CN1694903A - 透明质酸衍生物凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过透明质酸或其阳离子盐与含胺基糖类化合物的酰胺化作用得到的、具有出色粘弹属性的透明质酸衍生物凝胶，以及制备该衍生物凝胶的方法。特别地，本发明的透明质酸衍生物凝胶显示出特有的热应答，并可通过热处理使其具有各种属性。本发明的透明质酸衍生物凝胶可用于各种目的，例如术后防粘连凝胶，治疗皱纹的材料，整形手术的辅助材料，治疗关节炎的材料，以及药物传送载体。

Description

透明质酸衍生物凝胶及其制备方法
发明领域
本发明涉及透明质酸衍生物凝胶，尤其是涉及通过酰胺化反应，将含胺基的、具有各种分子量的糖类化合物偶联至具有各种分子量的透明质酸或其阳离子盐，生成的透明质酸衍生物凝胶，以及该衍生物凝胶的制备方法。依赖于酰胺化反应条件及另外的热处理，本发明的透明质酸衍生物凝胶具有各种不同的热属性。
发明背景
透明质酸是一种直链可生物相容的聚合物，含有链接的N-乙酰-D-葡糖胺和D-葡糖醛酸重复单元，在眼睛的玻璃体、关节滑液、公鸡鸡冠等处以高浓度存在。此处所用术语“透明质酸”有时同时指代透明质酸及其任一的阳离子盐。本发明中使用的透明质酸的阳离子盐包括诸如透明质酸钠和透明质酸钾的无机盐以及诸如透明质酸四丁基铵的有机盐，但不限于此。
透明质酸衍生物已被广泛开发出以用作术后防粘连薄膜或凝胶，治疗皱纹的材料，整形手术的材料，治疗关节炎的材料，药物传送体系的载体，等等。特别地，由于透明质酸衍生物的特有属性，在许多应用领域对其的关注正在增加。例如，美国专利5,356,883公开了透明质酸衍生物凝胶，其中透明质酸或其盐的羧基通过各种碳二亚胺而被修饰成O-酰基或N-酰基。美国专利5,827,937公开了通过两步交联反应得到的交联多糖凝胶。进一步地，美国专利5,399,351公开了具有各种属性的凝胶的制备方法。
发明概述
本发明的一个目的是提供透明质酸衍生物凝胶，其中含胺基的糖化合物通过酰胺化连接至透明质酸。
本发明的另一目的是提供根据反应条件具有各种不同热属性的透明质酸衍生物凝胶。
本发明进一步的目的是提供通过热处理制备透明质酸衍生物凝胶的方法，所述衍生物凝胶具有各种不同的属性。
本发明的透明质酸衍生物凝胶是通过酰胺化将具有各种分子量的透明质酸与具有各种分子量的含胺基糖化合物相连接而制备得到的。这些透明质酸衍生物凝胶具有优良的粘弹属性，由此可应用于诸多用途中。特别地，本发明的透明质酸衍生物凝胶是显示出热特异性应答的材料，可通过热处理使凝胶具有各种不同属性。此外，本发明提供了各种具有各种热属性的透明质酸衍生物，可依赖于酰胺化反应条件而制备得到。
另外，由于本发明的透明质酸衍生物凝胶在透明质酸和含胺基的糖化合物之间具有共价键，即酰胺键，从而可耐受一些体内条件。这些凝胶是新颖的生物可相容材料，其所具有的属性很大程度上不同于现有的采用碳二亚胺化合物合成的透明质酸衍生物。
本发明制备透明质酸衍生物的方法包含如下步骤：将透明质酸溶液与含胺基糖类化合物溶液混合，从而在二者之间生成离子键，然后通过采用一种羧基活化剂，使透明质酸的阴离子羧基与糖类化合物的阳离子胺基反应，用水或酸溶液洗涤反应物以得到精制材料，然后分离精制材料并干燥。换句话说，透明质酸衍生物凝胶可通过如下步骤制备得到：透明质酸与含胺基糖类化合物的混合/搅拌步骤，透明质酸的羧基活化步骤，以及透明质酸的活化羧基与糖类化合物的胺基的反应步骤。上述步骤具有的优点是，反应过程简易，分离步骤简单，并且不使用有害的有机溶剂。
本发明使用的透明质酸或其阳离子盐优选地是一种或多种选自如下的化合物：透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸铵、透明质酸钙、透明质酸镁以及透明质酸四丁基铵。
所述透明质酸最终反应浓度的优选范围为0.05mg/ml至50mg/ml之间。此处使用的某种组分(A)的“最终反应浓度”是指组分(A)在总反应溶液中的浓度，所述总反应溶液除组分(A)外还含有其他组分(B，C...)。
所述透明质酸的平均分子量优选范围为500,000与5,000,000之间。
所述含胺基的糖类化合物是一种或多种选自如下的化合物：脱乙酰壳多糖、脱乙酰壳多糖衍生物、去乙酰基透明质酸以及去乙酰基透明质酸衍生物。
所述含胺基的糖类化合物优选地以某一量加入，所述量使胺基与透明质酸的羧基比例范围处于0.01到100之间(对于1摩尔当量羧基的胺基的摩尔当量)。
如上所述，羧基的活化可采用活化剂进行诱导。活化剂并无具体限制，只要它能活化透明质酸的羧基并且能溶于水中即可，但优选的是一种或多种作为主剂的化合物与一种或多种作为辅剂的化合物的混合物，所述主剂化合物选自如下：1-烷基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(此处的烷基是1-10个碳原子的烷基)，1-乙基-3-(3-(三甲基铵基)丙基)碳二亚胺(“ETC”)以及1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺(“CMC”)，所述辅剂化合物选自如下：1-羟基苯并三唑(“HOBt”)，3，4-二氢-3-羟基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪(“HOOBt”)，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(“HOAt”)，N-羟基琥珀酰亚胺(“NHS”)以及硫代-NHS。活化剂更优选的是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(“EDC”)和NHS的混合物。
主活化剂优选地以0.01mg/ml至20mg/ml的最终反应浓度加入。辅活化剂同样优选地以0.1mg/ml至20mg/ml的最终反应浓度加入。
本发明的透明质酸衍生物凝胶是表现出热特异性应答的材料，由此通过热处理可使其具有各种属性。用于所述热处理的温度优选地介于25℃至130℃之间的范围，更优选地为40℃至80℃。所述热处理的持续时间优选地处于0.5小时至144小时之间的范围。可通过各种途径实施热处理，例如，对凝胶逐渐加热，将凝胶加热至某一温度然后在该温度下维持某一特定时间，加热凝胶以使其温度瞬间改变，等等。
根据本发明，从酰胺化反应得到的产物可通过本发明所属领域众所已知的方法进行分离和/或精制。分离和精制方法包括蒸馏(在大气压或减压下)，重结晶，柱层析，离子交换层析，凝胶层析，亲和层析，薄层层析，析相作用，溶剂萃取，渗析，洗涤等等。每一精制步骤均可在每一反应或一系列反应后进行。
下文中，本发明将通过实施例进行详细描述，但本发明的范围并不限于此。
优选实施方案的详述
实施例1：偶联有脱乙酰壳多糖的透明质酸衍生物凝胶的制备
为了生产偶联有脱乙酰壳多糖的透明质酸衍生物凝胶，将含40mg脱乙酰壳多糖(平均分子量：300-1600；EugenBio)的1ml储备溶液加入含200mg透明质酸钠(平均分子量：500,000-2,500,000；LGCI)的34ml储备溶液中，以形成终溶液，其中脱乙酰壳多糖终反应浓度为1.0mg/ml，透明质酸钠的终反应浓度为5.0mg/ml，然后进行搅拌。于该混合物中加入含125mg EDC的2.5ml储备溶液以及含150mg NHS的2.5ml储备溶液，使其终反应浓度分别为3.125mg/ml和3.750mg/ml，然后进行搅拌。加入EDC和NHS后，反应在25℃下进行3小时，由此得到高粘弹性凝胶。为了与上述对比，按上述过程以相同方式制备了另一溶液，不同之处在于没有加入脱乙酰壳多糖，因而未生成任何凝胶。
实施例2-5：偶联有脱乙酰壳多糖的透明质酸衍生物凝胶的制备及溶胀比的测定
为了解释方便，下文中组分用量只表示为终反应浓度。
为了提供偶联有脱乙酰壳多糖的透明质酸衍生物凝胶，将含有一系列终反应浓度的含脱乙酰壳多糖(平均分子量：300-1600；EugenBio)的溶液(如表1所示)加入含有透明质酸钠(平均分子量：2,500,000-5,000,000；LGCI)终反应浓度为5.0mg/ml的溶液中，对混合物进行搅拌。于混合物中加入EDC使其终反应浓度为0.625mg/ml，及加入NHS使其最终反应浓度为0.750mg/ml，然后进行搅拌。加入EDC和NHS后，反应在25℃下进行17小时。然后将氯化钠的浓度调至1M。加入与反应溶液相同体积的乙醇，以沉淀透明质酸衍生物。将沉淀物从反应溶液中分离，洗涤并干燥。于干燥的透明质酸衍生物中加入水，使衍生物浓度调节至10mg/ml，由此得到由凝胶组成的悬浮溶液。从悬浮溶液中只分离出凝胶相产物，然后将凝胶表面的一些水分除去，以测量凝胶的重量(湿重)。测重后，将凝胶在120℃下加热45分钟用以干燥，从而测量干燥的透明质酸衍生物的重量(干重)。基于如下通式计算透明质酸衍生物凝胶的溶胀比，结果如表1中所给出。
            溶胀比＝湿重/干重
表1：实施例2-5中透明质酸衍生物凝胶的溶胀比
  实施例   透明质酸钠(mg/ml)   脱乙酰壳多糖(mg/ml)     溶胀比(湿重/干重)
    2     5.0     0.125     18.8
    3     5.0     0.250     30.8
    4     5.0     0.500     58.1
    5     5.0     1.000     ＞100
实施例6-9：偶联有脱乙酰壳多糖的透明质酸衍生物凝胶的制备及复数粘度的测定
为了生产偶联有脱乙酰壳多糖的透明质酸衍生物凝胶，将含有终反应浓度为1.0mg/ml的脱乙酰壳多糖(平均分子量：300-1,600；EugenBio)的溶液加入含有终反应浓度为5.0mg/ml的透明质酸钠(平均分子量：500,000-2,500,000；LGCI)的溶液中，对混合物进行搅拌。于混合物中按表1中所示分别加入一系列终反应浓度的EDC和NHS。加入EDC和NHS后，反应在25℃下进行17小时。然后将氯化钠的浓度调至1M。加入与反应溶液相同体积的乙醇，以沉淀偶联有脱乙酰壳多糖的透明质酸衍生物。将沉淀物从反应溶液中分离出来，洗涤并干燥。于沉淀物中加入水，从而将透明质酸衍生物浓度调节至10mg/ml。结果，得到带有各种相的产物，如表2中所示。
反应最后，于0.1Hz及25℃下采用流变计(PAAR PHYSICA)测量反应混合物的复数粘度，由此所得到的值如表2中所述。
表2：实施例6-9中透明质酸衍生物的复数粘度及材料相(0.1Hz，25℃)
 实施例     EDC(mg/ml)     NHS(mg/ml)   复数粘度(cP)  加入水后的材料相(10mg/ml)
    6     0.000     0.000     520   溶液
    7     0.125     0.150     560   由微小凝胶组成的悬浮液
    8     0.625     0.750     1,200   由小凝胶组成的悬浮液
    9     3.125     3.750     5,000   一块凝胶
实施例10：去乙酰基透明质酸衍生物凝胶的制备
当透明质酸在低或高pH下加热时，可发生去乙酰基化从而生成具有高度反应活性的胺基。为了进行去乙酰基化，将透明质酸于25-50℃下与0.2N至10N的NaOH反应1-30小时。结果，得到去乙酰基化程度为1％-40％的去乙酰基透明质酸。于终反应浓度为10mg/ml的去乙酰基的透明质酸溶液中，加入终反应浓度为2.4mg/ml的EDC溶液及终反应浓度为2.9mg/ml的NHS溶液，然后在25℃下反应3小时。对产物进行精制后得到凝胶。
实施例11：偶联有去乙酰基透明质酸的透明质酸衍生物凝胶的制备
将去乙酰基化程度为1％-40％的去乙酰基透明质酸溶液分别与终反应浓度为0.5mg/ml的透明质酸溶液(平均分子量：2,500,000-5,000,000)混合，以形成混合溶液。于混合溶液中加入终反应浓度为0.2mg/ml的EDC和终反应浓度为0.24mg/ml的NHS，然后在25℃下实施反应3小时。反应终止后，将反应物精制并干燥，以得到偶联有去乙酰基的透明质酸的透明质酸衍生物凝胶。
实验1：检测偶联有脱乙酰壳多糖的透明质酸衍生物凝胶的热特性-1
为了确定实施例5，7和8中得到的、偶联有脱乙酰壳多糖的透明质酸衍生物凝胶的热特性，采用流变仪在0.1Hz下，并温度在25-75℃范围内增加，测量每一凝胶的流变能力。结果如表3-5中所示。
实施例5中所得的透明质酸衍生物凝胶从约60℃开始显示粘弹性快速增加，并且通常显示出极高的弹性。实施例7中所得透明质酸衍生物凝胶随温度升高显示粘弹性降低，并且还显示出粘性高于弹性。同时，实施例8中所得透明质酸衍生物凝胶在25-75℃范围内，显示粘弹性几乎没有改变，由此可以确认，其物理结构并不依温度改变而发生变化。
表3：实施例5的透明质酸衍生物凝胶依赖于温度的的流变能力(0.1Hz)
    温度(℃)    复数粘度(cP)   储存模量(Storage modules)(Pa)    损耗模量(loss modules)(Pa)
    25     51,000     30     11
    30     49,000     29     11
    35     46,000     27     10
    40     42,000     25     9
    45     37,000     22     8
    50     37,000     22     7
    55     53,000     33     6
    60     56,000     35     5
    65     496,000     310     38
    70     1,130,000     706     83
    75     13,741,000     8,226     2,665
表4：实施例7的透明质酸衍生物凝胶依赖于温度的流变能力(0.1Hz)
   温度(℃)   复数粘度(cP)    储存模量(Storage modules)(Pa)    损耗模量(loss modules)(Pa)
    25     980     0.1270     0.603
    30     833     0.0996     0.515
    35     713     0.0782     0.442
    40     552     0.0616     0.342
    45     467     0.0467     0.290
    50     416     0.0393     0.259
    55     348     0.0339     0.216
    60     312     0.0385     0.193
    65     277     0.0319     0.171
    70     249     0.0386     0.152
    75     244     0.0545     0.144
表5：实施例8的透明质酸衍生凝胶依赖于温度的流变能力(0.1Hz)
   温度(℃)    复数粘度(cP)   储存模量(Storage modules)(Pa)   损耗模量(loss modules)(Pa)
    25     16,000     9.8     2.55
    30     16,600     10.1     2.46
    35     16,800     10.3     2.34
    40     16,900     10.4     2.28
    45     17,200     10.6     2.22
    50     17,500     10.8     2.18
    55     17,500     10.8     2.18
    60     17,600     10.9     2.04
    65     17,800     11.0     1.99
    70     17,700     11.0     1.98
    75     17,400     10.8     1.92
实验2：偶联有脱乙酰壳多糖的透明质酸衍生物凝胶的热特性测量-2
将实施例2，3和4中所得透明质酸衍生物凝胶悬浮物在60℃下维持36小时，得到具有高粘弹性的凝胶。25℃及0.02Hz下采用流变仪测量每一凝胶的复数粘度，结果如表6中所述。
表6：偶联有脱乙酰壳多糖的透明质酸衍生物凝胶的复数粘度(0.02Hz)
    实施例   复数粘度(cP)
    2     475,000
    3     710,700
    4     127,610
实验3：通过各种热处理形成透明质酸衍生物凝胶
将实施例1-5和7-9中生产的透明质酸衍生物在25-130℃下热处理0.1-72小时，得到具有如下流变能力的凝胶、凝胶悬浮物或溶液。
0.01Hz-0.1Hz下复数粘度＝100cP-20,000,000cP
0.01Hz-0.1Hz下存储模量＝0Pa-20,000Pa
0.01Hz-0.1Hz下损耗模量＝0Pa-5000Pa
虽然本发明可以包括在一系列形式中，只要不偏离本发明的精神或其本质特性，但应理解，除另外说明外，不应以任何的前面所述对上述实施例进行限制，而应广义理解为处于所附权利要求定义的精神和范围内，因而处于权利要求与范围内的所有改变和修正，或这种要求和范围的同等物，均应被所附权利要求所包含。
工业实用性
如上所述，本发明由透明质酸和含胺基糖类化合物反应生成的透明质酸衍生物凝胶，由于其所带共价键是一种能耐受各种体内条件的生物相容性材料。而且，透明质酸衍生物凝胶可通过简易反应和简单的分离过程，使用无害有机溶剂而制得，具有非常良好的粘弹属性，因而可用于各种目的，例如术后防粘连凝胶，治疗皱纹的材料，整形手术材料，治疗关节炎的材料，药物传送体系的载体。特别地，通过采用各种反应条件，可使透明质酸衍生物具有各种不同的热属性。此外，通过各种热处理，可将这些透明质酸衍生物制成凝胶状态，对热显示出各种特有的特性。

Claims (13)

1.一种制备透明质酸衍生物凝胶的方法，包含如下步骤：
(a)将透明质酸或其阳离子盐与含胺基的糖类化合物混合，然后搅拌；
(b)活化透明质酸或其阳离子盐的羧基；以及
(c)将活化的透明质酸或其阳离子盐的羧基与糖类化合物的胺基反应。
2.根据权利要求1的方法，其中透明质酸的阳离子盐是选自如下的一种或者多种盐：透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸铵、透明质酸钙、透明质酸镁以及透明质酸四丁基铵。
3.根据权利要求1的方法，其中透明质酸或其阳离子盐的终反应浓度在0.05mg/ml至50mg/ml之间的范围内。
4.根据权利要求1的方法，其中透明质酸或其阳离子盐的平均分子量在500,000至5,00,000之间的范围内。
5.根据权利要求1的方法，其中含胺基的糖类化合物是选自如下的一种或者多种化合物：脱乙酰壳多糖、脱乙酰壳多糖衍生物、去乙酰基的透明质酸以及去乙酰基的透明质酸衍生物。
6.根据权利要求1的方法，其中含胺基的所述糖类化合物的加入量使胺基与透明质酸的羧基比例在0.01∶1至100∶1的范围内。
7.根据权利要求1的方法，其中羧基的活化通过加入一种或多种羧基活化剂来完成。
8.根据权利要求7的方法，其中羧基的活化通过加入一种或多种作为主剂的化合物与一种或多种作为辅剂的化合物来完成，所述主剂化合物选自1-烷基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(此处的烷基是1-10个碳原子的烷基)，1-乙基-3-(3-(三甲基铵)丙基)碳二亚胺(“ETC”)以及1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺(“CMC”)，所述辅剂化合物选自1-羟基苯并三唑(“HOBt”)，3，4-二氢-3-羟基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪(“HOOBt”)，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(“HOAt”)，N-羟基琥珀酰亚胺(“NHS”)以及硫代-NHS。
9.根据权利要求8的方法，其中的主活化剂是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(“EDC”)，并且辅活化剂是NHS。
10.根据权利要求9的方法，其中加入的EDC的终反应浓度为0.01mg/ml至20mg/ml之间。
11.根据权利要求9的方法，其中加入的NHS的终反应浓度为0.1mg/ml至20mg/ml之间。
12.根据权利要求1的方法，进一步包含在25-130℃下将步骤(c)中生成的透明质酸衍生物凝胶热处理0.5-144小时的步骤。
13.通过权利要求1-12中任一项的方法生成的透明质酸衍生物凝胶。
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