique, les acides hexosaccharidiques ou acyl-hexosaccharique, les éthylènes aryl substitués, les aminoacides N-acylés, les flavonoïdes, les dérivés et analogues d'ascomycine, les antagonistes d'histamine, les saponines, les inhibiteurs de protéoglycanase, les agonistes et antagonistes d'estrogènes, les pseudotèrines, les cytokines et les promoteurs de facteurs de croissance, les inhibiteurs d'IL-1 ou d'IL-6, les promoteurs d'IL-10, les inhibiteurs de TNF, les benzophénones et l'hydantoïne, l'acide rétinoïque ; les vitamines comme la vitamine D, les analogues de la vitamine B12, le panthoténol ; les triterpènes comme l'acide ursolique et les composés décrits dans US 5529769, US 5468888, US 5631282 ; les agents antiprurigineux comme la thénaldine, la triméprazine ou la cyproheptadine ; les antiparasitaires, en particulier le métronidazole, le crotamiton ou les pyréthrinoïdes ; les agents antagonistes de calcium, comme la cinnarizine, le diltiazem, la nimodipine, vérapamil, l'alvérine et la nifédipine ; les hormones telles que l'estriol ou ses analogues, la thyroxine et ses sels, la progestérone ; les agonistes du récepteur FP (récepteur aux prostaglandines du type F) tels que le latanoprost, l'acide (5E)-7-{(1 R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-[(3R)-3-hydroxy-5-phényl pentyl]cyclopentyl}hept-5-énoique, le bimatoprost, le travoprost, l'unoprostone et le butaprost ; les dérivés 0-acylés obtenus par estérification, partielle ou totale, de la vitamine F par le glucose tels que décrits dans la demande EP1688128 ; les inhibiteurs de la 15-hydroxy prostaglandine déshydrogénase ; leurs mélanges.

Comme autres composés actifs additionnels pour favoriser la pousse et/ou limiter la chute des fibres kératiniques comme les cheveux et les cils, utilisables en association avec le composé de formule (I), salifié ou non, solvaté ou non, on peut citer les dérivés pyridine-dicarboxylate ou de l'un de leurs sels tels que ceux décrits dans la demande EP1352629 et plus particulièrement le pyridine-2,4-dicarboxylate de diéthyle.

Avantageusement, la composition selon l'invention comprend au moins un composé de formule (I) tel que défini précédemment et au moins une prostaglandine ou un dérivé de prostaglandine comme par exemple les prostaglandines de la série 2 dont notamment PGF2-a et PGE2 sous forme acide , saline ou ester (exemple les isopropyl esters), leurs dérivés comme le 16,16 diméthyl PGE2, le 17 phényl PGE2, le 16,16 diméthyl PGF2-a, le 17 phényl PGF2-a les prostaglandines de la série 1 comme le 11 déoxy prostaglandine El, le 1 déoxy prostaglandine El sous forme acide, saline ou ester, leurs analogues notamment le latanoprost, l'acide (5E)-7-{(1 R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-[(3R)-3-hydroxy-5-phénylpentyl]cyclopentyl} hept-5-énoique, le viprostol, le bimatoprost, le cloprosténol le travoprost, le fluprosténol, le cloprosténol, le butaprost, l'unoprostone, le misoprostol, leurs sels ou leurs esters.

De manière préférée, la composition contient au moins un agoniste non prostanoïque des récepteurs EP2 et/ou EP4 notamment tel que décrit dans EP 1175892.

De manière particulièrement préférée, le composé actif additionnel sera choisi parmi l'aminexil, le minoxidil, les dérivés 0-acylés obtenus par estérification, partielle ou totale, de la vitamine F par le glucose ; le latanoprost, l'acide (5E)-7-{(1 R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-[(3R)-3-hydroxy-5-phénylpentyl]cyclopentyl} -hept-5-énoique, le butaprost, le bimatoprost et le travoprost, le pyridine-2,4-dicarboxylate de diéthyle ou leurs mélanges.

On peut également envisager que la composition comprenant au moins le composé de formule (I), salifié ou non, solvaté ou non, soit sous forme liposomée, telle que notamment décrite dans le document WO 94/22468. Ainsi, le composé encapsulé dans les liposomes peut être délivré sélectivement au niveau du follicule pileux.

La composition selon l'invention peut être appliquée sur les zones alopéciques du cuir chevelu et sur les cheveux d'un individu, et éventuellement laissée en contact plusieurs heures et éventuellement rincée. On peut, par exemple, appliquer la composition contenant une quantité efficace d'un composé de formule (I), salifié ou non, solvaté ou non, le soir, garder celle-ci au contact toute la nuit et éventuellement effectuer un shampooing le matin. Ces 10 15 applications peuvent être renouvelées quotidiennement pendant un ou plusieurs mois suivant les individus.

Avantageusement, dans le procédé selon l'invention, on applique sur les zones à 5 soigner ou traiter du cuir chevelu entre 5 et 500 L d'une solution ou composition telle que définie précédemment, comprenant de 0,001% à 5 % d'inhibiteur de la 15-PGDH.

On va maintenant donner à titre d'illustration des exemples de réalisation de l'invention qui ne sauraient limiter en aucune façon sa portée.

EXEMPLES

EXEMPLE 1 : préparation de l'ethyl 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hvdroxv-2-methvl propanovl)aminolbenzoate -composé (1) : EtOH, H2SO4 reflux Rdt : 82% HO F3 OH F3 OH 1 g de l'acide 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl) amino]benzoïque sont dissous dans 40 mL d'éthanol auxquels sont ajoutés 1 mL d'acide sulfurique à 97%. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 5 heures. 20 Après refroidissement, le mélange est versé sur de l'eau glacée. Le précipité est filtré, rincé avec de l'eau puis séché sous vide. 0.9 g de solide blanc sont obtenus (rendement = 82%). Les spectres de Résonance Magnétique Nucléaire et de Spectrométrie de Masse sont conformes.

25 EXEMPLE 2: préparation du 3-hvdroxvpropvl 2-fluoro-4-f(3,3,3-trifluoro-2- hydroxy-2-methylpropanoyl)aminolbenzoate-composé (2) OH 550 mg de l'acide 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl) 30 amino]benzoïque sont dissous dans 5 mL de 1,3-propanediol auxquels sont ajoutées 3 à 4 gouttes d'acide sulfurique à 97%. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant une nuit. Après refroidissement, le mélange est dilué avec de l'eau puis extrait par 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée avec du sulfate de sodium, filtrée et concentrée au maximum. Le résidu jaune est chromatographié sur gel 35 de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2)). L'huile légèrement jaune est triturée dans l'éther diéthylique. Le solide formé est filtré et séché sous vide. 106 mg de solide blanc sont obtenus (rendement = 17%). Les spectres de Résonance Magnétique Nucléaire et de Spectrométrie de Masse sont conformes. HO HO J

H2SO4 reflux Rdt : 170/0 HO OH CF3 F3 EXEMPLE 3 : préparation du pvridin-3-vl 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl) aminolbenzoate-composé 3 CDI, THF anhydre, 65°C OH HO OH CF3 CF3 25 Rdt : 44% OH Sous flux d'azote, 1 g de l'acide 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzo'ique sont dissous dans 20 mL de tétrahydrofuranne anhydre puis 659 mg de carbonyldiimidazole sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé à 65°C pendant 1h30. 644 mg de 3-hydroxypyridine dissous préalablement dans 5 mL de tétrahydrofuranne anhydre sont introduits dans le mélange réactionnel qui est maintenu sous agitation magnétique à température ambiante pendant une nuit. Le milieu réactionnel est de nouveau chauffé à 65°C pendant 3 heures puis après refroidissement, il est concentré au maximum. Le résidu est dilué avec de l'acétate d'éthyle puis est lavé successivement par 3 fois avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, par une fois avec de l'eau, par 2 fois avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N puis 3 fois avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée au maximum. Le résidu est trituré avec de l'éther diisopropylique puis filtré. Le solide obtenu est mis en suspension dans un minimum de mélange dichlorométhane/méthanol (98/2). Le solide blanc est filtré puis séché sous vide. 540 mg d'une poudre blanche sont obtenus (rendement = 44%). Les spectres de Résonance Magnétique Nucléaire et de Spectrométrie de Masse sont conformes.

EXEMPLE 4 : préparation du 2-hydroxyethyl 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methvlpropanovl) aminolbenzoate-composé (4) OH HO CDI, THF anhydre, 65°C HO F3 OH HO CF3 Rdt : 62% OH Sous flux d'azote, 0.5 g de l'acide 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzo'ique sont dissous dans 7 mL de tétrahydrofuranne anhydre puis 0.36 g de carbonyldiimidazole sont additionnés. Le milieu réactionnel est 30 chauffé à 65°C pendant 2 heures. 1.5 mL d'éthylène glycol sont introduits dans le mélange réactionnel qui est chauffé à 65°C pendant 2 heures puis maintenu sous agitation magnétique à température ambiante pendant une nuit. Le mélange réactionnel est concentré au maximum puis le résidu est dilué avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement par 3 fois avec une solution 35 d'acide chlorhydrique 1 N, par 3 fois avec de l'eau, par 3 fois avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis 3 fois avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée au maximum. Le résidu est trituré avec du dichlorométhane puis le solide formé est filtré et séché sous vide. 354 mg d'une poudre blanche sont obtenus (rendement = 62%). 40 Les spectres de Résonance Magnétique Nucléaire et de Spectrométrie de Masse sont conformes.

EXEMPLE 5 : préparation en deux étapes du 2,3-dihvdroxvpropvl 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl) aminolbenzoate-composé (5) HO HO CF, OH a) Synthèse du (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate

500 mg de l'acide 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl) amino]benzoïque sont dissous dans 6 mL de 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-methanol auxquels sont ajoutées 3 à 4 gouttes d'acide sulfurique à 97%. Le milieu réactionnel est chauffé à 85°C pendant 8 heures. Après refroidissement, le mélange est concentré au maximum. Le résidu est dilué avec de l'eau puis extrait par 3 fois avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée avec du sulfate de sodium, filtrée et concentrée au maximum. L'huile est chromatographiée sur gel de silice (gradient : dichlorométhane jusqu'à dichlorométhane/méthanol (98/2)). L'huile est dissoute dans l'éthanol et quelques milligrammes de noir végétal sont ajoutés, puis le mélange est chauffé à reflux durant 3 heures et filtré sur célite. Le filtrat est concentré au maximum puis chromatographié sur gel de silice (gradient : dichlorométhane jusqu'à dichlorométhane/méthanol (99/1)). 250 mg d'une huile incolore sont obtenus (rendement = 40%). Les spectres de Résonance Magnétique Nucléaire et de Spectrométrie de Masse sont conformes.

b) Synthèse du 2,3-dihydroxypropyl 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2- methylpropanoyl)amino]benzoate 200 mg de 2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate sont dissous dans 2.5 mL de tétrahydrofuranne auxquels sont additionnées lentement 2.5 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 4N. Le mélange réactionnel est concentré au maximum. Le résidu est dilué dans de l'eau puis extrait par 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 2 fois avec une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée au maximum. L'huile jaune est triturée avec de l'éther diéthylique et le précipité est filtré puis séché sous vide. 65 mg d'une poudre blanche sont obtenus (rendement = 36%). Les spectres de Résonance Magnétique Nucléaire et de Spectrométrie de Masse sont conformes.

EXEMPLE 6 : préparation du phenyl 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methyl propanoyl)aminolbenzoate-composé (6) OH TBTU, HOBt, CH2Cl2 anhydre, HO OH CF3 CF3 Rdt : 56% OH Sous atmosphère inerte, 23 g de l'acide 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzo'ique sont dissous dans 150 mL de dichlorométhane anhydre auxquels sont additionnés 30 g de O-benzotriazol-1 -yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate et 6.3g de N-hydroxybenzotriazole. Au milieu hétérogène, 18.4 mL de triéthylamine sont ajoutés et la réaction est agitée 30 minutes à température ambiante. Le mélange devient homogène et 30.8g de phénol sont introduits. La réaction est agitée durant une nuit à température ambiante puis traitée par 50 mL d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée au maximum. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient de 80/20 à 50/50 éther de pétrole/acétate d'éthyle). 16.3 g d'un solide beige sont obtenus (rendement = 56%). Les spectres de Résonance Magnétique Nucléaire et de Spectrométrie de Masse sont conformes.

EXEMPLE 7 : préparation du 2-(dimethylamino)ethyl 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2- hydroxy-2-methylpropanoyl)aminolbenzoate ùcomposé (7) N OH --N CDI, THF anhydre, 65°C CF3 HO F3 OH Rdt : 44% OH Sous flux d'azote, 0.5 g de l'acide 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2- methylpropanoyl)amino]benzoïque sont dissous dans 5 mL de tétrahydrofuranne anhydre puis 0.33 g de carbonyldiimidazole sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé à 65°C pendant 2 heures. 205 L de N,N-diméthyléthanolamine sont introduits goutte à goutte dans le mélange réactionnel qui est maintenu sous agitation magnétique à température ambiante pendant une nuit. Le mélange réactionnel est concentré au maximum ; le résidu est dilué avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N puis lavée par 2 fois avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse acide est amenée à pH 8 avec une solution de soude 1 N puis extraite par 2 fois avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée au maximum. La poudre jaune clair est triturée avec de l'éther diéthylique puis filtrée et séchée sous vide. 275 mg d'une poudre blanche sont obtenus (rendement = 44%). Les spectres de Résonance Magnétique Nucléaire et de Spectrométrie de Masse sont conformes.

EXEMPLE 8 : préparation du 4-methylphenyl 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl) aminolbenzoate-composé (8) CDI, THF anhydre, %~/CF3 65°C Rdt : 11% OH Sous flux d'azote, 0.5 g de l'acide 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoïque sont dissous dans 5 mL de tétrahydrofuranne anhydre puis 0.33 g de carbonyldiimidazole sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé à 65°C pendant 2 heures. 167 mg de p-crésol sont introduits dans le mélange réactionnel qui est maintenu sous agitation magnétique à température ambiante pendant une nuit. Le mélange réactionnel est concentré au maximum. Le résidu est dilué avec de l'eau puis extrait par 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement par 3 fois avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, par 2 fois avec de l'eau et 2 fois avec une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée au maximum. L'huile jaune est purifiée par chromatographie sur gel de silice (gradient de dichlorométhane 100% à 98/2 dichlorométhane/méthanol). 65 mg d'une poudre blanche sont obtenus (rendement = 11%). Les spectres de Résonance Magnétique Nucléaire et de Spectrométrie de Masse sont conformes.

EXEMPLE 9 : préparation du butyl 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methyl propanoyl)aminolbenzoate-composé (9) Na2SO4,H2SO4 CF3 reflux OH Rdt :16% 1 g de l'acide 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl) amino]benzoïque sont dissous dans 10 mL de butanol auxquels sont ajoutées 3 à 4 gouttes d'acide sulfurique à 97% ainsi que quatre spatules de sulfate de sodium. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant une nuit. Après refroidissement, le mélange est filtré puis concentré au maximum (co-évaporation au cyclohexane). Le résidu est dilué avec 100 mL de dichlorométhane puis lavé successivement avec 100 mL d'une solution de soude 1 N et avec 50 mL d'une solution saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée avec du sulfate de sodium, filtrée et concentrée au maximum. L'huile est purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2)). L'huile est diluée dans 30 mL d'heptane et maintenue sous agitation à température ambiante pendant une nuit. Le précipité formé est filtré puis séché sous vide. 190 mg d'une poudre blanche sont obtenus (rendement = 16%). Les spectres de Résonance Magnétique Nucléaire et de Spectrométrie de Masse sont conformes. OH HO F3 OH OH HO CF3 HO EXEMPLE 10 : préparation du 2-hydroxypropyl 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl) aminolbenzoate-composés (10) et (11) Al2S03 acide, McSO3H HO HO- 80°C Rdt : 50% HO OH CF3 CF3 CF3 30 OH 500 mg de l'acide 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl) amino]benzoïque sont additionnés à un mélange de 1.7 mL d'acide méthanesulfonique et 52 mg d'alumine acide préalablement préparé. 130 mg de propylène glycol sont introduits dans le milieu réactionnel qui est ensuite chauffé à 80°C pendant 1h15.

Après refroidissement, le mélange est coulé sur un mélange d'eau et de glace puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec de l'eau, par 2 fois avec une solution aqueuse à 5% d'hydrogénocarbonate de sodium et enfin de l'eau. Elle est séchée sur du sulfate de sodium, filtrée et concentrée au maximum. L'huile est purifiée par chromatographie sur gel de silice (gradient : dichlorométhane à dichlorométhane/méthanol (98/2)). Le solide obtenu est dissous dans le minimum d'acétone auquel est additionnée de l'eau ainsi qu'une petite quantité de noir végétal. Le mélange est maintenu sous agitation pendant 10 minutes puis filtré sur célite. L'acétone est éliminée par évaporation et le produit précipite dans l'eau. Le solide est filtré, rincé avec de l'eau puis séché sous vide. 300 mg d'une poudre blanche sont obtenus (rendement = 50%). Cette poudre blanche contient 55% de 2-hydroxypropyl 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate et 45% de 2-hydroxy-1-methylethyl 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate. Les spectres de Résonance Magnétique Nucléaire et de Spectrométrie de Masse sont conformes.

EXEMPLE 11 : Lotion capillaire Composé 1 3,88 g Propylène glycol 20,00 g Alcool éthylique 50,00 g - Eau qsp 100,00 g 35 On applique cette lotion sur le cuir chevelu, une à deux fois par jour, à raison d'1 ml par application, en massant légèrement le cuir chevelu pour faire pénétrer l'actif. La chevelure est ensuite séchée à l'air libre. Cette lotion permet de diminuer la chute des cheveux. Elle permet aussi d'améliorer l'aspect des cheveux. 25 EXEMPLE 12 : Mascara cire/eau 5 Cire d'abeilles 6,00 Cire de paraffine 13,00 Huile de jojoba hydrogénée 2,00 0/0 Polymère filmogène hydrosoluble 3,00 10 Stéarate de triéthanolamine 8,00 Composé 1 1,00 Pigment noir 5,00 Conservateur qs Eau qsp 100,00 % 15 Ce mascara s'applique sur les cils comme un mascara classique avec une brosse à mascara. 20 EXEMPLE 13 : Lotion capillaire Composé 1 3,88 g Latanoprost 0,10 g Propylène glycol 20,00 g Alcool éthylique 50,00 g Eau qsp 100,00 g 30 On applique cette lotion sur le cuir chevelu, une à deux fois par jour, à raison d'1 ml par application, en massant légèrement le cuir chevelu pour faire pénétrer l'actif. La chevelure est ensuite séchée à l'air libre. Cette lotion permet de diminuer la chute des cheveux. Elle permet aussi d'améliorer l'aspect des cheveux. 26 15 27 EXEMPLE 14 : Lotion capillaire Composé 1 3,88 g Travoprost 0,1 g Propylène glycol 20,00 g Alcool éthylique 50,00 g Eau qsp 100,00 g On applique cette lotion sur le cuir chevelu, une à deux fois par jour, à raison d'1 ml par 10 application, en massant légèrement le cuir chevelu pour faire pénétrer l'actif. La chevelure est ensuite séchée à l'air libre. Cette lotion permet de diminuer la chute des cheveux. Elle permet aussi d'améliorer l'aspect des cheveux.

EXEMPLE 15 : Lotion capillaire Composé 1 3,88 g Alcool éthylique 50,00 g Eau qsp 100,00 g

20 On applique cette lotion sur le cuir chevelu, une à deux fois par jour, à raison d'1 ml par application, en massant légèrement le cuir chevelu pour faire pénétrer l'actif. La chevelure est ensuite séchée à l'air libre. Cette lotion permet de diminuer la chute des cheveux. Elle permet aussi d'améliorer l'aspect des cheveux.

25 EXEMPLE 16 : Tests comparatifs de solubilité dans un milieu hvdroalcoolique entre un composé de l'invention et un composé de la demande EP1169300

Dans un mélange Ethanol/Propyleneglycol/eau (50/20/30), on compare la solubilité à température ambiante dans ledit mélange de chacun des composés suivants Composé 6 de l'invention de structure : 30 (6) OH Exemple 1 de la demande EP1169300 CH3 35 HO Le composé (6) est soluble à 0,12 M contrairement au composé de l'art antérieur. 25

Claims (23)

REVENDICATIONS

1. Dérivé

2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate répondant à la formule (I) suivante ainsi que sels et/ou ses solvates : dans laquelle - R désigne (i) un radical alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, 10 éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxyles, par un méthyle ou par un groupe NRR'; (ii) un phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxyles, par un méthyle ou par un groupe NRR'; (iii) un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 atomes pouvant contenir jusqu'à 4 hétéro atomes 15 identiques ou non choisis parmi N, S ou O ; ledit hétérocycle pouvant être substitué par un ou plusieurs hydroxyles, par un méthyle ou par un groupe NRR' , - R et R', identiques ou différents désignent hydrogène, un radical alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié. 20 2. Dérivé selon la revendication 1, choisi parmi les composés suivants ainsi que leurs sels et/ou solvates : - l'ethyl 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate de structure le

3-hydroxypropyl 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate de structure : OH (1) OH HOC 30 (2)le pyridin-3-yl 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate de structure : (3) O F le 2-hydroxyethyl 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate de structure : (4) O F le 2,3 dihydroxypropyl 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2- methylpropanoyl)amino]benzoate de structure : OH (5) - le phenyl 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate de 15 structure : (6) OH le 2-(dimethylamino)ethyl 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2- 20 methylpropanoyl)amino]benzoate de structure : 5 10OH N/ 1 O F le

4-methylphenyl 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate de structure : OH - le butyl 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate de structure : le 2-hydroxypropyl 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate de structure : OH 30 (7) (8) (9) (10) 15 O F le 2-hydroxy-1-methylethyl 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate de structure : OH 20 103. Dérivé selon la revendication 1 ou 2, où les composés de formule (I) sont choisis parmi ceux pour lesquels R désigne un radical alkyle en Cl-C6 linéaire ou ramifié , saturé ou insaturé, éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxyles. 4. Dérivé selon la revendication 2 ou 3, choisi parmi les composés (1), (2) (5), (10) et (11) ou leurs sels et/ou leurs solvates :

5. Dérivé selon la revendication 4, caractérisé où il est le composé (1) de structure O (1) OH

6. Utilisation cosmétique d'au moins un dérivé 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate de formule (I) ou de l'un de ses sels et/ou de ses 15 solvates tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans une composition de soin et/ou de maquillage des fibres kératiniques en particulier humaines, dans le but d'induire et/ou stimuler la pousse des fibres kératiniques et/ou freiner leur chute et/ou augmenter leur densité. 20

7. Utilisation selon la revendication 6, où les fibres kératiniques humaines sont choisies parmi les cheveux, les sourcils, les cils, les poils de barbe, de moustache.

8. Utilisation selon la revendication 6 ou 7, dans une composition cosmétique de soin capillaire d'être humain, dans le but de traiter l'alopécie d'origine naturelle et en 25 particulier androgénique.

9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, dans une composition cosmétique de soin et/ou de maquillage des cils d'être humain, pour induire et/ou stimuler la pousse des cils et/ou augmenter leur densité.

10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisée en ce que le composé de formule (I) ou un mélange de composés de formule (I) est utilisé à une concentration allant de 10-3 à 10 %, de préférence de 10-2 à 2 %, par rapport au poids total de la composition.

11. Utilisation selon l'une des revendications 6 à 10, caractérisée en que la composition est une composition à application topique.

12. Procédé de soin cosmétique des cheveux et/ou du cuir chevelu humains, en vue 40 d'améliorer leur état et/ou leur aspect, caractérisé en ce qu'il consiste à appliquer sur les cheveux et/ou le cuir chevelu, une composition cosmétique comprenant au moins un dérivé 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate de formule (I) ou de l'un de ses sels et/ou de ses solvates tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 5, à laisser celle-ci en contact avec les cheveux 45 et/ou le cuir chevelu, et éventuellement à rincer les cheveux et/ou le cuir chevelu. 30 35

13. Procédé de soin cosmétique et/ou de maquillage des cils humains, en vue d'améliorer leur état et/ou leur aspect, caractérisé en ce qu'il consiste à appliquer sur les cils et/ou les paupières une composition de mascara comprenant au moins un dérivé 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate de formule (I) ou de l'un de ses sels et/ou de ses solvates tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 5 et à laisser celle-ci au contact des cils et/ou les paupières.

14. Composition de soin et/ou de maquillage des fibres kératiniques en particulier des cheveux ou des cils contenant un milieu cosmétiquement acceptable et à application topique et d'au moins un dérivé 2-fluoro-4-[(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropanoyl)amino]benzoate de formule (I) ou de l'un de ses sels et/ou de ses solvates tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 5.

15. Composition selon la revendication 14, comprenant en plus au moins un actif additionnel favorisant la croissance des fibres kératiniques humaines et/ou limitant leur chute et/ou l'augmentation de leur densité.

16. Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce que le composé actif additionnel est choisi parmi l'aminexil, le 6-0-[(9Z,12Z)-octadéca-9,12-diènoyl]hexapyranose, le chlorure de benzalkonium, le chlorure de benzéthonium, le phénol, l'oestradiol, le maléate de chlorphéniramine, les dérivés de chlorophylline, le cholestérol, la cystéine, la méthionine, le menthol, l'huile de menthe poivrée, le panthoténate de calcium, le panthénol, le résorcinol, les activateurs de la protéine kinase C, les inhibiteurs de la glycosidase, les inhibiteurs de glycosaminoglycanase, les esters d'acide pyroglutamique, les acides hexosaccharidiques ou acylhexosaccharique, les éthylènes aryl substitués, les amino-acides N-acylés, les flavonoïdes, les dérivés et analogues d'ascomycine, les antagonistes d'histamine, les saponines, les inhibiteurs de protéoglycanase, les agonistes et antagonistes d'estrogènes, les pseudotèrines, les cytokines et les promoteurs de facteurs de croissance, les inhibiteurs d'IL-1 ou d'IL-6, les promoteurs d'IL-10, les inhibiteurs de TNF, les benzophénones et l'hydantoïne, l'acide rétinoïque ; les vitamines comme la vitamine D, les analogues de la vitamine B12, le panthoténol ; les triterpènes ; les agents antiprurigineux comme la thénaldine, la triméprazine ou la cyproheptadine ; les antiparasitaires, en particulier le métronidazole, le crotamiton ou les pyréthrinoïdes ; les agents antagonistes de calcium, comme la cinnarizine, le diltiazem, la nimodipine, vérapamil, l'alvérine et la nifédipine ; les hormones telles que l'estriol ou ses analogues, la thyroxine et ses sels, la progestérone ; les agonistes du récepteur FP (récepteur aux prostaglandines du type F) tels que le latanoprost, l'acide (5E)-7- {(1 R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-[(3R)-3-hydroxy-5-phényl pentyl]cyclopentyl}hept-5-énoique, le bimatoprost, le travoprost, l'unoprostone et le butaprost ; les dérivés O-acylés obtenus par estérification, partielle ou totale, de la vitamine F par le glucose ; les inhibiteurs de la 15-hydroxy prostaglandine déshydrogénase ; leurs mélanges.

17. Composition selon la revendication 16, caractérisée en ce que le composé actif additionnel est choisi parmi les dérivés pyridine-dicarboxylate ou l'un de leurs sels.

18. Composition selon la revendication 16, caractérisée en ce que le composé actif additionnel est choisi parmi l'aminexil, les agonistes du récepteur FP, les prostaglandines et leurs dérivés et les vasodilatateurs.

19. Composition selon l'une des revendications 14 à 18, caractérisée en ce que le composé actif additionnel est choisi parmi l'aminexil, les dérivés 0-acylés obtenus par estérification, partielle ou totale, de la vitamine F par le glucose, le minoxidil, le latanoprost, l'acide (5E)-7-{(1 R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-[(3R)-3-hydroxy-5-phénylpentyl]cyclopentyl} -hept-5-énoique, le butaprost, le bimatoprost et le travoprost, le pyridine-2,4-dicarboxylate de diéthyle ou leurs mélanges.

20. Composition selon la revendication 14 à 19, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de crème ou lotion capillaire, de shampooing, d'après- shampooing, de mascara capillaire ou pour cils.

21. Composition selon l'une des revendications 14 à 20, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de solution ou suspension aqueuse, alcoolique ou hydro-alcoolique.

22. Composition selon l'une des revendications 14 à 21, caractérisée en ce qu'elle contient d'autres ingrédients choisis parmi les solvants, les épaississants ou gélifiants de phase aqueuse ou de phase huileuse, les matières colorantes solubles dans le milieu de la composition, les charges, les pigments, les antioxydants, les conservateurs, les parfums, les électrolytes, les neutralisants, les polymères filmogènes, les agents bloqueurs d'U.V., les actifs cosmétiques et pharmaceutiques autres que les composé de formule (I), leurs mélanges.

23. Composition selon l'une des revendications 14 à 22, caractérisée en ce qu'elle contient, en outre, au moins un actif choisi parmi les protéines ou les hydrolysats de protéine, les acides aminés, les polyols, l'urée, l'allantoïne, les sucres et les dérivés de sucre, les vitamines hydrosolubles, les extraits végétaux, les hydroxy-acides ; le rétinol et ses dérivés, le tocophérol et ses dérivés, les acides gras essentiels, les céramides, les huiles essentielles, les dérivés de l'acide salicylique, les esters des hydroxy-acides, les phospholipides, leurs mélanges. 35