RU2710074C1 - Гидрогелевая водорастворимая композиция на основе гиалуроновой кислоты и ионов поливалентных металлов и способ ее получения - Google Patents
Гидрогелевая водорастворимая композиция на основе гиалуроновой кислоты и ионов поливалентных металлов и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2710074C1 RU2710074C1 RU2019131025A RU2019131025A RU2710074C1 RU 2710074 C1 RU2710074 C1 RU 2710074C1 RU 2019131025 A RU2019131025 A RU 2019131025A RU 2019131025 A RU2019131025 A RU 2019131025A RU 2710074 C1 RU2710074 C1 RU 2710074C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- molecular weight
- hyaluronic acid
- kda
- hydrogel
- complex compound
- Prior art date
Links
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 title claims abstract description 71
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 68
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims abstract description 66
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 title claims abstract description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 19
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 45
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 27
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 23
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 claims description 14
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 claims description 14
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 10
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 9
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 3
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract description 3
- 238000000694 mesotherapy Methods 0.000 abstract description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 230000005995 skin dysfunction Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 23
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 20
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 17
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 15
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 7
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 7
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 4
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 3
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 3
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 3
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 3
- 239000002923 metal particle Substances 0.000 description 3
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 2
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001429 cobalt ion Inorganic materials 0.000 description 2
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical group 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 150000001868 cobalt Chemical class 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- VJVOFLWZDWLHNR-MRCUWXFGSA-N icosan-9-yl (z)-docos-13-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(CCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC VJVOFLWZDWLHNR-MRCUWXFGSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000009862 microstructural analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000003716 rejuvenation Effects 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 239000011265 semifinished product Substances 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037067 skin hydration Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к составам гидрогелевых систем - комплексов (ассоциатов) гиалуроновой кислоты с щелочноземельными и переходными металлами, выбранных из группы: Ca, Mg, Zn, и способу их получения. Подобные гидрогелевые системы могут быть использованы в фармакологии, например, в качестве носителя лекарственного средства в таргет-терапии артрозов, а также в антивозрастной терапии, мезотерапии для устранения кожных дисфункций. Техническим результатом изобретения является повышение устойчивости гидрогелевой композиции и снижение количества неконтролируемых примесей, проникающего в ткани организма. Гидрогелевая водорастворимая композиция на основе натриевой соли гиалуроновой кислоты и ионов поливалентных металлов, представляющая стабильную систему гелевых глобул в деионизированной воде, содержит гелеобразователь из матрицы высокомолекулярной гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 1500-1800 кДа с равномерно распределенными и связанными химически с матрицей частицами комплексного соединения низкомолекулярной гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 20-60 кДа с катионами металлов, выбранных из группы: Ca, Mg, Zn, при этом соотношение высокомолекулярной гиалуроновой кислоты к указанному комплексному соединению составляет 10:1, содержание указанных металлов в комплексном соединении - 0,001-0,01 мас.% концентрации указанного гелеобразователя в деионизированной воде - 1,5-2,5 мас.%. 2 н.п. ф-лы, 8 ил.
Description
Изобретение относится к составам гидрогелевых систем - комплексов (ассоциатов) гиалуроновой кислоты с щелочноземельными и переходными металлами, выбранных из группы: Ca, Mg, Zn и способу их получения. Подобные гидрогелевые системы могут быть использованы в фармакологии, например, в качестве носителя лекарственного средства в таргет-терапии артрозов, а также в антивозрастной терапии, мезотерапии для устранения кожных дисфункций.
Известно, что биополимер природного происхождения - гиалуроновая кислота (далее ГК) является природным анионным несульфатированным гликозаминогликаном, который широко распространен в соединительных, эпителиальных и нервных тканях, с точки зрения эффективности, биологической активности, экологичности, возобновляемости источников их получения является уникальным сырьем для создания целого ряда медицинских изделий. Она обладает высокой биосовместимостью с тканями человеческого организма и нетоксична по отношению к нему. Полисахарид не проявляет свойств антигена, т.е. является нейтральным веществом, которое не узнается иммунной системой, что не приводит к появлению в нем специфических антител и воспалительных процессов. Гиалуроновая кислота, при введении и использовании в качестве терапевтического средства в ее природной форме, обычно быстро выводится из организма (в частности период ее полураспада в коже человека составляет чуть более суток), что делает необходимым ее частые инъекции. (Tammi R., Agren U.M., Tuhkanen A.L., Tammi M. Hyaluronan metabolism in skin. Progress in Histochemistry & Cytochemistry 29(2):1-81, 1994).
Известно, что гелевые растворы ГК обладают уникальными реологическими свойствами, представляя собой вязкоупругий гидрогель даже при низких концентрациях. Особенно ценным свойством гидрогелей на основе солей ГК является адгезия к тканям, подвергаемым риску повреждения при хирургических вмешательствах и диагностике (например, диагностике мочевого пузыря). Присутствие вязкого слоя гидрогеля экзогенной ГК на тканях и слизистых оболочках, наиболее сильно подвергаемых травматическим воздействиям, оказывает защитное действие, которое в значительной мере способствует успешному осуществлению диагностики и хирургической операции. Гидрогели ГК используются в качестве биосовместимых «барьерных веществ» для предотвращения постхирургической адгезии и образования рубцов, а также для заживления ран (см. A. Fakhari, C. Berkland «Applications and Emerging Trends of Hyaluronic Acid in Tissue Engineering, as a Dermal Filler and in Osteoarthritis Treatment» - Acta Biomater. 2013 July; 9(7): 7081-7092).
Известен ряд материалов на базе гидрогелей ГК для адресной (векторной) доставки лекарственных средств и биологически активных соединений к конкретным типам клеток организма с помощью «наноконтейнеров» к пораженному органу или ткани. Структура и материалы таких носителей очень разнообразны, а размеры обычно находятся в диапазоне 15-300 нм. Использование гидрогелей ГК в качестве макромолекулярного носителя может представлять альтернативный подход (см. Хабаров В.Н., Бойков П.Я., 2015). Комплексы гиалуроновой кислоты с низкомолекулярными биорегуляторами - новая страница в лечении суставных патологий. Эстетическая медицина. XIV(2):5-13).
В последнее время разработаны материалы на основе гиалуроновой кислоты с ионами двухвалентных металлов II групп, на базе которых производят инъекционные препараты для косметологии, инициирующие ресинтез коллагена и включающие в себя биоревитализанты, препараты для мезотерапии, а также лифтеры (жидкие мезонити).
Известен препарат, на основе ГК высокой степени очистки с молекулярной массой 1,8 млн. Да и молекулярно-массовым распределением Mw/Mn = 1,389, способной образовывать с двухвалентными металлами ограниченно растворимые соли для пролонгированного действия - «Контургель-ХПМ», содержащий в своем составе 1% (10мг\мл) смеси натриевой и цинковой соли гиалуроновой кислоты в соотношении 5:1,
Способ получения данного препарата состоит в проведении реакции ионного обмена в водном растворе гиалауроната натрия и хлористого цинка при воздействии слабого переменного магнитного поля с напряженностью 0,05 мкТл в диапазоне частот 3,58-4,88 Гц.
В отличие от классического биоревитализанта, на основе только гиалуроната натрия, «Контургель-ХПМ» обеспечивает не только ревитализирующее и увлажняющее действие, но и значительно повышает плотность дермы, активно формируя в местах введения каркас, состоящий из коллагеновых волокон, хотя и ограниченный в объеме и во времени по эффективности, а также оказывает выраженный антиоксидантный эффект. (См. http://la-beaute-medicale.ru/, 2018, свид-во о товарном знаке №579086 от 25.06.2014). Водонерастворимость цинка способствует формированию в дерме однородного эластичного фиброза, т.е. утолщения соединительной ткани. Будучи естественным компонентом кожи, цинк встраивается в клетку, проявляя там свои антиоксидантные свойства, и участвует далее в процессах ее жизнедеятельности. Вместе с тем полученный продукт имеет ограниченную растворимость в воде, что снижает проникающую способность в ткани.
Недостатком известного препарата является использование высокомолекулярной ГК с молекулярной массой до 1800 кДа, в результате чего смесь ГК с солями металлов не может равномерно распределяться в кожном матриксе и таким образом выполнять биоревитализирующее действие.
Известен ряд технических решений - составов и способов получения металлокомплексов ГК (в основном с двухвалентными металлами), применяемых в лечебных или косметических препаратах. Так, например, известны способы получения кобальтового комплекса ГК смешением при перемешивании в течение 30 минут раствора гиалуроната натрия с раствором соли кобальта, с последующим осаждением 3 объемными частями этанола (патент США 5472950, опублик. 05.12.1995 г.) и цинкового комплекса ГК смешением осадка комплекса гиалуроната натрия с катионом четвертичного аммония с водным раствором цинковой соли, разделением фаз и осаждением ассоциата этанолом (патент США 5554598, опублик.09.10.1996 г.). В обоих случаях осадок промывают на фильтре, но получают всегда избыток солей, осаждающихся вместе с металлокомплексом ГК, при этом полные соли гиалуроната не получают, а концентрация примесей достигает десятка процентов, что ухудшает качество комплекса. Конечные продукты ограниченно растворимы в воде.
Известна также биологически активная композиция, содержащая ассоциаты ГК с ионами кобальта Со+2 или цинка Zn+2, (патент RU 2021304 - Способ получения биологически активной композиции - МКИ C08L 5/08, опублик. 15.10.1994), которая содержит кобальтовый или цинковый ассоциат гиалуроновой кислоты в виде композиции водного раствора соли металла-хлорида цинка или хлорида кобальта в эквивалентном соотношении к количеству карбоксильных групп натриевой соли ГК в пределах от 0,95% до 1,10% от эквивалентного, а также функциональные целевые добавки, которые могут использоваться в качестве фармацевтических (терапевтических) или косметических средств. Характеристики гиалуроната натрия, используемого для получения раствора: Мол. м. 1850кДа. Содержание протеина 0,07-0,18 мас. %. УФ-адсорбция A257 1% 0,133 A280 1% 0,075 Вязкость [
] 
0% 13,7-16,5 дл/г. содержание гилаурата натрия 98,12 масс. %.
Благодаря взаимодействию эквивалентных количеств гиалуроната натрия и ионов цинка (хлорида цинка) в водном растворе, образуется ассоциат гиалуроната цинка стехиометрического состава. После соответствующей изотонизации путем добавления моносахарида или сахарного спирта полученный раствор может непосредственно использоваться в терапевтических целях, и соединение цинка в твердом состоянии не нужно получать отдельным способом. Осуществление способа с применением ионов кобальта и других ионов 3d металлов приводит к аналогичным результатам.
Способ получения этой известной композиции реализуется двумя методами:
- по первому методу ассоциат, образованный из гиалуроната кислоты и соли четвертичного аммония в водной суспензии растворяют в смеси растворителей, содержащих водные растворы иона Со2+ или Zn2+ с н-бутанолом при рН=5-5,4, после чего ассоциат осаждают с применением алканола или алканона, выделяют осадок из раствора и высушивают конечный продукт. Данная схема отличается сложностью и требует использования большого количества химических ингредиентов, кроме этого, она не позволяет получать полные соли ГК.
Другой метод включает приготовление водного раствора соли металла (хлорида цинка или хлорида кобальта) с добавлением 2,0-3,0 объемов С1-С3алканола или С3-С4алканона, к соответствующему неизотонизированному раствору, содержащему хлорид цинка, его смешивание с натриевой солью ГК с вышеуказанными характеристиками, в количестве эквивалентном гиалуронату, выдерживание смеси при рН=5, ее механическое перемешивание, разбавление водой и последующую фильтрацию для выделения конечного продукта. Полученный при использовании данной схемы конечный продукт отличается недостаточно стабильным качеством. В отфильтрованном продукте будут встречаться низкомолекулярные фрагменты ГК, не вступившие в реакцию хлорид цинка или хлорид кобальта, хлорид натрия, натриевая соль ГК, что вызывает потребность в дополнительной очистке. Продукт ограниченно растворим в воде (патент RU 2021304 - Способ получения биологически активной композиции - МКИ C08L 5/08, опублик. 15.10.1994).
Для повышения эффективности и пролонгации эффекта ГК необходимо сохранить в структуре металл, но снизить молекулярную массу ГК, не нарушив при этом стехиометрический комплекс ГК с Zn+2 (О.В. Сибикина, А.А. Йозеп, А.В.Москвин. Комплексы полисахаридов с ионами металлов: применение и строение - Химико-фармацевтический журнал, том 43, №6, 2009, с. 35-39).
Известен ряд способов снижения молекулярной массы ГК, для чего её подвергают воздействию деструктирующих факторов различной природы, приводящему к снижению молекулярной массы и повышению растворимости полисахарида при взаимодействии с клетками кожи и подкожного слоя. Наиболее распространенными являются методы подобной модификации ГК облучением УФ-светом, гамма-, или электронным излучением, термообработкой. При этом, в зависимости от состава и характеристик исходной ГК получают олигосахаридные фрагменты с низкой до 100 кДа молекулярной массой.
Известен способ получения функционализованных производных гиалуроновой кислоты с регулируемой молекулярной массой (патент RU 2523182 C2 - Способ получения функционализованных производных гиалуроновой кислоты и образования их гидрогелей - МКИ С08В 37/00, опублик. 20.07.2014 г.) и активацией по меньшей мере одной гидроксильной группы ГК карбонилирующим агентом и с использованием УФ-облучения светом с длиной волны 250-370нм при максимуме 310 нм с мощностью 125 Вт при 12°С. Недостатком метода является получение промежуточных для гидрогелей ГК структур, по сути - полуфабриката, без развития их технологической переработки в лечебные или косметические средства.
Известно комплексное косметическое средство с омолаживающим и лифтинг-эффектом (патент RU 2438648 -Комплексное косметическое средство, опубл. 02.08.2010), которое включает гиалуроновую кислоту, воск эмульсионный, воду и матричный пептид, выделенный из гидрогеля гиалуроновой кислоты в процессе фотохимического наноструктурирования, при длине волны, равной 280 нм, а гиалуроновая кислота наноструктурирована с диаметром отдельных цепей до 5 нм при следующем соотношении компонентов, мас. %:
| Наноструктурированная гиалуроновая кислота с диаметром отдельных цепей | |
| до 5 нм | 1 |
| Матричный пептид, выделенный из гидрогеля гиалуроновой кислоты в процессе | |
| фотохимического наноструктурирования при длине волны 280 нм | 0,1 |
| Воск эмульсионный | 10,0 |
| Вода дистиллированная | Остальное |
Способ получения, включающий процесс фотохимического структурирования приводит к формированию комплексов матричного пептида и гиалуроновой кислоты с образованием ячеек размером до 100 нм. Данная технология формирует надмолекулярный комплекс гиалуроновая кислота - матричный пептид с ячеистой структурой размерностью в пределах 100 нм, но недостатком является то, что только отдельные ее элементы имеют размер (5 нм), а размер основной структуры уже нивелирует способность проникать в слои кожи и оказывать физиологический эффект. По сути, в данном способе фотохимическое наноструктурирование приводит к образованию высокомолекулярной гиалуроновой кислоты, которая способна оказывать свой эффект (гидратации) только на поверхностном слое кожи, образуя гидрофильную пленку на наружной поверхности. Кроме того, данный комплекс не позволяет матричному пептиду проникнуть в глубокие слои кожи, т.к. он изначально химически связан с ГК.
Известно также комплексное косметическое средство, включающее воду, гиалуроновую кислоту и пептидный комплекс, (Патент RU 2524663 Комплексное косметическое средство, опублик 27.07.2014), причем гиалуроновая кислота деструктурирована гамма-излучением с дозой облучения 16-50 кГр и пептидный комплекс состоит из пептидов с массой 244-459 Да и десмозина, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении в масс. %.
| Гиалуроновая кислота, деструктурированная гамма-излучением | |
| с дозой облучения 40-50 кГр | 1,5 |
| Пептидный комплекс | 5 |
| Вода дистиллированная | Остальное |
Способ для получения низкомолекулярной ГК состоит в воздействии на нее гамма-излучения в диапазоне от 16 до 50 кГр, что позволяет получить ГК с молекулярной массой (Mw) 40-80 кДа. При этом воздействие на водный раствор ГК гамма-излучения до 16 кГр не позволяет получить низкомолекулярную ГК, а воздействие выше 50 кГр вызывает полное разрушение ГК, что и в том, и в другом случае ведет к отсутствию косметического эффекта.
Способ обеспечивает повышение проникающей способности гиалуроновой кислоты в глубокие кожные слои и увеличение увлажнения кожи, но при этом достигаемый эффект создания каркасной структуры кратковременный, поскольку в указанных технических решениях не используются структурирующие и стабилизирующие добавки - соли металлов II группы.
В результате патентного поиска не выявлено известных технических решений, позволяющих получить составы гидрогелей ГК на базе её металлокомплексов, полностью растворимых в воде, с совмещенным положительным эффектом, в т.ч. по эффективности в части терапевтического и профилактического действия при отсутствии в гидрогеле посторонних примесей, способности создать в тканях трехмерную структуру каркасного типа, стабильности структуры со связанными металлами во времени, пролонгированного эффекта в тканях организма, что обусловлено, в основном, параметрами используемой ГК и применяемыми технологиями простого солевого обмена для их получения, как показано выше.
Условно к прототипу данного изобретения можно отнести известное техническое решение (патент RU 2280041 - Способ получения водорастворимых солевых комплексов гиалуроновой кислоты (варианты) - опублик. 20.07.2006 г) - препарат водорастворимого солевого комплекса в виде сухого субстрата на основе натриевой соли ГК со средней молекулярной массой 1500 кДа (содержание гиалуроната натрия 98,53%; содержание протеина не более 0,05 мас. % от сухого вещества), и соли d-металла IV, V и VI периодов Периодической системы, причем процент замещения натрия на карбоксильных группах ГК может составлять соотношение соли d-металла ГК к натриевой соли ГК (с поправкой на процессы гидролиза) от 90%:8% до 8%:90% в зависимости от требуемого фармакологического и (или) косметологического эффекта.
Способ получения известного препарата состоит в последовательности операций:
- смешения 1,1%-2% раствора гиалуроната натрия в деионизированной воде с вязкостью до 1450 мПа·с с 1,0-1,9% водным раствором соли d-металла при рН = 6, 5, причем для смешивания используют количество водного раствора соли вышеуказанного d-металла, эквивалентное количеству карбоксильных групп натриевой соли ГК или лежащее в пределах от 0,95% до 1,10% от эквивалентного, или меньшее эквивалентного количества карбоксильных групп натриевой соли ГК (далее Na-ГК), а смешение ведут при комнатной температуре в течение суток;
- разбавления полученного раствора деионизированной водой до объема 10 л;
- ультрафильтрации разбавленного водного раствора на разделительных мембранах с порами 0,03 мкм;
- одновременной промывки фильтрата вначале водным раствором соли вышеуказанного d-металла, а потом деионизированной водой;
- концентрирования полученного раствора до 1/3 полученного объема;
- спиртоосаждения 3 объемами высокочистого 95%этанола или лиофильной сушке после концентрирования;
- последующей стерильной фильтрации;
- после стерильной фильтрации продукт подвергают спиртоосаждению или лиофилизации и сушке при 60°С и пониженном давлении.
Однако при изучении изменения макроструктуры (по показателю вязкоэластичности) ГК после процедур лиофилизации трёх образцов Na-ГК с концентрациями 5, 7.5 и 10 мг/мл воды было обнаружено снижение вязкоэластичности и необратимое изменение макроструктуры ГК, причем оптимальная композиция гидрогелей на основе натриевой соли ГК для интра-артикулярного введения не достигалась. [Krugger-Szabo et al, Microstructural analysis of the fast gelling freeze-dried sodium hyaluronate. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 104 (2015) 12-16].
Недостатком известного технического решения также является ограниченная растворимость солевых комплексов в воде, что дает водные дисперсии - золи, из-за чего снижена функциональность, связанная с невозможностью использования препарата для каркасного протезирования тканей, недостаточно стабильное качество, связанное с значительной неопределенностью в реакции солевого обмена пропорций гиалуроната натрия и соли d-металла, приводящей к снижению пролонгированного действия, длительный и сложный процесс получения препарата, а также необходимость дополнительных операций приготовления инъекционных смесей перед применением, особенно в варианте использования его в качестве медикаментозного носителя.
Вышеприведенные известные технические решения не имеют универсальной функциональности в использовании: известно, что соли поливалентных металлов с ГК являются водонерастворимыми. Подобные композиции с ионами металлов II группы применяются для поверхностного применения. Они нестабильны во времени и быстро распадаются, не достигая заявленного косметического эффекта. Кроме того, они имеют неконтролируемые количества примеси добавляемых солей металлов и выделившейся в процессе реакции соли натрия, что часто приводит к нежелательным осложнениям.
Задачей заявленного изобретения является разработка гидрогелевых систем ГК на основе высокочистых полностью водорастворимых металлосодержащих агломератов, содержащих в качестве матрицы высокомолекулярную ГК (1500-1800 кДа), с включениями совместимых с ней жидкокристаллических включений комплексных соединений низкомолекулярной ГК (20-60 кДа), содержащих катионы металла, выбранных из группы Ca, Mg, Zn и деионизированную воду, для медицинских и косметологических целей, химически стабильного и сохраняющего устойчивость эффекта во времени, с минимальным количеством неконтролируемых примесей, проникающего в ткани организма, а также оригинального способа его получения, включающего механохимическое совмещение двух компонентов агломерата.
Техническим результатом изобретения является повышение устойчивости гидрогелевой композиции и снижение количества неконтролируемых примесей, проникающего в ткани организма.
Гидрогелевая водорастворимая композиция, согласно заявленному изобретению, на основе натриевой соли гиалуроновой кислоты и ионов поливалентных металлов, представляющая стабильную систему гелевых глобул в деионизированной воде, содержит гелеобразователь из матрицы высокомолекулярной гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 1500-1800 кДа с равномерно распределенными и связанными химически с матрицей частицами комплексного соединения Me(II)-ГК (20-60 кДа) с катионами металлов, выбранных из группы Ca, Mg, Zn, при этом соотношение высокомолекулярной гиалуроновой кислоты к указанному комплексному соединению составляет 10:1, содержание указанных металлов в комплексном соединении - 0,001-0,01% масс., а концентрация гелеобразователя в деионизированной воде - 1,5-2,5% масс.
Полученный гелеобразователь содержит матрицу из натриевой соли высокомолекулярной ГК с комплексным соединением очищенной низкомолекулярной Me(II)-ГК в соотношении 10:1, при содержании металла Ме(II) 0,001-0,04% масс. в комплексном соединении, для получения водорастворимой гидрогелевой композиции гелеобразователь смешивают с деоннизировванной водой, при содержании в водорастворимой гидрогелевой композиции гелеобразователя в количестве 1,5-2,5% масс и деионизированной воды - остальное (97,5-98,5% масс).
Способ получения гидрогелевой композиции согласно изобретению состоит в последовательности следующих операций:
- приготовление 1-2% водного раствора натриевой соли высокомолекулярной ГК в деионизированной воде;
- деструкция высокомолекулярной ГК на фракции с молекулярной массой до 100 кДа (оптимально 20-60 кДа) облучением водного раствора гиалуроната натрия УФ-излучением, генерируемого специальной ртутной лампой низкого давления, излучающей при 184,9 нм, 194,2 нм, и 253,7 нм, при непрерывном контроле вязкости раствора, с уменьшением до 30 % от первоначальной за 120 мин. облучения;
- введение в облученный УФ-светом раствор ионов Ме(II) в виде растворов солей хлоридов: ZnCl2, или MgCl2, или CaCl2; проведение ионного обмена в растворе ионов Na+ в полученных фрагментах гиалуроната натрия на ионы Zn+2, или Mg+2, или Ca+2 перемешиванием раствора в течение нескольких часов при комнатной температуре; образование низкомолекулярных фрагментов комплексного соединения Ме(II)-ГК;
- лиофильная сушка полученного раствора при 40-600С при пониженном давлении;
- выделение отделением от фильтра сухого субстрата фрагментов Ме(II)-ГК с молекулярной массой 20-60 кДа;
- предварительное смешение порошка высокомолекулярной ГК с молекулярной массой до 1800 кДа с полученными сухими субстратами Ме(II)-ГК с молекулярной массой 20-60 кДа в соотношении 10:1 по массе;
- механохимическая обработка полученной однородной порошкообразной смеси путем одновременного воздействия давления и деформации сдвига в механохимическом реакторе типа наковальни Бриджмена или экструдере при температуре 20-50°С и при давлении от 5 до 1000 МПа в течение 0,1-10 мин. позволяет получить порошковый гелеобразователь - комплекс ГК(1800кДа) + Ме(II)-ГК(20-60 кДа);
- получение водорастворимой гидрогелевой композиции растворением 1,5-2,5% масс. порошкового комплекса в деионизированной воде до 100% масс., полностью растворимый субстрат комплекса.
Авторы настоящего изобретения ранее уже использовали механохимический способ получения сшитых солей ГК (см. RU 2366665 С1, опубл. 10.09.2009 г.). Использование этого метода позволило получить полностью водорастворимый комплекс ГК (1800 кДа) + Ме(II)-ГК(20-60 кДа) для получения заявленного гидрогеля.
Структура гидрогеля на основе комплекса ГК(1800кДа) + Ме(II)-ГК(20-60 кДа) представляет собой систему гелевых глобул ГК с вкраплениями низкомолекулярных фрагментов комплексных соединений Ме(II)-ГК. Очень короткие олигосахаридные фрагменты ГК в водном растворе самоорганизовываются в определенные жидкокристаллические фазы, самостоятельно ориентируясь в пространстве параллельно друг другу. Эти короткие молекулярные фракции ГК, в силу определенной геометрии и химических свойств, могут собираться в капли жидкокристаллических фаз. Предлагаемый способ позволяет получать гидрогелевый материал, в котором активные компоненты Ме(II)-ГК(20-60 кДа) в виде «гиасом» (микроскопические жидкокристаллические сферические, каплеобразные частицы) равномерно распределены в объеме гиалуронанового гидрогеля.
Фиг. 1-5 показывают внутреннюю структуру препарата гидрогеля. Изображения, полученые на растровом сканирующем электронном микроскопе SEM «ZEIS» EVO10MA.
Фиг. 1. Структура полученного препарата гидрогеля с цинком (жидкое состояние, водный раствор), фото на электронном микроскопе
Фиг. 1а - разрешение 20 мкм/см
Фиг. 1б - разрешение 10 мкм/см
Фиг. 1в - разрешение 5 мкм/см
Фиг. 2. Поверхность высушенной плёнки из гидрогеля с цинком
Фиг. 3. Мэппинг, распределение цинка в высушенной плёнке гидрогеля
Фиг. 4. Поверхность высушенной плёнки из гидрогеля с кальцием
Фиг. 5. Мэппинг, распределение кальция в высушенной плёнке гидрогеля
Фиг. 6. Поверхность высушенной плёнки из гидрогеля с магнием
Фиг. 7. Мэппинг, распределение магния в высушенной плёнке гидрогеля.
Фиг. 8 - изображена структурная формула комплексного соединения Me(II)-ГК (20-60 кДа) с катионами Me(II), выбранных из группы Ca, Mg, Zn.
Изобретение иллюстрируют следующие примеры.
Пример 1.
Готовят 200 мл 1,5% масс. водного раствора натриевой соли высокомолекулярной гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 1800 кДа, растворяя 3,0 г сухой натриевой соли ГК в 200 мл деионизированной воды в кварцевой колбе при перемешивании в течение 60 мин. при комнатной температуре. Вязкость полученного раствора 350-320 мПа*с. Проверку динамической вязкости геля проводят с помощью вибровискозиметра (модель SV-10A, фирма “A&D COMPANY Ltd.”, Япония) в соответствии с инструкцией по эксплуатации. Далее полученный раствор подвергают УФ-облучению светом ртутной лампы низкого давления типа ДБ-30-01, имеющим максимумы и интенсивность в спектре при 184,9 нм (3.25×1018 квантов*с-1), 194,2 нм (8×1018 квантов*с-1), и 253,7 нм (4.5×1021 квантов*с-1) с мощностью потока 30 Вт. Длительность облучения 120 мин. Вязкость раствора после облучения 120 мПа*с, что соответствует молекулярной массе гиалуроновой кислоты ~20-30 кДа. В раствор с пониженной вязкостью вводят 22 мл 1,5% водного раствора хлорида цинка ZnCl2 при перемешивании в течение 2 часов при комнатной температуре. При этом происходит частичный ионный обмен ионов Na+ на ионы Zn+2 с образованием раствора комплексного соединения Zn(II)-ГК(20-30 кДа).
Полученный водный раствор указанного комплексного соединения подвергают фильтрации на разделительных мембранах и лиофильной сушке при 50°С при пониженном давлении 0,1Па, отделяют фильтрат в виде порошка комплекса низкомолекулярной гиалуроновой кислоты с Zn(II). Далее 3,033 г полученного порошка этого комплекса смешивают с 30 г сухого порошка высокомолекулярной гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 1800 кДа в соотношении 1:10 по массе. Полученную смесь помещают в камеру механохимического реактора наковальни Бриджмена, и подвергают одновременному воздействию давления с нарастающей амплитудой и деформации сдвига с усилием от 5 до 500 МПа в течение 2 мин. Полученная порошковая масса представляет собой комплекс гиалуроновая кислота(1800кДа) + Zn(II)-гиалуроновая кислота(20-30 кДа) в соотношении 10:1. Содержание Zn (II) - 0,033% масс.
Затем 1,5 г полученного порошка комплекса растворяют в 100 мл деионизированной воды, при этом порошок полностью растворился в воде, получают водную гидрогелевую композицию состава: 1,5% масс. комплекса гиалуроновая кислота(1800 кДа) + Zn(II)-гиалуроновая кислота(20-30 кДа) и 98,5 % масс. деионизированной воды.
На фиг. 1 (а, б, в) в разной степени увеличения на электронном микроскопе показана структура полученной гидрогелевой композиции, где ясно видны совместимые с высокомолекулярной матрицей включения низкомолекулярных «гиасом» - микроскопических жидкокристаллических сферических каплеобразных частиц, содержащих комплекс цинка, равномерно распределеных в объеме гиалуроновой кислоты геля.
На фиг. 2 показана структура сухой пленки высушенной полученной гидрогелевой композиции. Это однородная прозрачная пленка без видимых нерастворимых включений.
На фиг. 3 при большом увеличении в поляризованном свете показана микрофотография пленки с распределением частиц Zn в матрице высокомолекулярной гиалуроновой кислоты; виден равномерный характер распределения гиасом с частицами металла (красные зоны).
Пример 2.
Готовят 200 мл 1,0 % масс. водного раствора натриевой соли высокомолекулярной гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 1600 кДа, растворяя 2,0 г сухой соли ГК в 200 мл деионизированной воды в кварцевой колбе при перемешивании в течение 60 мин. при комнатной температуре. Вязкость полученного раствора ~300 мПа*с. Далее аналогично примеру 1 проводят облучение УФ-светом в течение 100 мин. Вязкость раствора после облучения 100 мПа*с, что соответствует для этой концентрации раствора молекулярной массе гиалуроновой кислоты ~30-40 кДа. В раствор с пониженной вязкостью вводят 22 мл 1,5% водного раствора хлорида кальция CaCl2 при перемешивании в течение 2,5 часов при комнатной температуре. При этом происходит частичный ионный обмен ионов Na+ на ионы Са+2 с образованием раствора комплексного соединения Са(II)-ГК(20-30 кДа).
Аналогично примеру 1 проводят операцию лиофильной сушки раствора вышеуказанного раствора комплексного соединения. Далее 2,033 г полученного порошка комплекса низкомолекулярной гиалуроновой кислоты с Са(II) смешивают с 22 г сухого порошка высокомолекулярной гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 1600 кДа в соотношении 1:10 по массе. Аналогично примеру 1 смесь подвергают механохимической обработке на наковальне Бриджмена. Полученная порошковая масса представляет собой комплекс гиалуроновая кислота(1600 кДа) + Са(II)-гиалуроновая кислота(30-40 кДа) в соотношении 10:1. Содержание Са(II) - 0,040% масс.
Затем 2,0 г полученного порошка комплекса растворяют в 100 мл деионизированной воды, при этом порошок полностью растворился в воде, получают водную гидрогелевую композицию состава 2,0% масс. комплекса гиалуроновая кислота(1600 кДа) + Са(II)-гиалуроновая кислота(30-40 кДа) и 98% масс. деионизированной воды.
На фиг. 4 на электронном микроскопе показана структура полученной из гидрогелевой композиции пленки; пленка прозрачна без нерастворимых включений. Общая структура пленки с Са(II) несколько отлична от структуры в примере 1, поскольку введение Са(II) частично сшивает структуру матрицы, увеличивает размер гиасом и создает механические напряжения.
На фиг. 5 при большом увеличении в поляризованном свете показана микрофотография пленки с распределением частиц Са(II) в матрице высокомолекулярной гиалуроновой кислоты; виден равномерный характер распределения гиасом с частицами металла (красные зоны) и сшитые зоны геля.
Пример 3.
Аналогично примеру 1 готовят 200 мл 2,0% масс. водного раствора натриевой соли высокомолекулярной гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 1500 кДа, растворяя 4,0 г сухой соли в 200 мл деионизированной воды в кварцевой колбе при перемешивании в течение 60 мин. при комнатной температуре. Вязкость полученного раствора ~450 мПа*с. Далее аналогично примеру 1 проводят облучение раствора УФ-светом в течение 100 мин. Вязкость раствора после облучения 150 мПа*с, что соответствует для этой концентрации раствора молекулярной массе ~50-60 кДа. В раствор с пониженной вязкостью вводят 22 мл 0,5% водного раствора хлорида магния MgCl2 при перемешивании в течение 2,5 часов при комнатной температуре. При этом происходит частичный ионный обмен ионов Na+ на ионы Mg+2 с образованием раствора комплексного соединения Mg(II)-ГК(20-30 кДа).
Аналогично примеру 1 проводят операцию лиофильной сушки вышеуказанного раствора комплексного соединения. Далее 4,011 г полученного порошка комплекса низкомолекулярной гиалуроновой кислоты с Mg(II) смешивают с 40,0 г сухого порошка высокомолекулярной гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 1500 кДа в соотношении 1:10 по массе. Аналогично примеру 1 смесь подвергают механохимической обработке на наковальне Бриджмена. Полученная порошковая масса представляет собой комплекс гиалуроновая кислота(1600 кДа) + Mg(II)-гиалуроновая кислота(50-60 кДа) в соотношении 10:1. Содержание Mg (II) - 0,001% масс.
Затем 2,5 г полученного порошка растворяют в 100 мл деионизированной воды при этом порошок полностью растворился в воде, получают водную гидрогелевую композицию состава 2,5% масс. комплекса гиалуроновая кислота(1600 кДа) + Mg(II)-гиалуроновая кислота(50-60 кДа) и 97,5% масс. деионизированной воды.
На фиг. 6 на электронном микроскопе показана структура полученной из гидрогелевой композиции пленки; пленка прозрачна без нерастворимых включений, но видны структурированные области, образованные при высыхании гидрогеля, увеличенный размер гиасом.
На фиг. 7 при большом увеличении в поляризованном свете показана микрофотография пленки с распределением частиц Mg(II) в матрице высокомолекулярной гиалуроновой кислоты; несмотря на структурирование пленки виден равномерный характер распределения гиасом с частицами металла (красные зоны), в том числе и в сшитых зонах геля.
На Фиг. 8 изображена структурная формула комплексного соединения Me(II)-ГК (20-60 кДа) с катионами Me(II), выбранных из группы Ca, Mg, Zn, при связывании катиона Ме2+ с двумя дисахаридными звеньями гиалуроновой кислоты. Гиалуронан может образовывать хелатоподобные комплексы с двухвалентными катионами, в которых, в среднем, два дисахаридных звена цепи связывает один Me2+. Ион металла взаимодействует с шестью атомами кислорода, которые относятся к двум N-ацетильным группам и двум карбоксильным группам противоположных участков цепи. Влияние двухвалентных катионов на гиалуронан приводит к снижению вязкости раствора вследствие уменьшения гидродинамического радиуса молекул.
Claims (9)
1. Гидрогелевая водорастворимая композиция на основе натриевой соли гиалуроновой кислоты и ионов поливалентных металлов, представляющая стабильную систему гелевых глобул в деионизированной воде, содержащая гелеобразователь из матрицы высокомолекулярной гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 1500-1800 кДа с равномерно распределенными и связанными химически с матрицей частицами комплексного соединения низкомолекулярной гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 20-60 кДа с катионами металлов, выбранных из группы: Ca, Mg, Zn, при этом соотношение высокомолекулярной гиалуроновой кислоты к указанному комплексному соединению составляет 10:1, содержание указанных металлов в комплексном соединении – 0,001-0,01 мас.%, концентрации указанного гелеобразователя в деионизированной воде – 1,5-2,5 мас.%.
2. Способ получения гидрогелевой водорастворимой композиции на основе гиалуроновой кислоты и ионов поливалентных металлов, включающий следующие этапы:
- приготовление 1-2% водного раствора натриевой соли высокомолекулярной гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 1500-1800 кДа в деионизованной воде;
- получение низкомолекулярной гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 20-60 кДа при облучении водного раствора гиалуроната натрия в течение 100-120 минут УФ-излучением;
- получение раствора комплексного соединения низкомолекулярной гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 20-60 кДа с катионами металлов, выбранных из группы: Ca, Mg, Zn, при смешивании полученного облученного раствора гиалуроната натрия с водным раствором соли хлорида соответствующего металла из указанной группы, с последующим перемешиванием раствора в течение 2-3 часов при комнатной температуре;
- получение порошка комплексного соединения низкомолекулярной гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 20-60 кДа с катионами металлов, выбранных из группы: Ca, Mg, Zn, путем фильтрации из полученного раствора, с последующей лиофильной сушкой полученного осадка при 40-60°С при пониженном давлении 0,1 Па и дальнейшим отделением от фильтра сухого субстрата;
- предварительное получение однородной смеси порошков при смешивании сухого порошка натриевой соли высокомолекулярной гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 1500-1800 кДа с полученным сухим порошком комплексного соединения низкомолекулярной гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 20-60 кДа с катионами металлов, выбранных из группы: Ca, Mg, Zn, в соотношении 10:1 по массе;
- механохимическая обработка полученной однородной смеси порошков путем одновременного воздействия давления и деформации сдвига в механохимическом реакторе типа наковальни Бриджмена или экструдере при температуре 20-50°С и при давлении от 5 до 1000 МПа в течение 0,1-10 минут для получения порошка гелеобразователя, содержащего матрицу из высокомолекулярной гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 1500-1800 кДа и равномерно распределенными и химически связанными с матрицей частицами комплексного соединения низкомолекулярной гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 20-60 кДа с катионами металлов, выбранных из группы: Ca, Mg, Zn;
- получение гидрогелевой водорастворимой композиции при растворении 1,5-2,5 мас.% полученного порошка гелеобразователя в деионизированной воде до 100 мас.%.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019131025A RU2710074C1 (ru) | 2019-10-02 | 2019-10-02 | Гидрогелевая водорастворимая композиция на основе гиалуроновой кислоты и ионов поливалентных металлов и способ ее получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019131025A RU2710074C1 (ru) | 2019-10-02 | 2019-10-02 | Гидрогелевая водорастворимая композиция на основе гиалуроновой кислоты и ионов поливалентных металлов и способ ее получения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2710074C1 true RU2710074C1 (ru) | 2019-12-24 |
Family
ID=69022873
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019131025A RU2710074C1 (ru) | 2019-10-02 | 2019-10-02 | Гидрогелевая водорастворимая композиция на основе гиалуроновой кислоты и ионов поливалентных металлов и способ ее получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2710074C1 (ru) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2745124C1 (ru) * | 2020-07-02 | 2021-03-22 | Общество с ограниченной ответственностью "МедикалСайнс" | Биоактивная композиция на основе сшитой соли гиалуроновой кислоты, содержащая ресвератрол, и способ ее получения |
| CN114767934A (zh) * | 2022-04-14 | 2022-07-22 | 上海邦铭生物科技有限公司 | 一种注射型美容整形用面部填充水凝胶的制备方法 |
| RU2780485C1 (ru) * | 2021-10-22 | 2022-09-26 | Общество с ограниченной ответственностью "МедикалСайнс" | Твердофазный способ получения биоактивной композиции на основе хелатных комплексов цинка, магния, марганца, меди и хрома с гиалуроновой кислотой |
| CN117586432A (zh) * | 2023-11-08 | 2024-02-23 | 山东焦点福瑞达生物股份有限公司 | 一种透明质酸锌的制备方法及其应用 |
Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2280041C1 (ru) * | 2005-04-21 | 2006-07-20 | Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственное предприятие "Тульская индустрия ЛТД" | Способ получения водорастворимых солевых комплексов гиалуроновой кислоты (варианты) |
| US20060166928A1 (en) * | 2002-07-26 | 2006-07-27 | Moon Tae S | Hyaluronic acid derivative gel and method for preparing the same |
| KR20080026924A (ko) * | 2006-09-22 | 2008-03-26 | 주식회사 바이오랜드 | 저분자량 히알루론산 또는 그 염을 함유하는 조성물 |
| RU2366666C1 (ru) * | 2007-12-20 | 2009-09-10 | Институт синтетических полимерных материалов (ИСПМ) им. Н.С. Ениколопова РАН | Способ получения сшитых солей гиалуроновой кислоты в водной среде |
| RU2366665C1 (ru) * | 2007-12-03 | 2009-09-10 | Институт синтетических полимерных материалов (ИСПМ) им. Н.С. Ениколопова РАН | Способ получения сшитых солей гиалуроновой кислоты |
| CN101534842A (zh) * | 2006-12-13 | 2009-09-16 | 株式会社Lg生命科学 | 用于治疗特应性皮炎的包含透明质酸和/或其盐的组合物 |
| RU2534789C1 (ru) * | 2013-06-19 | 2014-12-10 | Сергей Алексеевич Успенский | Твердофазный способ получения водорастворимого биоактивного нанокомпозита на основе модифицированной лимонной кислотой гиалуроновой кислоты и наночастиц золота |
| CN104225677B (zh) * | 2013-06-13 | 2016-09-21 | 山东省生物药物研究院 | 交联透明质酸细胞支架材料及其制备方法和应用 |
| CN106905545A (zh) * | 2017-01-10 | 2017-06-30 | 罗穗 | 交联透明质酸凝胶、微针贴膜及微针贴膜的制作方法 |
| CN107174535A (zh) * | 2017-04-18 | 2017-09-19 | 杭州惠博士健康产业有限公司 | 一种具有抗炎透皮修复功效的透明质酸组合物及应用 |
| RU2641053C1 (ru) * | 2016-09-21 | 2018-01-15 | Наталья Павловна Михайлова | Твёрдофазный способ получения биоактивного композита для наращивания ткани на основе гиалуроновой кислоты и микрочастиц полилактида или его сополимеров и способ получения имплантата на основе этого композита |
-
2019
- 2019-10-02 RU RU2019131025A patent/RU2710074C1/ru active
Patent Citations (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060166928A1 (en) * | 2002-07-26 | 2006-07-27 | Moon Tae S | Hyaluronic acid derivative gel and method for preparing the same |
| RU2280041C1 (ru) * | 2005-04-21 | 2006-07-20 | Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственное предприятие "Тульская индустрия ЛТД" | Способ получения водорастворимых солевых комплексов гиалуроновой кислоты (варианты) |
| KR20080026924A (ko) * | 2006-09-22 | 2008-03-26 | 주식회사 바이오랜드 | 저분자량 히알루론산 또는 그 염을 함유하는 조성물 |
| CN101534842A (zh) * | 2006-12-13 | 2009-09-16 | 株式会社Lg生命科学 | 用于治疗特应性皮炎的包含透明质酸和/或其盐的组合物 |
| RU2366665C1 (ru) * | 2007-12-03 | 2009-09-10 | Институт синтетических полимерных материалов (ИСПМ) им. Н.С. Ениколопова РАН | Способ получения сшитых солей гиалуроновой кислоты |
| RU2366666C1 (ru) * | 2007-12-20 | 2009-09-10 | Институт синтетических полимерных материалов (ИСПМ) им. Н.С. Ениколопова РАН | Способ получения сшитых солей гиалуроновой кислоты в водной среде |
| CN104225677B (zh) * | 2013-06-13 | 2016-09-21 | 山东省生物药物研究院 | 交联透明质酸细胞支架材料及其制备方法和应用 |
| RU2534789C1 (ru) * | 2013-06-19 | 2014-12-10 | Сергей Алексеевич Успенский | Твердофазный способ получения водорастворимого биоактивного нанокомпозита на основе модифицированной лимонной кислотой гиалуроновой кислоты и наночастиц золота |
| RU2641053C1 (ru) * | 2016-09-21 | 2018-01-15 | Наталья Павловна Михайлова | Твёрдофазный способ получения биоактивного композита для наращивания ткани на основе гиалуроновой кислоты и микрочастиц полилактида или его сополимеров и способ получения имплантата на основе этого композита |
| CN106905545A (zh) * | 2017-01-10 | 2017-06-30 | 罗穗 | 交联透明质酸凝胶、微针贴膜及微针贴膜的制作方法 |
| CN107174535A (zh) * | 2017-04-18 | 2017-09-19 | 杭州惠博士健康产业有限公司 | 一种具有抗炎透皮修复功效的透明质酸组合物及应用 |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2745124C1 (ru) * | 2020-07-02 | 2021-03-22 | Общество с ограниченной ответственностью "МедикалСайнс" | Биоактивная композиция на основе сшитой соли гиалуроновой кислоты, содержащая ресвератрол, и способ ее получения |
| RU2780485C1 (ru) * | 2021-10-22 | 2022-09-26 | Общество с ограниченной ответственностью "МедикалСайнс" | Твердофазный способ получения биоактивной композиции на основе хелатных комплексов цинка, магния, марганца, меди и хрома с гиалуроновой кислотой |
| RU2782921C1 (ru) * | 2021-10-22 | 2022-11-07 | Общество с ограниченной ответственностью "МедикалСайнс" | Протез синовиальной жидкости и способ его получения |
| CN114767934A (zh) * | 2022-04-14 | 2022-07-22 | 上海邦铭生物科技有限公司 | 一种注射型美容整形用面部填充水凝胶的制备方法 |
| CN117586432A (zh) * | 2023-11-08 | 2024-02-23 | 山东焦点福瑞达生物股份有限公司 | 一种透明质酸锌的制备方法及其应用 |
| RU2830110C1 (ru) * | 2023-12-15 | 2024-11-13 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Приволжский исследовательский медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Иммобилизованный на геле гиалуроновой кислоты бис(L-треонинат) германия (IV) дигидроксид с химической формулой [Ge(Thr)2(OH)2] и способ его получения |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Zhang et al. | Alginate-chitosan oligosaccharide-ZnO composite hydrogel for accelerating wound healing | |
| Guo et al. | Injectable adhesive self-healing multiple-dynamic-bond crosslinked hydrogel with photothermal antibacterial activity for infected wound healing | |
| Masud et al. | Preparation of novel chitosan/poly (ethylene glycol)/ZnO bionanocomposite for wound healing application: Effect of gentamicin loading | |
| RU2692800C2 (ru) | Вязкоэластичные гели в качестве новых наполнителей | |
| RU2710074C1 (ru) | Гидрогелевая водорастворимая композиция на основе гиалуроновой кислоты и ионов поливалентных металлов и способ ее получения | |
| US20190008775A1 (en) | Method for Preparing Modified Sodium Alginate Embolization Microsphere | |
| Chiellini et al. | Ulvan: A versatile platform of biomaterials from renewable resources | |
| JP3337472B2 (ja) | 創傷治癒剤 | |
| EP2861626B1 (en) | Method of preparing a composition based on hyaluronic acid | |
| JP2019501928A (ja) | 核酸及びキトサンを含む温度感応性ハイドロゲル組成物 | |
| JP2022514331A (ja) | 多糖類と両性イオン性ポリマーをベースにしたヒドロゲル組成物およびその使用方法 | |
| EP3107587A1 (en) | Dermocosmetic filler and uses thereof for aesthetic purposes | |
| FR3035327A1 (fr) | Solution aqueuse homogene de chitosane ou derive de chitosane injectable presentant un ph proche du ph physiologique | |
| CN108478875A (zh) | 一种交联透明质酸凝胶微球的制备方法及其应用 | |
| Montanari et al. | Halting hyaluronidase activity with hyaluronan-based nanohydrogels: Development of versatile injectable formulations | |
| Tran et al. | Chitosan hydrogel containing silk fibroin nanofibrils for controllable properties and its application to drug delivery system | |
| RU2477138C1 (ru) | Способ получения заполняющего материала для пластической хирургии и инструментальной косметологии, заполняющий материал и способ введения заполняющего материала в проблемную зону | |
| Yamazaki et al. | Analysis of the aggregation mechanism of chondroitin sulfate/chitosan particles and fabrication of hydrogel cell scaffolds | |
| KR102721032B1 (ko) | 히알루론산, 폴리에틸렌글리콜 및 실리콘 함유 성분을 포함하는 생체적합성 하이드로겔 | |
| Moon et al. | LCST/UCST behavior of polysaccharides for hydrogel fabrication | |
| Zavyalova et al. | Characteristics of physicochemical and rheological properties of chitosan hydrogels based on selected hydroxy acids | |
| Mondal et al. | Multibiofunctional Self-healing Adhesive Injectable Nanocomposite Polysaccharide Hydrogel | |
| Cui et al. | Advances in Biomedical Applications of Hydrogels from Seaweed-Derived Sulfated Polysaccharides: Carrageenan, Fucoidan, and Ulvan | |
| EP4261245A1 (en) | Method for producing highly swellable hyaluronic acid bead gel | |
| Mohammed et al. | Synthesis of Nanochitosan membranes from Shrimp shells |