KR20050061503A - 티에노피롤 유도체의 제조 방법과 중간체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 고리화시키고, 보호기 R7을 제거하고, 그 후 필요할 경우 임의의 보호기 R6를 제거하는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 약학적 화합물의 제조에서의 신규한 중간체 및 이의 사용에 관한 것이다:
화학식 I
화학식 II
상기 화학식에서, R4 및 R5는 명세서에서 정의되어 있고; R6는 수소 또는 보호기이며, R7은 질소 보호기이다.
Description
본 발명은 치료에 효과적인 화합물을 위한 중간체의 신규한 제조 방법과, 이 방법에 사용하기 위한 신규한 중간체에 관한 것이다.
글리코겐 인산화효소 활성은 WO 02/20530에 설명되어 있다. 이 화합물의 화학식은 화학식 A에 나타내었다:
상기 식에서, X, Y 및 Z는 특히 -CR4=CR5-S-에서 선택되고, R4와 R5는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알카노일, C1-6 알카노일옥시, N-(C1-6 알킬)아미노, N,N-(C1-6 알킬)2아미노, C1-6 알카노일아미노, N-(C1-6 알킬)카바모일, N,N-(C1-6 알킬)2카바모일, C1-6 알킬S(O)a (이때 a는 0 ~ 2 임), C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알콕시카보닐아미노, N-(C1-6 알킬)설파모일, N,N-(C1-6 알킬)2설파모일, C1-6 알킬설포닐아미노 및 C1-6 알킬설포닐-N-(C1-6 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택할 수 있으며;
n은 0 ~ 4이고; 그리고 R1, R2 및 R3는 여러 가지 유기기이다.
이 화합물들은 일반적으로 화학식 B의 산을 적절한 아민과 반응시켜 생성된다:
화학식 B의 산은 하기 반응식에 따라 제조된다. 그러나 이 반응은 폭발적으로 진행되므로 실시하기가 곤란하다.
본 출원인은 특정 중간체의 개선된 제조 방법을 발견했다.
본 발명은 하기 화학식 II의 화합물의 고리화 단계, 보호기 R7기의 제거 단계 및, 필요할 경우 임의의 보호기 R6의 제거 단계를 포함하여 해당 카르복실산을 얻는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
상기 화학식에서, R4와 R5는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알카노일, C1-6 알카노일옥시, N-(C1-6 알킬)아미노, N,N-(C1-6 알킬)2아미노, C1-6 알카노일아미노, N-(C1-6 알킬)카바모일, N,N-(C1-6 알킬)2카바모일, C1-6 알킬S(O)a (이때 a는 0 ~ 2 임), C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알콕시카보닐아미노, N-(C1-6 알킬)설파모일, N,N-(C1-6 알킬)2설파모일, C1-6 알킬설포닐아미노 및 C1-6 알킬설포닐-N-(C1-6 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되며; 그리고 R6는 수소 또는 보호기이고; R7는 질소 보호기이다.
고리화 반응은 일반적인 염기의 존재하에 메탄올이나 디메틸포름아미드 (DMF)같은 유기 용매 중에서 실시하는 것이 효과적이다. 적절한 염기는 강염기, 예컨대 알칼리 금속 알콕사이드, 예를 들면 나트륨 메톡사이드를 포함할 뿐 아니라, 약염기, 예컨대 알칼리 금속 탄산염, 특히 탄산 칼륨 등이 있다. 반응은 폭넓은 온도 범위, 예를 들면, 상온 내지 70℃, 간편하게는 용매의 환류 온도에서 적절하게 수행된다. 이 조건 하에서, R7는 일반적으로 동일한 반응 단계에서 제거된다. 그러나, 사용한 기의 성질에 따라서, 이후의 단계에서 산 또는 염기의 가수분해 반응에 의하여 R7을 제거하여야 한다.
산 가수분해 반응은 통상의 방법으로 수행하고, 특히 트리플루오로메탄설폰 산, 아세트 산 또는 염산 같은 산을 사용하여 수행할 수 있다. 염기 가수분해 반응은 알칼리 금속 수산화물, 그리고 특히 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기의 존재 하에서 수행하는 것이 적절하다.
보호기 R7의 적합한 예는 문헌 [T.W. Green, Protecting Groups in Organic Synthesis, J. Wiley & Sons, 1991] 에 제시되어 있고, 특히 그 중에서 질소 보호기로서 표시한 것이 있다.
특히 보호기 R7의 예는 하기의 화학식 i가 있다.
상기 화학식에서, R8는 임의로 치환될 수 있는 하이드로카르빌 또는 복소환기이다.
본 명세서에서 사용한 용어, "하이드로카르빌"은 탄소와 수소 원자를 포함하는 임의의 구조를 포함한다. 예를 들면, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 예컨대 페닐 또는 나프틸, 아릴알킬, 예컨대 벤질 또는 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐 등이 있다. 적절한 하이드로카르빌 기는 탄소 원자를 20 개 이하, 바람직하게는 10 개 이하를 포함하는 것이 좋다.
"아릴"이라는 용어는 페닐이나 나프틸 같은 방향족환을 의미한다.
"복소환"이라는 용어는 예를 들면 4 ~ 20 개, 적합하게는 5 ~ 8 개의 고리 원자를 포함하는 방향족 또는 비방향족환을 포함하며, 이들 고리 원자 중 1 이상, 그리고 적합하게는 1 ~ 4 개는 산소, 황 또는 질소와 같은 이종원자이다. 이들은 단일환이거나 또는, 이중환 또는 삼중환 계와 같은 융합환을 지닐 수 있다. 이들 기의 예로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피피리디닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐 또는 벤조푸릴 등이 있다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 본래의 방향족인 복소환기를 의미한다. 이것은 1 이상의 탄소가 이종원자로 대체된 고리형 방향족 탄화수소를 포함할 수 있다. 만약 헤테로아릴기가 1 초과의 이종원자를 포함한다면, 이종원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로아릴기의 예로는 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 피라지닐, 피롤릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 트리아졸릴, 피리다지닐, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 이소티아졸릴 및 벤조[b]티에닐 등이 있다. 헤테로아릴기는 5 ~ 6 원 고리이고, 1 ~ 3 개의 이종원자를 포함하는 것이 바람직하다.
복소환과 하이드로카르빌 기인 R8에 적합한 임의의 치환기의 예로는 니트로, 시아노, 할로, 옥소, =CR13R14, C(O)xR12, OR12, S(O)yR12, NR13R14, C(O)NR13R14, OC(O)NR13R14, =NOR12, -NR12C(O)xR13, -NR12CONR13R14, -N=CR13R14, S(O)yNR13R14 또는 -NR12S(O)yR13 등이 있으며, 이 때 R12, R13 및 R14는 수소 또는 임의로 치환된 하이드로카르빌에서 독립적으로 선택하거나, 또는 R13 및 R14가 함께 S(O)y 산소 그리고 질소와 같은 이종원자를 임의로 더 포함하는 임의로 치환된 고리를 형성하며, 이때, x는 1 또는 2의 정수, y는 0 또는 1 ~ 3의 정수이다. 하이드로카르빌 기인 R8 그 자체가 전술한 임의의 치환체 1 이상으로 임의로 치환될 수 있는 복소환 치환체를 포함할 수 있다. 또한, 복소환기는 전술한 기중 임의의 것에 의하여 임의로 치환될 수 있는 하이드로카르빌 기로 치환될 수 있다.
R8는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬과 같은 하이드로카르빌 기인 것이 바람직하다. R8는 직쇄형 C1-6 알킬 기와, 특히 직쇄형 C1-4 알킬기, 예컨대 메틸이 가장 바람직하다.
R4기 및 R5기의 적합한 예로는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복시, 카바모일, 설파모일, 우레이도, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알카노일 및 C1-6 알카노일옥시 등이 있다.
R4와 R5는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복시, 카바모일, 설파모일, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, C1-4 알카노일 및 C1-4 알카노일옥시로부터 독립적으로 선택될 수 있는 것이 적절하다.
R4와 R5는 수소 및 할로, 예컨대 클로로, 플루오로 및 브로모, 특히 클로로로부터 독립적으로 선택되는 것이 바람직하다.
가장 바람직한 R4는 수소이고 R5는 할로, 예컨대 클로로이다.
보호기 R6의 구체적인 예로는 수소화 또는 가수분해에 의해 제거될 수 있는 임의의 유기기이다. 이는 임의로 치환된 하이드로카르빌 또는 임의로 치환된 복소환기를 포함한다. 이러한 기는 R7과 관련하여 상단에서 명시된 것과 유사할 수 있다.
보호기 R6의 적절한 예는 문헌[T.W. Green, Protecting in Organic Synthesis, J. Wiley and Sons, 1991]에 명시되어 있고 특히 산 보호기가 명시되어 있다.
특히 R6는 하이드로카르빌, 예컨대 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아릴, 예컨대 페닐, 또는 아릴알킬, 예컨대 벤질이다.
보호기 R6에서 수소로의 전환은 WO 02/20530에 기술되어 있는 것과 같이 종래의 방법을 사용하는 것이 효과적이다. 특히, 화합물은 메탄올과 같은 유기 용매에 온도 20 ~ 80℃와 적당한 용매의 환류 온도에서, 수산화리튬 같은 염기와 반응한다.
화학식 II의 화합물은 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 생성되는 것이 적절하다.
상기 식에서, R4 및 R5는 화학식 I에서 정의된 바와 같고, R6와 R7은 화학식 II에 관련하여 정의된 바와 같으며, L은 이탈기, 예컨대 할로겐, 특히 브롬이다. 반응은 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 (NMP) 또는 아세톤과 같은 유기 용매 중에서 염기의 존재 하에서 수행하는 것이 적절하다. 적절한 염기는 알칼리 금속 탄산염, 중탄산염, 수산화물, 또는 메톡사이드를 포함하고, 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염, 예를 들면 중탄산칼륨 등의 약염기가 좋다. 반응은 고온, 예를 들면, 사용 용매에 따라 30 ~ 100℃에서 수행된다. 예를 들면 디메틸포름아미드가 용매로 사용될 때, 반응은 50 ~ 70℃로 수행되는 것이 바람직하고 가장 바람직하게는 약 60℃에서 수행되는 것이다. NMP가 용매로 사용될 때, 반응은 30 ~ 50℃, 바람직하게는 약 40℃에서 수행된다.
화학식 III의 화합물은 화학식 V의 화합물의 포르밀화에 의해 생성된다.
이 때, R4와 R5는 화학식 I과 관련하여 상단에서 정의되어 있고, R7은 화학식 II와 관련하여 상단에 정의되어 있다. 이것은 종래의 방법, 예컨대 Vilsmeier-Hack 반응에 의해 수행된다. 이러한 반응에서, 화학식 V의 화합물은 화학식 VI의 화합물과 같은 반응제를 포함한 포르밀과 반응한다.
상기 화학식에서, R9과 R10은 옥시염화인의 존재하에, 페닐기 및 알킬기 (특히 C1-4의 저급 알킬, 예컨대 메틸)에서 독립적으로 선택된다. 반응은 중간 온도 및 간편하게는 실온에서 효과적이다. 화학식 VI의 화합물은 용매로서 작용할 수 있고, 예를 들어, DMF나 대안적으로는 디클로로메탄과 같은 다른 유기 용매가 사용될 수 있다.
본 출원인은 일정 조건 하에서 이 반응이 상당한 비율의 화학식 VII의 아미딘을 생성한다는 것을 발견하였다:
상기 화학식에서, R4와 R5는 화학식 I와 관련되어 정의된 바와 같고, R9과 R10는 화학식 VI와 관련되어 정의된 바와 같다. 화학식 VII의 화합물은 화학식 VIII의 화합물과 산성 조건 하에, 예를 들어 아세트산과 같은 유기 산을 포함하는 용매 중에서 반응시켜 화학식 III의 화합물로 전환시킬 수 있다:
상기 화학식에서, R7는 화학식 II와 관련되어 정의된 바와 같다. 고온, 예를 들어 80 ~ 150℃, 바람직하게는 110 ~ 130℃를 사용한다. 간편하게는 반응은 용매의 환류 온도에서 실시할 수 있다. 화학식 VIII의 화합물의 구체적인 예는 화학식 VIII의 화합물이 아세트산 무수물이 되도록 하는 R7기가 전술한 바와 같은 화학식 i의 기이고, 특히 R8는 메틸인 화합물이 있다.
일반적으로, 화학식 V의 화합물이 디클로로메탄과 같은 용매를 사용하여 화학식 VI의 포르밀 함유 화합물과 반응하는 경우, 화학식 VII의 아미딘은 많은 양이 형성되지 않고, 대신에 목적하는 화학식 III의 화합물을 높은 수율로 얻는다.
화학식 V의 화합물은 화학식 IX의 화합물을 전술한 바와 같은 화학식 VIII의 화합물과 유기 산, 예컨대 아세트산을 포함하는 용매 중에서와 같은 산성 조건 하에서 반응시켜 생성되는 것이 적절하다:
상기 화학식에서, R4와 R5는 화학식 I과 관련하여 전술한 바와 같으며, R11O(C=O)는 불안정한 질소-보호기이다. 고온, 예를 들어, 80 ~ 150℃, 바람직하게는 110 ~ 130℃를 사용한다. 간편하게는, 반응은 용매의 환류 온도에서 실시하는 것이 효과적이다.
R11O(C=O)의 적절한 불안정한 질소 보호기는 t-부톡시 카보닐기 또는 벤질옥시카보닐기를 포함한다.
화학식 IX의 화합물은 공지되어 있거나 (예를 들면 Binder et al., Synthesis, (1977, (4) 255-6) 또는, 공지의 화합물로부터 제조될 수 있다. 특히, 화학식 IX의 화합물은 화학식 R11OH의 알콜의 존재 하에 컬티우스(Curtius) 전위 반응으로 화학식 X의 화합물을 처리하여 생성되는 것이 적절하다:
상기 화학식에서, R4와 R5는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같다. 이 반응에서, 화학식 X의 화합물은 디페닐포스포릴아지드와 반응하여 산 기를 카보닐 아지드로 전환시키고, 이를 이소시아네이트를 거쳐 아미드로 열 분해시킨다. 바람직한 반응 조건은 이후에 설명하였다.
화학식 II, III 및 VII의 화합물은 신규하며, 본 발명의 추가의 실시 태양을 형성한다.
화학식 IV, V, VI, VIII, IX 및 X의 화합물은 공지된 화합물이거나 또는, 종래 방법에 의하여 공지 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학적 화합물, 특히 제WO 02/20530호와 제EP-A-1088824호에 개시된 바와 같은 글리코겐 인산화 효소 활성을 갖는 화합물의 제조에 사용하는 것이 적절하다.
따라서, 추가적 실시 태양에서, 본 발명은 R6가 수소인 화학식 I의 화합물의 제조를 위해 상기 개시한 방법으로서, 화학식 XI의 아민과 화학식 I의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 XII의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 생체내 가수분해 가능한 이의 에스테르를 생성시키는 단계를 더 포함하는 방법을 제공한다:
상기 식에서, R14는 수소 및 C1-8 알킬에서 선택되고,
m은 0 ~ 4 의 정수이고,
각각의 R15는 동일하거나 상이하고, 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알카노일, C1-6 알카노일옥시, N-(C1-6 알킬)아미노, N,N-(C1-6 알킬)2아미노, C1-6 알카노일아미노, N-(C1-6 알킬)카바모일, N,N-(C1-4 알킬)2카바모일, C1-6 알킬S(O)a (이때, a는 0 ~ 2 임), C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알콕시카보닐아미노, N-(C1-6 알킬)설파모일, N,N-(C1-6 알킬)2설파모일, C1-6 알킬설포닐아미노, C1-6 알킬설포닐-N-(C1-6 알킬)아미노, C3-8 시클로알킬, C3-8 시클로알킬C1-6 알킬, 아릴, 아릴C1-6 알킬, 복소환기 및 (복소환기)C1-6 알킬에서 선택되며; R15는 P로부터 선택된 1 이상의 기에 의하여 탄소상에서 임의 치환될 수 있고, 상기 복소환기가 -NH- 부분을 포함할 경우, 질소는 R에서 선택된 기로 임의로 치환될 수 있고;
각각의 R16는 동일하거나 상이하고, 수소 및 C1-6 알킬에서 선택되며;
R17은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알카노일, C1-6 알카노일옥시, N-(C1-6 알킬)아미노, N,N-(C1-6 알킬)2아미노, C1-6 알카노일아미노, N-(C1-6 알킬)카바모일, N,N-(C1-4 알킬)2카바모일, N-(C1-6 알킬)-N-(C1-6 알콕시)카바모일, C1-6 알킬S(O)a (이때, a는 0 ~ 2 임), C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알콕시카보닐아미노, N-(C1-6 알킬)설파모일, N,N-(C1-6 알킬)2설파모일, 설파모일아미노, N-(C1-6 알킬)설파모일아미노, N,N-(C1-6 알킬)2설파모일아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노카보닐, C1-6 알킬설포닐-N-(C1-6 알킬)아미노 그리고 기 -E-F-G-H에서 선택되며;
E 및 G는 직접 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -NRa-, -NRaC(O)-, -C(O)NRa-, -SO2NRa-, -NRaSO2-, -NRaC(O)NRb-, -OC(O)NRa-, -NRaC(O)O-, -NRaSO2NRb-, -SO2NRaC(O)- 및 -C(O)NRaSO2- 중에서 독립적으로 선택되고; Ra 및 Rb는 수소 또는, V에 의해 임의 치환된 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
F는 직접 결합 또는 1 이상의 Q에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌이고;
H는 아릴, C3-8 시클로알킬 및 복소환기에서 선택되고; H는 S로부터 선택된 1 이상의 기에 의하여 탄소상에 임의 치환될 수 있고, 상기 복소환기가 -NH- 부분을 포함할 경우, 질소는 T에서 선택된 기로 임의 치환될 수 있으며;
P, S 및 Q는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알카노일, C1-6 알카노일옥시, N-(C1-6 알킬)아미노, N,N-(C1-6 알킬)2아미노, C1-6 알카노일아미노, N-(C1-6 알킬)카바모일, N,N-(C1-6 알킬)2카바모일, N-(C1-6 알킬)-N-(C1-6 알콕시)카바모일, C1-6 알킬S(O)a (이때, a는 0 ~ 2 임), C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알콕시카보닐아미노, N-(C1-6 알킬)설파모일, N,N-(C1-6 알킬)2설파모일, C1-6 알킬설포닐아미노, C1-6 알킬설포닐-N-(C1-6 알킬)아미노, C3-8 시클로알킬, 아릴 및 복소환기에서 독립적으로 선택되고; P, S 및 Q는 V에서 선택된 1 이상의 기에 의하여 탄소상에서 독립적으로 임의 치환되며, 상기 복소환기가 -NH- 부분을 포함할 경우 질소는 U에서 선택된 기로 임의 치환되고;
V는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카바모일, N-에틸카바모일, N,N-디메틸카바모일, N,N-디에틸카바모일, N-메틸-N-에틸카바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일, N-메틸-N-에틸설파모일, 몰폴리노, 몰폴리노카보닐, N-벤질카바모일 및 4-히드록시피페리디노카보닐에서 선택되며;
R, T 및 U는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알카노일, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알콕시카보닐, 카바모일, N-(C1-4 알킬)카바모일, N,N-(C1-4 알킬)카바모일, 페닐, 벤질, 벤질옥시카보닐, 벤조일 및 페닐설포닐에서 독립적으로 선택되고, R, T 및 U는 V에서 선택된 1 이상의 기에 의하여 탄소상에서 독립적으로 임의 치환될 수 있고:
R4 및 R5는 전술한 바와 같다.
화학식 XII의 화합물의 구체적 예는 제WO 02/20530호에 개시된 바와 같은, R14가 수소인 화합물이다. 예를 들면, 화학식 XII의 적절한 화합물은 R4와 R5가 상기 정의된 바와 같고, R14가 수소이며, m은 0이고 R17는 기 -E-F-G-H인 화합물 또는 이의 약학적 허용 염이며,
여기서 E, F 및 G는 각각 직접 결합이고;
H는 벤젠 고리에 임의 융합된 C3-12시클로알킬이며, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알카노일, C1-6 알카노일옥시, N-(C1-6 알킬)아미노, N,N-(C1-6 알킬)2아미노, C1-6 알카노일아미노, N-(C1-6 알킬)카바모일, N,N-(C1-6 알킬)2카바모일, N-(C1-6 알킬)-N-(C1-6 알콕시)카바모일, C1-6 알킬S(O)a (이때 a는 0 ~ 2 임), C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알콕시카보닐아미노, N-(C1-6 알킬)설파모일, N,N-(C1-6 알킬)2설파모일, C1-6 알킬설포닐아미노, C1-6 알킬설포닐-N-(C1-6 알킬)아미노, C3-8 시클로알킬, 아릴 그리고 복소환기에서 독립적으로 선택된 1 이상의 기 S에 의해 탄소상에서 임의 치환될 수 있으며; S는 V에서 선택된 1 이상의 기에 의하여 탄소상에서 임의 치환되고;
V는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카바모일, N-에틸카바모일, N,N-디메틸카바모일, N,N-디에틸카바모일, N-메틸-N-에틸카바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일, N-메틸-N-에틸설파모일, 몰폴리노 , 몰폴리노카보닐 , N-벤질카바모일 및 4-히드록시피페리디노카보닐에서 선택된다.
기타 적절한 화학식 XII의 화합물은 R4 및 R5가 상기 정의된 바와 같고, R14가 수소이며, m은 0 이고, R17는 기 -E-F-G-H인 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 또는 이의 생체내 가수분해 가능한 에스테르이고;
E, F 및 G는 각각 직접 결합이고;
H는 화학식 의 고리형 아미드이고, 결합 점은 카보닐 기에 인접한 탄소 원자이고, (k + l)의 합이 1, 2 또는 3이 되도록, k 는 0, 1 또는 2이며, l은 0, 1 또는 2이며 k 또는 l에 의해 결정되는 탄소 중 하나는 황으로 치환될 수 있고, H는 S에서 선택된 기에 의해 방향족환에 인접한 탄소 원자상에서 임의 치환되며, S는 T로부터 선택된 기에 의해 질소상에서 독립적으로 임의 치환되고;
S는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알카노일, C1-6 알카노일옥시, N-(C1-6 알킬)아미노, N,N-(C1-6 알킬)2아미노, C1-6 알카노일아미노, N-(C1-6 알킬)카바모일, N,N-(C1-6 알킬)2카바모일, N-(C1-6 알킬)-N-(C1-6 알콕시)카바모일, C1-6 알킬S(O)a (이때, a는 0 ~ 2 임), C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알콕시카보닐아미노, N-(C1-6 알킬)설파모일, N,N-(C1-6 알킬)2설파모일, C1-6 알킬설포닐아미노, C1-6 알킬설포닐-N-(C1-6 알킬)아미노, C3-8 시클로알킬, 아릴 및 복소환기에서 선택되며; S는 V에서 선택된 1 이상의 기에 의하여 탄소상에서 독립적이고 임의 치환될 수 있고, 상기 복소환기가 -NH- 부분을 포함할 경우, 질소는 U에서 임의 치환될 수 있으며;
T 및 U는 C1-4 알킬, C1-4 알카노일, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알콕시카보닐, 카바모일, N-(C1-4 알킬)카바모일, N,N-(C1-4 알킬)카바모일, 페닐, 벤질, 벤질옥시카보닐, 벤조일 및 페닐설포닐에서 독립적으로 선택되고, R, T 및 U는 독립적으로 V에서 선택된 1 이상의 기에 의해 탄소상에서 독립적으로 임의 치환될 수 있으며;
V는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카바모일, N-에틸카바모일, N,N-디메틸카바모일, N,N-디에틸카바모일, N-메틸-N-에틸카바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일, N-메틸-N-에틸설파모일, 몰폴리노, 몰폴리노카보닐, N-벤질카바모일 및 4-히드록시피페리디노카보닐에서 선택된다.
화학식 XII의 화합물의 다른 예는 R14가 수소이고, R4 및 R5가 독립적으로 수소, 할로 또는 C1-6 알킬이고, m은 1이고; R15는 수소 또는 아릴C1-6 알킬이며, R16는 수소 또는 C1-6 알킬이고, R17는 기 -E-F-G-H에서 선택되며; E, F와 G는 각각 직접 결합이고;
H는 한 개 이상의 질소 원자와, 산소 및 황으로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 고리 원자를 포함한 5원 불포화 복소환기이고, H는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알카노일, C1-6 알카노일옥시, N-(C1-6 알킬)아미노, N,N-(C1-6 알킬)2아미노, C1-6 알카노일아미노, N-(C1-6 알킬)카바모일, N,N-(C1-6 알킬)2카바모일, N-(C1-6 알킬)-N-(C1-6 알콕시)카바모일, C1-6 알킬S(O)a (이때 a는 0 ~ 2 임), C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알콕시카보닐아미노, N-(C1-6 알킬)설파모일, N,N-(C1-6 알킬)2설파모일, C1-6 알킬설포닐아미노, C1-6 알킬설포닐-N-(C1-6 알킬)아미노, C3-8 시클로알킬 및 아릴 기에서 독립적으로 선택된 1 이상의 기S에 의해 탄소상에서 임의 치환될 수 있는 것인 화합물 또는 약학적 허용 염이다.
다른 구체적인 예로는 R14는 수소이고, R4 및 R5는 수소, 할로 또는 C1-6 알킬에서 독립적으로 선택되며,
m은 0이고 R17은 -E-F-G-H 기이며;
이 때, E는 직접 결합이고;
F는 메틸렌이며;
G는 -C(O)NRa-이고, Ra는 수소 또는, V기에 의해 임의 치환되는 C1-6 알킬에서 선택되고;
H는 S로부터 선택된 1 이상의 기에 의해 탄소상에서 임의 치환될 수 있는 아릴이며;
S는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알카노일, C1-6 알카노일옥시, N-(C1-6 알킬)아미노, N,N-(C1-6 알킬)2아미노, C1-6 알카노일아미노, N-(C1-6 알킬)카바모일, N,N-(C1-6 알킬)2카바모일, N-(C1-6 알킬)-N-(C1-6 알콕시)카바모일, C1-6 알킬S(O)a (이때, a는 0 ~ 2 임), C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알콕시카보닐아미노, N-(C1-6 알킬)설파모일, N,N-(C1-6 알킬)2설파모일, C1-6 알킬설포닐아미노, C1-6 알킬설포닐-N-(C1-6 알킬)아미노, C3-8 시클로알킬, 아릴 및 복소환기에서 선택되고; S는 V에서 선택된 1 이상의 기에 의해 탄소상에서 독립적으로 임의 치환될 수 있으며;
V는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카바모일, N-에틸카바모일, N,N-디메틸카바모일, N,N-디에틸카바모일, N-메틸-N-에틸카바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일, N-메틸-N-에틸설파모일, 몰폴리노, 몰폴리노카보닐, N-벤질카바모일 및 4-히드록시피페리디노카보닐에서 선택되는 화학식 XII의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염 등이 있다.
기타 화학식 XII의 화합물은
기가 하기의 화학식 ii의 기인 화합물이다:
화학식 ii
상기 식에서 R14는 상기 정의한 바와 같고, R18는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이며, R19는 결합 또는 -CH(OH)- 기이고, R20는 -C(=O)-A 기 또는 -CH(OH)-C(=O)-A 기이고, 여기서 A가 NRdRd, -NRaCH2CH2ORa 또는 이고,
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 -C1-C8 알킬이고;
각각의 Rd는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이며;
각각의 Rc 는 독립적으로 수소, -C(=O)ORa , -ORa, -SRa 또는 -NRaRa이고; n은 독립적으로 1 ~ 3이며,
X1는 NRa, -CH2-, O 또는 S이다.
아릴 및 헤테로아릴 기 Q 및 Rd의 치환기의 예는 할로겐, C1-8 알콕시, C1-8 알킬, 트리플루오로메틸, 아미노, 모노 또는 디-(C1-8 알킬)아미노, 니트로, 시아노, 카르복시 또는 이의 C1-8 알킬 에스테르를 포함한다.
이제 본 발명은 실시예를 통하여 상세히 개시될 것이며, 특별한 언급이 없으면;
(i) 온도는 섭씨(℃) 온도이고, 아르곤과 같은 불활성 기체 하에서 실온 또는 상온, 즉 18℃ ~ 25℃ 범위의 온도에서 실시하였다;
(ii) 유기 용액은 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고, 60℃ 이하의 조 온도로 감압하에 (600-4000 Pa; 4.5-30 mmHg) 회전 증발기를 사용하여 용매를 증발시켰다;
(iii) 크로마토그래피는 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피를 의미하며; 박층 크로마토그래피 (TLC)를 실리카 겔 플레이트 상에서 실시하였다;
(iv) 일반적으로, 반응 경로에 이어서 TLC를 수행하고, 반응 시간은 예시의 목적으로만 제시하였다;
(v) 수율은 예시를 위한 것이며 반드시 공들인 과정 개발에 의해서 얻을 수 있는 것은 아니며; 더 많은 물질이 필요할 경우에는 제조를 반복하였다;
(vi) NMR 데이타가 주어질 경우, 이는 주요 진단 양자의 델타 값의 형태이고, 내부 표준 물질인 테트라메틸실란 (TMS)을 기준으로 하는 ppm 단위로 나타내고, 용매로는 중수소로 치환된 디메틸 설폭사이드 (DMSO-d6) 또는 중수소화된 클로로포름 CDCl3을 포함하는 다른 용매 (명세서에서 표시한) 등을 사용하여 300 MHz에서 측정하였다;
(vii) 화학 기호는 통상적인 의미로 사용하였고; SI 단위와 기호가 사용되었다;
(viii) 감압은 파스칼 (Pa) 단위의 절대 압력으로 나타내었고; 고압은 bar 단위의 게이지 압력으로 나타내었다;
(ix) 용매의 비율은 부피:부피 (v/v) 단위로 나타내었다;
(x) 질량 스펙트럼 (MS)은 직접 노출 탐침을 사용하여 화학적 이온화 (CI) 모드로서 70 전자 볼트의 전자 에너지로 실시하였으며, 여기서 표시한 이온화는 전자 충격 (EI), 고속 원자 충돌 (FAB) 또는 전기분무 (ESP)에 의한 것이며; 값은 m/z로 표시되고; 일반적으로, 모 질량을 나타내는 이온만을 기록하였고, 특별한 언급이 없으면 값은 (M-H)-로 표시하였다;
다음의 약어가 사용되었다:
DMSO = 디메틸설폭사이드
DCM = 디클로로메탄
THF = 테트라하이드로퓨란
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
DMF = 디메틸포름아미드
THF는 테트라하이드로퓨란
LCMS는 액체 크로마토그래피/질량 분광계
단계 1
아르곤 하에서, 5-클로로티오펜-2-카르복실산 (5.48 g)은 따뜻한 무수 t-부탄올 (34 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민 (4.7 ㎖)을 첨가하고, 디페닐포스포릴아지드 (DPPA) (7.26 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 환류되도록 천천히 가열하고, 약 12 시간 동안 환류한다.
반응 혼합물을 냉각시킨 후, H2O (~180 ㎖)에 붓는다. 생성된 짙은 현탁액을 여과한 후, 고체를 H2O로 세척하고, 흡입 하에 갈색 분말로 건조시켰다. 이것을 디에틸 에테르에 용해시키고 용액을 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하고, 증발시켜 짙은 갈색 고체인 목적 생성물 t-부틸 (5-클로로-2-티에닐)카바메이트를 얻었다. (수율 = 6.75 g).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 6.82 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 1.50 (s, 9H)
단계 2
아세트산 (60 ㎖)중의 무수 아세트산 (6.42 ㎖) 혼합물에 단계 1의 생성물 (7.48 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃로 4 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 포화 K2CO3 수용액으로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 감압하에서 증발시켜 검은색 고체를 얻었다. CH2Cl2와 Et2O의 용리액을 사용한 실리카 크로마토그래피로 담갈색 고체인 N-(5-클로로-2-티에닐)아세트아미드 (4.63 g, 83%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 11.33 (br s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 2.05 (s, 3H); ESP- 174.29
단계 3
단계 2의 생성물 (1.09 g)을 디메틸 포름아미드 (DMF) (3 ㎖)에 용해시키고, 얼음조에서 냉각시켰다. POCl3 (0.58 ㎖)를 적가하고 짙은 색의 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 실온으로 방치하여 온도를 승온시키고, 실온에서 64 시간 동안 교반한다.
반응 혼합물을 얼음물에 붓고 수성상을 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후 증발시켜 검정색의 껌을 얻었다. CH2Cl2 및 초기 용리액을 헥산으로 사용하여 해당 물질을 컬럼의 상층부에 가하는 실리카를 통한 흡인 컬럼 크로마토그래피로 정제를 실시하였다. 디에틸 에테르의 농도는 점점 증가하여 (10% 이상) 니트 디에틸 에테르가 되게 한다. 여러가지 분액을 LCMS로 분석하였다. 217에서 (MH)+ 및 202에서 (MH)-의 2 가지의 분액을 합하였다. 그것들을 증발시켜 노란색 고체 (0.53 g)를 얻었다. LCMS와 1H NMR의 분광 분석에 의하여 소정의 N-(5-클로로-3-포르밀-2-티에닐)아세트아미드 (87%)와 N-(5-클로로-3-포르밀-2-티에닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드 (13%)의 혼합물임을 보여준다.
1H NMR N-(5-클로로-3-포르밀-2-티에닐)아세트아미드 (300 MHz, d6-DMSO) 11.65 (br s, 1H), 9.93 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 2.25 (s, 3H); ESP- 202.21; N-(5-클로로-3-포르밀-2-티에닐)-N,N-디메틸이미도포름아미드 (300 MHz, d6-DMSO) 9.90 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.02 (s, 3H); ESP+ 217.22
단계 4
단계 3의 혼합물 (0.53 g)을 아세트산 (5 ㎖)에 용해시키고, 여기에 무수 아세트산 (0.5 ㎖)을 첨가한 후, H2O (0.25 ㎖)를 넣었다. 혼합물은 약 1 시간 동안 환류하면서 가열하고, 그 후 TLC 분석으로 디메틸 아미딘 유도체가 남아있지 않음을 확인한다.
혼합 반응물을 H2O에 붓고, 침전물을 여과한다. 수성상을 19:1의 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물로 추출하고 침전물을 유사 혼합물에 용해시켰다. 유기 용액을 합하고, 이를 묽은 탄산칼륨 수용액으로 세척하고, pH가 약 12인지 확인한 후, MgSO4로 건조시켰다. 여과 및 감압 하에 증발로 황색, 오렌지 색의 목적 고체 생성물 N-(5-클로로-3-포르밀-2-티에닐)아세트아미드를 얻었다 (수율 = 0.53g).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 11.65 (br s, 1H), 9.93 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 2.25 (s, 3H); ESP- 202.21
대안적 단계 3 (단계 4를 위해 제거가 필요)
디클로로메탄 (7 ㎖), POCl3 (2.24 ㎖) 및 DMF (3.10 ㎖)를 실온에서 15 분동안 교반하여 맑은 용액을 형성한다. 단계 2의 생성물 (3.50g)을 디클로로메탄 (70 ㎖)에 용해시키고 1.5 시간 동안 POCl3/DMF 용액을 주사기 펌프로 첨가하여 짙은 용액을 형성하였다. 반응물을 실온에서 23 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 pH 8이 될 때까지 포화 중탄산나트륨 (200 ㎖)을 점차로 첨가한다. 유기상을 분리하고 얼음조내에서 pH 14가 될 때까지 수산화나트륨 (1M, 150 ml 및 2M, 100 ㎖)을 용액에 천천히 첨가한다. 수성상을 합하고 염산 (2M, 150 ㎖)을 pH 3 이 될 때까지 첨가한다. 생성물을 에틸 아세테이트 (150 ㎖)로 추출하고, 염수 (25 ㎖)로 세척한다. 용액을 증발시켜 짙은 회색 고체인 N-(5-클로로-3-포르밀-2-티에닐)아세트아미드 (2.09 g, 52%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 11.37 (br s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 2.31 (s, 1H)
단계 5
단계 4의 생성물 (460 ㎎)을 건조 유리 그릇에서 아르곤 하에 두고, 무수 DMF (2 ㎖)에 용해시켰다. 중탄산칼륨 (567 ㎎)을 용액에 첨가하고 메틸브로모아세테이트 (0.54 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 150 분간 가열하고, 그 후 60℃에서 120 분간 더 가열하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 다음날 다시 60℃에서 270 분 동안 가열하였다.
생성물은 디클로로메탄과 물로 분할되고, 디클로로메탄 층은 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 감압하에서 증발시켜 짙은 오일을 얻었다. 이것을 CH2Cl2 및 초기 용리액으로서 헥산을 사용하여 해당 물질을 컬럼의 상층부에 가하는 실리카 흡인 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. CH2Cl2의 농도를 (10% 증분으로, 50 ml 분액) 100% CH2Cl2이 되게 증가시키고, 약간의 분액에 대하여 CH2Cl2를 유지시킨 후, 컬럼에서 스폿들이 제거될 때까지 Et2O의 농도를 증가시킨다 (1% 증분). 목적하는 생성물 메틸 N-아세틸-N-(5-클로로-3-포르밀-2-티에닐)글리시네이트 (LCMS을 사용하여 확인)에 해당하는 스폿을 수집하여 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.93 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.40 (br s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
대안적 단계 5
단계 4의 생성물 (1.50g)을 건조 유리 용기 넣어 아르곤 하에서 두고, 무수 NMP (10 ㎖)에 용해시켰다. 중탄산칼륨 (2.96 g)을 용액에 첨가하고, NMP (5 ㎖), 메틸-브로모아세테이트 (2.79 ㎖) 및 t-부틸 메틸 에테르 (0.5 ㎖)를 첨가한다. 혼합물을 40℃로 23 시간동안 가열한다. 생성물을 EtOAc와 물에 분배시키고, EtOAc 층을 MgSO4로 건조시킨 후, 여과 및 감압 하에서 증발시켜 주황색 오일을 얻는다. 이것을 최초의 용리액을 CH2Cl2으로 사용하고 컬럼의 상층부에 해당 물질을 적용한 실리카 흡인 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. Et2O의 농도를 증가시켜 (0.25% 증분)으로 증발 후 맑은 황색 껌인 메틸 N-아세틸-N-(5-클로로-3-포르밀-2-티에닐)글리시네이트 (1.20 g, 59%)를 얻는다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.93 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.40 (br s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)
단계 6
단계 5의 생성물 (170 ㎎)을 아르곤 대기하에서 MeOH에 용해시키고, 약간 짙은 색에서 갈색의 맑은 용액이 될때까지 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드 용액 (0.62 ml의 25% 용액)을 첨가한다. 혼합물을 약 1 시간 가량 환류시켰다.
반응 혼합물을 디클로로메탄과 물에 분배시킨 후, 디클로로메탄 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 감압하에서 증발시켜 황색 고체인 목적 생성물 메틸 2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트를 얻었다 [수율 = 97 ㎎ (93%)]. 구조는 LCMS와 1HNMR 분광 분석으로 확인하였다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.40 (br s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.82 (s, 3H); ESP- 214.16
대안적 단계 6
단계 5의 생성물 (1.20 g)을 DMF (15 ㎖)에 녹이고, K2CO3 (631 ㎎)를 첨가한 후, 혼합물을 60℃에서 90 분 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (30 ㎖)에 붓고 백색 고체를 여과한 다음, 물로 세척하여 백색 고체인 목적 생성물 메틸 2-클로로-6H-티에노[2,3-b]피롤-5-카르복실레이트 (741 ㎎, 79%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 9.40 (br s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.82 (s, 3H); ESP- 214.16
Claims (11)
- 하기 화학식 II의 화합물을 고리화시키고, 보호기 R7을 제거하고, 그 후 필요할 경우 해당 카르복실산을 얻기 위해 임의의 보호기 R6를 제거하는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:화학식 I화학식 II상기 화학식에서, R4 및 R5는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알카노일, C1-6 알카노일옥시, N-(C1-6 알킬)아미노, N,N-(C1-6 알킬)2아미노, C1-6 알카노일아미노, N-(C1-6 알킬)카바모일, N,N-(C1-6 알킬)2카바모일, C1-6 알킬S(O)a (이 때, a는 0 ~ 2 임), C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알콕시카보닐아미노, N-(C1-6 알킬)설파모일, N,N-(C1-6 알킬)2설파모일, C1-6 알킬설포닐아미노 그리고 C1-6 알킬설포닐-N-(C1-6 알킬)아미노에서 독립적으로 선택되며; R6는 수소 또는 보호기이고; R7는 질소 보호기이다.
- 제1항 있어서, 보호기 R7 은 고리화 반응과 동일한 반응 단계에서 제거되는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 II의 구조에서 R7는 하기 화학식 i의 기인 것인 방법:화학식 i상기 식에서, R8는 탄소 수가 1 ~ 6인 직쇄형 알킬기이다.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4와 R5는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복시, 카바모일, 설파모일, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, C1-4 알카노일 그리고 C1-4 알카노일옥시에서 독립적으로 선택되는 것인 방법.
- 제1항에 의해 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물.
- 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 제5항에 의한 화합물의 제조 방법:화학식 III화학식 IV상기 화학식에서, R4, R5, R6 및 R7은 제1항에 정의된 바와 같고, L은 이탈기이다.
- 제6항에서 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물.
- 화학식 V의 화합물을 옥시염화인의 존재하에서 화학식 VI의 화합물과 반응 시키는 것을 포함하는 제7항에 의한 화합물의 제조 방법:화학식 V화학식 VI상기 화학식에서, R4, R5와 R7는 제1항에 정의된 바와 같고, R9와 R10은 알킬기이다.
- 하기 화학식 VII의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 제6항에 정의된 화학식 III의 화합물의 제조 방법:화학식 VII화학식 VIII상기 화학식에서, R4, R5 및 R7은 제1항에서 정의된 바와 같고, R9와 R10는 제8항에 정의된 바와 같다.
- 제9항에서 정의된 바와 같은 화학식 VII의 화합물
- 제1항에 있어서, 얻은 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 XI의 아민과 반응시켜 하기 화학식 XII의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 염 또는 이의 생체내 가수분해성 에스테르를 생성하는 것을 포함하는, R6가 수소인 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 것인 방법:화학식 XI화학식 XII상기 화학식에서, R14은 수소 또는 C1-8 알킬에서 선택되고;m은 0 ~ 4 의 정수이고;각각의 R15는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알카노일, C1-6 알카노일옥시, N-(C1-6 알킬)아미노, N,N-(C1-6 알킬)2아미노, C1-6 알카노일아미노, N-(C1-6 알킬)카바모일, N,N-(C1-4 알킬)2카바모일, C1-6 알킬S(O)a (이때, a는 0 ~ 2 임), C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알콕시카보닐아미노, N-(C1-6 알킬)설파모일, N,N-(C1-6 알킬)2설파모일, C1-6 알킬설포닐아미노, C1-6 알킬설포닐-N-(C1-6 알킬)아미노, C3-8 시클로알킬, C3-8 시클로알킬C1-6 알킬, 아릴, 아릴C1-6 알킬, 복소환기 및 (복소환기)C1-6 알킬로부터 선택되며; R15은 탄소상에서 P로부터 선택된 1 이상의 기들에 의해 임의로 치환될 수 있고, 복소환기가 -NH- 부분을 포함한다면, 질소는 R로부터 선택된 기에 의하여 임의로 치환될 수 있으며;각각의 R16은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;R17는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알카노일, C1-6 알카노일옥시, N-(C1-6 알킬)아미노, N,N-(C1-6 알킬)2아미노, C1-6 알카노일아미노, N-(C1-6 알킬)카바모일, N,N-(C1-4 알킬)2카바모일, N-(C1-6 알킬)-N-(C1-6 알콕시)카바모일, C1-6 알킬S(O)a (이때, a는 0 ~ 2 임), C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알콕시카보닐아미노, N-(C1-6 알킬)설파모일, N,N-(C1-6 알킬)2설파모일, 설파모일아미노, N-(C1-6 알킬)설파모일아미노, N,N-(C1-6 알킬)2설파모일아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노카보닐, C1-6 알킬설포닐-N-(C1-6 알킬)아미노 및 기 -E-F-G-H로부터 선택되고;E 및 G는 직접 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -NRa-, -NRaC(O)-, -C(O)NRa-, -SO2NRa-, -NRaSO2-, -NRaC(O)NRb-, -OC(O)NRa-, -NRaC(O)O-, -NRaSO2NRb-, -SO2NRaC(O)- 및 -C(O)NRaSO2-로부터 독립적으로 선택되고; Ra 및 Rb는 기 V에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬 또는 수소로부터 독립적으로 선택되고;F는 직접 결합 또는 1 이상의 Q에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬렌이고;H는 아릴, C3-8 시클로알킬 및 복소환기에서 선택되며; H는 탄소상에서 S로부터 선택된 1 이상의 기들에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 복소환기가 -NH- 부분을 포함한다면, 질소는 T에서 선택된 기로 임의로 치환될 수 있으며;P, S 및 Q는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, 우레이도, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알카노일, C1-6 알카노일옥시, N-(C1-6 알킬)아미노, N,N-(C1-6 알킬)2아미노, C1-6 알카노일아미노, N-(C1-6 알킬)카바모일, N,N-(C1-6 알킬)2카바모일, N-(C1-6 알킬)-N-(C1-6 알콕시)카바모일, C1-6 알킬S(O)a (이때, a는 0 ~ 2 임), C1-6 알콕시카보닐, C1-6 알콕시카보닐아미노, N-(C1-6 알킬)설파모일, N,N-(C1-6 알킬)2설파모일, C1-6 알킬설포닐아미노, C1-6 알킬설포닐-N-(C1-6 알킬)아미노, C3-8 시클로알킬, 아릴 및 복소환기에서 독립적으로 선택되고; P, S 및 Q는 탄소상에서 V로부터 선택된 1 이상의 기에 의해 임의로 그리고 독립적으로 치환될 수 있고, 복소환기가 -NH- 부분을 포함한다면 질소는 U로부터 선택된 기로 임의로 치환될 수 있으며;V는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카바모일, N-에틸카바모일, N,N-디메틸카바모일, N,N-디에틸카바모일, N-메틸-N-에틸카바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일, N-메틸-N-에틸설파모일, 몰폴리노, 몰폴리노카보닐, N-벤질카바모일 및 4-히드록시피페리디노카보닐에서 선택되며;R, T 및 U는 C1-4 알킬, C1-4 알카노일, C1-4 알킬설포닐, C1-4 알콕시카보닐, 카바모일, N-(C1-4 알킬)카바모일, N,N-(C1-4 알킬)카바모일, 페닐, 벤질, 벤질옥시카보닐, 벤조일 및 페닐설포닐에서 독립적으로 선택되고, R, T 및 U는 탄소상에서 V로부터 선택된 1 이상의 기에 의해 임의로 그리고 독립적으로 치환된다.
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