CN1686370A - 一种治疗儿童抽动症的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是一种治疗儿童抽动症的药物及其制备方法，其特点是以熟地黄、天麻为君药，龙胆草、龟板、钩藤、生龙骨为臣药，僵蚕、青礞石、法半夏为佐药，诸药混合，通过煎煮、浓缩、造粒等步骤得到颗粒状药物，本发明的药物具有滋阴补肾、平肝熄风、化痰宁神之功效，对于治疗儿童抽动－秽语综合症有显著的疗效，通过临床统计，有效率达92％，治愈率73％。

Description

一种治疗儿童抽动症的药物及其制备方法

技术领域

本发明是用于治疗儿童抽动—秽语综合征的药物。

背景技术

儿童抽动秽语综合征是近年来逐渐增多的一种小儿神经精神疾病，大多数起病于2-15岁之间，临床上主要表现为患儿身体的某一部位肌肉(如面部、头颈、四肢、或躯干等)不自主的抽动或伴有喉部的发声异常为特征的一种综合症，其症状反复，如不自主的眨眼、皱眉、耸鼻、张嘴、摆头、扭颈、动肩、甩手、挺腹或喉部发出“吭吭”的声音等。在临床上的患者多属肾阴亏损、肝风内动型为多见，有注意力不集中和小动作多的表现。1885年法国医生George Gilles de la Tourette报告9例病例，并作出了详细描述。100多年来，其病因始终未明。近期的研究还表明，儿童抽动障碍的发生与免疫功能紊乱也有一定的关系。目前，此种疾病常用的药物治疗有西药氟呱啶醇、呱迷清、泰必利等。但他们对部分病人仍达不到预期的满意效果，有些病人则因难以耐受药物的副作用而影响治疗效果。目前中药也有一些报导，如专利号为01104315.6专利，虽然能治疗儿童抽动症，但其配方中含有清半夏和乌梢蛇中药，而清半夏有毒性，乌梢蛇是国家保护类动物。

发明内容

本发明的目的是克服已有技术的缺点，提供一种便于服用、安全、副作用小用于治疗儿童抽动—秽语综合征的药物。

实现本发明目的的主要技术方案：采用熟地黄、天麻为“君”药，龙胆草、龟板、钩藤、生龙骨为“臣”药，僵蚕、青礞石、法半夏为“佐”药，诸药配合，通过煎煮、浓缩、造粒等步骤制成。

本发明的药物由下列组分制成(以重量份数计)：

天麻2-6份、熟地黄3-9份、龙胆草2-5份、龟板2-5份、钩藤2-5份、生龙骨8-13份、僵蚕2-5份、青礞石5-9份、法半夏2-6份。

本发明的药物的制备方法包括如下步骤：

(1).取天麻加75％乙醇回流提取三次，每次1小时，每次乙醇加入量为天麻量的6倍，三次提取液经过滤后合并，然后回收乙醇并浓缩至50℃相对密度为1.20，得到浸膏A；

(2).取钩藤、僵蚕加60％乙醇回流提取三次，每次1.5小时，每次乙醇加入量为钩藤和僵蚕量的8倍，将三次提取液经过滤后合并，然后回收乙醇并浓缩至50℃相对密度为1.20，得到浸膏B；

(3).先将龟板、生龙骨、青礞石加水煎煮1小时后，加入水量高于药面3-5cm，然后加入熟地黄、龙胆草、法半夏三味中药，煎煮三次，每次1小时，三次滤液合并浓缩至50℃相对密度为1.05，滤夜中加乙醇使含醇量达60％，冷藏24小时，然后回收乙醇并浓缩至50℃相对密度为1.20，得到浸膏C；

(4).将浸膏A、B、C混合，然后加入甜菊素和糊精，混匀，经喷雾造粒即得到颗粒状药物，最后分装即可。

本发明的优点：

对儿童“抽动—秽语综合征”，祖国医学认为：小儿为稚阴稚阳之体，脏俯柔弱，气血未充，肾中精气尚未旺盛—“肾常虚”，发育迅速，脾胃负担较成人相对为重，加之乳食不知自节，择食不辨优劣，易致脾胃损伤，化湿生痰，致使肾阴不足，肝风内动，风痰阻闭，拢乱心神，故心神涣散，注意力不集中等，因此本发明采用中医学“君、臣、佐、使”原理，从其治疗效果与不良反应少等方面，表现出不少的优势，它大大弥补了现代西医治疗上的不足，进一步丰富了我们医学界对本病的治疗内容，提高了疗效，并对已有技术(专利号为01104315.6)进行改进。本发明应用滋阴补肾、平肝熄风、化痰宁神的治疗法则配合的药方，君药：天麻具有镇静、抗惊厥、镇痛等作用，熟地黄具有补血、延缓衰老等作用，对中枢神经系统也有较明显的镇静作用；臣药：除了龙胆草、龟板、生龙骨外，还有钩藤，龙胆草具有镇静作用，龟板具有滋阴潜阳、益肾强骨、补血养心的功效，钩藤具有清热平肝、息风定惊的功效，其中钩藤可替代已有技术中受国家动物保护的乌梢蛇。生龙骨具有安神、固涩功效，属于重镇安神药；佐药：僵蚕具有祛风定惊、化痰散结的功效，青礞石具有坠痰下气，平肝镇惊的功效，法半夏具有燥湿化痰的功效，且无毒性，其中法半夏替代已有技术中有毒性的清半夏。诸药配合，主治肾阴亏损、肝风内动型儿童—秽语综合征。经过十几年临床统计，本发明的药物有效率达92％，治愈率73％，而且安全无毒性。本发明的药物服用方法：每日2次，每次1-2袋(每袋6g)，根据病情严重程度，可服用1-4个疗程，每个疗程30天。

此外，已有工艺根据处方十味药中只有一味药醇提两次后与其余的九味药合并水提，浓缩制粒，每袋规格8g，原处方中的很多药材出膏率较高，此工艺比较粗糙，杂质较多，存在日服用剂量大的问题；本发明工艺根据处方九味中有三味药醇提三次，其余的六味药水提醇沉，更多提取有效成份，除去了杂质，现工艺制剂，每袋规格6g，根据质量考察稳定性好，吸收快，便于贮存，口服用量减少，口感更好，更适合儿童服用。

本发明经过药理毒理研究，研究过程如下：

一、本发明药物的主要药效学研究

(一)、本发明药物以亚氨基二丙腈(IDPN)是一种具有多种作用的中枢神经毒素，50年代以后就应用于神经病理学的研究，它可以引起脑干及中脑处核团“轴突气球样变”，还可以损害前庭蜗细胞从而导致动物异常旋转行为的产生。1982年，Bruce I Diamond首先在国际上创立了拟抽动症(TS)的动物模型：模型大鼠会产生头、颈部不自主摇摆、眨眼、无意识张口行为及躯体异常旋转的行为学表现，与临床TS病人近似。

本研给予雄性SD大鼠IDPN150mg/kg/日连续腹腔注射7天后，可见模型组大鼠出现明显的眨眼、张口等无意识行为，头向后仰、左右摇摆，步态蹒跚，身体向一侧倾倒，伴有明显的不自主放置行为，与临床TS病人近似。应用攀网实验测定动物协调运动能力。模型组大鼠协调性较正常对照组明显降低，表现为抓杆不稳，动作较为僵化，易于跌落。但模型组大鼠纹状体内多巴胺(DA)的含量与对照组相比无明显差异。模型组大鼠外周血T淋巴细胞亚群CD8比例较正常对照组有所升高。

本发明的药物用药组自造模当日起，小、中、大剂量组分别给予本发明的药物4.5g/kg、9g/kg、18g/kg，连续灌胃3周。本发明药物的用药组大鼠的步态较模型大鼠明显改善，其不自主旋转圈数较模型大鼠减少；运动协调性增加，攀网时间较模型组显著增加；纹状体内的DA的含量较模型组显著降低；外周血T淋巴细胞亚群中CD8的比例较模型组显著降低。

(二)本发明药物对苯丙模型小鼠的药理作用

苯丙胺为一种促多巴胺释放剂，可以引起模型动物纹状体内多巴胺含量升高，从而导致动物自主活动增强，这与临床病人多动的表现相一致。

本研究中，给予雄性昆明种小鼠腹腔注射苯丙胺5mg/kg，模型小鼠出现自主活动增多、好斗、易激惹；纹状体内多巴胺(DA)含量较对照组明显升高，其代谢产物-DOPAC和HVA的含量都明显降低。

本发明的药物用药组分别给予本发明药物5g/kg、15g/kg、45g/kg，灌胃3周后腹腔注射苯丙胺5mg/kg。本发明药物用药组小鼠较模型组安静，活动数减少，兴奋性较低；纹状体内DA的含量也较模型组显著降低。

(三)、本发明药物对阿朴吗啡型小鼠的药理作用

阿朴吗啡为多巴胺受体激动剂，较大剂量应用可以引起模型动物自主活动增加并影响动物边缘系统，使其出现特殊的攀爬行为。

本研究给予雄性昆明种小鼠颈部皮下注射朴吗啡1mg/kg，模型组小鼠出现特殊的攀爬行为：四肢均攀附于垂直的铁丝网笼栏杆上，很少回到笼底，此种行为可持续60分钟。

本发明的药物用药组小鼠分别给予本发明药物7.5g/kg、15g/kg、30g/kg，灌胃3周后颈部皮下注射阿朴吗啡1mg/kg，在测定20分钟后，本发明药物用药组小鼠在测定笼中上下活动，行为趋近正常。

二、本发明药物急性毒性实验

ICR小鼠20只，雌雄各半，体重18±2g。小鼠禁食16小时，按443.2g生药/kg分两次灌胃给药(相当于临床用药量295.47倍)。经7天的连续观察，动物的自主活动、精神状态、呼吸、饮食及排泄等情况均正常，无一例死亡。结论：本发明药物的最大耐受量为临床用量的295.47倍。

三、本发明药物长期毒性实验

VAF级Wistar大鼠100只，体重80-100g，将大鼠按体重随机分为4组，即正常对照组，大剂量组75g生药/kg，中剂量组37.5g生药/kg，小剂量组18.75g生药/kg，分别相当于临床用药量的50倍，25倍及12.5倍。每组24只，雌雄各半，每天灌胃给药2次，每次15ml/kg，连续3个月。

结果：

一般状况：本发明药物大、中、小三个剂量组给药3个月及恢复期后，各族动物的精神状态、自主活动、身体发育、体重增长及进食情况基本正常。

凝血时间及血液学：各组动物在连续给药3个月后，大鼠凝血时间未见明显影响。血液学显示，大剂量组雌性大鼠红细胞(RBC)、血球比积(HCT)、血红蛋白(HGB)较空白对照组偏低，白细胞(WBC)偏高，中剂量组雌性大鼠红细胞(RBC)、血球比积(HCT)、血红蛋白(HGB)较空白对照组偏低，平均红细胞血红蛋白(MCH)偏高，小剂量组雌性大鼠红细胞(RBC)、血球比积(HCT)较空白对照组偏低，平均红细胞血红蛋白(MCH)偏高。恢复期后，仅中剂量组雌性大鼠的白细胞(WBC)较空白对照偏低，其他各剂量组的诸项血液学指标均未见明显改变。以上变化均属正常值范围内的波动，与药物毒性无密切相关性。

血液生化学：在连续给药3个月后，大剂量组雄性大鼠谷草转氨酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌肝(Cr)较空白对照组偏低，甘油三酯(TG)较空白对照组偏低，白蛋白(ALB)较空白对照组偏高，中剂量组雌性大鼠肌肝(Cr)、总胆红素(TBIL)较空白对照组偏高；小剂量组雌性大鼠甘油三酯(TG)较空白对照组偏低，小剂量雄性大鼠谷草转氨酶(AST)较空白对照组偏低，白蛋白(ALB)偏高；恢复期后，大剂量组雄性大鼠甘油三酯(TG)较空白对照组偏高，中剂量组雄性大鼠谷草转氨酶(AST)较空白对照组偏低，总胆固醇(CHO)、甘油三酯(TG)较空白对照组偏高。以上变化均属正常值范围内的波动，与药物毒性无密切相关性。

脏器解剖：本发明药物大、中、小三个剂量组动物的诸脏器颜色红润、形态正常，脏器重量与脏器指数等数值均在正常范围内。

病理组织学：大体解剖及病理组织学检验所见，各实验组均未见明显中毒性病理改变，与对照组相近。

结论：

大鼠经本发明的治疗抽动症的药物灌胃3个月后，通过血液学、血液生化学及病理组织学检查，未发现因长期大剂量服用该药所引起的药物蓄积性毒性反应；通过2周恢复期观察，未发现任何延迟出现的毒性反应。

结论：

本发明的治疗抽动症的药物对于IDPN致拟TS模型大鼠、苯丙胺模型及阿朴吗啡致抽动小鼠模型在行为学、神经生化改变等方面都具有良好的改善作用，短期大剂量(相当于临床用药量295.47倍)应用未见毒性反应，长期应用亦无毒性作用。由此可见本发明的治疗抽动症的药物是一个相对安全的药物。

具体实施方式

下面用实例进一步说明本发明的特点：

实例1-3

实例1-3的配方见附表1。

具体制备过程：将天麻加75％乙醇回流提取三次，回收乙醇后得到浸膏A；钩藤、僵蚕加60％乙醇回流提取三次，回收乙醇后得到浸膏B；龟板、龙骨、青礞石先煎煮1小时，加入熟地黄等三味，煎三次，将三次煎煮液过滤、混合，加入乙醇，回收乙醇后得到浸膏C；将浸膏A、B、C混合后加入甜菊素、糊精，混匀，再经喷雾造粒机造粒，共制成1000g，分装(每袋6g)即得到所需的产品。

实例4

本实例是从十几年来临床中摘录的15个病例治疗情况。

(1)兰XX，男，9岁，1990年9月20日就诊。5岁时，有一次因背唐诗时口齿不清，被爸爸生气大声斥责，一个巴掌打在脸上，从此小兰落下了爱眨眼的毛病，一紧张就不停地眨眼。几年过去了，小兰的毛病不断加重，有时挤眉弄眼，有时耸肩咳嗽，甚至在课堂上也控制不住地咳嗽并发出一些怪声，少睡多梦，舌质正常，苔薄白，脉虚弦，属暴受惊恐型的抽动秽语综合征，服用本发明治疗抽动症的药物5个月后痊愈。随访三年未见复发。

(2)程XX，男，7岁，1990年10月26日就诊。患儿不自主张嘴，摇头，腹部肌肉抽动，喉中发声近2年，曾在当地医院诊为抽动秽语综合征，给予泰必利等西药治疗病情未得到控制，并出现身体发胖及嗜睡等副作用，患儿喜肉食，睡卧不安，烦躁口渴，舌质红，苔厚腻，脉弦滑，经诊断属痰火内扰型抽动症，服用本发明治疗抽动症的药物4个月后痊愈。随访3年一切正常。

(3)刘XX，男，8岁，1992年5月25日就诊。6岁时出现眨眼，颈部抽动，在当地医院查脑电图正常，诊为抽动症，服用西药治疗有缓解，但反复性强。就诊时患儿以摇头，耸肩为主，抽动频繁有力，不时喊叫，性情急躁易怒，头痛，面红目赤，大便干，小便黄，舌质红，苔薄黄，脉弦数洪大有力，经诊断属肝风内动型抽动秽语综合征。服用本发明治疗抽动症的药物3个月后病情明显好转，抽动频率减轻，脾气改善，继服2个月巩固后痊愈。随访2年未发生反弹。

(4)朱XX，男，10岁，1993年9月8日就诊。4年前出现轻微的挤眼、撅嘴，未引起家长注意，后来则较为频繁，出现扭脖、说脏话，情绪激动或紧张时加重。就诊时患儿形体憔悴，疲惫，手足心热，头晕口渴，大便秘结，舌质红少津，苔少，脉细数，经诊断属肝肾阴虚型抽动秽语综合征，服用本发明治疗抽动症的药物3个月后，12月份复诊，症状明显缓解，未见服药不良反应，继续治疗1疗程后，症状基本消失。随访3年未见复发。

(5)郁XX，女，9岁，1994年6月22日就诊。出现抽动症状半年，不定期反复发作，抖手，踢腿，喉中有痰，时时作响发出怪叫声，曾用中药治疗，症状减轻但有反复，患儿面黄疲惫，食欲不振，脉细弦无力，经诊断属脾虚肝旺型的抽动秽语综合征，服用本发明治疗抽动症的药物4个月后复诊，症状明显缓解，巩固2个月后痊愈。随访2年没有出现反复。

(6)张XX，男，7岁，1995年5月15日就诊。在幼儿园大班出现抽动，服用泰必利后症状基本消失，由于看电视频繁又出现反复，就诊时以眨眼，咧嘴为主，任性，急躁，诊见舌苔薄白，脉滑，诊为多发性抽动症。服用本发明治疗抽动症的药物3个月后，抽动频率减少，任性也有所好转，继服2个月后状消失。随访2年未发现反复。

(7)郝XX，女，10岁，1996年4月15日就诊。一年前出现挤眼面肌抽动，经眼科处理无效，在当地服用中药有效，但感冒后又复发，有时“吭吭”，尿频(入睡前较明显)，胆子小，舌质红，苔少，脉细，诊断为抽动症，服用本发明治疗抽动症的药物2个月病情好转，尿频现象消失，又巩固3个月后症状消失。随访2年无反复出现。

(8)田XX，男，12岁，1997年6月11日就诊。2年前出现努嘴，点头，清嗓子，喊叫大笑，烦躁易怒，注意力不集中，曾服用氟呱啶醇和安坦治疗有所好转，但停药后又复发，诊见口干口苦，耳鸣多梦，舌边红，苔黄腻，脉滑数，诊断为抽动秽语综合征，服用本发明治疗抽动症的药物3个月后症状好转，继又巩固治疗3个月后停药。随访3年没有复发。

(9)林XX，女，11岁，1998年8月20日就诊。3年前有眨眼、摇头，继而又出现踢腿，伴有清嗓音，反复出现，无法自控，曾在各地经多次中西医治疗均未好转，患儿体瘦易怒，饮食不均，口干口臭，多动健忘，舌边红，苔黄腻，脉滑，属肝阳上亢，痰火上扰，诊断为抽动秽语综合征，服用本发明治疗抽动症的药物3个月症状好转，大部分抽动症状已消失，继服3个月后停药观察。随访3年中未出现复发。

(10)胡XX，男，13岁，1998年9月7日就诊。从上学时发现注意力不集中，而且逐渐加重，好说话，好动东西，控制不住。最近一年发现点头、挤眉、扭脖子、耸肩反复出现，无法自控。患儿固执易怒，口干口臭，舌边红脉滑，舌苔黄腻，尿黄，饮食不匀，珍断为多发性抽动症。服用本发明治疗抽动症的药物3个月治疗，抽动症状消失，也能安心学习，成绩逐渐上升，继又巩固3个月后停药。随访3年没有复发。

(11)王XX，男，10岁，1999年4月12日来就诊。3年前出现摇头、肢体扭动，伴喊叫声，无法自控，交替出现，反复发作。并有情绪障碍，行为紊乱，学习困难，多方治疗无效，就诊时抽动频率较多，日发作30-40次，诊见易怒固执，五心烦热，健忘，舌红，脉数，诊断为抽动秽语综合征。服用本发明治疗抽动症的药物3个月后症状明显好转，情绪有所改善，又服3个月后停药。随访3年无复发。

(12)陈XX，女，9岁，1999年5月24日来初诊。患者4个月前，出现面部肌肉抽动，舌边红，脉弦紧，诊为多发性抽动症，服用本发明治疗抽动症的药物2个月，症状基本消失，继服1个月后停药，5个月后由于感冒轻微复发，又服用2个月后停药观察。随访3年中未出现反复。

(13)丁XX，男，11岁，2000年6月30日初诊。1年前出现抽动症状，在当要经中医治疗后有所缓解，来诊时主要症状是鼓腮、肩部、颈部抽动，舌质红，唇红，苔少，有少许芒刺，有裂纹，脉数，诊为多发性抽动症。服用本发明治疗抽动症的药物3个月后，抽动症状明显好转，继又巩固2个月后症状全部消失。随访2年未复发。

(14)杨XX，男，10岁，2000年9月12日初诊。2-3年以前出现过躯干部抽动，予服氟呱啶醇和安坦治疗，一个月后症状消失而停药，但不久又复发，出现干咳、耸鼻、张嘴，脾气急躁，胆子大，学习尚好，脉细弦，苔厚白，诊为抽动秽语综合征。服用本发明治疗抽动症的药物3个月后来诊复查，症状基本好转，继服3个月后停药观察。随访3年中没有出现反复。

(15)李XX，男，9岁，2000年10月8日初诊。发现抽动症3年余，就诊时主要以眨眼、努鼻、点头、喉部发声为主，时轻时重，有时遗尿，舌苔薄白，脉滑，诊为抽动秽语综合征。服用本发明治疗抽动症的药物2个月后，抽动症状明显好转，遗尿现象消失，继又服3个月后停药。随访2年中未出现反复。

表1                                 单位：克

药名	实例1	实例2	实例3
				熟地黄天麻龙胆草龟板钩藤生龙骨僵蚕青礞石法半夏	8405044204204201260420840504	7504043753753751100375750404	340304220220220800220640304

Claims (2)

1.一种治疗抽动症的药物，其特征在于组成成分及其重量份数为：

熟地黄3-9份、天麻2-6份、龙胆草2-5份、龟板2-5份、钩藤2-5份、生龙骨8-13份、僵蚕2-5份、青礞石5-9份、法半夏2-6份。

2.权利要求1所述的药物制备方法，其特征在于制备过程包括以下步骤：

(1).取天麻加75％乙醇回流提取三次，每次1小时，每次乙醇加入量为天麻量的6倍，三次提取液经过滤后合并，然后回收乙醇并浓缩至50℃相对密度为1.20，得到浸膏A；

(2).取钩藤、僵蚕加60％乙醇回流提取三次，每次1.5小时，每次乙醇加入量为钩藤和僵蚕量的8倍，将三次提取液经过滤后合并，然后回收乙醇并浓缩至50℃相对密度为1.20，得到浸膏B；

(3).先将龟板、生龙骨、青礞石加水煎煮1小时后，水量高于药面3-5cm，然后加入熟地黄、龙胆草、法半夏三味中药，煎煮三次，每次1小时，三次滤液合并浓缩至50℃相对密度为1.05，滤液中加乙醇使含醇量达60％，冷藏24小时，然后回收乙醇并浓缩至50℃相对密度为1.20，得到浸膏C；

(4).将浸膏A、B、C混合，然后加入甜菊素和糊精，混匀，经喷雾造粒即得到颗粒状药物，最后分装即可。