RU2780485C1 - Твердофазный способ получения биоактивной композиции на основе хелатных комплексов цинка, магния, марганца, меди и хрома с гиалуроновой кислотой - Google Patents
Твердофазный способ получения биоактивной композиции на основе хелатных комплексов цинка, магния, марганца, меди и хрома с гиалуроновой кислотой Download PDFInfo
- Publication number
- RU2780485C1 RU2780485C1 RU2021130915A RU2021130915A RU2780485C1 RU 2780485 C1 RU2780485 C1 RU 2780485C1 RU 2021130915 A RU2021130915 A RU 2021130915A RU 2021130915 A RU2021130915 A RU 2021130915A RU 2780485 C1 RU2780485 C1 RU 2780485C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- zone
- mechanochemical
- hyaluronic acid
- metal
- mixture
- Prior art date
Links
- MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M sodium;(2S,3S,4R,5R,6R)-3-[(2S,3R,5S,6R)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MAKUBRYLFHZREJ-JWBQXVCJSA-M 0.000 title claims abstract description 85
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 title claims abstract description 81
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 81
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 62
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 239000011701 zinc Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 239000010949 copper Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 31
- 239000011651 chromium Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 28
- 239000011572 manganese Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 27
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 26
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 24
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 65
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 65
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 35
- 238000011068 load Methods 0.000 claims abstract description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 229910001510 metal chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000010303 mechanochemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- 230000000975 bioactive Effects 0.000 claims description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 abstract description 14
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 abstract description 13
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 abstract description 8
- 230000001965 increased Effects 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000996 additive Effects 0.000 abstract description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 239000000047 product Substances 0.000 description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 21
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 21
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 19
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 17
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 16
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 14
- 229940091251 Zinc Supplements Drugs 0.000 description 13
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 12
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 12
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 229940091250 Magnesium supplements Drugs 0.000 description 11
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 11
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 10
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 10
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 10
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 10
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 10
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 10
- 230000003313 weakening Effects 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 9
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L Copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 210000004544 DC2 Anatomy 0.000 description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 6
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000002530 ischemic preconditioning Effects 0.000 description 6
- -1 zinc amino acid Chemical class 0.000 description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L MgCl2 Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 5
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L Zinc chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 5
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 5
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 5
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 5
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 5
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L MANGANESE CHLORIDE Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940010747 Sodium Hyaluronate Drugs 0.000 description 4
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 4
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000000536 complexating Effects 0.000 description 4
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 4
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 4
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 4
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 4
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 4
- 238000003746 solid phase reaction Methods 0.000 description 4
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000007725 thermal activation Methods 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 230000003712 anti-aging Effects 0.000 description 3
- QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K chromium(3+) trichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cr+3] QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 2
- 210000002808 Connective Tissue Anatomy 0.000 description 2
- 102000004669 EC 1.4.3.13 Human genes 0.000 description 2
- 108010003894 EC 1.4.3.13 Proteins 0.000 description 2
- 210000002615 Epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 2
- 229940046282 Zinc Drugs 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 150000004697 chelate complex Chemical class 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 229910052803 cobalt Inorganic materials 0.000 description 2
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 2
- 150000002697 manganese compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004137 mechanical activation Methods 0.000 description 2
- 238000000694 mesotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-J 2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- AOHMFUYIHARAGR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;magnesium Chemical compound [Mg].[Mg].[Mg].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O AOHMFUYIHARAGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108009000409 Autophagy Proteins 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940046374 CHROMIUM PICOLINATE Drugs 0.000 description 1
- 210000000170 Cell Membrane Anatomy 0.000 description 1
- CBDQOLKNTOMMTL-UHFFFAOYSA-K Chromium(III) picolinate Chemical compound [N]12=CC=CC=C2C(=O)O[Cr]112([N]3=CC=CC=C3C(=O)O1)[N]1=CC=CC=C1C(=O)O2 CBDQOLKNTOMMTL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M Copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L Copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 210000000981 Epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 Heparin Drugs 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N Heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 206010021027 Hypomagnesaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 210000000936 Intestines Anatomy 0.000 description 1
- 229960003035 MAGNESIUM GLUCONATE Drugs 0.000 description 1
- 208000008167 Magnesium Deficiency Diseases 0.000 description 1
- CTUVIUYTHWPELF-IYEMJOQQSA-L Magnesium gluconate Chemical compound [Mg+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O CTUVIUYTHWPELF-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- OVGXLJDWSLQDRT-UHFFFAOYSA-L Magnesium lactate Chemical compound [Mg+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O OVGXLJDWSLQDRT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QWLHYYKDLOVBNV-UHFFFAOYSA-L Magnesium orotate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1.[O-]C(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 QWLHYYKDLOVBNV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N Picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004927 Skin cells Anatomy 0.000 description 1
- 229940005550 Sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 210000003411 Telomere Anatomy 0.000 description 1
- 108010077465 Tropocollagen Proteins 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L Zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 229940077744 antacids containing magnesium compounds Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 1
- 230000006877 autophagy Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 1
- 150000001607 bioavailable molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000014461 bone development Effects 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001430 chromium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- BFGKITSFLPAWGI-UHFFFAOYSA-N chromium(3+) Chemical compound [Cr+3] BFGKITSFLPAWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011636 chromium(III) chloride Substances 0.000 description 1
- 235000007831 chromium(III) chloride Nutrition 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010192 crystallographic characterization Methods 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005336 magnesium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000002538 magnesium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004337 magnesium citrate Substances 0.000 description 1
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000004764 magnesium deficiency Nutrition 0.000 description 1
- 239000001755 magnesium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000015778 magnesium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000626 magnesium lactate Substances 0.000 description 1
- 229960004658 magnesium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000015229 magnesium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000407 magnesium orotate Drugs 0.000 description 1
- AACACXATQSKRQG-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-aminoacetate Chemical compound [Mg+2].NCC([O-])=O.NCC([O-])=O AACACXATQSKRQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011785 micronutrient Substances 0.000 description 1
- 235000013369 micronutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000020786 mineral supplement Nutrition 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial Effects 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cells Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005324 oxide salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic Effects 0.000 description 1
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 235000015504 ready meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000035812 respiration Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical group 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M sodium 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].OC1OC(C([O-])=O)C(O)C(O)C1O MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010671 solid-state reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014268 sports nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000511 telomere Polymers 0.000 description 1
- 238000002207 thermal evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 102000003995 transcription factors Human genes 0.000 description 1
- 108090000464 transcription factors Proteins 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001428 transition metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 200000000019 wound Diseases 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к твердофазному способу получения биоактивных композиций, представляющих собой хелатные комплексы гиалуроновой кислоты с жизненно важными микроэлементами: цинком, магнием, марганцем, медью и хромом. Способ заключается в обработке порошкообразной смеси гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 15-50 кДа с хлоридом металла в двухшнековом механохимическом экструдере с зоной питания и двумя реакционными зонами при соотношении длин зон соответственно 20:40:40% с последовательным в одном цикле обработки непрерывным проведением операций: загрузки сухого порошка гиалуроновой кислоты и сухого порошка хлорида металла, где металл выбран из группы цинк, магний, марганец, медь, хром, при соотношении по массе 1:0,015-0,035 соответственно, в зону питания механохимического экструдера и гомогенизации перемешиванием в этой зоне в течение 2-3 минут при 5-10°С; дальнейшего последовательного автоматического перемещения гомогенизированной смеси во вторую и третью зоны механохимического экструдера, где механохимическая реакция проводится с одновременным воздействием давления в пределах 200-300 МПа и деформации сдвига на кулачковых механизмах с углом сдвига суммарно 180° в течение 1-2 минут в токе азота при температуре во второй механохимической зоне 70-80°С, в третьей механохимической зоне 5-7°С. Техническим результатом изобретения является одностадийный твердофазный способ получения хелатных комплексов гиалуроновой кислоты в отсутствие жидкой среды без больших энерго-, трудо- и водозатрат, позволяющий получить целевые продукты с высоким выходом, с повышенной биодоступностью и устойчивостью, которые могут использоваться в качестве целевой добавки в гидрогелевых композициях гиалуроновой кислоты. 2 ил., 1 табл., 10 пр.
Description
Изобретение относится к твердофазному способу получения биоактивных композиций, представляющих собой хелатные комплексы (ассоциаты) гиалуроновой кислоты с жизненно важными микроэлементами цинком, магнием, марганцем, медью и хромом по отдельности, используемых в качестве исходных компонентов для производства более сложных гидрогелевых систем на основе гиалуроновой кислоты, используемых в антивозрастной терапии, мезотерапии для устранения кожных дисфункций. Использование полностью совместимых с гелями гиалуроновой кислоты хелатов Zn, Mg, Mn, Cu и Cr способствует повышению биодоступности этих микроэлементов.
Хелатные соединения металлов и минералов сейчас широко используются при производстве пищевых добавок для обогащения напитков, готовой еды, молочных продуктов, кондитерских изделий; производстве спортивного питания, в косметологии и в производстве лекарственных средств. Когда комплексообразователь -лиганд присоединяется к иону металла таким образом, что образует кольцо, то обнаруживается, что соединение металл-лиганд является более стабильной. Это известно, как хелатный эффект. В то время как минералы, содержащие микроэлементы - металлы, имеют низкую биодоступность и ускоряют разложение продуктов, хелатные формы показали, что они не влияют на окисление и дают минимальный вкус (отличные органолептические свойства). Хелатные формы усваиваются на 90-98%, в отличие от других форм, усваивающихся на 5-40%. http://winner-russia.com/produktsiva/khelatnye-formy-mineralov/.
В известных технических решениях для создания хелатов с ионом переходного металла (в том числе Zn, Mg, Mn, Cu и Cr), чаще используют полидентатные лиганды (комплексоны), обладающие двумя и более атомами-донорами, способные образовывать высокоустойчивые хелаты т.е. создавать цикл посредством нескольких координационных связей различной природы (донорной и акцепторной), образуя несколько хелатных циклов, в идеале лиганды также должны содержать адаптируемые клетками концевые группы. В этом случае при контакте с организмом мембрана клетки распознает этот комплекс как вещество, родственное биологическим структурам, и далее микроэлемент усваивается клеткой, а лиганд распадается на более простые вещества. Например, аминокислоты являются бидентатными лигандами, образующими связи с ионами металла посредством кислорода карбоксильной группы и азота аминогруппы [Семенов Д.И., Трегубенко И. П. Комплексоны в биологии и медицине. Свердловск: УНЦ АН СССР, 1984. с. 312; © DairyNews.ru https://www.dairynews.ru/news/khelaty-kak-v-nikh-razobratsya.html 20191].
Предметом заявленного технического решения является способ получения хелатных соединений очень важных эссенциальных или жизненно необходимых микроэлементов для организма человека - металлов Zn, Mg, Mn, Cu и Cr, влияющих на иммунный статус, способность к регенерации, фертильность, развитие костей, рост или целостность эпителиальных тканей (например, в структуре кожи). Повышение их биодоступности и трансфера к клеткам кожи и мышц является актуальной задачей [Л.И. Соболева Микроэлементы в программах коррекции эстетических проблем лица и тела. 2018. Материалы компании Мартинекс https://www.martinex.ru/articles/use-of-trace-elements-in-meso/].
Цинк - второй по содержанию металл в человеческом организме после железа. В составе ферментов и факторов транскрипции цинк вовлечен во все основные процессы в клетке, что особенно важно для кожных покровов, где сосредоточена почти половина общего количества этого микроэлемента. Одна из его функций связана с аутофагией - сложным процессом, используемым клеткой для обновления своих структур. Вторая функция имеет отношение к процессу сохранения стабильности структур ДНК - теломер. Даже такой неполный перечень функций цинка в организме человека - достаточно весомый аргумент для применения этого незаменимого микроэлемента в антивозрастных программах, например, в качестве компонента биоревитализирующих препаратов [В. Хабаров, И. Жукова, И. Кветной Изучение физиологической роли кремния и цинка в составе инъекционных гидрогелей гиалуроновой кислоты. Эстетическая медицина, том XIX, №2, 2020, с. 1-7]. Вместе с тем, низкая биодоступность цинка в известных препаратах, включая пиколинат или биодобавки на основе хелата цинка с аминокислотой, ограничивает их применение для устранения кожных дисфункций.
Магний является кофактором многих ферментов, активно участвует в обмене белка и нуклеиновых кислот, регулирует митохондриальную выработку и перенос энергии. Благодаря магнию более устойчивой становится структура клеток во время их роста, эффективнее проходит регенерация и обновление клеток тканей и органов [Гурциева Д.А., Неелова О.В., Биологическая роль магния и применение его соединений в медицине - Успехи современного естествознания. - 2014. - №8 - С. 165-166]. Однако, известные препараты магния - магния цитрат C6H6O7Mg, магния оротат (C5H3N2O4)Mg, магния глюконат (C5H11O7)2Mg, магния лактат (C3H5O3)2Mg в основном используются как минеральные добавки с целью профилактики и лечения дефицита магния в организме и гипомагниемии. Его хелатное соединение - диглицинат магния, показало максимальную биодоступность в кишечнике 23,5% (в перерасчете от массы введенного магния). Однако, использование соединений для регенерации и обновления клеток кожной структуры в известных формах невозможно и не позволяет применить их для антивозрастной терапии, мезотерапии в косметической медицине [Барсук А.Л. Биодоступность оксида и других соединений магния при пероральном приеме (обзор) Российский медицинский журнал №2, 2014, стр. 134].
Марганец благотворно влияет на развитие и процессы репродукции, усиливает рост, участвует в синтезе нейромедиаторов, улучшает мышечные рефлексы, обеспечивает развитие соединительной и костной ткани, увеличивает утилизацию жиров, усиливает эффекты инсулина. Перспективно применение соединений марганца для стимуляции синтеза соединительной ткани в эпидермисе кожи и в процессах ревитализации кожи [Беслекоева Э.Д., Неелова О.В. Биологическая роль соединений марганца // Успехи современного естествознания. - 2011. - №8. - С.222]. Биодоступность известных препаратов марганца на уровне 3-5% от поступившего количества [Тменова А.О., Кубалова Л.М. Биологическая роль марганца и его соединений // Современные наукоемкие технологии. - 2014. - №7-2. - С. 92].
Медь в организме человека регулирует использование кислорода в процессах внутриклеточного дыхания (как кофактор энзимов, участвующих в транспорте кислорода). [А.П. Парахонский Роль меди в организме и значение ее дисбаланса. Естественно-гуманитарные исследования №4 (10), 2015, с. 72-83]. Медь способствует образованию коллагена, всасыванию железа и играет важную роль в производстве энергии. Удобные для коллагена- совместимые с ним формы и соединения для доставки меди в структуры кожи являются предметом поиска многих исследователей. Если говорить о коже, то медь играет ключевую роль в ангиогенезе, синтезе и стабилизации белков внеклеточного матрикса. В физиологически значимых концентрациях (2 мг - средняя суточная потребность) медь ускоряет заживление ран. Медь имеет важное значение для формирования внутри- и межмолекулярных поперечных связей в коллагене, а соответственно, и прочности коллагеновых и эластиновых фибрилл. Компенсация дефицита этого микроэлемента, бесспорно, улучшает синтез коллагена, в том числе в коже. Ионы меди, которые являются кофакторами лизилоксидазы, принимают участие в последнем этапе синтеза коллагена - формировании коллагеновых фибрилл из тропоколлагена посредством лизилоксидазы, кофакторами которой являются ионы Сu+ и тирозил-хинон. Низкая биодоступность известных соединений меди ухудшает формирование сшивок коллагена и приводит к и старению кожи. [Краткий обзор некоторых кофакторов, участвующих в синтезе коллагена https://marinaryabus.ru/kratkij-obzor-nekotoryh-kofaktorov-uchastvujushhih-v-sinteze-kollagena].
Хром относится к условно эссенциальным элементам, значительное количество его сконцентрировано в коже, а также в костной ткани и мышцах. Хром нужен для нормального метаболизма жиров, участвует в формировании нормального иммунитета и оказывает влияние на рост и регенерацию тканей. Вместе с тем его растворимые соединения токсичны, токсическая доза - 200 мг; летальная доза >3,0 г. Биоусвояемость хрома из неорганических соединений в желудочно-кишечном тракте невысока, всего 0,5-1%, однако она возрастает до 20-25% при поступлении хрома в виде комплексных соединений (пиколинаты, аспарагинаты). Используемый известный препарат Хром Пиколинат представляет собой соединение микроэлемента хрома с пиколиновой кислотой, являющейся производной аминокислоты триптофана и является источником хрома, вводимым перрорально. Его применение в программах снижения веса позволяет ожидать активизацию образования коллагена, благодаря чему, при снижении веса, кожа остается упругой и подтянутой [С.В. Реутина Роль хрома в организме человека. Вестник РУДН, серия Экология и безопасность жизнедеятельности, 2009, №4]. Вместе с тем, этот препарат опосредованного действия на кожу, непосредственно вводимые в эпидермис или подкожно препараты хрома отсутствуют.
Разработка способов получения совместимых с тканями человека соединений микроэлементов для непосредственного введения в структуры кожи и мышц, при обеспечении их биодоступности и безопасности является на данный момент актуальной задачей медицинской косметологии и эстетической медицины в целом. Одним из направлений решения проблемы является поисковые работы в направлении создания биосовместимых соединений микроэлементов на базе лигандов, совместимых с клетками кожных и мышечных структур, в том числе, с гиалуроновой кислотой. Однако, в соответствии с литературными данными, гиалуроновая кислота (или ее натриевая соль) непосредственно из раствора не связывает ионы цинка, меди, марганца, хрома (R.F.Pazich. Selective binding of zinc ions to heparin rather than to other glycosaminoglycans -Biochem J (1981) 193 (2): 407-410.).
Разработка технологий получения и использования биодоступных соединений рассмотренных выше микроэлементов - в том числе, в виде хелатов цинка, магния, марганцем, меди и хрома для повышения биодоступности и трансфера к клеткам и поиск хелатирующих агентов-лигандов являются предметом многих известных технических решений.
Согласно исследованиям компании Biochem Zusatzstoffe GmbH (Германия) по замене неорганических микроэлементов органическими формами, хелатные соединения Zn, Mn, Cu и Fe обладают более высокой биодоступностью в отличие от сульфатных или оксидных солей. Основное преимущество хелатных микроэлементов - их стабильность в коллагеновых структурах. Благодаря этому они более устойчивы, чем большинство неорганических солей, к диссоциации. Это обеспечивает эффективный и «защищенный» транспорт металлов в структуру кожного покрова и высокую поглощающую способность. Органически связанные микроэлементы, например хелаты глицина характеризуются высокой биодоступностью благодаря меньшему образованию комплексов и сниженному антагонистическому эффекту при абсорбции. Такие хелатные формы используются, например, в качестве кормов для животных [А. Мельмейер, Д. Линдел - Глицинные хелаты - надежный источник микроэлементов для птицы - Комбикорма №5, 2019, с. 53-56].
Известные технические решения, направленные на повышение биодоступности микроэлементов Zn, Mg, Mn, Cu и Cr к клеткам организма, в частности, способы получения хелатных соединений этих микроэлементов включают обработку солей этих металлов лигандами - полиаминами или полисахаридами, или их производными, как правило, в водных растворах. С последующими циклами осаждения, очистки, выделения и приготовления препаратов на основе хелатов.
Известен способ получения хелатов металлов выбранных из группы, состоящей из Zn, Cu, Fe, Mn, Со, Cr, Са и Mg, с аминосоединениями - лигандами: глютаминовой N,N-диуксусной кислотой (GLDA), или метилглицин-N,N-диуксусной кислотой (MGDA), используемых в качестве кормовой добавки для животных. Комплексы металла и хелатов получают, смешивая определенное количество сульфата цинка (ZnSO4⋅H2O) или сульфата меди (CuSO4⋅5H2O) с соответствующим количеством комплексообразующего или хелатирующего агента. Небольшой избыток (до 2%) комплексообразующего или хелатирующего агента используют для получения растворов, содержащих металл. Это гарантирует полное комплексообразование или хелатирование ионов металла. Смесь растворяют в части деминерализованной воды. Показатель рН до достижения в пределах от около 4 до 5,0 - показатель рН регулируют при использовании разведенных растворов NH4OH или H2SO4. Все растворы дополняют деминерализованной водой.
Недостатком известного способа является невозможность использования полученных хелатов с кислотной средой для непосредственного введения в структуры кожи и мышц, при обеспечении их биодоступности и безопасности. [Патент RU 2549930 МПК С2 А23К 1/16 Опубликовано: 10.05.2015 Бюл. №13]
Известны также технические решения, где используются полисахариды, в том числе, гиалуронат натрия или гиалуроновая кислота в качестве лигандов при получении хелатов металлов.
Известен способ получения водорастворимых солевых комплексов гиалуроновой кислоты (ГК) с молекулярной массой 1500 кДа и соли d-металла IV, V и VI периодов Периодической системы в виде сухого субстрата, причем процент замещения натрия в на карбоксильных группах гиалуроната ГК может составлять соотношение соли d-металла ГК к натриевой соли ГК (с поправкой на процессы гидролиза) от 90%:8% до 8%:90%. Способ получения комплекса состоит в последовательности операций:
- смешения 1,1%-2% раствора гиалуроната натрия в деионизированной воде с вязкостью до 1450 мПа⋅с с 1,0-1,9% водным раствором соли d-металла при рН=6, 5 причем для смешивания используют количество водного раствора соли вышеуказанного d-металла, эквивалентное количеству карбоксильных групп натриевой соли ГК или в пределах от 0,95% до 1,10% от эквивалентного, или меньшее эквивалентного количества карбоксильных групп натриевой соли ГК (далее Na-ГК), а смешение ведут при комнатной температуре в течение суток;
- разбавления полученного раствора деионизированной водой до объема 10 л;
- ультрафильтрации разбавленного водного раствора на разделительных мембранах с порами 0,03 мкм;
- одновременной промывки фильтрата вначале водным раствором соли вышеуказанного d-металла, а потом деионизированной водой;
- концентрирования полученного раствора до 1/3 полученного объема;
- спиртоосаждения 3 объемами высокочистого 95%этанола или лиофильной сушке после концентрирования;
- последующей стерильной фильтрации;
- после стерильной фильтрации продукт подвергают спиртоосаждению или лиофилизации и сушке при 60°С и пониженном давлении. [см. патент RU 2280041, МПК С08В 37/08 - опублик. 20.07.2006 г.].
Недостатком известного технического решения является ограниченная растворимость солевых комплексов в воде, что дает водные дисперсии - золи, из-за чего снижена функциональность, связанная с невозможностью использования препарата для каркасного протезирования тканей, недостаточно стабильное качество, связанное с значительной неопределенностью в реакции солевого обмена пропорций гиалуроната натрия и соли d-металла, приводящей к снижению пролонгированного действия, длительный и сложный процесс получения препарата, а также необходимость дополнительных операций приготовления инъекционных смесей перед применением, особенно в варианте использования его в качестве медикаментозного носителя.
Известен способ получения альгинатных комплексов, включающий приготовление водного раствора полисахарида-альгината, введение в этот раствор одной или нескольких малорастворимых в воде солей поливалентнтного иона металла и полидентантного комплексообразующего аниона при повышенном содержании поливалентного иона металла, с последующим перемешиванием прикомнатной температуре в течение нескольких часов и создания рН раствора 6.0 или немного менее, раствор при этом образует гель. В качестве полидентантного комплексирующего аниона используют карбоксилат поликарбоновой кислоты- лимонной, яблочной; предпочтительны цитрат, манат и анион этилендиаминтетрауксусной кислоты. Концентрация полидентантного комплекообразователя для поливалентного иона металла составляет 0,0001-1 моль/л; соотношение между молярным количеством водорастворимого альгината и молярным количеством добавленного полидентантного комплекообразователя для поливалентного иона металла составляет 0,0001-1. Помимо альгината натрия рекомендовано использовать иные полисахариды, в том числе натриевую соль гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 1000-2500 кДа, при концентрации от 0,1 до 90% от веса сухих остатков. Образующийся комплекс может использоваться после лиофилизации в сухом виде в косметических или медицинских целях, в том числе, в качестве пористых косметических накладок для кожи разной формы, или медицинских повязок для ран. [Патент RU 2326137 С2 МПК C08J 9/00, A61L 15/00 опублик. 10.06.2008].
Недостатком известного способа является сложность процесса и ограниченная доступность микроэлементов - металлов при применении: лишь в качестве поверхностных накладок, отдельных изделий и аппликаторов.
В последнее время для получения хелатов металлов с повышенной биодоступностью разработаны способы их получения с применением механохимическиих методов.
Известен способ получения хелатных соединений аминокислот, хелатных соединений аминокислот и использования хелатных соединений аминокислот с металлами из группы Fe, Cu, Zn, Mn, в частности, на базе глицина, заключающися в том, что на первой стадии оксиды металлов, и/или карбонаты металлов, и/или сульфаты металлов, и/или хлориды металлов, и/или гидроксиды металлов, механически активируются в твердой форме в ударной мельнице, а на второй стадии активированные оксиды металлов и/или карбонаты металлов, и/или гидроксиды металлов, и/или сульфаты металлов, и/или хлориды металлов с смешиваются с аминокислотами в твердой форме, после чего обрабатываются в шаровой мельнице для твердофазной реакции, в результате чего получают хелатные соединения аминокислот. Влажность компонентов не должна превышать 5% вес.. После отдельной механической активизации исходных соединений хелаты металлов получают в твердофазной реакции. Недостатком способа является низкий выход продукта, при этом соединение металла с глицином носит случайный характер, потери реагентов большие: при соотношении компонентов смеси 1:2 (CuO к глицину) потери составляют больше чем 50%. [см европейский патент ЕР 2489670 А1 2012082 2(DE) МПК C07F 15/06, C07F 3/02, C07F 3/04, C07F 1/08, C07F 13/00, C07F 15/02, C07F 3/06, опублик.22.08.2012].
Известен аналогичный способ получения аминокислотных хелатных соединений металлов, где металл представляет собой медь Cu, и/или цинк Zn, и/или марганец Mn, и/или железо Fe, и/или магний Mg, и/или кальций Са, и/или никель Ni, и/или кобальт Со, характеризующийся тем, что оксиды металлов, и/или карбонаты металлов, и/или сульфаты металлов, и/или хлориды металлов, и/или гидроксиды металлов в твердой форме термически и механически активируют и затем активированные оксиды металлов, и/или карбонаты металлов, и/или гидроксиды металлов, и/или сульфаты металлов, и/или хлориды металлов совместно с аминокислотами переводят в твердую форму и превращают в аминокислотные хелатные соединения в твердофазной реакции, причем тепловая активация происходит в то же самое время, что и механическая активация, и/или при котором тепловая активация происходит в то же самое время, что и твердофазная реакция. Соединения металлов добавляют в виде смеси рыхлых частиц и/или аминокислоты - в виде смеси рыхлых частиц в соотношении от 1:2 до 1:5 массовом, активацию и/или реакцию осуществляют в вибрирующей измельчающей мельнице, и/или во встряхиваемой шаровой мельнице, и/или в барабанной мельнице, и/или в другом реакторе с перемешиванием. Тепловую активацию и/или выпаривание проводят при температуре от 30 до 150°С. В способе вода, образованная во время реакции, отделяется от реагентов выпариванием. Полученные хелаты имееют рН около 4, частицы хелатов имеют тонкодисперсную иглоподобную структуру, средний размер частиц составляет от 40 до 60 мкм, вплоть до 80% частиц имеют размер частиц 0-100 мкм и максимум 2% имеют размер частиц больше чем 500 мкм.
Недостатком способа, что отмечают сами авторы изобретения, является возможность спекания смеси либо в ходе термической активации компонентов, либо в ходе реакции, а также невозможность использования продукта - полученных аминокислотных хелатов металлов для композиций, применяемых в процедурах по восстановлению кожных структур и ревитализации кожи. [см.патент RU 2567057 С2 МПК C07F 1/08, C07F 3/02, C07F 3/04, C07F 3/06, C07F 13/00, C07F 15/02 опублик. 27.10.2015, Бюл. №30].
Авторы настоящего изобретения ранее уже использовали механохимический способ получения сшитых солей ГК (см. RU 2366665 С1, опубл. 10.09.2009 г.). Применение принципа механохимического синтеза ионных солевых комплексов переходных металлов с полисахаридами солевого типа, в частности, с гиалуроновой кислотой, авторами предлагаемого технического решения ранее было использовано в известном способе, принятом за прототип [см патент RU 2710074 С1 МПК С08В 37/08, А61К 31/728, опублик. 24.12.2019, Бюл. №36].
Известный способ получения гидрогелевой водорастворимой композиции на основе гиалуроновой кислоты и ионов поливалентных металлов, включает следующие этапы:
- приготовление 1-2% водного раствора натриевой соли высокомолекулярной гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 1500-1800 кДа в деионизованной воде;
- получение низкомолекулярной гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 20-60 кДа при облучении водного раствора гиалуроната натрия в течение 100-120 минут УФ-излучением;
- получение раствора комплексного соединения ионного типа низкомолекулярной гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 20-60 кДа с катионами металлов, выбранных из группы: Са, Mg, Zn, при смешивании полученного облученного раствора гиалуроната натрия с водным раствором соли хлорида соответствующего металла из указанной группы, с последующим перемешиванием раствора в течение 2-3 часов при комнатной температуре;
- получение порошка комплексного соединения низкомолекулярной гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 20-60 кДа с катионами металлов, выбранных из группы: Ca, Mg, Zn, путем фильтрации из полученного раствора, с последующей лиофильной сушкой полученного осадка при 40-60°С при пониженном давлении 0,1 Па и дальнейшим отделением от фильтра сухого субстрата;
- предварительное получение однородной смеси порошков при смешивании сухого порошка натриевой соли высокомолекулярной гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 1500-1800 кДа с полученным сухим порошком комплексного соединения низкомолекулярной гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 20-60 кДа с катионами металлов, выбранных из группы: Ca, Mg, Zn, в соотношении 10:1 по массе; - механохимическая обработка полученной однородной смеси порошков путем одновременного воздействия давления и деформации сдвига в механохимическом реакторе типа наковальни Бриджмена или экструдере при температуре 20-50°С и при давлении от 5 до 1000 МПа в течение 0,1-10 минут для получения порошка гелеобразователя, содержащего матрицу из высокомолекулярной гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 1500-1800 кДа и равномерно распределенными и химически связанными с матрицей частицами комплексного соединения низкомолекулярной гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 20-60 кДа с катионами металлов, выбранных из группы: Ca, Mg, Zn;
- получение гидрогелевой водорастворимой композиции при растворении 1,5-2,5 мас. % полученного порошка гелеобразователя в деионизированной воде до 100 мас. %.
Вышеприведенные известные технические решения не имеют универсальной функциональности в использовании: способ получения комплексов металлов с высокомолекулярной ГК в качестве матрицы достаточно сложен, многостадийный, требует нескольких видов оборудования,. Получаемые ионные солевые комплексы -металлсодержащие соединения высокомолекулярной ГК в виде соли поливалентных металлов с ГК являются водонерастворимыми, что приводит со временем к их высаждению в геле, а также понижает биодоступность микроэлементов - металлов. Известный способ не позволяет получить добавку, содержащую металлы в устойчивой хелатной форме, и хранимую в течение длительного периода времени, удобную в качестве целевой добавки для функциональных гелевых композиций быстрого приготовления. Использование полученных известным способом гидрогелевых композиций комплексов металлов возможно в течение короткого времени после их изготовления.
Задачей заявленного изобретения является разработка одностадийного способа получения устойчивых при хранении сухих твердофазных хелатных комплексов металлов с низкомолекулярной ГК, используемых в дальнейшем в качестве водорастворимой добавки для приготовления более сложных гидрогелевых систем с повышенной биодоступностью микроэлементов, используемых для медицинских и косметологических целей, химически стабильного и сохраняющего устойчивость эффекта во времени, с минимальным количеством неконтролируемых примесей, проникающих в ткани организма,
В ходе экспериментов по поиску условий проведения механохимических реакций синтеза металлсодержащих соединений ГК неожиданно было найдено, что использование исходной низкомолекулярной ГК с молекулярно-весовым распределением 15-50 кДа, солей металлов (Me) - Zn, Mg, Mn, Cu и Cr в виде хлоридов и проведение реакции в относительно «мягких» по температуре и давлении условиях, позволяет провести механохимический синтез хелатных комплексов ГК+Ме в одну стадию. Экспериментально было установлено, что хелаты образуются при определенных условиях обработки сухой смеси хлорида металла с ГК с молекулярной массой от 15 до 50 кДа в механохимическом реакторе - двухшнековом экструдере при последовательном прохождении смеси через три зоны цилиндра реактора с обрабатывающими шнеками при угле деформации суммарного сдвига обрабатывающих кулачков 180°.
Техническим результатом изобретения является одностадийный твердофазный способ получения хелатных комплексов ГК с металлами (ГК+Ме) с повышенной биодоступностью и устойчивостью, используемых в качестве целевой добавки в гидрогелевых композициях ГК.
Способ включает обработку смеси сухих порошков ГК и хлорида металла в механохимическом реакторе типа двухшнекового экструдера с зоной питания и двумя реакционными зонами при соотношении длин зон соответственно, %: 20:40:40 с последовательным в одном цикле непрерывным проведением операций:
- загрузку сухого порошка низкомолекулярной гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 15-50 кДа и сухого порошка хлорида металла, где металл выбран из группы цинк Zn, магний Mg, марганец Mn, медь Cu и хром Cr, при соотношении по массе 1: 0,015-0,035 соответственно, в зону питания механохимического реактора и гомогенизацией перемешиванием в этой зоне в течение 2-3 минут при 5-10°С;
- дальнейшее последовательное автоматическое перемещение гомогенизированной смеси во вторую и третью зоны механохимической обработки, где механохимическая обработка проводится с одновременным воздействием давления в пределах 200-300 МПа и деформации сдвига на кулачковых механизмах с углом сдвига суммарно 180° в течение 1-2 минут в токе азота при температуре во второй механохимической зоне 70-80°С, в третьей механохимической зоне 5-7°С.
Согласно заявленному способу для получения хелатов металлов используется гиалуроновая кислота, полученная методом бактериального синтеза с молекулярной массой 15-50 кДа (например, низкомолекулярная с молекулярно-весовым распределением 15-50 кДа, производства фирмы RUNXINBIOTECH (Китай)).
Согласно заявленному способу для получения хелатов металлов используются хлориды металлов:
цинк хлористый ZnCl2, чда, ГОСТ 4529-78;
магний хлористый 6-водный MgCl2*6H2O, чда, ГОСТ 4209-77;
марганец хлористый 4-водный MnCl2*4H2O, чда, ГОСТ 612-75;
медь хлористая 2-водная CuCl2*2H2O, чда, ГОСТ 4167-74;
хром хлористый 6-водный CrCl3*6H2O, чда, ГОСТ 4473-78
Результатом реализации способа является получение хелатного комплекса металла с гиалуроновой кислотой, где она выполняет функцию лиганда. Предварительная Структура хелатного комплекса включает в среднем два дисахаридных звена цепи ГК, связывающих один двухвалентный катион Ме+2. Ион металла взаимодействует с шестью атомами кислорода, которые относятся к двум N-ацетильным группам и двум карбоксильным группам противоположных участков цепи. Схематически строение общей структуры таких хелатов представлено на фиг. 1 [В.Н. Хабаров, П.Л. Иванов Биомедицинское применение гиалуроновой кислоты и ее химически модифицированных производных. М., 2020, Гл.1, с. 17-18]. В полученных хелатных соединениях значительно изменена структура полисахаридной цепи, что проявляется в изменении характера и интенсивности колебаний , -С-ОН, -С-О- групп, смещении соответствующих линий ИК- Фурье спектров.
В ГОСТ 58484-2019 «Имплантаты на основе гиалуроновой кислотты. Стандартное руководство по определению характеристик гиалуроновой кислоты как основы медицинских изделий» представлен (Фиг. 2А) стандартизованный ИК-спектр натриевой соли гиалуроновой кислоты с преобразованием Фурье с использованием нарушенного полного внутреннего отражения. Типичные частоты спектра, см-1, для натриевой соли гиалуроновой кислоты: 3275-3390, 1615, 1405, 1377, 1150, 1077, 1045, 946, 893.
Авторами был снят ИК-Фурье спектр ГК, используемой в заявленном способе (Фиг. 2Б). На этом спектре можно увидеть полосы 1616 (с), 1411 (ср) и 612 см-1 отвечающие характеристическим колебаниям амида; 1150, 1078, 1044(c), 947(ср), 890 (сл).-соответствующие колебаниям О-Н-групп; полосы 1617 и 1377 отвечают колебания карбоксилов. Пик при 3412 см-1, приписываемый ОН- связей карбинола, более узкий в спектре стандарта.
Полученные согласно заявленному способу хелаты металлов с ГК смещают в ИК-спектре положения основных полос -О-Н групп, карбоксильных и карбинольных групп. Поскольку концентрации металлов малы, концентрация хелатных колец в общей массе ГК также мала, изменения спектров приведены после цифровой обработки ИК-спектров полученных конъюгатов. Изменения в спектре ГК для хелатов Zn, Mg, Mn, Cu, Cr (равные навески по массе) сведены в таблице 1.
Приведенные в табл. 1 данные свидетельствуют об участии в образовании хелатов металлов атомов кислорода двух монодентатно-связанных карбоксилатанионов, трех атомов О одного монодентатно и одного хелатносвязанного карбоксилат-аниона, либо четырех атомов О двух хелатно-связанных карбоксилат-анионов. Это соответствует в общем плане предполагаемой структуре хелатов, приведенной на фиг. 1
Фигура 1. Предположительная структурная формула хелата металла с двумя дисахаридными звеньями ГК.
Фигура 2. ИК-спектры стандартной и используемой натриевых солей гиалуроновой кислоты
А) Стандартизованный ИК-спектр натриевой соли гиалуроновой кислоты с преобразованием Фурье с использованием нарушенного полного внутреннего отражения по ГОСТ 58484-2019
Б) ИК-спектр натриевой соли гиалуроновой кислоты с преобразованием Фурье с использованием нарушенного полного внутреннего отражения, используемой в заявленном способе
Заявленное техническое решение может быть проиллюстрировано следующими примерами.
Пример 1
5,0 г порошкообразной натриевой соли ГК с молекулярной массой с распределением 15-50 кДа и 0,075 г сухого порошка цинка хлористого (II), чда (загрузку хлористого цинка проводят, предохраняя от попадания влаги), соотношение 1:0,015 по массе соответственно, подают в зону питания двухшнекового экструдера, где смесь гомогенизируют перемешиванием в токе азота в этой зоне в течение 2-3 минут при 5-10°С. Далее смесь захватывают транспортирующие элементы и перемещают ее по длине цилиндра при вращении. Соотношение зон по длине цилиндра с обрабатывающими шнеками: первая зона питания, где происходит гомогенизация смеси -20% от общей длины, вторая зона механохимической обработки - 40% и третья зона механохимической обработки -40%. Во второй и третьей зоне механохимической обработки смесь подвергается деформации сдвига, благодаря смесительным элементам, состоящим из кулачков, набранных по пять штук с углом поворота между кулачками 45°, 90°, 45° (обратный) в сумме 180°. Размещение элементов под разными углами способствует образованию запоров в движении смеси и вследствие этого его лучшему перемешиванию и большим физическим воздействиям. Процесс проводят при автоматической загрузке смеси в зоны механохимической обработки в токе азота, скорость подачи реакционной смеси поддерживалась при скорости вращения шнеков в пределах 20-100 об*мин-1; нагрузка, определяемая по величине тока привода шнеков экструдера в пределах 5-10 А, соответствует давлению 200 МПа. Температура в первой зоне 5-10°С, во второй 70°С, в третьей зоне 5°С. Продолжительность процесса в целом 4 минуты. Выход продукта-сухого порошка белого цвета составляет 4,93 г (98,8%). Содержание цинка в смеси до 0,70% мас. Продукт растворим в воде - 2% масс. раствор образует прозрачный маловязкий гель.
В ИК-спектре раствора продукта реакции отчетливо наблюдается гипохромный сдвиг полос 1044 см-1 до 1038 см-1 (С-О-валентные колебания карбинола), 946 см-1 до 935 см-1 (внеплоскостные колебания О-Н связи), ослабление полосы 1616 см-1 (С=О валентные колебания карбоксилата), что свидетельствует о наличии химической связи Zn и ГК.
Пример 2
Аналогично примеру 1 5,0 г порошкообразной натриевой соли ГК с молекулярной массой с распределением 15-50 кДа и 0,175 г порошка хлористого цинка (II), чда (загрузку хлористого цинка проводят, предохраняя от попадания влаги), соотношение 1:0,035 по массе соответственно, подают в зону питания двухшнекового экструдера, где смесь гомогенизируют перемешиванием в токе азота в этой зоне в течение 2 минут при 5-8°С. Далее смесь обрабатывается аналогично примеру 1 во второй и третьей зонах Процесс проводят при автоматической загрузке смеси в зоны механохимической обработки в токе азота, скорость подачи реакционной смеси поддерживалась при скорости вращения шнеков в пределах 20-80 об*мин-1; нагрузка, определяемая по величине тока привода шнеков экструдера в пределах 7-12 А, соответствует давлению 300 МПа. Температура в первой зоне 5-10°С, во второй 80°С, в третьей зоне 7°С. Продолжительность процесса в целом 4 минуты. Выход продукта- сухого порошка белого цвета с оттенком составляет 4,95 г (95,7%). Содержание цинка в продукте до 1,5% мас. Продукт растворим в воде - 2% масс. раствор образует прозрачный маловязкий гель.
В ИК-спектре отмечены изменения характерных полос, аналогично примеру 1, но ослабление полосы 1616 см-1 выражено более отчетливо. Это свидетельствует о наличии химической связи Zn и ГК.
Пример 3
Аналогично примеру 1 5,0 г порошкообразной натриевой соли ГК с молекулярной массой с распределением 15-50 кДа и 0,075 г порошка хлористого магния (II) 6-водного, соотношение 1:0,015 по массе соответственно, подают в зону питания двухшнекового экструдера, где смесь гомогенизируют перемешиванием в токе азота в этой зоне в течение 3 минут при 5-6°С. Далее смесь обрабатывается аналогично примеру 1 во второй и третьей зонах Процесс проводят при автоматической загрузке смеси в зоны механохимической обработки в токе азота, скорость подачи реакционной смеси поддерживалась при скорости вращения шнеков в пределах 20-100 об*мин-1; нагрузка, определяемая по величине тока привода шнеков экструдера в пределах 7-10 А, соответствует давлению 250 МПа. Температура в первой зоне 5-10°С, во второй 75-80°С, в третьей зоне 5°С. Продолжительность процесса в целом 4,5 минуты. Выход продукта-сухого порошка белого цвета с оттенком составляет 4,97 г (97,9%). Содержание магния в продукте до 0,2% мас. Продукт растворим в воде - 2% масс. раствор образует прозрачный маловязкий гель.
В ИК-спектре раствора продукта реакции отчетливо наблюдается гипохромный сдвиг полос 1044 см-1 до 1038 см-1 (С-О-валентные колебания карбинола) и 946 см-1 до 930 см-1 (внеплоскостные колебания О-Н связи), смещение 1377 см-1 до 1365 см-1 и ослабление полосы 1616 см-1 (С=О валентные колебания карбоксилата), что свидетельствует о наличии химической связи Mg и ГК.
Пример 4
Аналогично примеру 3 5,0 г порошкообразной натриевой соли ГК с молекулярной массой с распределением 15-50 кДа и 0,175 г порошка хлористого магния (II) 6-водного, чда, соотношение 1:0,035 по массе соответственно, подают в зону питания двухшнекового экструдера, где смесь гомогенизируют перемешиванием в токе азота в этой зоне в течение 2 минут при 5-6°С. Далее смесь обрабатывается аналогично примеру 1 во второй и третьей зонах Процесс проводят при автоматической загрузке смеси в зоны механохимической обработки в токе азота, скорость подачи реакционной смеси поддерживалась при скорости вращения шнеков в пределах в пределах 20-90 об*мин-1; нагрузка, определяемая по величине тока привода шнеков экструдера в пределах 7-12 А, соответствует давлению 300 МПа. Температура в первой зоне 5-10°С, во второй 80°С, в третьей зоне 7°С. Продолжительность процесса в целом 4,0 минуты. Выход продукта-сухого порошка белого цвета с оттенком составляет 4,97 г (97,9%). Содержание магния в продукте до 0,45% мас. Продукт растворим в воде - 2% масс. раствор образует прозрачный маловязкий гель.
В ИК-спектре отмечены изменения характерных полос, аналогично примеру 3, но ослабление полосы 1078 см-1 выражено более отчетливо. Это свидетельствует о наличии химической связи Mg и ГК.
Пример 5
Аналогично примеру 1 5,0 г порошкообразной натриевой соли ГК с молекулярной массой с распределением 15-50 кДа и 0,075 г кристаллического порошка бледно-розового цвета марганца (II) хлористого 4-водного, чда, соотношение 1:0,015 по массе соответственно, подают в зону питания двухшнекового экструдера (загрузку хлористого марганца проводят, предохраняя от попадания влаги), где смесь гомогенизируют перемешиванием в токе азота в этой зоне в течение 2 минут при 7-8°С. Далее смесь обрабатывается аналогично примеру 1 во второй и третьей зонах. Процесс проводят при автоматической загрузке смеси в зоны механохимической обработки в токе азота, скорость подачи реакционной смеси поддерживалась при скорости вращения шнеков в пределах 20-90 об*мин-1; нагрузка, определяемая по величине тока привода шнеков экструдера в пределах 7-8 А, соответствует давлению 230 МПа. Температура в первой зоне 5-7°С, во второй 75-80°С, в третьей зоне 5°С. Продолжительность процесса в целом 4,5 минуты. Выход продукта- сухого порошка белого цвета со слабым бледно-розовым оттенком составляет 4,95 г (98,7%). Содержание марганца в продукте до 0,4% мас. Продукт растворим в воде - 2% масс. раствор образует прозрачный маловязкий гель.
В ИК-спектре раствора продукта реакции отчетливо наблюдается гипохромный сдвиг полос 1044 см-1 до 1038 см-1 (С-О-валентные колебания карбинола) и 946 см-1 до 935 см-1 (внеплоскостные колебания О-Н связи), смещение 1377 см-1 до 1360 см-1 и ослабление полосы 1616 см-1 (С=О валентные колебания карбоксилата), что свидетельствует о наличии химической связи Мп и ГК.
Пример 6
Аналогично примеру 5 5,0 г порошкообразной натриевой соли ГК с молекулярной массой с распределением 15-50 кДа и 0,175 г кристаллического порошка бледно-розового цвета хлористого марганца (II) 4-водного, чда, соотношение 1:0,035 по массе соответственно, подают в зону питания двухшнекового экструдера, где смесь гомогенизируют перемешиванием в токе азота в этой зоне в течение 2 минут при 5-6°С. Далее смесь обрабатывается аналогично примеру 1 во второй зоне в течение 1 минуты и в третьей зоне в течение 1 мин. Процесс проводят при автоматической загрузке смеси в зоны механохимической обработки в токе азота, скорость подачи реакционной смеси поддерживалась при скорости вращения шнеков в пределах 40-90 об*мин-1; нагрузка, определяемая по величине тока привода шнеков экструдера в пределах 7-12 А, соответствует давлению 300 МПа. Температура в первой зоне 5-10°С, во второй 80°С, в третьей зоне 7°С.. Продолжительность процесса в целом 4,0 минуты. Выход продукта-сухого порошка белого цвета с бледно-розовым оттенком составляет 4,97 г (97,9%). Содержание марганца в продукте до 0,9% мас. Продукт растворим в воде - 2% масс. раствор образует прозрачный маловязкий гель.
В ИК-спектре отмечены изменения характерных полос, аналогично примеру 5, но ослабление полосы 1078 см-1 выражено более отчетливо. Это свидетельствует о наличии химической связи Мп и ГК.
Пример 7
Аналогично примеру 1 5,0 г порошкообразной натриевой соли ГК с молекулярной массой с распределением 15-50 кДа и 0,075 г мелкокристаллического порошка зеленого цвета меди (II) хлористой 2-водной, чда, соотношение 1:0,015 по массе соответственно, подают в зону питания двухшнекового экструдера (загрузку хлористой меди проводят, предохраняя от попадания влаги), где смесь гомогенизируют перемешиванием в токе азота в этой зоне в течение 2 минут при 7-8°С. Далее смесь обрабатывается аналогично примеру 1 во второй и третьей зонах. Процесс проводят при автоматической загрузке смеси в зоны механохимической обработки в токе азота, скорость подачи реакционной смеси поддерживалась при скорости вращения шнеков в пределах 20-100 об*мин-1; нагрузка, определяемая по величине тока привода шнеков экструдера в пределах 7-8 А, соответствует давлению 230 МПа. Температура в первой зоне 5-7°С, во второй 75-80°С, в третьей зоне 5°С. Продолжительность процесса в целом 4,5 минуты. Выход продукта-сухого порошка со слабым зеленоватым оттенком составляет 4,95 г (98,7%). Содержание меди в продукте до 0,55% мас. Продукт растворим в воде - 2% масс. раствор образует прозрачный с оттенком маловязкий гель.
В ИК-спектре раствора продукта реакции отчетливо наблюдается гипохромный сдвиг полос 1044 см-1 до 1035 см-1 (С-О-валентные колебания карбинола) и 946 см-1 до 940 см-1 (внеплоскостные колебания О-Н связи), смещение 1377 см-1 до 1370 см-1 и ослабление полосы 1616 см-1 (С=О валентные колебания карбоксилата), что свидетельствует о наличии химической связи Cr и ГК.
Пример 8
Аналогично примеру 7 5,0 г порошкообразной натриевой соли ГК с молекулярной массой с распределением 15-50 кДа и 0,175 г мелкокристаллического порошка зеленого цвета меди (II) хлористой 2-водной, чда, соотношение 1:0,035 по массе соответственно, подают в зону питания двухшнекового экструдера, где смесь гомогенизируют перемешиванием в токе азота в этой зоне в течение 2,5 минут при 6-8°С. Далее смесь обрабатывается аналогично примеру 1 во второй зоне в течение 1 минуты и в третьей зоне в течение 1 мин. Процесс проводят при автоматической загрузке смеси в зоны механохимической обработки в токе азота, скорость подачи реакционной смеси поддерживалась при скорости вращения шнеков в пределах 40-100 об*мин-1; нагрузка, определяемая по величине тока привода шнеков экструдера в пределах 7-12 А, соответствует давлению 300 МПа. Температура в первой зоне 6-8°С, во второй 80°С, в третьей зоне 7°С. Продолжительность процесса в целом 4,5 минуты. Выход продукта-сухого порошка белого цвета с бледным зеленоватым оттенком составляет 4,95 г (95,6%). Содержание меди в продукте до 1,2% мас. Продукт растворим в воде - 2% масс. раствор образует прозрачный со слабым зеленоватым оттенком маловязкий гель.
В ИК-спектре отмечены изменения характерных полос, аналогично примеру 7, но ослабление полосы 1078 см-1 выражено более отчетливо. Это свидетельствует о наличии химической связи Сu и ГК.
Пример 9
Аналогично примеру 1 5,0 г порошкообразной натриевой соли ГК с молекулярной массой с распределением 15-50 кДа и 0,075 г мелкокристаллического порошка темного сине-зеленого цвета хрома (III) хлористого 6-водного, чда, соотношение 1:0,015 по массе соответственно, подают в зону питания двухшнекового экструдера (загрузку хлористого хрома проводят, предохраняя от попадания влаги), где смесь гомогенизируют перемешиванием в токе азота в этой зоне в течение 2 минут при 7-8°С. Далее смесь обрабатывается аналогично примеру 1 во второй и третьей зонах. Процесс проводят при автоматической загрузке смеси в зоны механохимической обработки в токе азота, скорость подачи реакционной смеси поддерживалась при скорости вращения шнеков в пределах 20-100 об*мин-1; нагрузка, определяемая по величине тока привода шнеков экструдера в пределах 10-12 А, соответствует давлению 300 МПа. Температура в первой зоне 5-7°С, во второй 75-80°С, в третьей зоне 5°С. Продолжительность процесса в целом 4,5 минуты. Выход продукта- сухого порошка со слабым серо-зеленоватым оттенком составляет 4,95 г (98,7%). Содержание хрома в продукте до 0,28%о мас. Продукт растворим в воде - 2% масс. раствор образует прозрачный с сероватым оттенком маловязкий гель.
В ИК-спектре раствора продукта реакции отчетливо наблюдается гипохромный сдвиг полос 1044 см-1 до 1032 см-1 (С-О-валентные колебания карбинола) и 946 см-1 до 930 см-1 (внеплоскостные колебания О-Н связи), смещение 1377 см-1 до 1355 см-1 и ослабление полосы 1616 см-1 (С=О валентные колебания карбоксилата), что свидетельствует о наличии химической связи Cr и ГК.
Пример 10
Аналогично примеру 9 5,0 г порошкообразной натриевой соли ГК с молекулярной массой с распределением 15-50 кДа и 0,175 г мелкокристаллического порошка темного сине-зеленого цвета хрома (III) хлористого 6-водного, чда, соотношение 1:0,035 по массе соответственно, подают в зону питания двухшнекового экструдера, где смесь гомогенизируют перемешиванием в токе азота в этой зоне в течение 3 минут при 5-7°С. Далее смесь обрабатывается аналогично примеру 1 во второй зоне в течение 1 минуты и в третьей зоне в течение 1 мин. Процесс проводят при автоматической загрузке смеси в зоны механохимической обработки в токе азота, скорость подачи реакционной смеси поддерживалась при скорости вращения шнеков в пределах 20-100 об*мин-1; нагрузка, определяемая по величине тока привода шнеков экструдера в пределах 7-12 А, соответствует давлению 300 МПа. Температура в первой зоне 5-7°С, во второй 80°С, в третьей зоне 5°С. Продолжительность процесса в целом 5 минут. Выход продукта- сухого порошка белого цвета со слабым серо-зеленоватым оттенком составляет 4,93 г (95,2%). Содержание хрома в продукте до 0,66% мас. Продукт растворим в воде - 2% масс. раствор образует прозрачный со слабым серо-зеленоватым оттенком маловязкий гель. В ИК-спектре отмечены изменения характерных полос, аналогично примеру 9, но ослабление полосы 1078 см-1 выражено более отчетливо. Это свидетельствует о наличии химической связи Cr и ГК.
Claims (3)
- Твердофазный способ получения биоактивной композиции на основе хелатных комплексов цинка, магния, марганца, меди и хрома с гиалуроновой кислотой, обработкой порошкообразной смеси гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 15-50 кДа с хлоридом металла в двухшнековом механохимическом экструдере с зоной питания и двумя реакционными зонами при соотношении длин зон соответственно 20:40:40%, включающий непрерывную последовательность операций в одном цикле обработки:
- - загрузку сухого порошка гиалуроновой кислоты и сухого порошка хлорида металла, где металл выбран из группы цинк, магний, марганец, медь, хром, при соотношении по массе 1:0,015-0,035 соответственно, в зону питания механохимического экструдера и гомогенизацию перемешиванием в этой зоне в течение 2-3 минут при 5-10°С;
- - дальнейшее последовательное автоматическое перемещение гомогенизированной смеси во вторую и третью зону механохимического экструдера, где механохимическая реакция проводится с одновременным воздействием давления в пределах 200-300 МПа и деформации сдвига на кулачковых механизмах с углом сдвига суммарно 180° в течение 1-2 минут в токе азота при температуре во второй механохимической зоне 70-80°С, в третьей механохимической зоне 5-7°С.
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2780485C1 true RU2780485C1 (ru) | 2022-09-26 |
Family
ID=
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2824396C1 (ru) * | 2023-11-01 | 2024-08-07 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ставропольский государственный аграрный университет" | Кормовая добавка на основе метионата хрома, комплекса аминокислот для птиц и сельскохозяйственных животных и способ ее изготовления |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2099350C1 (ru) * | 1989-02-24 | 1997-12-20 | Кемикл Вокс оф Гедеон Рихтер, Лтд. | Ассоциаты депротонированной гиалуроновой кислоты, способ их получения, фармацевтическая композиция, содержащая ассоциаты депротонированной гиалуроновой кислоты, и способ ее получения |
RU2280041C1 (ru) * | 2005-04-21 | 2006-07-20 | Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственное предприятие "Тульская индустрия ЛТД" | Способ получения водорастворимых солевых комплексов гиалуроновой кислоты (варианты) |
RU2326137C2 (ru) * | 2003-05-23 | 2008-06-10 | Др.Сувелак Скин Энд Хелт Кэар Аг | Способ получения содержащих альгинат пористых формованных изделий |
RU2366665C1 (ru) * | 2007-12-03 | 2009-09-10 | Институт синтетических полимерных материалов (ИСПМ) им. Н.С. Ениколопова РАН | Способ получения сшитых солей гиалуроновой кислоты |
EP2559708A1 (en) * | 2010-04-14 | 2013-02-20 | Kewpie Corporation | Process for producing hyaluronic acid metal salt, process for producing cosmetic containing hyaluronic acid metal salt, and zinc hyaluronate and process for producing same |
RU2710074C1 (ru) * | 2019-10-02 | 2019-12-24 | Общество с ограниченной ответственностью "МедикалСайнс" | Гидрогелевая водорастворимая композиция на основе гиалуроновой кислоты и ионов поливалентных металлов и способ ее получения |
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2099350C1 (ru) * | 1989-02-24 | 1997-12-20 | Кемикл Вокс оф Гедеон Рихтер, Лтд. | Ассоциаты депротонированной гиалуроновой кислоты, способ их получения, фармацевтическая композиция, содержащая ассоциаты депротонированной гиалуроновой кислоты, и способ ее получения |
RU2326137C2 (ru) * | 2003-05-23 | 2008-06-10 | Др.Сувелак Скин Энд Хелт Кэар Аг | Способ получения содержащих альгинат пористых формованных изделий |
RU2280041C1 (ru) * | 2005-04-21 | 2006-07-20 | Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственное предприятие "Тульская индустрия ЛТД" | Способ получения водорастворимых солевых комплексов гиалуроновой кислоты (варианты) |
RU2366665C1 (ru) * | 2007-12-03 | 2009-09-10 | Институт синтетических полимерных материалов (ИСПМ) им. Н.С. Ениколопова РАН | Способ получения сшитых солей гиалуроновой кислоты |
EP2559708A1 (en) * | 2010-04-14 | 2013-02-20 | Kewpie Corporation | Process for producing hyaluronic acid metal salt, process for producing cosmetic containing hyaluronic acid metal salt, and zinc hyaluronate and process for producing same |
RU2710074C1 (ru) * | 2019-10-02 | 2019-12-24 | Общество с ограниченной ответственностью "МедикалСайнс" | Гидрогелевая водорастворимая композиция на основе гиалуроновой кислоты и ионов поливалентных металлов и способ ее получения |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2824396C1 (ru) * | 2023-11-01 | 2024-08-07 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ставропольский государственный аграрный университет" | Кормовая добавка на основе метионата хрома, комплекса аминокислот для птиц и сельскохозяйственных животных и способ ее изготовления |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2003223768B2 (en) | Novel chromium (III) alpha amino acid complexes | |
WO2004035524A1 (en) | Metal complexes of alpha amino dicarboxylic acids | |
TW201006393A (en) | Mineral amino acid polysaccharide complex | |
JPS5942683B2 (ja) | 必須金属イオン複合体 | |
CN103535721B (zh) | 提高人体内谷胱甘肽浓度的组合物及其制备方法和应用 | |
KR102000139B1 (ko) | 키토산-미네랄 복합체를 포함하는 보조사료 조성물 및 이의 제조방법 | |
WO2021133284A1 (en) | A composition of hyaluronic acid and hydrolyzed collagen with vitamins and its production method | |
RU2780485C1 (ru) | Твердофазный способ получения биоактивной композиции на основе хелатных комплексов цинка, магния, марганца, меди и хрома с гиалуроновой кислотой | |
US20080182896A1 (en) | Use of metal chelates in human or animal feeding | |
JP2010090064A (ja) | 純アミノ酸キレート錯体の製造方法及びその用途 | |
AU2020260932B2 (en) | Silicon ion complex organized with carboxylic acid, preparation method for silicon ion complex, and product using the same | |
WO2008105983A1 (en) | Mineral absorption from the stomach | |
CN1065128C (zh) | 氨基酸金属螯合物制剂和制备方法 | |
WO2009144711A1 (en) | Compositions comprising red microalgae polysaccharides and metals | |
CN1191371C (zh) | 易被体内吸收的蛋白化铁的制备方法以及利用它生产的保健食品 | |
CN101157710B (zh) | 补铁剂羧甲基壳寡糖亚铁的制备方法 | |
KR20090110423A (ko) | 헴철―폴리펩타이드 복합체를 이용한 철 보충용 음료의제조 | |
CN1844164A (zh) | 一种羧甲基壳聚糖钙的制备方法及其应用 | |
RU2823608C1 (ru) | Кормовая добавка на основе этилендиаминтетраацетата цинка и комплекса аминокислот для птиц и сельскохозяйственных животных и способ ее изготовления | |
RU2409375C1 (ru) | Способ получения микроэлементного лекарственного средства на основе железо-декстринового комплекса | |
KR20110028771A (ko) | 칼슘 강화 키토올리고당의 제조방법 및 이로부터 얻어진 칼슘 강화 키토올리고당 | |
CN104207142B (zh) | 一种补锌与排毒营养保健剂的制备方法 | |
RU2320201C1 (ru) | Железосодержащая биологически активная добавка к пище | |
EP0399017B1 (en) | Basic metal complexes of acidic oligo- and polysaccharides and fruit and vegetable products and pharmaceutical compositions comprising such complexes | |
CN104431364B (zh) | 天然有机酸根褐藻氨酸螯合物在饲料中的应用 |