CN1689614A - 一种治疗子宫内膜异位症的中药组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明药物是由三棱、莪术、丹参、郁金、赤芍、鳖甲、枳壳和水蛭8味原料制成的，它具有活血化瘀、行气、消癥散结的功效，通过理气活血而止痛，化瘀散结而消癥，解郁调经而助孕，显著降低子宫内膜异位症患者的血黏度、血浆纤维蛋白原、红细胞压积，从而改善盆腔循环。它与西药丹那唑相比，使不孕患者的受孕率高，并且该药物长期服用无肝功能受损等副作用。
Description
发明领域
本发明涉及一种治疗子宫内膜异位症的中药组合物，本发明也涉及该中药组合物的制备方法。
背景技术
子宫内膜异位症是妇科常见病、多发病，也是妇科难治疾病之一，其发病率呈上升趋势。本病临床表现为痛经、不孕、盆腔结节或包块等。中医学认为，子宫内膜异位症是异位的内膜有周期性的出血，蓄积于局部，并引起其周围组织纤维化，此为“离经之血”，称蓄血或瘀血。其病位在下焦，胞宫、胞络为病。其根本病机就是瘀血阻滞。现有技术中有许多中药组合物用于治疗子宫内膜异位症。例如CN 1076365A中公开的“异位安”冲剂，它是由香附、延胡索、桂枝、丹参、三棱、莪术制成。CN 139723A公开了一种复方治疗子宫内膜异位症，它是由雷公藤、三棱和莪术制成。金季玲在《辽宁中医杂志》1994，21(6)第6页公开了加味桂枝茯苓丸治疗子宫内膜异位症，它是由三棱、莪术、芍药、丹参、桂枝、茯苓等12味中药组成，但有效率只有83.2％。常暖等在《中医杂志》1997，38(8)第488-490页公开了妇痛宁，它是由血竭、莪术、三棱、丹参、鳖甲、等9味中药组成。本发明人在《中医杂志》1995，36(5)第296-294页中公开了莪棱合剂，它是由三棱、莪术各6克、丹参、赤芍、浙贝母、鳖甲各15克、郁金、枳壳各12克、鸡内金、当归各10克、水蛭4.5克制成。它治疗子宫内膜异位症的总有效率达到81.0％。尽管如此，它的疗效仍不够理想。为此，发明人在莪棱合剂的基础上进一步进行研究，对组方药味加以精简，并调整各药的用量，从而提高疗效，降低副作用，也更利于中成药的制备和质量控制。经过大量的筛选和实验，发明人意外地发现并经实验研究验证将药味由11减少为8味，并且调整药味的用量，尤其是降低水蛭的用量，可以获得比莪术合剂更好的疗效，总有效率达到90.8％，同时也大大降低了副作用，从而完成了本发明。
发明目的
本发明的目的是提供一种治疗子宫内膜异位症疗效更好副作用更小的中药组合物。
本发明的另外一个目的是提供该中药组合物的制备方法。
发明内容
本发明药物由有效成分和/或药学上可接受的赋形剂组成，其中所述的有效成分是由下列用量的中药原料制成的：
莪术8-15％、三棱8-15％、丹参14-20％、郁金10-15％、鳖甲14-20％、赤芍14-20％、水蛭2-5％和枳壳10-15％。
为了获得更好的疗效，优选中药原料的用量为：莪术9-12％、三棱9-12％、丹参15-18％、郁金11-14％、鳖甲15-18％、赤芍15-18％、水蛭3-4％和枳壳11-14％。
为了获得最佳疗效，更优选中药原料的用量为：莪术10％、三棱10％、丹参16.7％、郁金13.3％、鳖甲16.7％、赤芍16.7％、水蛭3.3％和枳壳13.3％。
制备本发明药物的方法可以是称取上述用量的莪术、三棱、丹参、郁金、鳖甲、赤芍、水蛭和枳壳，直接将中药原料分别干燥研粉，混匀制成散剂。也可以将上述中药原料进行提取精制如水提或60-80％乙醇提取，回收或浓缩，与药学上可接受的赋形剂制成各种剂型如胶囊剂、片剂、颗粒剂、口服液等。
本发明的中药组合物是在莪棱合剂的基础上进一步改进配方，将三棱、莪术、丹参、赤芍、浙贝母、鳖甲、郁金、枳壳、鸡内金、当归和水蛭11味减少浙贝母、鸡内金和当归，变成三棱、莪术、丹参、郁金、赤芍、鳖甲、枳壳和水蛭8味，其中君药为莪术和三棱；臣药为丹参和郁金；佐药为鳖甲、赤芍和水蛭；使药为枳壳。增加君药的用量，加强了活血化瘀和消癥散结的功用，降低佐药水蛭的用量，减少了由此带来的不良反应。经过配方的调整，本发明药物药味精简，功效加强，经过临床验证治疗子宫内膜异位症的有效率由莪棱合剂的有效率80％上升为90.8％，不良反应明显降低。
本发明药物具有活血化瘀、行气、消癥散结的功效，它是通过理气活血而止痛，化瘀散结而消癥，解郁调经而助孕，能够显著降低子宫内膜异位症患者的血黏度、血浆纤维蛋白原、红细胞压积，从而改善盆腔循环。与西药丹那唑相比，改善痛经作用和子宫内膜异位症患者血清EMAb阴转率两者无显著性差异，但是使不孕患者的受孕率相对高于丹那唑，并且该药物长期服用无肝功能受损等副作用，因而优于丹那唑。
具体的实施方案
实施例1：胶囊的制备
称取莪术9g、三棱9g、丹参15g、郁金12g、鳖甲15g、赤芍15g、水蛭3g和枳壳12g，分别将其干燥，研粉，混合均匀，装入胶囊。
实施例2：片剂的制备
称取鳖甲16g加水煎煮20分钟，再加入莪术10g、三棱8g、丹参14g、郁金15g、赤芍17g、水蛭3g和枳壳17g，共同煎煮两次，合并煎液，浓缩成稠膏，加入淀粉制粒，加入硬脂酸镁，压片，包衣。
实施例3：颗粒剂的制备
称取莪术8g、三棱15g、丹参16g、郁金13g、鳖甲15g、赤芍15g、水蛭3g和枳壳15g，加70％的乙醇回流提取10-20小时，回收乙醇，浓缩成稠膏，加入淀粉制粒。
试验例1 对大鼠实验性子宫内膜异位症的作用
1材料：
动物：清洁级雌性成熟未交配过的Wistar大鼠，体重180-220g，由中山医科大学实验动物中心提供。合格证号：医动字第26-98A011。
清洁级环境饲养。
试剂：TXB2、6-keto-PGF1α放免试剂盒，由扬州医学院提供。IL-2放免试剂盒，由北京东亚免疫技术研究所提供。Alsever溶液，临时配制。
灌胃用药：将本发明药物分别配制成30％、7.5％两种浓度。丹那唑由江苏扬州制药厂生产，批号：970102。将药物配成1％的浓度。均于4℃冰箱保存备用。
试验方法
2.1 动物模型的建立：具体方法如下：(1)选用健康成熟未交配的雌性大鼠，每日定时进行阴道涂片检查，选择动情周期4-5天并连续有两个正常动情周期的大鼠，在第三个动情周期的动情期，将大鼠分别进行手术造模。(2)手术在无菌条件下，以3％的戊巴比妥钠1.5mm/kg腹腔内麻醉，常规消毒后剖腹切取右侧宫角处的一段子宫，长约1厘米，迅速将其置于生理盐水中分离，将分离出的子宫内膜剪切成5mm×5mm大小的两块，将上皮层反向对着体壁，将组织块四角缝固在腹壁上，左右各一，关腹前予以庆大霉素生理盐水溶液冲洗腹腔，最后逐层关腹，清洁级环境饲养。(3)4周后再次剖腹观察移植物生长状况，手术成功的标志为：移植物体积增大，出现液体积聚，抑制物被结缔组织和大网膜覆盖，并有血管形成。同时取移植物送病检证实内膜成活。
2.2 分组即给药方法：将模型成功者随机分成四组：模型对照组，本发明药物高浓度组，本发明药物低浓度组，丹那唑组。用药组均于造模后的31天开始给药，其中高、低剂量组分别给予30％、7.5％浓度药液，每日均按5.6ml/kg，丹那唑组每日按4.2ml/kg灌胃，模型对照组每日生理盐水3ml灌胃，另设正常组大鼠10只，常规饲养。本发明药物低剂量组及丹那唑用药量均按单位体表面积等效换算，共给药1月。
2.3 指标检测方法：TXB2、6-keto-PGF1α。测定：取全血4ml置于含2％EDTA-Na2的抗凝塑料试管中，4℃离心分离血浆，取血清置于-4℃以下保存。测定方法参照药盒说明书。IL-2测定：取外周血2ml，注入试管中待凝固后，挑动凝血，置于4℃离心，取上清置于低温冰箱中保存。测定方法参见试剂盒说明书。
腹腔液巨噬细胞吞噬功能测定：采用鸡红细胞体内半吞噬法观察腹腔巨噬细胞的吞噬指数和吞噬百分率。参照《中药药理实验方法指导》，计数200个巨噬细胞，并按下列公式计算吞噬指数及吞噬百分率，吞噬指数＝被吞噬的CRBC/巨噬细胞数(吞的)；吞噬百分率＝吞噬CRBC的巨噬细胞数/200巨噬细胞数(吞及未吞的)100％。
病理切片：常规病理切片制备方法。切取异位子宫内膜块，以10％甲醛固定，常规脱水，石蜡包埋，HE染色，光镜检查。所取组织块皆于最大直径处切片。
电镜观察：按常规电镜标本制备法制备标本。将组织块修成1mm3小块，在2.5％戊二醛与2％多聚甲醛混合液中固定3小时，用0.1M磷酸缓冲漂洗3次后，置于1％四氧化锇溶液中固定1.5小时；同上法用缓冲液漂洗，以不同浓度的丙酮溶液阶梯脱水，Epon812浸透，包埋，聚合；包埋块在光镜下定位后超薄切片，切片用铀、铅双重染色，置于JEM-1200EX透射电镜下观察组织块的超微结构。
2.4 统计方法：配对资料采用t检验，率的比较用u检验。所有统计工作均经计算机采用SPSS for Windows(ver 6.0)软件进行统计分析处理。
3 结果
3.1 对子宫内膜异位症大鼠外周血的TXB2、6-keto-PGF1α。的影响：造模后大鼠外周血的TXB2含量明显下降(P＜0.05)，6-keto-PGF1α。含量下降更明显(P＜0.01)，6-keto-PGF1α。/TXB2的比值与造膜前相比明显降低，两者相比差异有极显著性(P＜0.01)。经随机分组给药后，各给药组与模型组相比TXB2含量均增加，其中尤以本发明药物低剂量组为明显(P＜0.01)；各给药组6-keto-PGF1α。含量均较模型组明显增加(P＜0.01)，6-keto-PGF1α/TXB2的比值上升，各给药组与模型组相比差异有显著性(P＜0.01)。结果见表1。
表1 各组大鼠TXB2、6-keto-PGF1α的变化比较(X±s)
| 组别 | 鼠数(只) | TXB2(pg/ml) | 6-keto-PGF1α(pg/ml) | 6-keto-PGF1α/TXB2 |
| 造模前 | 70 | 572.38±189.68 | 141.87±40.09 | 0.268±0.123 |
| 造模后 | 60 | 455.29±158.62 | 54.58±30.50 | 0.143±0.065 |
| 本发明药物的高剂量 | 15 | 543.57±120.52* | 143.67±20.47** | 0.278±0.083** |
| 本发明药物的低剂量 | 13 | 572.13±110.13** | 139.82±54.09** | 0.275±0.077** |
| 丹那唑 | 15 | 509.43±104.43* | 127.67±54.13** | 0.262±0.134** |
| 模型组 | 15 | 427.21±160.96 | 50.59±22.02 | 0.124±0.043 |
与造模前比较，P＜0.01，与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
3.2 对子宫内膜异位症大鼠外周血IL-2的影响：造模后外周血IL-2含量较造模前明显升高(P＜0.01)。给药后，本发明药物高、低剂量组及丹那唑组外周血含量较模型组明显下降，经统计分析处理，差异均有非常显著性(P＜0.05)，而各给药组与造模前相比差异无显著性(P＞0.05)。结果见了表2。
表2 各组大鼠外周血IL-2的变化比较(X±s)
| 组别 | 鼠数(只) | IL-2(ng/ml) |
| 造模前 | 70 | 5.54±1.15 |
| 造模后 | 60 | 7.82±1.55 |
| 本发明药物的高剂量 | 15 | 4.74±0.92* |
| 本发明药物的低剂量 | 13 | 4.31±0.53* |
| 丹那唑 | 15 | 4.20±0.64* |
| 模型组 | 15 | 7.79±1.25 |
与造模前比较，P＜0.01，与模型组比较，*P＜0.05
3.3 对子宫内膜异位症大鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能的影响：模型对照组的腹腔巨噬细胞吞噬百分率及吞噬指数均较正常组明显增加，两者相比差异具有极显著性(P＜0.01)。给药后各组中尤以丹那唑及高剂量组的腹腔巨噬细胞吞噬百分率及吞噬指数明显降低，与模型对照组相比差异有显著性(P＜0.05)。低剂量组虽然吞噬百分率有所下降，但无统计意义(P＞0.05)，其吞噬指数则与模型对照组比较有明显降低(P＜0.05)。结果见表3。
表3 对腹腔巨噬细胞吞噬功能的影响(X±s)
| 组别 | 鼠数(只) | 吞噬百分率(％) | 吞噬指数 |
| 正常对照组 | 10 | 28.1±3.72 | 1.09±0.25 |
| 模型对照组 | 10 | 38.4±5.77 | 1.92±0.13 |
| 本发明药物的高剂量 | 15 | 30.3±3.58* | 1.27±0.44* |
| 本发明药物的低剂量 | 13 | 35.2±4.41 | 1.35±0.18 |
| 丹那唑 | 15 | 32.4±4.23* | 1.28±0.33* |
与造模前比较，P＜0.01，与模型组比较，*P＜0.05
3.4 对子宫内膜异位症大鼠病理组织形态的影响：光镜下可见模型组移植的内膜存活并沿腹壁表面生长，形成锯齿状或环状封闭结构，表面上皮明显增生成柱状，并有小囊肿形成，腺体呈缝隙状和高柱状，腺上皮呈立方状，间质致密，腺腔中可见到大量含铁血黄素细胞及泡沫细胞，血管丰富。给药后见各组异位内膜组织呈缝隙状改变，表面上皮矮立方状，囊肿大部分消失，可见萎缩腺体，表面血管减少，间质细胞小而稀疏。
3.5 对子宫内膜异位症大鼠异位内膜超微结构的影响：电镜下模型组可见异位内膜上皮细胞表面有发达的微绒毛及细长的纤毛，胞浆中有丰富的细胞器，如高尔基体、核糖体、线粒体等，可见溶酶体及分泌颗粒。而各给药组可见异位内膜上皮细表面微绒毛短小稀疏，几乎见不到纤毛，胞核大，外形不规则，胞浆少，胞浆中的高尔基体、线立体数量明显减少，粗面内质网扩张，并有脱颗粒现象，另可见大量的凋亡小体。各给药组中尤以高剂量组及丹那唑组改变明显。
试验例2
临床资料：子宫内膜异位症诊断标准和痛经积分标准均按卫生部颁布的《中药新药治疗盆腔子宫内膜异位症临床研究指导原则》确定。
纳入标准：凡符合子宫内膜异位症诊断标准均可纳入。
排除标准：(1)合并有子宫肌瘤、心脑血管、肝、肾及造血系统等严重疾病患者，精神病患者；(2)由其他原因导致的痛经、不孕或盆腔包块、结节者；(3)不符合纳入标准、未按规定用药、对药物过敏或资料不全，无法判断疗效者。
选择1995年1月至1998年12月在广东省中医院子宫内膜异位症专科确认的子宫内膜异位症患者共97例，按就诊顺序随机分为治疗组65例和对照组32例。治疗组平均年龄33.4±5.8岁；痛经者32例。不孕者19例，盆腔包块、结节者33例。对照组平均年龄33.7±6.4岁，痛经者19例。不孕者13例，盆腔包块、结节者24例。经统计学分析，两组患者的年龄、症状分布情况均相当，两组之间具有可比性(P＞0.05)。
治疗及观察方法
治疗组：本发明药物，口服，每日3次，每次6粒；对照组：丹那唑(江苏立达制药厂产品)口服，每日2次，每次0.2克。连续治疗6个月。治疗期间，两组均停用其它治疗药物。
观察指标：治疗前后，两组患者的主要临床表现，如痛经积分、盆腔包块或结节大小和不孕患者受孕率；两组患者血清EMAb的转阴率；治疗组全血黏度、纤维蛋白原及血液流变学指标变化。
疗效标准及结果
按中国中西医结合学会妇产科专业委员会第三届学术会议的“修订标准”。
结果：治疗组痊愈9例，显效17例，有效33例，无效6例，愈显率40.0％，总有效率90.8％。对照组痊愈2例，显效11例，有效13例，无效6例，愈显率40.6％，总有效率81.3％。两组愈显率和总有效率差异无显著性(P＞0.05)。
对子宫内膜异位症痛经积分的影响：治疗组30例计算治疗前后痛经积分，治疗前平均10.17±2.29，治疗后5.34±3.53，治疗组治疗前后的痛经积分差异有极显著性(P＜0.01)。
对子宫内膜异位症不孕患者妊娠情况的影响：治疗组不孕者19例，治疗后受孕9例；对照组不孕者13例，治疗后受孕1例。治疗组受孕率显著高于对照组(P＜0.05)。
对子宫内膜异位症患者盆腔包块大小(三径线之和)的影响：治疗组中有包块者33例，疗前平均为14.83±4.12cm，疗后平均为11.86±4.38cm；对照组中有包块者24例，疗前平均为15.76±4.85cm，疗后平均为9.22±4.63cm。两组治疗前后盆腔包块大小均有显著性差异(P均＜0.01)，但治疗后对照组明显小于治疗组(P＜0.05)。
对子宫内膜异位症患者血清EMAb阴转率的影响：治疗组疗前EMAb阳性27例，疗后转阴14例，转阴率51.9％；对照组疗前EMAb阳性16例，疗后转阴9例，转阴率56.3％。两组转阴率比较差异无显著性(P＞0.05)。
对子宫内膜异位症患者血液流变学的影响：本发明药物能明显降低气滞血瘀型子宫内膜异位症患者全血比黏度(高切)和血浆比黏度(P均＜0.01)，减少血浆中纤维蛋白原含量和红细胞压积(P均＜0.01)。见附表1。
表1 治疗组治疗前后血液流变学指标的变化(X±S)
| 例数 | 治疗前 | 治疗后 | |
| 全血比黏度(高切)(mPa.s) | 65 | 5.40±0.59 | 4.56±0.90* |
| 全血比黏度(低切)(mPa.s) | 65 | 7.69±1.23 | 7.22±1.26 |
| 血浆比黏度(高切)(mPa.s) | 65 | 1.89±0.21 | 1.77±0.14* |
| 纤维蛋白原(g/L) | 65 | 3.01±1.25 | 2.51±0.76* |
| 红细胞聚积指数 | 65 | 1.51±0.22 | 1.42±0.25 |
| 红细胞压积(％) | 65 | 41.47±3.18 | 38.37±3.97* |
*与治疗前比较P＜0.01。
Claims (5)
1.一种治疗子宫内膜异位症的中药组合物，由有效成分和/或药学上可接受的赋形剂组成，其中所述的有效成分是由下列用量的中药原料制成的：
莪术8-15％、三棱8-15％、丹参14-20％、郁金10-15％、鳖甲14-20％、赤芍14-20％、水蛭2-5％和枳壳10-15％。
2.按照权利要求1所述的中药组合物，其中原料用量为：莪术9-12％、三棱9-12％、丹参15-18％、郁金11-14％、鳖甲15-18％、赤芍15-18％、水蛭3-4％和枳壳11-14％。
3.按照权利要求2所述的中药组合物，其中原料用量为：莪术10％、三棱10％、丹参16.7％、郁金13.3％、鳖甲16.7％、赤芍16.7％、水蛭3.3％和枳壳13.3％。
4.权利要求1或2或3所述的中药组合物的制备方法，其特征在于称取莪术、三棱、丹参、郁金、鳖甲、赤芍、水蛭和枳壳，将上述中药原料分别干燥研粉，混匀制成。
5.权利要求1或2或3所述的中药组合物的制备方法，其特征在于称取莪术、三棱、丹参、郁金、鳖甲、赤芍、水蛭和枳壳，水煎煮或60-80％乙醇提取，回收或浓缩，与药学上可接受的赋形剂制成各种剂型。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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Owner name: KANGMEI PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: HOSPITAL NO.2 ATTACHED TO GUANGZHOU TRADITIONAL CHINESE MEDICINE UNIV Effective date: 20110512 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 510120 NO. 111, DADE ROAD, GUANGZHOU CITY, GUANGDONG PROVINCE TO: 515300 CHANGCHUN ROAD, PUNING CITY, JIEYANG CITY, GUANGDONG PROVINCE |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20110512 Address after: 515300 Changchun Road, Puning, Guangdong, Jieyang Patentee after: KANGMEI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: Guangzhou City, Guangdong province 510120 Dade Road No. 111 Patentee before: THE SECOND AFFILIATED HOSPITAL OF GUANGZHOU University OF CHINESE MEDICINE |
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| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20081001 |