CN100395240C - （3s-顺）-苯甲酯-[4-（6-甲基-2，5-二酮-3-吗啉基）丁基]-氨基甲酸的合成方法 - Google Patents
（3s-顺）-苯甲酯-[4-（6-甲基-2，5-二酮-3-吗啉基）丁基]-氨基甲酸的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100395240C CN100395240C CNB2005100248258A CN200510024825A CN100395240C CN 100395240 C CN100395240 C CN 100395240C CN B2005100248258 A CNB2005100248258 A CN B2005100248258A CN 200510024825 A CN200510024825 A CN 200510024825A CN 100395240 C CN100395240 C CN 100395240C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alpha
- methyl
- brominated
- reaction
- diketone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
本发明属化工材料技术领域，具体为一种(3s-顺)-苯甲酯-[4-(6-甲基-2，5-二酮-3-吗啉基)丁基]-氨基甲酸的合成方法。其中包括D-α-溴代丙氨酸的合成、D-α-溴代丙酰氯的合成、(R)-N2-(2-溴-1-丁氧基)-N6-苄氧羰基-L-赖氨酸的合成、(3s-顺)-苯甲酯-[4-(6-甲基-2，5-二酮-3-吗啉基)丁基]-氨基甲酸的合成和最终产品的合成等步骤。本发明的合成，条件温和，操作简便。
Description
技术领域
本发明属于化工材料技术领域，具体涉及(3s-顺)-苯甲酯-[4-(6-甲基-2，5-二酮-3-吗啉基)丁基]-氨基甲酸的合成方法。
背景技术
吗啉-2、5-二酮衍生物是α-羟基酸与α-氨基酸的环状二聚体，这类环状单体不仅可以自聚，还可以与其他内酯进行共聚。α-羟基酸与α-氨基酸的共聚物兼具天然高分子和合成高分子的优点：一方面，聚氨基酸本身也具有良好的生物相容性和可生物降解性，其降解产物氨基酸对人体也无毒害作用，而且氨基酸链的段的引入，可以调节聚乳酸的降解性能；另一方面，氨基酸链段带有反应性的官能团侧基(如-COOH，-NH2等)可以用来吸附肽链，从而使整个高分子链获得特定的氨基酸顺序，以便细胞识别。所以，这是一类优良的组织工程材料支架材料，将具有细胞识别信号的生物活性肽链引入高分子聚合物，将肽链引入到聚(α-羟基酸/α-氨基酸)类材料将是极具发展前景的方向之一。
α-羟基酸与α-氨基酸的共聚物是聚酰氨胺的一种，它最早是由含脂-肽的化合物缩聚制得，直到1983年，Shalaby等人用吗啉-2、5-二酮衍生物的开环聚合代替了上述聚合(EP86613)。他首先合成了N-甲基-2，5-吗啉二酮，3-甲基-2，5-吗啉二酮(EP86613)。专利US4916209揭示了不带保护基的L-甘氨酸的二聚体以及L-甘氨酸和L-亮氨酸，L-苯丙氨酸的二聚体的合成方法。Feijen首先合成了乳酸与带保护基的L-天冬氨酸，L-赖氨酸，L-半光氨酸和L-甘氨酸的二聚体(Int’Veld P.J.A，Dijstra P.J，FeijenJ.Markromol.Chem.1992，193：2713-2730)；之后，Ohya合成了羟基乙酸与带保护基的L-天冬氨酸，L-赖氨酸，L-半光氨酸和L-甘氨酸的二聚体(Ouchi T，Seike H，Nozakj T，Fujinot I，Ohya Y.J.Polym.Sci.Part A，1998，36：1283-1290)；Morita合成了羟基乙酸与带保护基的L-丝氨酸的二聚体(George J，Tsuda S，Morita M.J.Polym.Sci.Part A，1997，35：1901-1907)。Langer等人由另外一条途径获得了有保护基的赖氨酸与乳酸的二聚体(Denise A.Barrera，Eric Zylstra，Peter T.Lansbury，et al.J.AM.Chem.Soc.1993，115，11010-11011)。国内冯新德等人合成了L-天冬氨酸和L-甘氨酸的二聚体(DongWang，Xin-De Feng.Macromolecules.1997，30，5688-5692).
本发明完成了对(3s-顺)-苯甲酯-[4-(6-甲基-2，5-二酮-3-吗啉基)丁基]-氨基甲酸合成工艺的改进。
发明内容
本发明的目的是提供一种条件温和，操作简便的合成(3s-顺)-苯甲酯-[4-(6-甲基-2，5-二酮-3-吗啉基)丁基]-氨基甲酸的方法。
本发明提供的合成方法其具体步骤如下：
1.D-α-溴代丙氨酸的合成
以D-丙氨酸和溴化氢为起始原料，在水溶剂中反应，反应温度为0-15℃，推荐的温度为0-5℃，D-丙氨酸和溴化氢的摩尔比为1∶0.8-2.5，制得D-α-溴代丙氨酸。
2.D-α-溴代丙酰氯的合成
以D-α-溴代丙氨酸和氯化亚砜为原料，进行反应，两者摩尔比为1∶1-20，反应温度为40-70℃，反应时间3-6小时，制得D-α-溴代丙酰氯。
3.(R)-N2-(2-溴-1-丁氧基)-N6-苄氧羰基-L-赖氨酸的合成
先用氢氧化钠溶解N6-苄氧羰基-L-赖氨酸，再把D-α-溴代丙酰氯滴加入上述溶液中，以二氧六环和水混合溶液为溶剂，进行反应，二氧六环和水的体积比为1∶2-2∶1，反应过程中不停滴加氢氧化钠溶液以中和生成的氯化氢，使反应体系的PH保持在10以上，控制D-α-溴代丙酰氯与N6-苄氧羰基-L-赖氨酸的摩尔比为1∶1.5-2，反应温度为-5-0℃，得到产物(R)-N2-(2-溴-1-丁氧基)-N6-苄氧羰基-L-赖氨酸；
4.(3s-顺)-苯甲酯-[4-(6-甲基-2，5-二酮-3-吗啉基)丁基]-氨基甲酸的合成
将上述步骤制得的(R)-N2-(2-溴-1-丁氧基)-N6-苄氧羰基-L-赖氨酸在有机碱催化下自缩合成制得(3s-顺)-苯甲酯-[4-(6-甲基-2，5-二酮-3-吗啉基)丁基]-氨基甲酸，溶剂为氯仿或DMF，溶剂用量尽量多，推荐溶剂和反应物的摩尔比为100-200∶1，温度为60-100℃。有机碱为碱性调节剂，可采用三乙胺，N，N-二异丙基乙胺等。
上述合成方法中，步骤(3)的反应体系的pH值控制在10-12。
本发明改进了原有的合成工艺，提供的合成工艺大部分条件温和，操作简便。
具体实施方式
以下实施例有助于理解本发明，但不限制本发明的内容。
1、D-α-溴代丙氨酸的合成
把5g D-丙氨酸(0.56mol)溶于70ml的40％的HBr(溴化氢)和80ml水的混合液中，得到无色透明溶液，在上述溶液中加入碎冰块，一直到总体积为340ml；在磁力搅拌器搅拌下缓慢地加入10.5g(0.15mol)NaNO2，然后缓慢地加入70gNa2SO4，逸出的气体用NaOH溶液吸收，反应温度一直保持在15℃以下。反应5小时左右，体系颜色变浅，过滤掉固体，用3*25ml乙醚萃取，合并有机层。用饱和的NaHCO3溶液调节PH值为碱性，用3*25ml乙醚萃取，水相用浓盐酸酸化到PH＝4，用3*25ml乙醚萃取，收集有机相用无水硫酸钠和氯化钙干燥，蒸去乙醚，得到3.6g淡黄色D-α-溴代丙氨酸液体，产率41％。
IR(KBr)：2985，2646，1720，1449，1245，1176，985cm-1
1HNMR(CDCl3)：δ＝1.85(d，3H)，4.4(q，1H)
2、D-α-溴代丙酰氯的合成
把25ml(41g，0.34mol)的SOCl2(氯化亚砜)在搅拌下加到盛有2gD-α-溴代丙氨酸的100ml的圆底烧瓶中，并加入两滴DMF，加热汇流，温度为60℃。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)跟踪反应，加热回流约3个小时后停止反应。用旋转蒸发仪蒸干未反应的SOCl2，直接用于进行下一步反应。产率95％。
3、(R)-N2-(2-溴-1-丁氧基)-N6-苄氧羰基-L-赖氨酸的合成
把8ml的4mol/L的NaOH溶液滴加到盛有7.32赖氨酸的250ml的三颈瓶中，用冰盐浴冷却到-5-0℃，搅拌片刻后加入60ml的1，4-二氧六环/水(1/1，V/V)混合液，得到乳白色悬浮液。往上述溶液中缓慢滴2.25g的D-α-溴代丙酰氯液体，同时以同样速度滴加4mol/L的NaOH溶液。在整个过程中，保持对溶液的高速搅拌。反应过程中有乳化现象，加入NaOH使溶液的PH一直保持在10以上，反应进行3-4小时后，结束反应。用3*25ml氯仿萃取，水相用浓盐酸酸化，PH＝2，用3*25ml氯仿萃取，合并有机相，蒸去氯仿后的残留液，经硅胶柱层析纯化(氯仿∶甲醇＝1∶30)，得到3.1g黄色粘稠状(R)-N2-(2-溴-1-丁氧基)-N6-苄氧羰基-L-赖氨酸液体，产率58％。
IR(KBr)：3315，3060-2930，1664，1535，1454，1257，754cm-1
UV(CHCl3)：274(0.601)，230(0.829)
1HNMR(CDCl3)：δ＝1.41(m，4H)，1.81-1.84(m，5H)，3.21(m，2H)，4.44(q，1H)，4.56(m，1H)，5.08(m，3H)，7.26-7.34(m，6H)
MS m/z：334([M-HBr]+)，263(13.35)，228(10.00)，128(31.20)，108(41.83)，91(100)，79(8.69)
4、(3s-顺)-苯甲酯-[4-(6-甲基-2，5-二酮-3-吗啉基)丁基]-氨基甲酸的合成
在250ml圆底烧瓶中加入3g(0.007mol)(R)-N2-(2-溴-1-丁氧基)-N6-苄氧羰基-L-赖氨酸和100ml分子筛干燥过的氯仿或DMF，加入1ml三乙胺调节pH为碱性，加热回流，反应温度为70℃，孔C(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)跟踪反应，反应24小时后结束。对其溶液用50ml水洗三次，有机相用无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，真空抽干24小时，得到白色固体，把所得固体用乙酸乙酯重结晶，得到白色晶体1.4g，产率60％。
IR(KBr)：3330，3200，1755，1693，1536，1456cm-1。
UV(1.5g/L CHCl3)：284(0.104)，265(0.137)，248(0.107)。
1HNMR(CDCl3)：δ＝1.58(m，7H)，1.605(m，2H)，3.17-3.26(m，2H)，4.12(d，1H)，4.86(s，2H)，5012(q，1H)，7.05-7.35(m，6H)。
13CNMR(CDCl3)：δ＝16.4(CH3)，21.2(CH2)，39.9(CH2NHCOO)，53.4(CHNH)，66.9(CH2Ph)，74.6-77.3(CHCH3)，128.1、128.5(aromatic carbons)，136.5、156.9、167.8(carbonylcarbons)。
Claims (2)
1.一种合成(3s-顺)-苯甲酯-[4-(6-甲基-2，5-二酮-3-吗啉基)丁基]-氨基甲酸的方法，其特征在于具体步骤如下：
(1)D-α-溴代丙氨酸的合成
以D-丙氨酸和溴化氢为起始原料，在水溶剂中反应，反应温度为0-15℃，D-丙氨酸和溴化氢的摩尔比为1∶0.8-2.5，制得D-α-溴代丙氨酸；
(2)D-α-溴代丙酰氯的合成
以D-α-溴代丙氨酸和氯化亚砜为原料，进行反应，两者摩尔比为1∶1-20，反应温度为40-70℃，反应时间3-6小时，制得D-α-溴代丙酰氯；
(3)(R)-N2-(2-溴-1-丁氧基)-N6-苄氧羰基-L-赖氨酸的合成
先用氢氧化钠溶解N6-苄氧羰基-L-赖氨酸，再把D-α-溴代丙酰氯滴加入上述溶液中，以二氧六环和水混合溶液为溶剂，进行反应，二氧六环和水的体积比为1∶2-2∶1，反应过程中不停滴加氢氧化钠溶液以中和生成的氯化氢，使反应体系的pH保持在10以上，控制D-α-溴代丙酰氯与N6-苄氧羰基-L-赖氨酸的摩尔比为1∶1.5-2，反应温度为-5-0℃，得到产物(R)-N2-(2-溴-1-丁氧基)-N6-苄氧羰基-L-赖氨酸；
(4)(3s-顺)-苯甲酯-[4-(6-甲基-2，5-二酮-3-吗啉基)丁基]-氨基甲酸的合成
将上述步骤制得的(R)-N2-(2-溴-1-丁氧基)-N6-苄氧羰基-L-赖氨酸在有机碱催化下自缩合成制得(3s-顺)-苯甲酯-[4-(6-甲基-2，5-二酮-3-吗啉基)丁基]-氨基甲酸，溶剂为氯仿或DMF，溶剂和反应物的摩尔比为100-200∶1，温度为60-100℃；其中，所述的有机碱为三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(3)中反应体系的pH保持在10-12。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2005100248258A CN100395240C (zh) | 2005-04-01 | 2005-04-01 | （3s-顺）-苯甲酯-[4-（6-甲基-2，5-二酮-3-吗啉基）丁基]-氨基甲酸的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2005100248258A CN100395240C (zh) | 2005-04-01 | 2005-04-01 | （3s-顺）-苯甲酯-[4-（6-甲基-2，5-二酮-3-吗啉基）丁基]-氨基甲酸的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1687039A CN1687039A (zh) | 2005-10-26 |
| CN100395240C true CN100395240C (zh) | 2008-06-18 |
Family
ID=35305081
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2005100248258A Expired - Fee Related CN100395240C (zh) | 2005-04-01 | 2005-04-01 | （3s-顺）-苯甲酯-[4-（6-甲基-2，5-二酮-3-吗啉基）丁基]-氨基甲酸的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100395240C (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0086613A1 (en) * | 1982-02-08 | 1983-08-24 | Ethicon, Inc. | Copolymers of p-dioxanone and 2,5-morpholinediones and surgical devices formed therefrom having accelerated absorption characteristics |
| JPH08225552A (ja) * | 1995-02-21 | 1996-09-03 | Meiji Seika Kaisha Ltd | モルホリンジオン誘導体の製造法 |
-
2005
- 2005-04-01 CN CNB2005100248258A patent/CN100395240C/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0086613A1 (en) * | 1982-02-08 | 1983-08-24 | Ethicon, Inc. | Copolymers of p-dioxanone and 2,5-morpholinediones and surgical devices formed therefrom having accelerated absorption characteristics |
| JPH08225552A (ja) * | 1995-02-21 | 1996-09-03 | Meiji Seika Kaisha Ltd | モルホリンジオン誘導体の製造法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1687039A (zh) | 2005-10-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1039125C (zh) | 脒基苯丙氨酸衍生物的制备方法 | |
| TW200404058A (en) | Chemical compounds | |
| Zhou et al. | Preparation of poly (L-serine ester): a structural analog of conventional poly (L-serine) | |
| JP2009504885A (ja) | コポリマー−１の製造方法 | |
| CN105753888B (zh) | 一种游离态依度沙班的制备方法 | |
| WO2000050415A1 (fr) | Procede de preparation de carbonate de glycerol | |
| CN101463075A (zh) | N(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的制备方法 | |
| CN110194724A (zh) | 一种含有二苯甲烷结构的化合物及其应用 | |
| CN100395240C (zh) | （3s-顺）-苯甲酯-[4-（6-甲基-2，5-二酮-3-吗啉基）丁基]-氨基甲酸的合成方法 | |
| Tanaka et al. | Studies on 2-aziridinecarboxylic acid. IV. Total synthesis of actinomycin D (C1) via ring-opening reaction of aziridine. | |
| Kikkawa et al. | Cationic polymerization of vinyl monomers with latent initiators, 3. 1‐(p‐methoxybenzyl) tetrahydrothiophenium hexafluoroantimonate as a new potent cationic initiator | |
| CN104592081B (zh) | 一种氨曲南主环的合成方法 | |
| CN103087148A (zh) | 一种n-(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的合成方法 | |
| CZ288529B6 (cs) | Cyklické aminokyseliny, způsob výroby jejich D- a L-enantiomerů a meziprodukty pro jejich výrobu | |
| Imogaï et al. | Stereocontrolled synthesis of α, α-disubstituted α-aminoaldehydes and α-aminoacids using a [3, 3] allylic trichloracetimidate rearrangement | |
| CN104628998B (zh) | 一种手性荧光自分类聚合双官能团引发剂及其制备方法及其应用 | |
| CN110041300A (zh) | 一种医药中间体化合物及其合成方法 | |
| Visser et al. | Poly (iminomethylenes). 21. Synthesis of copolymers of isocyanides derived from alanylserine and alanylhistidine | |
| CN107903303B (zh) | 一种环肽Alaptide的液相合成方法 | |
| JP2888991B2 (ja) | Ｎα−２−（４−ニトロフェニルスルフォニル）エトキシカルボニル−アミノ酸 | |
| WO2006080401A1 (ja) | フッ素化プロリン誘導体の製造方法 | |
| ZA200401083B (en) | New mandelic and derivatives and their use as thrombin inhibitors. | |
| CN108084438A (zh) | 一种苯基t10笼型倍半硅氧烷及其合成方法与应用 | |
| CN113912672A (zh) | 一种二肽二氨基丁酰苄基酰胺的合成方法 | |
| Voyer et al. | Enantioselective synthesis of phenylglycines using (−) sparteine• s-BuLi complex |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20080618 Termination date: 20140401 |