CN1698430A - 血液制品储存和维持的改善 - Google Patents

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Abstract

红细胞和血小板浓缩物细胞膜的维持通过添加1mM至10mM L－肉碱及其衍生物而得以改善。这种改善可以延长包装红细胞和血小板浓缩物的有效期。此外，经过如此处理的制品输入病人体内后其循环半寿期延长。这种方法改善了膜维持，使得对密闭容器内血液制品进行辐照以基本灭菌和破坏其中的白细胞成为可能。

Description

血液制品储存和维持的改善
发明领域
本发明涉及一种改善血液制品包括包装的红细胞(RBC)、血小板等储存稳定性(包括抗溶血及提高活性)的方法。具体地，通过将血液制品储存在包含有效剂量的L-肉碱或链烷酰L-肉碱的悬浮液中，提供了一种延长这些制品的存活和其对诸如辐照等膜破坏因素的抗性的方法。
发明背景
国内和国际血液供应问题正日益受到人们的关注。就现存血液供应的完整性与可信性以及是否能够建立更大规模的血库等问题，都已经列入议事日程。其中原因之一是血液制品保存稳定的时间相对较短。目前，作为输血及其它类似用途血液制品的主要形式，包装红细胞(也就是红细胞浓缩物，简称RCC)的保存期只有42天。超过这一时限，血液制品中ATP水平明显下降，同时伴随有pH显著降低，这是缺乏活性的显著特征，即使偶存活性，输血后其循环寿命也将极短。在体内全血也不能长时间储存。对于血小板来说，当前其储存期更短，22℃只能保存5天。血小板浓缩物(PC)和红细胞之间这种储存稳定性的差别主要是由于血小板进行的代谢反应造成的，这部分是因为血小板中存在线粒体而红细胞中没有。一段时间后，两种血液制品在出现ATP下降、pH降低的同时伴随着乳酸的产生，血小板中的线粒体由于糖酵解作用加剧此情况的恶化。
同时，人们对于血液资源的可靠性和完整性也日益重视。特别是不断有被细菌或其它微生物因子或病毒污染的血液资源被检测出来。这种情况在那些缺乏精密采血手段和保存方法的国家更为严重。虽然通过添加药物可以降低收集的血液制品的污染，但那样会对回输给受血病人不利。一种较好的替代方法是对经过包装的血液制品，一般是用强化乙烯塑料容器，进行辐照处理。但这种辐照处理会由于破坏红细胞和血小板的储存而导致这些细胞功能丧失。
另外，一小部分但日益增多的受血人群还面临一种名为输血相关的移植物抗宿主疾病(TAGVHD)致命疾病的威胁，这种疾病是由于存在有活力的同种异体白细胞引起的。这种综合症较典型的发生在免疫抑制病人身上，如癌症病人和骨髓移植患者，但也可以在具有限制性人类白细胞座系A(HLA)多态型的免疫正常人群中发生。
更多的注意力投向寻找延长储存稳定性方法上来。美国专利5466573号引述了一种延长血小板浓缩物储存期的方法，该专利涉及提供带有醋酸盐离子的血小板浓缩物，醋酸盐既可以作为氧化磷酸化的底物也可以作为缓冲剂中和由于乳酸产生而引起的pH降低。这种方法不能直接解决溶血和膜降解等问题。另外一种可供选择的方法见于已公知的美国专利5496821。这件专利中，将全血制品储存于含L-肉碱(LC)或是其链烷酰衍生物的制剂中。但此专利没有描述其对血液产品如血小板或红细胞悬浮液的作用，也至少没有涉及LC对血浆性质的影响。
前面已经提到，医学界越来越重视微生物因子或病毒对血液制品的污染问题。关于污染，血液制品灭菌和提高可靠性的一种方法是辐照血液制品。一般说来，约25厘戈瑞(cG)的伽玛射线辐照剂量照射密封在塑料、玻璃或其它容器中的血液制品即可达到令人满意的效果。遗憾的是，辐照能引起细胞膜损坏造成红细胞溶血。对于包括全血、包装红细胞和血小板等在内的血液制品的辐照都面临这些问题。
因此本领域技术人员需要提供一种延长红细胞和血小板活性和输血后半寿期的方法。另外本领域技术人员要找到如何使包括全血、包装红细胞和血小板在内的血液制品经受辐照而没有大量膜破坏、损伤和溶血的途径。
发明概述
申请人经过全面研究发现，红细胞及血小板经储存或接受辐照出现的膜破坏作用可以通过将血液制品悬浮在常规保藏液(如AS-3)中，其含有0.25-50mM(或者更高)的L-肉碱或其链烷酰衍生物，而大大延迟和抑制。申请人的发现是基于这样一种认识，即绝大多数血液制品变质过程中常常伴随着的ATP水平和pH值下降都可归因于膜破坏和溶血。通过脂的再酰化及部分通过L-肉碱可进行膜的维持和修复工作，通过创造性的研究工作已确认红细胞及其它类似血液制品中不可逆的摄取L-肉碱。
附图简述
图1.在对照和LC条件下保存42天后不同供血者的红细胞的输血后寿命值。箭头分别表示对照和LC保存的红细胞的平均值±SD。图中上部所列为精确计算出的p值。
图2.在血液储存过程中不同储存周数红细胞肉碱的含量。肉碱的分析如材料与方法部分所述。每个值为三次重复实验的平均值。各次实验间误差不超过7％。空心圆圈代表单独用AS-3储存红细胞；实心圆圈代表红细胞储存于含补加LC(5mM)的AS-3中。
发明详述
本发明利用L-肉碱及其链烷酰衍生物作为支持血液制品中细胞膜维护、修复和抑制溶血的试剂。其中链烷酰L-肉碱包括乙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基和特别是丙酰基L-肉碱。在此，一般用LC指代此家族以L-肉碱为代表范例。此处已经提到过的链烷酰L-肉碱以及其药学可接受的盐均可以替代L-肉碱。
向包括红细胞和血小板浓缩物的血液制品中加入LC时需要有效剂量的LC以实现膜维护、修复和抑制溶血。已进行的研究表明(包括下面实施例所列的结果)，对于绝大多数供血来讲最低的有效剂量范围为约0.25mM-0.5mM。这里所定的上限主要是从实用性角度出发而非从生理角度。即使浓度达到甚至超过50mM，人仍能轻松耐受。将毒理作用因素和渗透作用因素综合考虑后的值可以接受。优选的浓度范围在1-30mM内。1-10mM或更高的浓度范围都适用，在4-6mM浓度范围获得的值有显著性差异。本发明的作用包括延长活力、延长其输血后的循环半寿期均可能具有高度供体依赖性。因此，一般来说LC的有效剂量在0.5-50mM范围之间。但本领域内的普通技术人员很可能会根据供血者的特殊性在上限和/或下限方向拓宽这个范围。这种范围的拓宽不需要创造性劳动。
LC存在于一般是用于提供缓冲作用的常规支持溶液(稳定化溶液)中。一般常用的此类溶液有ACED(柠檬酸-柠檬酸钠-葡萄糖)、CPD(柠檬酸盐-磷酸盐-葡萄糖)和其改进形式，包括CPD2/A-3以及相关的组分。这些组分一般包含碳水化合物如葡萄糖或甘露糖醇、至少一种磷酸盐、一种柠檬酸盐和其它平衡盐类。通常LC易于溶解，可在需要的范围内自由添加到这些组分中。
美国专利5496821号所述及的合适溶液在此引入作为参考。然而，其它不同于这些常规使用的支持液的溶液也可以使用，其中包括人造血浆和其它生理上可接受的溶液，只要它们含有根据本发明的LC即可。在支持液中最重要的组成成分是LC。
下述体内、体外的实验结果阐明，当LC加入诸如红细胞和PC等血液制品悬浮液中，其可延长有效期和相应的保存期以及输血后在受血者体内的循环寿命。在实验中利用的是LC，其它的链烷酰L-肉碱也可以使用。下面特别重要的是通过改善细胞膜的维持(包括修复)和抑制溶血获得了改善的品质。
材料与方法
研究设计1：
存在和不存在LC条件下红细胞体内和体外储存质量的评估
受试者：受试人群为男性或女性，年龄在18-65步之间，没有已知的精神和身体残疾，没服用可能影响红细胞活力的药物。征募的志愿者均达到美国血库协会标准和美国国立红十字会血液服务指令第二章，联邦登记代码所列的常规同种异体供血者的标准。本研究经HamptonRoads医学院公共机构审查委员会批准，并且在参与本研究之前获得受试者同意。
每一个献血者间隔72天采血一次，首次采血随机分成测试臂或对照臂。
血液储存系统：标准CP2D/AS-3系统(Miles，Inc.)
使用以二乙基-己基-邻苯二甲酸(DEHP)为增塑剂的聚氯乙烯塑料袋。每一测试组中，将245mg LC(溶于1.1ml纯净的无热原溶液，置于无菌玻璃瓶中)加入含有AS-3添加溶液的容器内，使LC最终浓度达到5mM。对于对照组来讲，将1.1ml 0.9％的NaCl于同样条件加入AS-3溶液。通过带注射器的采样位点联结器将LC或盐水注射入袋中。以上操作在紫外灯照射下于层流通风橱中进行。
献血和处理过程：采用标准静脉切开术和抽血方法收集大约450±50ml全血。全血样品处理前于室温放置4-8小时。用标准条件离心样品，离心后挤压出上清血浆，将沉积的包装红细胞重新悬浮于标准的AS-3溶液(对照组)或含L-肉碱的AS-3溶液(测试组)中。悬浮的红细胞样品置4℃储存42天。
体外测定：分别对前(0天)、后(42天)期样品进行测定，检测项目包括红细胞ATP水平；总的和上清中的血红蛋白、血细胞比容(Hct)；红细胞、白细胞和血小板计数；红细胞渗透脆性；红细胞形态；乳酸盐和葡萄糖含量；上清中钾离子水平。这些测定均采用以前所述的标准方法，Heaton等人，Vox Sang 57：37-42(1989)。
体内输血后的测定：保存42天后，取出样品用标准方法对细胞进行Cr标记。同时为了确定红细胞量，将从献血者收集到的新鲜红细胞进行99Tc标记。标记后，将15μCi 51Cr标记的储存过的细胞和15μCi99Tc-标记的新鲜细胞混匀，且同时输入。在输血后长达35天里于多个时间间隔采血样(5ml)，以计算24小时的恢复百分比和存活百分比。24小时的恢复百分比的确定可以通过单标记方法进行，其中对于第5、7.5、10和15分钟收集的血样放射活性进行log线性回归以用于确定0时的水平，也可以通过双标记方法，即利用99Tc检测确定的献血者红细胞的量来计算。
于输血后第24小时采样，随后5周内每周采样两次确定输血后存活的Cr标记的红细胞的循环寿命。放射活性水平按每天被洗脱掉1％进行校正。以输血后的天数作为自变量(x轴)，校正的Cr计数为因变量(y轴)时，数据符合线性方程。则拟合的直线与x轴的交点即为红细胞的寿命。
统计分析：对体内、体外测试实验的数据进行成对t-检测或传统的无参数统计分析以确定对照组和测试组之间是否具有统计学上的显著性差异(单尾)。当p值小于0.05时认为具有统计学显著性。
研究设计2：
储存42天后红细胞LC的摄取和脂再酰化研究
化学试剂：基本上无脂肪酸的牛血清白蛋白(BSA)获自SIGMA化学试剂公司，St.Louis，Mo.(美国)。[1-14C]棕榈油酸(58Ci/mol)获自新英格兰核公司，Boston，Mass.(美国)。带预吸收层的Whatman LK6(硅胶)(20×20cm)薄层板由Carlo Erba，Milan(意大利)提供。其余所有化合物均为试剂级。
红细胞肉碱分析：从储存的RCC中抽取血液样品，用4倍体积的冷0.9％NaCl冲洗。将红细胞重新悬浮于0.9％的NaCl溶液，至终血细胞比容为50％，按Cooper等人所述的方法用高氯酸去除蛋白质，生物化学及生物物理学杂志(Biochem.Biophys.Acta)959：100-105(1988)。对最终提取物等分样品按照放射化学的方法分析游离LC含量，参见Pace等人，临床化学(Clin.Chem.)24：32-35(1978)。
结果
研究1
AS-3红细胞浓缩物(RCC)样品储存前的特性
经全血样品加工后得到的AS-3红细胞浓缩物制品的性质与预计的一样。通过对样品体积、血细胞比容和白血球计数以及体外对红细胞性质如ATP水平、上清血红蛋白、钾离子水平和渗透脆性等的测定，没有发现对照组与测试组之间存在明显差异(见表1)。
储存42天后红细胞特性
代谢：在测试组和对照组在42天储存中有相似的葡萄糖消耗量和乳酸产生量(见表2)。正如预料的一样，这两个糖酵解参数间存在相反的高相关性(r＝0.76)。但是与对照组相比，肉碱保存的红细胞组具有溶血少和ATP水平较高的特性。如图1中可见，除了一组样品外其余样品全部具有较高的ATP水平(p＜0.01)。
膜：如图2所示，带L-肉碱的组储存结束后溶血百分比较低。另一方面，42天储存结束后在上清液钾离子水平、渗透休克反应和形态学得分方面无明显差异，均在预期的范围内。
输血后的存活力：对照组平均24小时恢复百分比与以前的发现相近。但肉碱保存的红细胞平均24小时恢复百分比高于对照组保存的细胞(p＜0.05)。此外，L-肉碱保存的细胞输血后平均循环寿命也较高(图1)。献血者两次献血的红细胞量经检测没有统计学差异，具有极高相似性(r＝0.98)。
相关性研究：如预期，24小时恢复百分比与ATP水平(r＝0.63)和其它红细胞膜完整性检测如溶血(r＝0.57)、渗透脆性(r＝0.71)和形态学得分(r＝0.59)有显著相关性。溶血率与红细胞样品中的ATP水平(r＝0.83)和白细胞含量(r＝0.83)密切相关。红细胞的循环寿命与任何体外参数没有明显的相关性。
研究2
储存红细胞中肉碱的摄取
仅储存于AS-3基质中的红细胞在整个储存过程中没有显示出任何明显LC浓度损失(图2)。这与Cooper等人(出处同前)的发现一致，表明人红细胞LC不能与血浆或等渗缓冲液进行自由交换。当红细胞储存于补加LC的AS-3中时，检测发现胞内LC的量较单纯AS-3保存时高(图2)。储存期间内LC浓度呈线性增长，至42天增加到4倍。
讨论
在储存42天后对红细胞样品进行的体内和体外实验均显示出，肉碱储存的红细胞样品与对照储存的红细胞之间存在明显差别。多种体外反映代谢和膜完整性的指征，如ATP和溶血百分比，连同细胞存活能力(24小时恢复百分比和循环寿命)直接测定的结果一同显示出肉碱储存的红细胞明显较好。输血后24小时存活的红细胞平均循环寿命的延长引人注意。这一发现可能与储存期间LC的不可逆吸收这样一种空前的、出乎预料的发现相关。获自对照样品中的多种红细胞性质指标在意料之中，与以往研究结果没有差别。血样采集时测试组与对照组的样品或红细胞性质也没有明显差别。正如图1-3所示，红细胞的ATP水平、溶血百分比和循环寿命与献血者个体密切相关，由于在第一次和第二次抽血进行的研究为带有5个测试组和5个对照组的随机成对设计，因此观察到的差异不是由于偶然因素或研究设计失误造成的。因此研究中观察到的差异显然是由于测试样本中加入肉碱引起。当然，也不能排除储存红细胞寿命的延长反映了Cr洗脱下降这种可能性，但这同已经发现的与体内生存能力有关的储存红细胞的体外测定的改善不一致。
众多研究发现，L-肉碱及其酰基酯对包括红细胞在内的多种细胞都有细胞保护和膜稳定作用。见如，Snyder等人，Arch.Biochem.Biophys.276：132-138(1990)。此研究发现，在储存期间红细胞不可逆的摄取L-肉碱。虽然此作用尚不完全清楚，但可排除存在L-肉碱摄取的特异性载体参与的可能性。就我们所知，唯一已知的L-肉碱载体是在胞内L-肉碱浓度高于正常胞外环境许多倍的细胞系统中活动。红细胞中的L-肉碱浓度同血浆中的类似。这样无论在储存中发生温度降低、ATP缺失以及其它可能的代谢变化，只要红细胞储存于含有相对较高浓度L-肉碱的基质中，其对L-肉碱的单向摄取就可以完成。在此领域内未见有关的预见。
L-肉碱对储存红细胞的作用本质可以认为是对膜隔的生物物理和/或代谢性干预。储存红细胞的输血后存活率与膜功能的完整性有关，这从红细胞回输后的体内生活能力与它表面积-体积比测定值的显著相关性中可以看出。对红细胞膜的结构和功能起主要贡献的是细胞骨架网状结构，Marchesi，细胞生物学年鉴(Ann.Rev.Cell Biol.)1：531-536(1985)，这是一种位于红细胞细胞膜内部血小叶(hemileaflet)下方的超大分子量蛋白组织。Wolfe等人在对储存红细胞的细胞骨架膜蛋白的组分和功能的研究中发现，唯一相关的变化是血影蛋白与肌动蛋白结合能力下降，而这与蛋白4.1存在与否没有关系。见Wolfe等人，J.Clin.Invest.78：1681-1686(1986)。我们介绍了LC通过含有再封闭血影的蛋白4.1在剪应力增加时改变红细胞膜的变形性。Arduini等人，生命科学(Lif Sci.)47：2395-2400(1990)。这样，L-肉碱通过血影蛋白与一个或几个细胞骨架组件相互作用而对膜稳定性发挥作用。最近Butterfield和Rangachari生命科学，52：297-303(1992)对红细胞血影蛋白-肌动蛋白相互作用的电子顺磁共振研究表明，LC明显降低了血影蛋白旋转标记位点上的片段运动。
除了前面提到的可能的生物物理作用，LC储存的红细胞所具有的性质改善很可能是由有利的代谢过程导致的。一般来说，膜磷脂的脱酰基-再酰化循环需要ATP或者是酰基辅酶A的产生。酰基辅酶A的酰基部分再通过溶血磷脂酰基辅酶A转移酶转移到溶血磷脂上。此外红细胞磷脂的膜修复过程在面临氧化时遵循着同样的代谢途径。目前研究显示，CPT通过调整脂肪酸活化步骤和转移到溶血磷脂之间的酰基辅酶A积累而影响红细胞和神经元细胞膜磷脂的再酰化过程。Arduini等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)267：12673-12681(1992)。此外脉冲追踪和ATP耗贫研究显示，红细胞的酰基肉碱池可作为活化酰基基团的储备池不耗费ATP。Arduini等人，生物化学生物物理学研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Comm.)187：353-358(1994)。
较高的24小时恢复百分比和循环寿命的提高显示其效力大约提高了15％(受血者输血后有效的循环红细胞平均寿命值)。这一能力的提高在临床上可以降低需要长期输血患者如患有地中海贫血或骨髓衰竭等的要求。另一方面它很可能延长流态保存红细胞的储藏期限。
我们的发现提示，红细胞储存过程中保藏介质含有LC可以节省膜修复过程中磷脂再酰化时对ATP池的作用。结合可能有益的生物物理作用，这一有利的代谢过程可用于解释LC储存红细胞时出现的溶血减少、ATP水平较高以及体内恢复和存活率改善等现象。
辐照
血液制品包括全血、红细胞、血小板浓缩物等被诸如细菌、其它微生物因子或病毒污染的问题可以通过辐照而大大缓解。灭菌所必需的、基本达到上述污染因子100％致死率的辐照水平己被广泛研究。
此外，更重要的一点是类似的辐照可以将白细胞破坏。包括伽玛射线(钴GG，Van de Graff加速器)、UV照射、红外线照射等在内的许多辐照形式都可以采用。只要与20-50cG的伽玛辐照相似的量就足够了。
在世界范围内，每年约采集6-8千万份全血用于各种患者群体的输血供应上。在发展中国家每千人的采血率很低，主要的输血用于产科和儿科病例治疗上，尤其是用于伴随贫血的疟疾治疗。而发达国家的千人采血率大约是不发达国家的50-10倍，其中大部分输血用于外科手术(50％)或有诸如伴随贫血的肿瘤、骨髓移植、非恶性肠胃出血疾病的患者(图1)。同种异体输血也有许多潜在的副作用。较特别的与输血过程相关的很少出现但却常常致命的并发症称为输血伴随移植物抗宿主疾病(TAGVHD)，它是一种由存活的同种异体免疫细胞介导的并发症。
TA-GVHD疾病是一种输血少见的并发症，主要存在于两类受血人群中。TA-GVHD的死亡率接近100％，目前对付其唯一有效的手段就是预防。第一种是免疫抑制患者，象骨髓或其它器官移植后的病人、何杰金氏病人或遗传性免疫系统缺陷病人。第二种是非免疫抑制患者，当供血者与受血者有着类似的组织相容性抗原时容易发生。这种现象在近亲直接供血或在有着非常有限的组织相容性抗原多形态的群体间直接供血时最容易发生，如在日本和以色列。考虑到所有这些，一般采用大约25cG这一中等辐照剂量伽玛射线对血液制品进行辐照以破坏存活免疫细胞的复制能力。值得注意的是，TA-GVHD与新鲜的细胞制品也就是说一般不到15天相关。但是血液制品的“老化”在防止这种并发症上并不被人接受。虽说免疫细胞是同种异体白细胞群的一部分，但目前通过第三代滤器达到的白细胞清除程度还不能防止此并发症的发生。这样，目前伽玛射线辐照仍为唯一接受的预防干预手段。
伽玛射线对红细胞进行照射所面临的困难实际上在于辐照可能对细胞膜造成损坏。体外红细胞ATP减少、溶血增加和上清液钾离子增加的测定表明在这种剂量辐照下，红细胞的效力丧失大约7-8％方面。这些变化与膜破坏作用相一致。这些体外变化伴随着经伽玛辐照的红细胞24小时恢复程度的下降。对于血小板制品也有这种存活能力下降的报道。
令人信服的证据表明伽玛射线通过产生各种活性氧发挥作用，象单线态氧、氢氧基和超氧离子。这些类型的氧引起细胞内DNA破坏，阻止细胞复制，而这是TA-GVHD发生的先决条件。但同样是这些氧也可以氧化红细胞膜和血小板膜上的脂类物质，使膜破碎导致细胞制品品质(能力)下降。
已知LC在跨线粒体膜输送长链脂肪酸的过程中起重要作用。肉碱系统转运长链脂肪酸的功能丧失这种遗传性障碍导致骨骼肌功能显著下降。近来，对L-肉碱在红细胞膜中所起作用的兴趣越来越高。但令人惊讶的是红细胞中不合有线粒体，因而让人好奇集中于LC和肉碱棕榈酰转移酶，这种酶参与LC的可逆酰化。首先不清楚的是它们在红细胞内部的作用。红细胞很可能在其体内循环的全过程中一直面临氧分压的威胁，因此涉及LC的氧化膜脂修复对于红细胞的正常存活非常重要。
在ATP效力增加时早期酰化肉碱增加很可能是作为活化脂肪酸的储备，其可以在随后用于修复遭破坏的氧化膜脂。这可以很好的解释体外储存红细胞制品出现的溶血减少，另外也解释了在体内恢复和存活的改善。LC加入的净效应是大约使品质升高17％。
因此，LC或前面提及的链烷酰LC都可以用于消除或预防辐照造成的膜破坏。这可以通过在体外红细胞中储存的肉碱修复氧化膜脂的能力而达到。
为了降低血液制品对膜破坏和溶血的敏感性，可以将血液制品先悬浮于含0.25mM-50mM的LC或前面提及的链烷酰LC的一种溶液中。通过对密封的血液制品进行用于灭菌的辐照可以达到细胞膜维护和抑制溶血的满意程度，还可以延长储存期限及输血后的循环半寿期。与目前这种材料更接近无菌且不易导致TA-GVHD的能力相似的能力可由于密封后对血液制品悬浮液进行辐照灭菌实现。需要强调的是刚才提到的术语血液制品的范围还可以拓宽，它可以包括全血、血浆、包装红细胞、血小板浓缩物、其混合物等。
为证实红细胞成分中添加LC后经伽玛辐照灭菌或破坏免疫细胞可以提高红细胞的存活率，进行了下面的实验。
材料与方法
血液储存系统：使用标准的四层储存袋CP2D/AS-1系统(Baxter，Inc.)。对测试组样本，将245mg L-肉碱内盐(LC)溶解于1.1ml无热原纯盐水后加入含AS-1添加溶液的储存袋中，使终浓度达到5mM。对于对照组样本，在同样条件将1.1ml盐水加入AS-1溶液中。
献血和处理过程：采用标准静脉切开术和抽血方法收集大约450±50ml全血。全血样品处理前室温放置4-8小时。用标准条件离心样品(见：Heaton W.A.等人；Vox sanguinis，1989，57：37-42)后，弃上清血浆，将沉淀的包装红细胞(RBC)再悬浮于标准AS-1溶液(对照组)或含LC的AS-1溶液(测试组)。
红细胞样品的储存条件和伽玛辐照：悬浮红细胞样品(对照和测试)于1-6℃储存14天后进行25cG剂量的伽玛辐照。然后红细胞样品继续在1-6℃保存至42天。
体外测定：对保存前-(0天)、后-(42天)样品进行包括上清血红蛋白和平均细胞体积(MCV)的测定。测定按照前面提到过的Heaton等人的标准方法进行。
统计分析：样品量依前面测定的上清血红蛋白的变化确定。这样总共抽取94份红细胞样品，每只臂47份(对照和测试)。对血浆血红蛋白数据分布的分析显示出显著的不对称(＞2)和峰态(8-10)。因此，数据通过分析软件(Epistat，Richardson，TX)利用无参数检验进行中值分析。
结果
全血处理完以后，红细胞样品储存前性质与预料的一样。对照和含LC红细胞样品的上清血红蛋白和细胞平均体积之间没有显著差别(表A)。储存结束后(42天)，伽玛射线照射的红细胞在对照组和含LC的测试组之间有统计学上的明显差异(见表A中的p值)。特别是与对照红细胞组相比，发现测试组红细胞样品的溶血较低。含LC红细胞样品组的细胞平均体积值也比对照组低。
上述检测结果显示，红细胞制品中添加LC可以防止红细胞制品经伽玛射线照射在储存过程中所带来的破坏。
                                         表A
                0天                  42天
  对照   L-肉碱    P   对照     L-肉碱     P
细胞平均体积(fL)   91.2   90.7   0.46   100.2     97.5   0.006
血浆血红蛋白浓度(毫克/分升)   11.8   11.5   0.58   495     382   0.05
本发明以一般类型样品和参考特殊实施例加以公开。本领域普通技术人员可以不需要创造性劳动进行改变。特别是替换稳定剂成分、血液制品、防腐剂、抑制剂及其它类似物质均可以改变而不需创造性技能。此外，特定的水平、生存期和循环半寿期会由于供血者个体之间和受血者个体之间的差异而有一定的变化。除非在下面的权利要求书中特别明确排除在外的变化，其余这些变化仍在本发明所覆盖范围之内。
表1红细胞浓缩物保存前的特性
    对照组     测试组(L-肉碱)
样品体积(mL)     305±38     295±41
Uni：He(Jo)     60±3     60±3
样品白细胞(x109)     2.6±1.1     2.4±1.1
ATP(μmol/gdL)     4.6±0.2     4.3±0.4
上清液Hb(mg/dL)     34±15     26±8
上清液K+(mEq/L)     23±0.2     2.2±0.3
渗透脆性(％)     50±4     49±4
表2红细胞浓缩物的保存后(42天)特性
对照组     实验组(L-肉碱)
体外参数
葡萄糖(毫克/分升) 208±33     193±40
乳酸(毫克/分升) 201±27     199±37
pH 6.33±0.03     6.32±0.04
ATP(μmol/g Hb) 3.01±0.42     3.24±0.38*
溶血百分率(％) 0.47±0.41     0.30±0.22*
上清K+(mEq/L) 61±4     60±3
渗透脆性(％) 51±3     50±4
形态学得分 69±8     68±15
体内参数
24小时恢复百分比(单标记) 81.1±6.2     84.0±4.4
24小时恢复百分比(双标记) 80.1±6.0     83.9±5.0*
红细胞含量(毫升) 1634±510     1591±534
存活时间(天) 85.9±14.3     96.1±11.2*
*(p＜0.05)
本发明还体现在以下方面：
1.一种改善红细胞或血小板浓缩物经储存后的膜维持和抑制溶血的方法，包括将所述的红细胞或血小板浓缩物悬浮于支持溶液，该支持溶液含有选自L-肉碱、链烷酰L-肉碱或其药学可接受的盐类及其混合物的一种肉碱制品，与缺少所述的L-肉碱、链烷酰L-肉碱或其药学可接受的盐类及其混合物的相同支持溶液相比，所含肉碱的量可有效提高所述的红细胞或血小板浓缩物维持红细胞或血小板浓缩物膜的能力，并籍此抑制溶血。
2.项目1的方法，其中所述的L-肉碱、链烷酰L-肉碱及其混合物的浓度范围在0.25-50mM之间。
3.项目2的方法，其中所述的L-肉碱、链烷酰L-肉碱及其混合物的量在1-20mM之间。
4.一种含支持溶液中的红细胞的密闭容器，所述的支持溶液包含范围在0.25-50mM之间的L-肉碱、链烷酰L-肉碱及其混合物。
5.一种含稳定化溶液中的红细胞的密闭容器，所述的稳定化溶液包含量在0.25-50mM之间的L-肉碱、链烷酰L-肉碱及其混合物。
6.项目4所述的密闭容器，其中该容器密封后经辐照以基本上灭菌和破坏其中的白细胞。
7.项目5所述的容器，其中该容器密封后经辐照以基本灭菌和破坏其中的白细胞。
8.一种对选自全血、血浆、红细胞、血小板浓缩物及其混合物的血液制品进行基本灭菌的方法，包括将该血液制品悬浮于支持液，该支持液含有0.25-50mM量的L-肉碱，将所述的血液制品密闭于容器后对该血液制品辐照，以基本上将所述血液制品灭菌。
9.一种对选自全血、血浆、红细胞、血小板浓缩物及其混合物的血液制品进行处理以抑制其中的白细胞的方法，包括对悬浮于含有0.25-50mM L-肉碱的支持液中的血液制品辐照，以基本上破坏该样品中的白细胞，同时抑制对所述血液制品的膜损害。
10.一种改善在对出于破坏其中免疫细胞目的而辐照的红细胞或血小板浓缩物在储存过程中的膜维持和抑制溶血的方法，包括将所述的红细胞或血小板浓缩物悬浮于支持液，该支持液含有选自L-肉碱、链烷酰L-肉碱及其混合物的一种肉碱制品，与缺少L-肉碱、链烷酰L-肉碱及其混合物的相同支持溶液相比，所用肉碱的量可以有效提高所述红细胞或血小板浓缩物维持红细胞或血小板浓缩物膜的能力，并且籍此抑制溶血。
11.项目1、2、3、8、9和10所述的方法，其中的链烷酰L-肉碱选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基和异戊酰基L-肉碱。
12.项目4-7所述的密闭容器，其中的链烷酰L-肉碱选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基和异戊酰基L-肉碱。

Claims (5)

1.一种改善血小板浓缩物经储存后的膜维持和抑制溶血的方法，包括将所述的血小板浓缩物悬浮于支持溶液，该支持溶液含有选自L-肉碱、链烷酰L-肉碱或其药学可接受的盐类及其混合物的一种肉碱制品，与缺少所述的L-肉碱、链烷酰L-肉碱或其药学可接受的盐类及其混合物的相同支持溶液相比，所含肉碱的量可有效提高所述的血小板浓缩物维持血小板膜的能力，并籍此抑制溶血。
2.权利要求1的方法，其中所述的L-肉碱、链烷酰L-肉碱及其混合物的浓度范围在0.25-50mM之间。
3.权利要求2的方法，其中所述的L-肉碱、链烷酰L-肉碱及其混合物的量在1-20mM之间。
4.一种改善在对出于破坏其中免疫细胞目的而辐照的血小板浓缩物在储存过程中的膜维持和抑制溶血的方法，包括将所述的血小板浓缩物悬浮于支持液，该支持液含有选自L-肉碱、链烷酰L-肉碱及其混合物的一种肉碱制品，与缺少所述L-肉碱、链烷酰L-肉碱及其混合物的相同支持溶液相比，所用肉碱的量可以有效提高所述血小板浓缩物维持血小板膜的能力，并且籍此抑制溶血。
5.权利要求1或4所述的方法，其中的链烷酰L-肉碱选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基和异戊酰基L-肉碱。
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