CN1687039A - (3s-顺)-苯甲酯-[4-(6-甲基-2,5-二酮-3-吗啉基)丁基]-氨基甲酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属化工材料技术领域,具体为一种(3s-顺)-苯甲酯-[4-(6-甲基-2,5-二酮-3-吗啉基)丁基]-氨基甲酸的合成方法。其中包括D-α-溴代丙氨酸的合成、D-α-溴代丙酰氯的合成、(R)-N2-(2-溴-1-丁氧基)-N6-苄氧羰基-L-赖氨酸的合成、(3s-顺)-苯甲酯-[4-(6-甲基-2,5-二酮-3-吗啉基)丁基]-氨基甲酸的合成和最终产品的合成等步骤。本发明的合成,条件温和,操作简便。
Description
技术领域
本发明属于化工材料技术领域,具体涉及(3s-顺)-苯甲酯-[4-(6-甲基-2,5-二酮-3-吗啉基)丁基]-氨基甲酸的合成方法。
背景技术
吗啉-2、5-二酮衍生物是α-羟基酸与α-氨基酸的环状二聚体,这类环状单体不仅可以自聚,还可以与其他内酯进行共聚。α-羟基酸与α-氨基酸的共聚物兼具天然高分子和合成高分子的优点:一方面,聚氨基酸本身也具有良好的生物相容性和可生物降解性,其降解产物氨基酸对人体也无毒害作用,而且氨基酸链的段的引入,可以调节聚乳酸的降解性能;另一方面,氨基酸链段带有反应性的官能团侧基(如-COOH,-NH2等)可以用来吸附肽链,从而使整个高分子链获得特定的氨基酸顺序,以便细胞识别。所以,这是一类优良的组织工程材料支架材料,将具有细胞识别信号的生物活性肽链引入高分子聚合物,将肽链引入到聚(α-羟基酸/α-氨基酸)类材料将是极具发展前景的方向之一。
α-羟基酸与α-氨基酸的共聚物是聚酰氨胺的一种,它最早是由含脂-肽的化合物缩聚制得,直到1983年,Shalaby等人用吗啉-2、5-二酮衍生物的开环聚合代替了上述聚合(EP86613)。他首先合成了N-甲基-2,5-吗啉二酮,3-甲基-2,5-吗啉二酮(EP86613)。专利US4916209揭示了不带保护基的L-甘氨酸的二聚体以及L-甘氨酸和L-亮氨酸,L-苯丙氨酸的二聚体的合成方法。Feijen首先合成了乳酸与带保护基的L-天冬氨酸,L-赖氨酸,L-半光氨酸和L-甘氨酸的二聚体(Int’Veld P.J.A,Dijstra P.J,FeijenJ.Markromol.Chem.1992,193:2713-2730);之后,Ohya合成了羟基乙酸与带保护基的L-天冬氨酸,L-赖氨酸,L-半光氨酸和L-甘氨酸的二聚体(Ouchi T,Seike H,Nozakj T,FujinotI,Ohya Y.J.Polym.Sci.PartA,1998,36:1283-1290);Morita合成了羟基乙酸与带保护基的L-丝氨酸的二聚体(George J,Tsuda S,Morita M.J.Polym.Sci.Part A,1997,35:1901-1907)。Langer等人由另外一条途径获得了有保护基的赖氨酸与乳酸的二聚体(Denise A.Barrera,Eric Zylstra,Peter T.Lansbury,et al.J.AM.Chem.Soc.1993,115,11010-11011)。国内冯新德等人合成了L-天冬氨酸和L-甘氨酸的二聚体(DongWang,Xin-De Feng.Macromolecules.1997,30,5688-5692).
本发明完成了对(3s-顺)-苯甲酯-[4-(6-甲基-2,5-二酮-3-吗啉基)丁基]-氨基甲酸合成工艺的改进。
发明内容
本发明的目的是提供一种条件温和,操作简便的合成(3s-顺)-苯甲酯-[4-(6-甲基-2,5-二酮-3-吗啉基)丁基]-氨基甲酸的方法。
本发明提供的合成方法其具体步骤如下:
1.D-α-溴代丙氨酸的合成
以D-丙氨酸和溴化氢为起始原料,在水溶剂中反应,反应温度为0-15℃,推荐的温度为0-5℃,D-丙氨酸和溴化氢的摩尔比为1∶0.8-2.5,制得D-α-溴代丙氨酸。
2.D-α-溴代丙酰氯的合成
以D-α-溴代丙氨酸和氯化亚砜为原料,进行反应,两者摩尔比为1∶1-20,反应温度为40-70℃,反应时间3-6小时,制得D-α-溴代丙酰氯。
3.(R)-N2-(2-溴-1-丁氧基)-N6-苄氧羰基-L-赖氨酸的合成
先用氢氧化钠溶解N6-苄氧羰基-L-赖氨酸,再把D-α-溴代丙酰氯滴加入上述溶液中,以二氧六环和水混合溶液为溶剂,进行反应,二氧六环和水的体积比为1∶2-2∶1,反应过程中不停滴加氢氧化钠溶液以中和生成的氯化氢,使反应体系的PH保持在10以上,控制D-α-溴代丙酰氯与N6-苄氧羰基-L-赖氨酸的摩尔比为1∶1.5-2,反应温度为-5-0℃,得到产物(R)-N2-(2-溴-1-丁氧基)-N6-苄氧羰基-L-赖氨酸;
4.(3s-顺)-苯甲酯-[4-(6-甲基-2,5-二酮-3-吗啉基)丁基]-氨基甲酸的合成
将上述步骤制得的(R)-N2-(2-溴-1-丁氧基)-N6-苄氧羰基-L-赖氨酸在有机碱催化下自缩合成制得(3s-顺)-苯甲酯-[4-(6-甲基-2,5-二酮-3-吗啉基)丁基]-氨基甲酸,溶剂为氯仿或DMF,溶剂用量尽量多,推荐溶剂和反应物的摩尔比为100-200∶1,温度为60-100℃。有机碱为碱性调节剂,可采用三乙胺,N,N-二异丙基乙胺等。
上述合成方法中,步骤(3)的反应体系的pH值控制在10-12。
本发明改进了原有的合成工艺,提供的合成工艺大部分条件温和,操作简便。
具体实施方式
以下实施例有助于理解本发明,但不限制本发明的内容。
1、D-α-溴代丙氨酸的合成
把5g D-Alanine(0.56mol)溶于70ml的40%的HBr(溴化氢)和80ml水的混合液中,得到无色透明溶液,在上述溶液中加入碎冰块,一直到总体积为340ml;在磁力搅拌器搅拌下缓慢地加入10.5g(0.15mol)NaNO2,然后缓慢地加入70gNa2SO4,逸出的气体用NaOH溶液吸收,反应温度一直保持在15℃以下。反应5小时左右,体系颜色变浅,过滤掉固体,用3*25ml乙醚萃取,合并有机层。用饱和的NaHCO3溶液调节PH值为碱性,用3*25ml乙醚萃取,水相用浓盐酸酸化到PH=4,用3*25ml乙醚萃取,收集有机相用无水硫酸钠和氯化钙干燥,蒸去乙醚,得到3.6g淡黄色D-α-溴代丙氨酸液体,产率41%。
IR(KBr):2985,2646,1720,1449,1245,1176,985cm-1
1HNMR(CDCl3):δ=1.85(d,3H),4.4(q,1H)
2、D-α-溴代丙酰氯的合成
把25ml(41g,0.34mol)的SOCl2(氯化亚砜)在搅拌下加到盛有2gD-α-溴代丙氨酸的100ml的圆底烧瓶中,并加入两滴DMF,加热汇流,温度为60℃。TLC(石油醚∶乙酸乙酯=1∶2)跟踪反应,加热回流约3个小时后停止反应。用旋转蒸发仪蒸干未反应的SOCl2,直接用于进行下一步反应。产率95%。
3、(R)-N2-(2-溴-1-丁氧基)-N6-苄氧羰基-L-赖氨酸的合成
把8ml的4mol/L的NaOH溶液滴加到盛有7.32赖氨酸的250ml的三颈瓶中,用冰盐浴冷却到-5-0℃,搅拌片刻后加入60ml的1,4-二氧六环/水(1/1,V/V)混合液,得到乳白色悬浮液。往上述溶液中缓慢滴2.25g的D-α-溴代丙酰氯液体,同时以同样速度滴加4mol/L的NaOH溶液。在整个过程中,保持对溶液的高速搅拌。反应过程中有乳化现象,加入NaOH使溶液的PH一直保持在10以上,反应进行3-4小时后,结束反应。用3*25ml氯仿萃取,水相用浓盐酸酸化,PH=2,用3*25ml氯仿萃取,合并有机相,蒸去氯仿后的残留液,经硅胶柱层析纯化(氯仿∶甲醇=1∶30),得到3.1g黄色粘稠状(R)-N2-(2-溴-1-丁氧基)-N6-苄氧羰基-L-赖氨酸液体,产率58%。
IR(KBr):3315,3060-2930,1664,1535,1454,1257,754cm-1
UV(CHCl3):274(0.601),230(0.829)
1HNMR(CDCl3):δ=1.41(m,4H),1.81-1.84(m,5H),3.21(m,2H),4.44(q,1H),4.56(m,1H),5.08(m,3H),7.26-7.34(m,6H)
MS m/z:334([M-HBr]+),263(13.35),228(10.00),128(31.20),108(41.83),91(100),79(8.69)
4、3s-顺)-苯甲酯-[4-(6-甲基-2,5-二酮-3-吗啉基)丁基]-氨基甲酸的合成
在250ml圆底烧瓶中加入3g(0.007mol)(R)-N2-(2-溴-1-丁氧基)-N6-苄氧羰基-L-赖氨酸和100ml分子筛干燥过的氯仿或DMF,加入1ml三乙胺调节pH为碱性,加热回流,反应温度为70℃,TLC(乙酸乙酯∶石油醚=2∶1)跟踪反应,反应24小时后结束。对其溶液用50ml水洗三次,有机相用无水硫酸镁干燥,蒸出溶剂,真空抽干24小时,得到白色固体,把所得固体用乙酸乙酯重结晶,得到白色晶体1.4g,产率60%。
IR(KBr):3330,3200,1755,1693,1536,1456cm-1。
UV(1.5g/L CHCl3):284(0.104),265(0.137),248(0.107)。
1HNMR(CDCl3):δ=1.58(m,7H),1.605(m,2H),3.17-3.26(m,2H),4.12(d,1H),4.86(s,2H),5012(q,1H),7.05-7.35(m,6H)。
13CNMR(CDCl3):δ=16.4(CH3),21.2(CH2),39.9(CH2NHCOO),53.4(CHNH),66.9(CH2Ph),74.6-77.3(CHCH3),128.1、128.5(aromatic carbons),136.5、156.9、167.8(carbonylcarbons)。
Claims (3)
1、一种合成(3s-顺)-苯甲酯-[4-(6-甲基-2,5-二酮-3-吗啉基)丁基]-氨基甲酸的方法,其特征在于具体步骤如下:
(1)D-α-溴代丙氨酸的合成
以D-丙氨酸和溴化氢为起始原料,在水溶剂中反应,反应温度为0-15℃,D-丙氨酸和溴化氢的摩尔比为1∶0.8-2.5,制得D-α-溴代丙氨酸;
(2)D-α-溴代丙酰氯的合成
以D-α-溴代丙氨酸和氯化亚砜为原料,进行反应,两者摩尔比为1∶1-20,反应温度为40-70℃,反应时间3-6小时,制得D-α-溴代丙酰氯;
(3)(R)-N2-(2-溴-1-丁氧基)-N6-苄氧羰基-L-赖氨酸的合成
先用氢氧化钠溶解N6-苄氧羰基-L-赖氨酸,再把D-α-溴代丙酰氯滴加入上述溶液中,以二氧六环和水混合溶液为溶剂,进行反应,二氧六环和水的体积比为1∶2-2∶1,反应过程中不停滴加氢氧化钠溶液以中和生成的氯化氢,使反应体系的pH保持在10以上,控制D-α-溴代丙酰氯与N6-苄氧羰基-L-赖氨酸的摩尔比为1∶1.5-2,反应温度为-5-0℃,得到产物(R)-N2-(2-溴-1-丁氧基)-N6-苄氧羰基-L-赖氨酸;
(4)(3s-顺)-苯甲酯-[4-(6-甲基-2,5-二酮-3-吗啉基)丁基]-氨基甲酸的合成
将上述步骤制得的(R)-N2-(2-溴-1-丁氧基)-N6-苄氧羰基-L-赖氨酸在有机碱催化下自缩合成制得(3s-顺)-苯甲酯-[4-(6-甲基-2,5-二酮-3-吗啉基)丁基]-氨基甲酸,溶剂为氯仿或DMF,溶剂和反应物的摩尔比为100-200∶1,温度为60-100℃。
2、根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于步骤(4)中所述的有机碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
3、根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于步骤(3)中反应体系的pH保持在10-12。
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