CN1688587A - 噻吩并吡咯衍生物的制备方法和中间体 - Google Patents

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Abstract

一种制备式(I)的化合物的方法，其中R4和R5如说明书中所定义；R6是氢或保护基，该方法包括式(II)的化合物的成环反应，其中R4、R5和R6如式(I)中所定义，R7是一种氮保护基，接着除去保护基R7，然后如果需要或必须的话，除去任何保护基R6，以得到相应的羧酸。还描述和要求了新的中间体以及所述产物在制备药物化合物中的用途。

Description

噻吩并吡咯衍生物的制备方法和中间体
本发明涉及一种新中间体的制备方法，其中该中间体用于制备治疗有效的化合物，以及在该方法中使用的新中间体。
具有糖原磷酸化酶活性的化合物描述在WO 02/20530中。这些化合物具有一种如式(A)表示的通式
其中X、Y和Z尤其是选自-CR4＝CR5-S-，R4和R5独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基和C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基；n是0-4，以及R1、R2和R3是指定的有机基团。
这些化合物一般通过式(B)的酸
与合适的胺反应进行制备。式(B)的酸根据下面流程进行制备：
Figure A0382361700081
但是，这种方法难以实现，因为它可能引起爆炸。
申请人发现了一种制备某些中间体的改进方法。
本发明提供了一种制备式(I)化合物的方法。
其中R4和R5独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a其中a是0-2、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基和C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基；以及R6是氢或一种保护基，该方法包括：将式(II)化合物成环
其中R4、R5和R6如式(1)中定义，R7是是一种氮-保护基，接着除去保护基R7，此后如果需要或必须，除去任何保护基R6，得到相应的羧酸。
成环合适地在有机溶剂例如甲醇或二甲基甲酰胺(DMF)中、在碱存在下进行。合适的碱特别是包括强碱例如碱金属醇化物，例如甲醇钠，但是也可以包括弱碱例如碱金属碳酸盐如碳酸钾。该反应合适地在一个较宽的温度范围内进行，例如从环境温度到70℃的温度范围内，并且方便地在溶剂的回流温度下进行。在这些条件下，通常在相同的反应步骤中除去R7。但是，取决于所使用基团的性质，有可能需要在随后的步骤中除去R7，例如通过酸或碱水解反应除去R7。
可以使用常规方法进行酸水解反应，特别是使用酸例如三氟甲磺酸、乙酸或盐酸。碱水解反应合适地在碱例如碱金属氢氧化物存在下进行，特别是在氢氧化钠或氢氧化钾存在下进行。
保护基R7的适宜例子列在T.W.Green，Protecting Groups inOrganic Synthesis，J.Wiley and Sons，1991中，特别是被称为氮-保护基的那些。
保护基R7的具体例子是子式(i)表示的基团
Figure A0382361700091
其中R8是烃基或杂环基，这两种基团都可以任选被取代。
如在此使用的，措辞″烃基″包括包含碳和氢原子的任何结构。例如，这些可以是烷基、链烯基、炔基、芳基例如苯基或萘基、芳烷基例如苄基、或环烷基、环烯基或环炔基。合适的烃基含有高达20个碳原子，优选含有高达10个碳原子。
术语″芳基″是指芳族环例如苯基或萘基。
术语″杂环″包括芳族环或非芳族环，例如含有4-20个，合适地5-8个环原子，其中的至少一个，合适地其中的1-4个是杂原子例如氧、硫或氮。他们可以是单环或稠环，例如双环或三环体系。这些基团的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、三唑基、噻唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基。
术语″杂芳基″是指实质上是芳香族的杂环基团。因此，这些可以包含一个或多个碳原子用杂原子代替的环状芳香烃。如果所述的杂芳基含有多余1个的杂原子，该杂原子可以相同或不同。杂芳基的例子包括吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡嗪基、吡咯基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、三唑基、哒嗪基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、异噻唑基和苯并[b]噻吩基。优选的杂芳基是5元或6元环，并且含有一至三个杂原子。
杂环和烃基基团R8的适宜任选取代基包括硝基、氰基、卤素、氧代、＝CR13R14、C(O)xR12、OR12、S(O)yR12、NR13R14、C(O)NR13R14、OC(O)NR13R14、＝NOR12、-NR12C(O)xR13、-NR12CONR13R14、-N＝CR13R14、S(O)yNR13R14或NR12S(O)yR13，其中R12、R13和R14独立地选自氢或任选取代的烃基，或者R13和R14一起形成一个任选取代的并且任选含有其它杂原子例如S(O)y、氧和氮的环，x是1或2的整数，y是0或1-3的整数。烃基基团R8也可以包括杂环取代基，其本身可以任选被一个或多个上面所列的任选取代基所取代。杂环基团也可以被烃基基团取代，所述的烃基基团也可以任选被任何上面所列的基团所取代。
优选地，R8是一种烃基基团例如烷基、芳基或芳烷基。最优选地，R8是1-6个碳原子的直链烷基，特别是直链C1-4烷基，例如甲基。
基团R4和R5的具体例子是氢、卤素、硝基、氰基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基和C1-6烷酰氧基。
适宜地，R4和R5独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基和C1-4烷酰氧基。
优选地，R4和R5独立地选自氢和卤素例如氯、氟和溴，特别是氯。
最优选地，R4是氢，R5是卤素例如氯。
保护基R6的具体例子是可以通过氢化或水解除去的任何有机基团。这些基团包括任选取代的烃基或任选取代的杂环基。这些基团可以与上面所列的关于R7的那些相似。
保护基R6的适宜例子列在T.W.Green，Protecting Groups inOrganic Synthesis，J.Wiley and Sons，1991中，特别是被称为酸保护基的那些。
特别地，R6是一种烃基，例如C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基例如苯基、或芳烷基例如苄基。
保护基R6转化成氢合适地使用常规方法进行，例如如WO02/20530中所述的方法。特别地，在有机溶剂例如甲醇中，在20-80℃下，并且方便地在所述溶剂的回流温度下，反应所述化合物与碱例如氢氧化锂进行反应。
式(II)的化合物适宜地通过式(III)的化合物
其中R4和R5如式(I)中所定义，R6和R7如式(II)中所定义，与式(IV)的化合物：
                     LCH2COOR6
                        (IV)
其中L是一种离去基团例如卤素特别是溴，进行反应而制备。该反应适宜地在碱存在下，在有机溶剂例如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或丙酮中进行。合适的碱包括碱金属碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物或甲醇盐，但是优选是弱碱例如碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸氢钾。该反应可以在高温下进行，例如根据所使用的溶剂，可以在30-100℃的温度下进行。例如当二甲基甲酰胺是溶剂时，该反应优选在50-70℃的温度下进行，最优选在约60℃的温度下进行。例如当NMP是溶剂时，该反应在30-50℃的温度下进行，优选在约40℃的温度下进行。
式(III)的适宜地通过式(V)的化合物
Figure A0382361700121
其中R4和R5如上面式(I)中所示，R7如上面式(II)中所示，的甲酰化进行制备，该反应可以使用常规方法进行例如Vilsmeier-Haack反应。在本反应中，式(V)的化合物与含甲酰基试剂例如式(VI)的化合物
其中R9和R10独立地选自苯基和烷基(特别是1-4个碳原子的低级烷基，例如甲基)，在三氯氧磷存在下进行反应。该反应适宜地在中等温度下，方便地在室温下进行。式(VI)的化合物也可以作为一种溶剂，其中例如它是DMF，或者可以使用一种不同的有机溶剂，例如二氯甲烷。
然而，申请人发现，在某些条件下，此反应生成相当比例的式(VII)的脒
Figure A0382361700123
其中R4和R5如式(I)所定义，R9和R10如式(VI)所定义。在酸性条件下，例如在含有机酸例如乙酸的溶剂中，通过与式(VIII)的化合物反应，式(VII)的化合物可以转变成式(III)的化合物
                     (R7)2O
                     (VIII)
其中R7如式(II)中所定义。该反应使用高温例如80-150℃的温度，优选使用110-130℃的温度。方便地，该反应可以在所述溶剂的回流温度下进行。式(VIII)化合物的具体例子是那些，其中基团R7是如上所定义的子式(i)的基团，特别是其中R8是甲基的那些，这样式(VIII)的化合物是乙酸酐。
一般地，当式(V)的化合物与式(VI)的含甲酰基化合物使用溶剂例如二氯甲烷进行反应时，生成的式(VII)脒的数量并不显著，相反，得到良好收率的式(III)的所需化合物。
式(V)的化合物适宜地通过式(IX)的化合物
其中R4和R5如式(I)所定义，R11O(C＝O)是一种不稳定的氮保护基，与如上所定义的式(VIII)化合物在酸性条件下，例如在含有机酸例如乙酸的溶剂中进行反应。该反应使用高温例如80-150℃的温度，优选使用110-130℃的温度。方便地，该反应可以在所述溶剂的回流温度下进行。
R11O(C＝O)的合适的不稳定氮保护基包括叔丁氧基羰基或苄氧羰基。
式(IX)的化合物或者是已知的(例如参见Binder等人，Synthesis，(1977，(4)255-6)或者可以由已知化合物制备。特别地，式(IX)的化合物适宜地通过将式(X)的化合物
其中R4和R5如式(I)中所定义，在式R11OH的醇存在下进行Curtius重排反应而制备。在此反应中，式(X)的化合物与二苯基磷酰基叠氮化物反应，将酸基转化为羰基叠氮化物，其通过异氰酸酯热分解成酰胺。合适的反应条件在下文中进行说明。
式(II)、(III)和(VII)的化合物是新的，并且构成本发明的另一方面。
式(IV)、(V)、(VI)、(VIII)、(IX)和(X)的化合物是已知的化合物，或者他们可以由已知化合物通过常规方法制备。
式(I)的化合物适宜地在制备药物化合物中使用，特别是具有糖原磷酸化酶活性的化合物，如WO 02/20530和EP-A-1088824中所述。
因此，另一方面，本发明提供一种如上所述的方法，用于制备式(I)的化合物，其中R6是氢，进一步包括所得到的式(I)的化合物与式(XI)的胺进行反应，
Figure A0382361700141
其中R14选自氢或C1-8烷基，
m是0-4的整数，
每个R15是相同的或不同的，并且选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a是0-2、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基和(杂环基)C1-6烷基；其中R15在碳上可以任选被一个或多个选自P的基团取代，并且其中如果所述的杂环基含有一个-NH-部分，那么氮可以任选被一个选自R的基团取代；
每个R16是相同的或不同的并且选自氢和C1-6烷基；
R17选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a是0-2、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、氨磺酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基和基团-E-F-G-H；
其中E和G独立地选自直接键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-NRa、-NRaC(O)-、-C(O)NRa、-SO2NRa-、-NRaSO2-、-NRaC(O)NRb-、-OC(O)NRa-、-NRaC(O)O-、-NRa-SO2NRb-、-SO2NRaC(O)-和-C(O)NRaSO2-；其中Ra和Rb独立地选择氢和任选被基团V取代的C1-6烷基；
F是任选被一个或多个Q取代的C1-6亚烷基或直接键；
H选自芳基、C3-8环烷基和杂环基；其中H在碳上可以任选被一个或多个选自S的基团取代，其中如果所述的杂环基含有一个-NH-部分，那么氮可以任选被一个选自T的基团取代；
P、S和Q独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a是0-2、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、C3-8环烷基、芳基和杂环基；其中P、S和Q在碳上可以任选地和独立地被一个或多个选自V的基团取代，并且如果所述的杂环基含有一个-NH-部分，那么氮可以任选被一个选自U的基团取代；
V选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、吗啉代、吗啉代羰基、N-苄基氨基甲酰基和4-羟基哌啶子基羰基；
R、T和U独立地选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苯基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基，其中R、T和U在碳上可以任选地和独立地被一个或多个选自V的基团取代；
以生成式(XII)的化合物
其中R4、R5、R15、R16、R17和m如上所定义，或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
式(XII)化合物的具体例子是如WO 02/20530中所述的化合物，其中R14是氢。例如，式(XII)的合适化合物是化合物，其中R4和R5如上所定义，R14是氢，m是0以及R17是基团-E-F-G-H；
其中E、F和G每个是一条直接键；
H是C3-12环烷基，其任选与一个苯并稠合，其中H在碳上可以被一个或多个基团S取代，其中S独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a是0-2、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、C3-8环烷基、芳基和杂环基；其中S在碳上可以任选地和独立地被一个或多个选自V的基团取代；
V选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、吗啉代、吗啉代羰基、N-苄基氨基甲酰基和4-羟基哌啶子基羰基；
或其药学上可接受的盐。
其它合适的式(XII)的化合物是化合物，其中R4和R5如上所定义，R14是氢，m是0以及R17是基团-E-F-G-H；
其中E、F和G每个是一条直接键；以及
H是下式的环状酰胺
其中连接点是与羰基相邻的碳原子，k是0、1或2，l是0、1或2，这样(k+l)是1、2或3，其中一个k或l中的碳原子可以被硫代替，并且其中H在与芳族环相邻的碳原子上任选被一个选自S的基团所取代，并且在氮原子上可以独立地任选被一个选自T的基团所取代；
S选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a是0-2、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、C3-8环烷基、芳基和杂环基；其中S在碳上可以任选地和独立地被一个或多个选自V的基团取代，并且其中如果所述的杂环基含有一个-NH-部分，那么氮可以任选被一个选自U的基团取代；
T和U独立地选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苯基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基，其中R、T和U在碳上可以任选地和独立地被一个或多个选自V的基团取代；
V选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、吗啉代、吗啉代羰基、N-苄基氨基甲酰基和4-羟基哌啶子基羰基；
或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
式(XII)化合物的其它例子是化合物，其中R14是氢，其中R4和R5独立地选自氢、卤素或C1-6烷基，
m是1；R15是氢或芳基C1-6烷基，R16是氢或C1-6烷基，以及R17选自基团-E-F-G-H；其中E、F和G每个是直接键；
H是一种不饱和的5元杂环基团，其含有至少一个氮原子和一个或两个选自氧和硫的环原子，并且其中H在碳上可以任选被一个或多个基团S取代，其中S独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a是0-2、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、C3-8环烷基和芳基；
或其药学上可接受的盐。
式(XII)化合物的其它具体例子是化合物，其中R14是氢，R4和R5独立地选自氢、卤素或C1-6烷基，
m是1；以及R17是基团-E-F-G-H；
其中E是直接键；
F是亚甲基；
其中G是-C(O)NRa-，其中Ra选自氢或任选被基团V取代的C1-6烷基；
H是芳基，其在碳上可以任选被一个或多个选自S的基团取代；
S选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a是0-2、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、C3-8环烷基、芳基和杂环基；其中S在碳上可以任选地和独立地被一个或多个选自V的基团取代；
V选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、吗啉代、吗啉代羰基、N-苄基氨基甲酰基和4-羟基哌啶子基羰基；
或其药学上可接受的盐。
式(XII)的其它具体化合物是化合物，其中基团
Figure A0382361700191
是一个子式(ii)的基团
其中R14如上所定义，R18是芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基，R19是一条键或基团-CH(OH)-，以及R20是基团-C(＝O)-A或基团-CH(OH)-C(＝O)-A，其中A是NRdRd、-NRaCH2CH2ORa或
Figure A0382361700202
或
Figure A0382361700203
每个Ra和Rb独立地是氢或-C1-C8烷基；
每个Rd独立地是氢、C1-8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基；
每个Rc独立地是氢、-C(＝O)ORa、-ORa、-SRa或-NRaRa；以及每个n独立地是1-3，以及
X1是NRa、-CH2-、O或S。
芳基和杂芳基Q和Rd的取代基的例子包括卤素、C1-8烷氧基、C1-8烷基、三氟甲基、氨基、单-或二-(C1-8烷基)氨基、硝基、氰基、羧基或其C1-8烷基酯。
下面将通过实施例对本发明进行具体描述，其中，除非另有说明：
(i)温度以摄氏温度(℃)表示；在室温或环境温度下进行，即，在18-25℃的温度范围内进行，以及在惰性气体氛例如氩气氛下进行；
(ii)有机溶液在无水硫酸镁中干燥；溶剂的蒸发使用旋转蒸发仪在减压下(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)以及在不超过60℃的浴温下进行；
(iii)色谱法是指硅胶快速色谱法；薄层层析法(TLC)在硅胶板上进行；
(iv)通常，反应过程用TLC监测，所给出的反应时间仅仅是说明性的；
(v)收率，当给出时，仅仅是说明性的，不一定是可以通过努力工艺开发得到的那些；如果需要更多的物质，可以进行重复制备；
(vi)当给出时，NMR数据以主要特征质子的δ值的形式给出，以百万分率(ppm)表示，四甲基硅烷(TMS)作为内标，在300MHz下使用全氘化二甲基亚砜(DMSO-d6)作为溶剂或者使用其它溶剂(当在本文中所示时)包括氘化氯仿CDCl3进行测定；
(vii)化学符号具有它们常见的含义；使用SI单位和符号；
(viii)减压以帕斯卡(Pa)表示的绝对压力给出；高压以巴表示的表压给出；
(ix)溶剂比以体积比给出：体积(v/v)符号；
(x)质谱(MS)在70电子伏特的电子能下运行，以化学电离(CI)方式，使用一个直接暴露的探针；其中所述的电离受电子碰撞(EI)、快原子轰击(FAB)或电喷射(ESP)作用；其中m/z值通常仅仅以离子的形式报道，其是指母体质量，除非另有说明，所标出的值是(M-H)-；
使用以下缩写：
DMSO＝二甲亚砜
DCM＝二氯甲烷
THF是四氢呋喃
HPLC是高压液相色谱
DMF是二甲基甲酰胺
THF是四氢呋喃
LCMS是液相色谱/质谱
实施例1
步骤1
Figure A0382361700211
在氩气氛中，将5-氯噻吩-2-羧酸(5.48g)溶于热的干燥叔丁醇(34ml)中，加入三乙胺(4.7ml)，接着加入二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)(7.26ml)。然后，将混合物缓慢加热至回流，并回流约12小时。
然后，冷却反应混合物，将其倒入到H2O(～180ml)。过滤所得黑悬浮液，固体用H2O洗涤，然后抽吸下干燥至褐色粉末。将此褐色粉末溶于乙醚中，所得溶液在MgSO4中干燥，过滤，蒸发，得到所需的产物，(5-氯-2-噻吩基)氨基甲酸叔丁酯，是一种暗褐色的固体(收率＝6.75g)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)6.82(d，1H)，6.34(d，1H)，1.50(s，9H)
步骤2
将乙酸酐(6.42ml)在乙酸(60ml)中的混合物加入到步骤1的产物(7.48g)中，所得混合物在120℃下加热4小时。反应混合物冷却后，将其倒入到水中，并用EtOAc萃取。EtOAc层用饱和K2CO3水溶液洗涤，在Na2SO4中干燥，过滤，在减压下蒸发，得到一种黑色固体。进行硅胶色谱分离，使用CH2Cl2至Et2O的洗脱液，得到N-(5-氯-2-噻吩基)乙酰胺(4.63g，83％)，是一种浅褐色固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)11.33(br s，1H)，6.82(d，1H)，6.40(d，1H)，2.05(s，3H)；ESP-174.29
步骤3
将步骤2的产物(1.09g)溶于二甲基甲酰胺(DMF)(3ml)，并在冰浴中冷却。滴加POCl3(0.58ml)，暗色混合物在0℃搅拌30分钟，然后温热至室温，接着在室温下搅拌64小时。
将反应混合物倒入到冰水中，并将水相萃取到二氯甲烷中。二氯甲烷层在MgSO4中干燥，过滤，蒸发，得到一种黑色胶。用抽吸二氧化硅柱层析进行提纯，开始使用己烷作为洗脱液，接着向柱顶端的物质中加入CH2Cl2。缓慢地增加乙醚的浓度(10％一级)，直到变为纯的乙醚。用LCMS分析若干馏份。合并(MH)+为217和(MH)-为202的2个馏份。将它们进行蒸发，得到一种黄色固体(0.53g)。LCMS和1H NMR光谱分析表明，这是一种所需的N-(5-氯-3-甲酰基-2-噻吩基)乙酰胺(87％)和N′-(5-氯-3-甲酰基-2-噻吩基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(13％)的混合物。
Figure A0382361700231
1H NMR N-(5-氯-3-甲酰基-2-噻吩基)乙酰胺(300MHz，d6-DMSO)11.65(br s，1H)，9.93(s，1H)，7.22(s，1H)，2.25(s，3H)；ESP-202.21；
N′-(5-氯-3-甲酰基-2-噻吩基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(300MHz，d6-DMSO)9.90(s，1H)，7.97(s，1H)，6.93(s，1H)，3.13(s，3H)，3.02(s，3H)；ESP+217.22
步骤4
将步骤3的混合物(0.53g)溶于乙酸(5ml)中，向其中加入乙酸酐(0.5ml)，接着加入H2O(0.25ml)。将混合物加热回流约1小时，tlc分析表明，没有二甲基脒衍生物剩余。
将反应混合物倒入到H2O中，过滤沉淀。将水相萃取进二氯甲烷和甲醇19∶1的混合物中，将沉淀溶于一种相似的混合物中。用碳酸钾稀水溶液洗涤合并的有机溶液，以确保pH约12，然后在MgSO4中干燥。过滤，在减压下蒸发，得到所需的产物，N-(5-氯-3-甲酰基-2-噻吩基)乙酰胺，是一种黄色、橙色固体(收率＝0.53g)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)11.65(br s，1H)，9.93(s，1H)，7.22(s，1H)，2.25(s，3H)；ESP-202.21
可供选择的步骤3(不需要步骤4)
Figure A0382361700241
二氯甲烷(7ml)、POCl3(2.24ml)和DMF(3.10ml)在室温下搅拌15分钟，形成一种透明溶液。将步骤2的产物(3.50g)溶于二氯甲烷(70ml)中，在1.5小时内，通过注射器泵加入到POCl3/DMF溶液中，生成一种黑色溶液。反应在室温下搅拌23小时。逐渐向反应混合物加入饱和碳酸氢钠(200ml)，直到pH达到8为止。分离有机相，在冰浴中，向溶液中缓慢地加入氢氧化钠(1M，150ml和2M，100ml)，直到pH达到14为止。合并水层，加入盐酸(2M，150ml)，直到pH达到3为止。将产物萃取到乙酸乙酯(150ml)中，接着用盐水(25ml)洗涤。蒸发溶剂，得到N-(5-氯-3-甲酰基-2-噻吩基)乙酰胺(2.09g，52％)，是一种暗灰色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)11.37(br s，1H)，9.69(s，1H)，7.01(s，1H)，2.31(s，1H)
步骤5
在氩气中，将步骤4的产物(460mg)放在一个干燥玻璃器皿中，并溶于干燥DMF(2ml)中。向该溶液中加入碳酸氢钾(567mg)，接着加入溴乙酸甲酯(0.54ml)。混合物加热到40℃，并在该温度下加热150分钟，然后在60℃下在加热120分钟。反应在室温下搅拌过夜，第二天，再在60℃下加热270分钟。
将产物在二氯甲烷和水之间进行分配，二氯甲烷层在MgSO4中干燥，过滤，在减压下蒸发，得到一种暗色油。用抽吸二氧化硅柱层析进行提纯，开始使用己烷作为洗脱液，接着向柱顶端的物质中加入CH2Cl2。将CH2Cl2的浓度增加(10％增量，50ml馏份)到100％CH2Cl2，在CH2Cl2时保持一些馏份，然后增加Et2O的浓度(1％增量)直到从柱子中除去斑点为止。收集相当于所需的N-乙酰基-N-(5-氯-3-甲酰基-2-噻吩基)氨基乙酸甲酯(使用LCMS鉴定)的斑点，在随后的步骤中使用。
1H NMR(300MHz，d-DMSO)9.93(s，1H)，7.20(s，1H)，4.40(br s，2H)，3.77(s，3H)，2.06(s，3H).
可供选择的步骤5
在氩气中，将步骤4的产物(1.50g)放在一个干燥玻璃器皿中，并溶于干燥NMP(10ml)中。向溶液中加入碳酸氢钾(2.96g)，接着加入NMP(5ml)、溴乙酸甲酯(2.79ml)和叔丁基甲基醚(0.5ml)。将混合物加热至40℃，并在该温度下加热23小时。将产物在EtOAc和水之间进行分配，EtOAc层在MgSO4中干燥，过滤，在减压下蒸发，得到一种橙色油。用抽吸二氧化硅柱层析进行提纯，开始使用CH2Cl2作为洗脱液，接着向柱顶端的物质中加入CH2Cl2。增加Et2O的浓度(0.25％增量)，蒸发后，得到产物N-乙酰基-N-(5-氯-3-甲酰基-2-噻吩基)氨基乙酸甲酯(1.20g，59％)，产物是一种澄清的黄色胶。1H NMR(300MHz，d6-DMSC)9.93(s，1H)，7.20(s，1H)，4.40(br s，2H)，3.77(s，3H)，2.06(s，3H)
步骤6
Figure A0382361700252
在氩气氛下，将步骤5的产物(170mg)溶于MeOH中，加入甲醇钠在甲醇中的溶液(0.62ml，25％的溶液)，造成溶液的颜色轻微变深，生成一种褐色透明溶液。将混合物回流1小时。
将反应混合物在二氯甲烷和水之间进行分配，在MgSO4中干燥二氯甲烷层，过滤并在减压下蒸发，得到所需的产物，2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸甲酯，产物是一种黄色固体(收率＝97mg(93％)。产物的结构由LCMS和1H核磁共振光谱证实。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.40(br s，1H)，6.91(s，1H)，6.82(s，1H)，3.82(s，3H)；ESP-214.16
可供选择的步骤6
Figure A0382361700261
将步骤5的产物(1.20g)溶于DMF(15ml)中，加入K2CO3(631mg)，接着将混合物加热至60℃，并在该温度下加热90分钟。混合物冷却至室温后，将其倒入到水(30ml)中，过滤白色固体并用水洗涤，得到所需的产物，2-氯-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯-5-羧酸甲酯(741mg，79％)，产物是一种灰白色的固体。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)9.40(br s，1H)，6.91(s，1H)，6.82(s，1H)，3.82(s，3H)；ESP-214.16。

Claims (11)

1.一种制备式(I)化合物的方法。
Figure A038236170002C1
其中R4和R5独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1- 6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a是0-2、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基和C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基；以及R6是氢或一种保护基，该方法包括：将式(II)化合物成环
其中R4、R5和R6如式(1)中定义，R7是是一种氮-保护基，接着除去保护基R7，此后如果需要或必须，除去任何保护基R6，得到相应的羧酸。
2.权利要求1的方法，其中保护基R7在与成环相同的反应步骤期间被除去。
3.权利要求1或2的方法，其中在式(II)的结构中，R7是一个子式(i)的基团
其中R8是1-6个碳原子的直链烷基。
4.前面任一项权利要求的方法，其中R4和R5独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基和C1-4烷酰氧基。
5.如权利要求1所定义的式(II)的化合物。
6.权利要求5化合物的制备方法，其包括式(III)的化合物
其中R4、R5如权利要求1所定义，R6和R7如权利要求1所定义，与式(IV)的化合物
Figure A038236170003C2
其中L是离去基团，
进行反应。
7.权利要求6所定义的式(II)的化合物。
8.权利要求7化合物的制备方法，其包括式(V)的化合物
其中R4、R5和R7如权利要求1所定义，与式(VI)的化合物
其中R9和R10是烷基，在三氯氧磷存在下进行反应。
9.权利要求6中所定义的式(III)化合物的制备方法，其包括式(VII)的化合物
Figure A038236170004C2
其中R4和R5如权利要求1所定义，以及R9和R10如权利要求8所定义，与式(VIII)的化合物
                     (R7)2O
                      (VIII)
其中R7如权利要求1所定义，进行反应。
10.权利要求9所定义的式(VII)的化合物。
11.如权利要求1的制备其中R6是氢的式(I)化合物的方法，进一步包括所得到的式(I)的化合物与式(XI)的胺进行反应，
其中R14选自氢或C1-8烷基，
m是0-4的整数，
每个R15是相同的或不同的，并且选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a是0-2、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基和(杂环基)C1-6烷基；其中R15在碳上可以任选被一个或多个选自P的基团取代，并且其中如果所述的杂环基含有一个-NH-部分，那么氮可以任选被一个选自R的基团取代；
每个R16是相同的或不同的并且选自氢和C1-6烷基；
R17选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a是0-2、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、氨磺酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基和基团-E-F-G-H；
其中E和G独立地选自直接键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-NRa、-NRaC(O)-、-C(O)NRa、-SO2NRa-、-NRaSO2-、-NRaC(O)NRb-、-OC(O)NRa-、-NRaC(O)O-、-NRa-SO2NRb-、-SO2NRaC(O)-和-C(O)NRaSO2-；其中Ra和Rb独立地选择氢和任选被基团V取代的C1-6烷基；
F是任选被一个或多个Q取代的C1-6亚烷基或直接键；
H选自芳基、C3-8环烷基和杂环基；其中H在碳上可以任选被一个或多个选自S的基团取代，其中如果所述的杂环基含有一个-NH-部分，那么氮可以任选被一个选自T的基团取代；
P、S和Q独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a是0-2、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基、C3-8环烷基、芳基和杂环基；其中P、S和Q在碳上可以任选地和独立地被一个或多个选自V的基团取代，并且如果所述的杂环基含有一个-NH-部分，那么氮可以任选被一个选自U的基团取代；
V选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、吗啉代、吗啉代羰基、N-苄基氨基甲酰基和4-羟基哌啶子基羰基；
R、T和U独立地选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苯基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基，其中R、T和U在碳上可以任选地和独立地被一个或多个选自V的基团取代；
以生成式(XII)的化合物
其中R4、R5、R15、R16、R17和m如上所定义，或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
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