CN1685041A - 高血压风险的诊断方法 - Google Patents

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Abstract

提供以高精度高预知概率进行的高血压风险诊断。通过包含下面(i)～(iii)的步骤的方法，进行高血压风险的诊断：(i)分析选自已被确认和高血压相关的4个多态性中的2个或2个以上的多态性的步骤；(ii)由上述步骤所得到的多态性信息鉴定核酸样品的基因型的步骤；(iii)由鉴定的基因型预测高血压的遗传风险的步骤。

Description

高血压风险的诊断方法
技术领域
本发明涉及利用与高血压相关的基因的检测方法。具体而言，涉及利用与高血压相关的多个基因的多态性的检测方法以及该方法所使用的试剂盒。可以利用本发明求出高血压的发病风险。
背景技术
高血压是多因素疾病，是由个体的遗传背景以及多种环境因素相互作用而发病的(参考文献1)。由于高血压是冠状动脉疾病、脑卒中、慢性肾病的主要危险因素，因而高血压的预防在社会和公共卫生学方面是重要的。预防高血压的一种方法是鉴定高血压易感性基因。通过连锁分析(参考文献2-4)以及候选基因的关联分析(参考文献5-8)对和高血压相关的染色体上的多个基因座和候选基因群进行了鉴定。尽管到目前为止通过基因组流行病学研究，已报道了血管紧张素原(参考文献5)、α-内收蛋白(α-アデユ—シン)(参考文献6)、G蛋白β3亚单位(参考文献7)、以及β2肾上腺素受体(参考文献8)等基因多态性和高血压病的关系，然而，高血压易感基因仍未被充分鉴定。再者，由于不同人种有着不同的基因组多态性，因此，针对不同种族，构建多态性和高血压之间的关联的数据库很重要。
参考文献
1：Lifton RP，Gharavi AG，Geller DS.Molecular mechanisms of human hypertension.Cell.2001；104：545-556.
2：Xu X，Rogus JJ，Terwedow HA，Yang J，Wang Z，Chen C，NiuT，Wang B，Xu H，Weiss S，Schork NJ，Fang Z.An extreme-sib-pair genomescan for genes regulating blood pressure.Am J Hum Genet.1999；64：1694-1701.
3：Krushkal J，Ferrell R，Mockrin SC，Turner ST，Sing CF，Boerwinkle E.Genome-wide linkage analysis of systolic blood pressure using highly discordant siblings.Circulation.1999；99：1407-141.
4：Rice T，Rankinen T，Province MA，Chagnon YC，Pérusse L，Borecki IB，Bouchard C，Rao DC.Genome-wide linkage analysis of systolicand diastolic blood pressure：the Québec Family Study.Circulation.2000；102：1956-1963.
5：Jeunemaitre X，Soubrier F，Kotelevtsev YV，Lifton RP，Williams CS，Charru A，Hunt SC，Hopkins PN，Williams RR，Lalouel J-M，Corvol P.Molecular basis of human hypertension：role of angiotensinogen.Cell.1992；71：169-180.
6：Cusi D，Barlassina C，Azzani T，Casari G，Citterio L，Devoto M，Gloriso N，Lanzani C，Manunta P，Righetti M，Rivera R，Stella P，Troffa C，Zagato L，Bianchi G.Polymorphisms of a-adducin and salt sensitivity in patients with essential hypertension.Lancet.1997；349：1353-1357.
7：Siffert W，Rosskop D，Siffert G，Busch S，Moritz A，Erbel R，Sharma AM，Ritz E，Wichmann H-E，Jakobs KH，Horsthemke B.Association of a human G-protein b3 subunit variant with hypertension.Nat Genet.1998；18：45-48.
8：Bray MS，Krushkal J，Li L，Ferrell R，Kardia S，Sing CF，Turner ST，Boerwinkle E.Positional genomic analysis identifies the b2-adrenergic receptor gene as a susceptibility locus for hypertension.Circulation.2000；101：2877-2882.
发明内容
如上所述，到目前为止已进行了为数众多的基因多态性和高血压之间的关联分析。但是，多数研究就其意义来说并未取得一定的结论。其主要原因在于，多数研究中的对象群体的样本量不够，以及除基因多态性之外环境因素在人种间也存在差异。进而，例如即使和高血压之间的关联得到了论证，在大规模群体的分析中，相对危险度(优势比)一般也较低。
鉴于上述背景，本发明目的在于提供以高精度和高预知概率诊断高血压风险基因的手段，为高血压的一次预防做贡献。
本发明人为达到上述目的，利用多种公共数据库，挑选出71个被推测为和冠状动脉硬化、冠状动脉痉挛、高血压、糖尿病、高脂血症等相关的基因，并围绕预想的和基因功能变化相关，从中选择了112种多态性。接着，就心肌梗塞445例和对照464例，进行了这71个基因112种多态性和心肌梗塞的关联分析，结果发现，男性19例、女性18例的单核苷酸多态性(SNP：single nucleotide polymorphism)和心肌梗塞发病相关(Yamada Y，Izawa H，Ichihara S，等Predictionof risk of myocardial infarction from polymorphisms in candidategenes.N Engl J Med.in press.)，这些多态性群中也包含高血压的候选基因。因此，就这些SNP和高血压的关联进行了大规模的关联分析。其结果是，在男性4例、女性4例中成功鉴定了和高血压相关的SNP。进而，采用多因素logistic回归分析的逐步向前选择法(stepwise forward selection method)，将这些多态组合进行分析，显示最大相对危险度在男性为5.34，女性为46.86，在过去所报道的关联分析中，其相对危险度最大。由该结果可知，如果从这些SNP中选择多个SNP，并将各SNP的分析结果组合使用，就可以进行可靠性高、预知概率高的高血压风险诊断。本发明基于上述见解所成，提供以下构成。
[1]包含下述步骤(a)的检测核酸样品的基因型的方法，(a)对核酸样品的选自下述(1)～(4)中的2种或2种以上多态性的分析步骤，
(1)糖蛋白1a基因的第1648位碱基的多态性，
(2)趋化因子受体2基因的第190位碱基的多态性，
(3)载脂蛋白C-III基因的第1100位碱基的多态性，以及
(4)G蛋白β3亚单位基因的第825位碱基的多态性。
[2]包含下述步骤(b)的检测核酸样品基因型的方法，
(b)对核酸样品的选自下述(5)～(8)中的2种或2种以上多态性的分析步骤，
(5)肿瘤坏死因子α基因的第-850位碱基的多态性，
(6)肿瘤坏死因子α基因的第-238位碱基的多态性，
(7)胰岛素受体底物1基因的第3494位碱基的多态性，以及
(8)糖蛋白1bα基因的第1018位碱基的多态性。
[3]包含下述步骤(i)～(iii)的高血压风险的诊断方法，
(i)对分析核酸样品的选自下述(1)～(4)中的2种或2种以上多态性的分析步骤，
(1)糖蛋白1a基因的第1648位碱基的多态性
(2)趋化因子受体2基因的第190位碱基的多态性，
(3)载脂蛋白C-III基因的第1100位碱基的多态性，以及
(4)G蛋白β3亚单位基因的第825位碱基的多态性；
(ii)由上述步骤所得到的多态性信息鉴定核酸样品的基因型的步骤；以及
(iii)由所鉴定的基因型求出高血压遗传风险的步骤。
[4]包含下述步骤(iv)～(vi)的高血压风险的诊断方法，
(iv)对核酸样品选自下述(5)～(8)中的2种或2种以上多态性的分析步骤，
(5)肿瘤坏死因子α基因的第-850位碱基的多态性，
(6)肿瘤坏死因子α基因的第-238位碱基的多态性，
(7)胰岛素受体底物1基因的第3494位碱基的多态性，以及
(8)糖蛋白1bα基因的第1018位碱基的多态性；
(v)由上述步骤所得到的多态性信息鉴定核酸样品的基因型的步骤；以及
(vi)由所鉴定的基因型求出高血压遗传风险的步骤。
[5]含有选自下述(1)～(4)中的2种或2种以上核酸的基因型检测用试剂盒，
(1)用于分析糖蛋白1a基因的第1648位碱基的多态性的核酸，
(2)用于分析趋化因子受体2基因的第190位碱基的多态性的核酸，
(3)用于分析载脂蛋白C-III基因的第1100位碱基的多态性的核酸，以及
(4)用于分析G蛋白β3亚单位基因的第825位碱基的多态性的核酸。
[6]含有选自下述(5)～(8)中的2种或2种以上核酸的基因型检测用试剂盒，
(5)用于分析肿瘤坏死因子α基因的第-850位碱基的多态性的核酸，
(6)用于分析肿瘤坏死因子α基因的第-238位碱基的多态性的核酸，
(7)用于分析胰岛素受体底物1基因的第3494位碱基的多态性的核酸，以及
(8)用于分析糖蛋白1bα基因的第1018位碱基的多态性的核酸。
[7]将选自下述(1)～(4)中的2种或2种以上核酸固定在不溶性支持体上所形成的固定化核酸，
(1)用于分析糖蛋白1a基因的第1648位碱基的多态性的核酸，
(2)用于分析趋化因子受体2基因的第190位碱基的多态性的核酸
(3)用于分析载脂蛋白C-III基因的第1100位碱基的多态性的核酸，以及
(4)用于分析G蛋白β3亚单位基因的第825位碱基的多态性的核酸。
[8]将选自下述(5)～(8)中的2种或2种以上核酸固定在不溶性支持体上所形成的固定化核酸，
(5)用于分析肿瘤坏死因子α基因的第-850位碱基的多态性的核酸，
(6)用于分析肿瘤坏死因子α基因的第-238位碱基的多态性的核酸，
(7)用于分析胰岛素受体底物1基因的第3494位碱基的多态性的核酸，以及
(8)用于分析糖蛋白1bα基因的第1018位碱基的多态性的核酸。
附图说明
图1是实施例中的关联分析筛选中所研究的112种基因多态性的总结表；
图2同样是实施例中的关联分析筛选中所研究的112种基因多态性的总结表；
图3是实施例中的用于鉴定基因型的引物(从上开始，序列号分别为16、17、18、14、15、11、12、13、8、9、10、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30)以及探针(从上开始，序列号分别为31、32、33、34)以及其它条件的总结表。图中，FITC表示异硫氰酸荧光素，TxR表示德克萨斯红(Texas Red)，Biotin表示生物素；
图4是实施例中的关联分析中所研究的单核苷酸多态性的总结表；
图5是实施例中的关联分析中，作为对象的男性1107例和女性833例的背景资料的总结表，其中，年龄、体重指数、收缩期血压、扩张期血压、血清肌酸酐的各数据以平均值±标准差表示，表中*1表示P＜0.0001，2表示P＜0.001，*3表示P＜0.01；
图6是关联分析中作为对象的基因多态性和多因素logistic回归分析结果的总结表，各SNP中低方的P值以黑体表示；
图7是显示就和高血压相关的某种基因多态性而言，基因型的分布图；
图8是显示对和高血压相关的某种基因多态性进行多因素logistic回归分析的逐步向前选择法的结果的表；
图9是显示用男性中的4种组合基因多态性，进行高血压遗传风险诊断的结果的表；
图10是显示用女性中的4种组合基因多态性，进行高血压遗传风险诊断的结果的表；
图11是表示高血压风险诊断中的累积相对危险度和单核苷酸多态性的关系的图。(A)表示在男性中的关系，(B)表示在女性中的关系。(A)中的各SNP分别是：SNP1：GP1a(1648A→G)多态性，SNP2：CCR2(190G→A)多态性，SNP3：ApoC-III(1100C→T)多态性，SNP4：GPβ3(825C→T)多态性。(B)中的各SNP分别是：SNP1：TNFα(-850C→T)多态性，SNP2：TNFα(-238G→A)多态性，SNP3：IRS-1(3494G→A)多态性，SNP4：GP1bα(1018C→T)多态性。
具体实施方式
本发明的第一方面涉及核酸样品的基因型的检测方法，它的一种实施方式的特征在于，包含分析选自下面(1)～(4)中的2种或2种以上多态性的步骤。它的另一种实施方式的特征在于，包含分析选自下面(5)～(8)中的2种或2种以上多态性的步骤。此外，通过由以上步骤的结果所得到的多态性信息鉴定核酸样品的基因型，可以求得高血压遗传风险。
(1)糖蛋白1a(Glycoprotein 1a)基因的第1648位碱基的多态性：1648A→G(以下，也称作“GP1a(1648A→G)多态性”)
(2)趋化因子受体2(Chemokine receptor 2)基因的第190位碱基的多态性：190G→A(以下，也称作“CCR2(190G→A)多态性”)
(3)载脂蛋白C-III(apolipoprotein C-III)基因的第1100位碱基的多态性：1100C→T(以下，也称作“ApoC-III(1100C→T)多态性”)
(4)G蛋白β3亚单位(G-protein β3 subunit)基因的第825位碱基的多态性：825C→T(以下，也称作“GPβ3(825C→T)多态性”)
(5)肿瘤坏死因子α(Tumor necrosis factor-α)的基因的第-850位碱基的多态性：-850C→T(以下，也称作“TNFα(-850C→T)多态性”)
(6)肿瘤坏死因子α(Tumor necrosis factor-α)的基因的第-238位碱基的多态性：-238G→A(以下，也称作“TNFα(-238G→A)多态性”)
(7)胰岛素受体底物1(Insulin receptor substrate-1)基因的第3494位碱基的多态性：3494G→A(以下，也称作“IRS-1(3494G→A)多态性”)
(8)糖蛋白1bα(Glycoprotein 1bα)基因的第1018位碱基的多态性：1018C→T(以下，也称作“GP1bα(1018C→T)多态性”)
以上1648A→G等标记代表该碱基号位置的多态性是由箭头前面或后面的碱基所代表的2个基因型构成。
各基因中的碱基号是以公共数据库GenBank(NCBI)中所登记的公知序列为基准来标示的。此外，在序列号1的碱基序列(登录号X17033M28249：人整合蛋白α-2亚单位mRNA)中，第1648位碱基相当于糖蛋白1a基因的1648位碱基。同样地，在序列号2的碱基序列(登录号U95626：Homo sapiens ccr2b(ccr2)，ccr2a(ccr2)，ccr5(ccr5)和ccr6(ccr6)基因，完整cds，和乳铁结合蛋白基因，部分cds，完整序列(但是，序列号2的序列是指截止到第50,000位碱基的序列))中，第46295位碱基相当于趋化因子受体2基因的190位碱基；在序列号3的碱基序列(登录号XO1392：人载脂蛋白CIII基因和apoAI-apo CIII基因间)中，第1100位碱基相当于载脂蛋白C-III基因的1100位碱基；在序列号4的碱基序列(登录号M31328：人鸟嘌呤结合蛋白基因-3单位mRNA，完整cds.)中，第831位碱基相当于G蛋白β3亚单位基因的825位碱基；序列号5的碱基序列(登录号L11698：人肿瘤坏死因子α基因启动子区域)中，第203位碱基相当于肿瘤坏死因子α基因的-850位碱基；序列号5的碱基序列(登录号L11698：人肿瘤坏死因子α基因启动子区域)中，第816位碱基相当于肿瘤坏死因子α基因的-238位碱基；序列号6的碱基序列(登录号S85963：hIRS-1＝大鼠胰岛素受体底物-1同系物[人，细胞系FOCUS，Genomic，6152 nt].)中，第3494位碱基相当于胰岛素受体亚单位1基因的3494位碱基；序列号7的碱基序列(登录号J02940：人血小板糖蛋白1bα链mRNA，完整cds.)中，第524位碱基相当于糖蛋白1bα基因的1018位碱基。
本发明中，“多态性分析”指的是针对分析对象的基因多态性研究核酸样品具有哪个基因型，和研究多态性区域的碱基(碱基序列)同义。典型地，若以GP1a(1648A→G)多态性的分析为例，指的是研究核酸样品中的糖蛋白1a的基因型为AA(1648位碱基在两序列都为A的纯合体)、AG(1648位碱基是A的序列和G的序列的杂合体)、以及GG(1648位碱基在两序列都为G的纯合体)中的哪种。
上述(1)～(4)的多态性，如后述实施例中所显示的那样，被认为是在以日本男性为对象的分析中用于判定高血压遗传风险的特别有效的多态性。因而，以这些多态性为分析对象，在以男性(尤其是日本男性)为受试者时，能够进行高精度和高预知概率的高血压风险的诊断。
同样地，上述(5)～(8)的多态性，如后述实施例中所显示的那样，被认为是在以日本女性为对象的分析中用于判定高血压遗传风险的特别有效的多态性。因而，以这些多态性为分析对象，在以女性(尤其是日本女性)为待检者时，能够进行高精度和高预知概率的高血压风险的诊断。
此处，原则上讲，和分析的多态性的数目的增加成比例，核酸样品的基因型分类更为详细，可以进行预知概率更高的高血压遗传风险诊断。从这些观点看，上述(1)～(4)的多态性中，优选对更多的多态性进行分析来检测基因型。因而，更加优选分析(1)～(4)中的所有多态性。在将3种或3种以下的多态性进行组合来检测基因型时，优选先选择使用后述实施例所示的相对危险度高的多态性。例如若将3种多态性组合使用时，优选相对危险度高的3种多态性，即(2)、(3)和(4)。同样地，例如若将2种多态性组合使用时，优选(2)和(4)。
在对从(5)～(8)的多态性选择的2种或2种以上多态性进行分析的时候，同样地，最优选对全部多态性，即4种多态性进行分析。将3种或3种以下的多态性组合来检测基因型时，优选先选择使用后述实施例所示的相对危险度高的多态性。例如，若将3种多态性组合使用时，优选(5)、(7)和(8)。同样地，若将2种多态性组合使用时，优选(5)和(7)。
分析各基因多态性的方法没有特别限定，例如使用等位基因特异性引物(以及探针)。可以采用利用PCR扩增、并根据荧光或发光分析扩增产物的多态性的方法，利用PCR(聚合酶链式反应)法的PCR-RFLP(限制性片段长度多态性)法、PCR-SSCP(单链构象多态性)法(Orita，M.等，Proc.Natl.Acad.Sci.，U.S.A.，86，2766-2770(1989)等)、PCR-SSO(特异序列寡核苷酸)法、将PCR-SSO法和点杂交法组合而成的ASO(等位基因特异性寡核苷酸)杂交法(Saiki，Nature，324，163-166(1986)等)、或者TaqMan-PCR法(Livak，KJ，Genet Anal，14，143(1999)，Morris，T.等，J.Clin.Microbiol.，34，2933(1996))、Invader法(Lyamichev V等，Nat Biotechnol，17，292(1999))、采用了引物延伸法的MALDI-TOF/MS(matrix)方法(Haff LA，Smirnov IP，Genome Res 7，378(1997))、RCA(循环扩增)法(Lizardi PM等，Nat Genet 19，225(1998))、使用DNA芯片或微阵的方法(Wang DG等，Science 280，1077(1998)等)、引物延伸法、Southern blot杂交法、点杂交法(Southern，E.，J.Mol.Biol.98，503-517(1975))等公知的方法。还可以通过直接测序对分析对象的多态性进行分析。此外，可以将这些方法任意组合进行多态性分析。
核酸样品少的时候，从检测灵敏度和精度方面考虑，优选利用PCR法的方法(例如PCR-RFLP法)进行分析。此外，以PCR法或应用了PCR法的方法等的基因扩增法预先对核酸样品进行扩增(包含核酸样品的部分区域的扩增)后，上述任何分析方法都可适用。
另一方面，分析多个核酸样品时，尤其优选使用等位基因特异性PCR法、等位基因特异性杂交法、TaqMan-PCR法、Invader法、采用引物延伸法的MALDI-TOF/MS(matrix)法、RCA(循环扩增)法、或使用DNA芯片或微阵的方法等在较短时间可以对多个检测对象进行分析的分析方法。
以上方法中，使用各方法所对应的引物或探针等的核酸(本发明中，也称作“多态性分析用核酸”)。作为多态性分析用核酸，可举出，含有与包含分析对象的多态性的基因中含该多态性位点的一定区域(部分DNA区域)互补的序列的核酸。还可举出，含有与包含分析对象的多态性的基因中的含该多态性位点的一定区域(部分DNA区域)互补的序列、并且能够特异性扩增包含该多态性位点的DNA片段的核酸(引物)。作为这样的核酸，例如可以是：在以糖蛋白1a基因的1648位碱基的多态性为分析对象的情况下，含有与1648位碱基为A(腺嘌呤)的糖蛋白1a基因中含1648位碱基的部分DNA区域互补的序列的核酸；或含有于1648位碱基为G(鸟嘌呤)的糖蛋白1a基因中的含1648位碱基的部分DNA区域互补的序列的核酸。
作为多态性分析用核酸的其它的具体例子，可以举出，只有当分析对象的多态性位点为任何基因型时，是为特异性扩增包含该多态性位点的部分DNA区域而设计的核酸对。更为具体些，是为特异性扩增包含该多态性位点的部分DNA区域而设计的核酸对，例如可举出，由正义引物和反义引物所组成的核酸对，其中，上述正义引物可与多态性位点是任意基因型的反义链中包含该多态性位点的部分DNA区域特异性杂交，上述反义引物可与正义链的部分区域特异性杂交。作为这样的核酸对，在以糖蛋白1a基因的1648位碱基的多态性为分析对象时，是为特异性扩增糖蛋白1a基因的包含1648位碱基的部分DNA区域而设计的核酸对，可以是与1648位碱基为A(腺嘌呤)的糖蛋白基因的反义链中包含1648位碱基的部分DNA区域特异性杂交的正义引物、和与正义链的部分区域特异性杂交的反义引物构成的核酸对，或者是与1648位碱基为G(鸟嘌呤)的糖蛋白基因的反义链中的包含1648位碱基的部分DNA区域特异性杂交的正义引物、和与正义链的部分区域特异性杂交的反义引物构成的核酸对。此处，被扩增的部分DNA区域的长度可在适于其检测的范围内适宜地设定，例如50bp～200bp，优选80bp～150bp。更具体些，例如，作为GP1a(1648A→G)多态性分析用核酸引物，可以举出具有如下序列的核酸。此外，以下序列的下划线表示对应于多态性的部分。序列中的N指的是A、T、C和G中的任意一种。
正义引物
GAGTCTACCTGTTTACTATCAAN AA：序列号8，或
GAGTCTACCTGTTTACTATCAAN GA：序列号9
反义引物
ACCAGTACTAAAGCAAATTAAACT：序列号10
同样地，作为CCR2(190G→A)多态性分析用核酸引物，可以举出具有如下序列的核酸：
反义引物
GCAGTTTATTAAGATGAGGN CG：序列号11，或
TTGCAGTTTATTAAGATGAGGN TG：序列号12
正义引物
GGTGCTCCCTGTCATAAATTTGA：序列号13
同样地，作为ApoC-III(1100C→T)多态性分析用核酸引物，可以举出具有如下序列的核酸：
正义引物
CCTTCTCAGCTTCATGCAGG：序列号14
反义引物
GTCTTGGTGGCGTGCTTCA：序列号15
同样地，作为GPβ3(825C→T)多态性分析用核酸引物，可以举出具有如下序列的核酸：
正义引物
TCTGCGGCATCACGTN CG：序列号16，或
TCTGCGGCATCACGTN TG：序列号17
反义引物
GAATAGTAGGCGGCCACTGA：序列号18
同样地，作为TNFα(-850C→T)多态性分析用核酸引物，可以举出具有如下序列的核酸：
反义引物
TCTACATGGCCCTGTCTTN GT：序列号19，或
CTCTACATGGCCCTGTCTTN AT：序列号20
正义引物
CTCTACATGGCCCTGTCTTTAT：序列号21
同样地，作为TNFα(-238G→A)多态性分析用核酸引物，可以举出具有如下序列的核酸：
反义引物
CCCCATCCTCCCTGCTN CG：序列号22，或
CCCCATCCTCCCTGCTN TG：序列号23
正义引物
AGTCAGTGGCCCAGAAGACC：序列号24
同样地，作为IRS-1(3494G→A)多态性分析用核酸引物，可以举出具有如下序列的核酸：
正义引物
GGGCCCTGCACCTCCN GG：序列号25，或
GGGCCCTGCACCTCCN AG：序列号26
反义引物
GGGTAGGCCTGCAAATGCTA：序列号27
同样地，作为GP1bα(1018C→T)多态性分析用核酸引物，可以举出具有如下序列的核酸：
正义引物
CCCAGGGCTCCTGN CG：序列号28，或
CCCCAGGGCTCCTGN TG：序列号29
反义引物
TGAGCTTCTCCAGCTTGGGTG：序列号30
另一方面，作为探针的具体例子，可以举出下面的核酸，
作为ApoC-III(1100C→T)多态性分析用探针
CAGCTTCATGCAGGG CTACA：序列号31，或
CAGCTTCATGCAGGG TTACA：序列号32；
作为TNFα(-850C→T)多态性分析用探针
ACATGGCCCTGTCTTN GTTAAG：序列号33，或
ACATGGCCCTGTCTTN ATTAAG：序列号34；
作为IRS-1(3494G→A)多态性分析用探针
CACCTCCN GGGGCTGCTAG：序列号35，或
CACCTCCN AGGGCTGGTAG：序列号36。
以上核酸引物、核酸探针仅仅是一个例子，若是核酸引物，只要在不阻碍目的扩增反应进行的限度内，若是核酸探针，只要在不阻碍目的杂交反应进行的限度内，都可以是一部分碱基序列发生了改变的核酸。此处的“一部分改变”指的是一部分碱基被缺失、取代、插入和/或添加。发生改变的碱基数例如是1～7个、优选是1～5个、更优选是1～3个。此外，这种改变以在多态性位点对应的碱基以外的区域发生为原则。
根据分析方法，将适宜的DNA片段或RNA片段用作多态性分析用核酸(探针、引物)。多态性分析用核酸的碱基长度只要是使各自的功能可得到发挥的长度就可以了，用于引物时的碱基长度，例如是10～50bp左右，优选是15～40bp左右，更优选是15～30bp左右。
此外，用作引物时，只要可以和扩增对象特异性杂交、可扩增目的DNA片段，对模板序列，也可以有一些错配。用作探针时，同样地，只要和检测对象序列特异性杂交可以进行，对检测对象序列，也可以有一些错配。错配的程度为1～几个，优选为1～5个，更优选为1～3个。
多态性分析用核酸(引物、探针)，可以以磷酸二酯酶法等公知方法合成。此外，有关多态性分析用核酸的设计合成等，可以参考现有的书籍(例如，Molecular Cloning.Third Edition，Cold SpringHarbor Laboratory Press，New York)。
可以将本发明中的多态性分析用核酸可以预标物标记。通过使用这种标记核酸，例如可以将扩增产物的标记量作为指标进行多态性分析。此外，若事先将2种引物以互不相同的标记物标记，根据由扩增产物检测到的标记物和标记量，可以判别核酸样品的基因型，其中，上述2种引物是为分别特异性扩增构成多态性的各基因型的基因中的部分DNA区域而设计的。作为使用这种标记引物的检测方法的具体例子，可以举出如下方法，即，分别以异硫氰酸荧光素和德克萨斯红标记可分别和构成多态性的各基因型的正义链杂交的2种核酸引物(等位基因特异性正义引物)，再以这些标记引物和可特异性与反义链杂交的反义引物扩增包含多态性位点的部分DNA区域，通过测定得到的扩增产物中的各荧光物质的标记量来检测多态性。此外，例如若以生物素标记此处的反义引物，可以利用和生物素以及亲和素的特异结合来进行扩增产物的分离。
作为用于标记多态性分析用核酸的标记物，例如可以举出，32P等放射性同位素、异硫氰酸荧光素、四甲基罗丹明异硫氰酸酯、德克萨斯红等荧光物质；作为标记方法，例如可以举出，使用碱性磷酸酶和T4多聚核苷酸酶的5’末端标记法，使用T4DNA聚合酶或Klenow片段的3’末端标记法，nectranslation、随机引物法(Molecular Cloning，Third Edition，Chapter 9，Cold Spring Harbor Laboratory Press，New York)等。
也可以将上述多态性分析用核酸固定在不溶性支持物上使用。若将用于固定的不溶性支持物事先加工成芯片状、珠状等，则使用这些固定化核酸可以进行更为简便的多态性分析。
核酸样品可以采用从待检者的血液、皮肤细胞、粘膜细胞、毛发等提取、纯化等公知方法进行配制。如果是包含多态性分析对象的基因的核酸，可以使用任意长度的基因组DNA作为核酸样品。此外，并不一定要使用分析对象的全部基因都存在于同一核酸的核酸样品。即，作为本发明的核酸样品，可以使用分析对象的全部基因都存在于一个核酸的核酸样品，或者分析对象的基因分散存在于2个或2个以上核酸的核酸样品。此外，核酸样品中分析对象的基因即使不是完全状态(即，基因全长存在的状态)，只要是至少存在有被分析的多态性位点，也可以是片段或部分的状态。
各基因多态性分析，可以对基因多态性逐个、或多个、或全部同时进行。作为前者的情况，例如，对应于分析对象的多态性的数目，分别注入由待检者得到的核酸样品，分别进行各多态性分析。作为后者的情况，例如，可以采用DNA芯片或微阵进行分析。此外，此处所说的同时并不是仅指分析过程的全部操作同时进行，而是也包含部分操作(例如，核酸扩增操作、探针的杂交或检测)同时进行的情况。
利用分析对象的基因转录产物mRNA也可以进行各基因的多态性分析。例如，从待检者的血液、尿等将作为分析对象的基因的mRNA提取、纯化后，采用Northern blot法(Molecular Cloning，ThirdEdition，7.42，Cold Spring Harbor Laboratory Press，New York)，点印迹法(Molecular Cloning，Third Edition，7.46，Cold SpringHarbor Laboratory Press，New York)，RT-PCR法、使用DNA芯片(DNA排列)的方法等，可以进行以mRNA为初始材料的多态性分析。
进而，针对上述多态性中伴随氨基酸变化的情况，也可以用分析对象的基因的表达产物进行多态性分析。此时，只要是包含多态性位点对应的氨基酸，即使是部分蛋白质、部分肽，也可以作为分析用样品使用。
作为这种使用基因的表达产物进行分析的方法，可以举出，直接分析多态性位点的氨基酸的方法、或利用立体结构变化进行免疫学分析的方法等。作为前者，可以使用众所周知的氨基酸序列分析法(采用了Edman法的方法)。作为后者，可以采取使用了对具有构成多态性的任何基因型的基因表达产物具有特异性结合活性的单克隆抗体或多克隆抗体的ELISA法(酶联免疫吸附定量法)、放射免疫分析、免疫沉降法、免疫扩散法等。
由实施以上说明的本发明的检测方法所得到的多态性信息，可用于高血压的遗传风险诊断。即，本发明包含由以上检测方法得到的多态性信息鉴定核酸样品的基因型的步骤、以及由所鉴定的核酸样品的基因型求得遗传风险的步骤，也提供高血压风险的诊断方法。此处的基因型的鉴定，典型地，是针对检测对象的多态性，鉴定核酸样品的两等位基因分别具有哪个基因型。例如，以GP1a(1648A→G)为检测对象时，典型地，是鉴定核酸样品中的GP1a的基因型是AA(1648位碱基是两等位基因都为A的纯合体)、AG(1648位碱基是等位基因A和等位基因G的杂合体)、以及GG(1648位碱基是两等位基因都为G的纯合体)之中的哪一种。
若考虑后述实施例中所得到的结果，为能够进行高精度和高预知概率的高血压风险的诊断，例如若是GP1a(1648A→G)多态性，则鉴定核酸样品的基因型是GG，还是AA或AG中的哪一种。同样地，若是CCR2(190G→A)多态性，则鉴定是AA，还是GG或GA中的哪一种；若是ApoC-III(1100C→T)多态性，则鉴定是TT，还是CC或CT中的哪一种；若是GPβ3(825C→T)多态性，则鉴定是CT或TT中的哪一种，或者是不是CC；若是TNFα(-850C→T)多态性，则鉴定是TT，还是CC或CT中的哪一种；若是TNFα(-238G→A)多态性，则鉴定是GA或AA中的哪一种，或者是不是GG；若是IRS-1(3494G→A)多态性，则鉴定是GG或AA中的哪一种，或者是不是GG；若是GP1bα(1018C→T)多态性，则鉴定是CT或TT中的哪一种，或者是不是CC。
通过诊断高血压遗传风险，能够预测将来患高血压的倾向程度(容易发病性)，即发病风险(发病脆弱性)，此外，基于所说的基因型客观指标，可进行高血压的确诊或病情的把握。换而言之，采用本发明的诊断方法，可以进行高血压发病风险的评价、患高血压的确诊或症状把握。其中，可以进行发病风险的评价在临床上极其有意义。事先知道发病风险，可以采取适当的预防措施，因而有助于高血压的一次预防。
由本发明的诊断方法所得到的信息，可以用于适当的治疗方法的选择或预后的改善、或患者的QOL(生活质量)的提高、或发病风险的降低等。
通过实施本发明的诊断方法，可以监控高血压的发病风险等。这种监控结果可以认为是，如果确认了某些外部因子(环境因子、药物的给予等)和发病风险等的增加之间的相关关系，则可将该外部因子认定为危险因子，以该信息为基础可谋求发病风险等的降低。
本发明中得到的高血压发病的相关遗传信息可用于高血压的治疗(包括预防处理)。例如，实施本发明的诊断方法的结果是，在分析对象是能增高高血压的发病风险的遗传型时，如果将具有发病风险低的基因型的基因导入到生物体内并使其表达，通过表达该基因，病症的减轻、发病的抑制、发病风险的降低等都是可以期待的。通过导入与具有发病风险高的基因型的基因的mRNA对应的反义链，以抑制该mRNA表达的方法，也可期待同样的治疗效果。
基因或反义链的导入，例如可以通过使用了基因导入用质粒或病毒载体的方法、电穿孔(Potter，H.等，Proc.Natl.Acad.Sci.，U.S.A.81，7161-7165(1984))、超声微泡(Lawrie，A.，等Gene Therapy7，2023-2027(2000))、脂质转染(Felgner，P.L.等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.84，7413-7417(1984))、微注射(Graessmann，M.&Graessmann，A.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.73，366-370(1976))等方法进行。利用这些方法，可以将所希望的基因等直接导入(生物体内法)或间接导入(来自体内法)进体内。
本发明的第二个方面是提供上述本发明的检测方法或诊断方法中所使用的试剂盒(基因型检测用试剂盒或高血压诊断用试剂盒)。这样的试剂盒中包含用于分析选自上述(1)～(4)的多态性中选择2种或2种以上多态性的核酸(多态性分析用核酸)。作为其他的实施方式，可以构建包含用于分析来自上述(5)～(8)的多态性中的2种或2种以上多态性的核酸(多态性分析用核酸)的试剂盒。
多态性分析用核酸被设计为，在适用于该核酸的分析方法(利用使用上述等位基因特异性核酸等的PCR法的方法、PCR-RFLP法、PCR-SSCP、TaqMan-PCR法、Invader法等)中，可以特异性扩增或特异性检测包含分析对象的多态性位点的DNA区域或与其对应的mRNA的引物或探针。以下显示本发明所提供的试剂盒的具体例子。
包含选自下面(1)～(4)中的2种或2种以上核酸的基因型检测用试剂盒，
(1)具有与1648位碱基是A的糖蛋白1a基因中包含1648位碱基的部分DNA区域互补的序列的核酸，或具有与1648位碱基是G的糖蛋白1a基因中包含1648位碱基的部分DNA区域互补的序列的核酸，
(2)具有与190位碱基是G的趋化因子受体2基因中包含190位碱基的部分DNA区域互补的序列的核酸，或具有与190位碱基是A的趋化因子受体2基因中包含190位碱基的部分DNA区域互补的序列的核酸，
(3)具有与1100位碱基是C的载脂蛋白C-III基因中包含1100位碱基的部分DNA区域互补的序列的核酸，或具有与1100位碱基是T的载脂蛋白C-III基因中包含1100位碱基的部分DNA区域互补的序列的核酸，
(4)具有与825位碱基是C的G蛋白β3亚单位基因中包含825位碱基的部分DNA区域互补的序列的核酸，或具有与825位碱基是T的G蛋白β3亚单位基因中包含825位碱基的部分DNA区域互补的序列的核酸。
可以从上面的(1)～(4)所组成的组中选择2种或2种以上核酸构成试剂盒，也可以从(1)～(4)中任意选择2种或2种以上构成组，再从这样的组中选择2种或2种以上的核酸构成试剂盒。例如，可以由(2)～(4)所组成的组(在后述实施例中，用于分析相对危险度截止到第3位的多态性的核酸)中选择2种或2种以上的核酸构成试剂盒。
包含从下面(5)～(8)所组成的组中选择的2种或2种以上核酸的基因型检测用试剂盒，
(5)具有与-850位碱基是C的肿瘤坏死因子α基因中包含-850位碱基的部分DNA区域互补的序列的核酸，或具有与-850位碱基是T的肿瘤坏死因子α基因中包含-850位碱基的部分DNA区域互补的序列的核酸，
(6)具有与-238位碱基是G的肿瘤坏死因子α基因中包含-238位碱基的部分DNA区域互补的序列的核酸，或具有与-238位碱基是A的肿瘤坏死因子α基因中包含-238位碱基的部分DNA区域互补的序列的核酸，
(7)具有与3494位碱基是G的胰岛素受体亚单位1基因中包含3494位碱基的部分DNA区域互补的序列的核酸，或具有与3494位碱基是A的胰岛素受体亚单位1基因中包含3494位碱基的部分DNA区域互补的序列的核酸，
(8)具有与1018位碱基是C的糖蛋白1bα基因中包含1018位碱基的部分DNA区域互补的序列的核酸，或具有与1018位碱基是T的糖蛋白1bα基因中包含1018位碱基的部分DNA区域互补的序列的核酸。
可以从上面的(5)～(8)所组成的组中选择2种或2种以上的核酸构成试剂盒，也可以从(5)～(8)中任意选择2种或2种以上构成组，再从这样的组中选择2种或2种以上核酸构成试剂盒。例如，可以由(5)、(7)和(8)所组成的组(在后述实施例中，用于分析相对危险度截止到第3位的多态性的核酸)中选择2种或2种以上核酸构成试剂盒。
包含选自下面(1)～(4)中的2种或2种以上核酸对的基因型检测用试剂盒，
(1)仅在核酸样品中的糖蛋白1a基因的1648位碱基是A的情况下，为特异性扩增该糖蛋白1a基因中包含1648位碱基的部分DNA区域而设计的核酸对，或仅是在核酸样品中的糖蛋白1a基因的1648位碱基是G的情况下，为特异扩增该糖蛋白1a基因中包含1648位碱基的部分DNA区域而设计的核酸对，
(2)仅是在核酸样品中的趋化因子受体2基因的190位碱基是G的情况下，为特异性扩增该趋化因子受体2基因中包含190位碱基的部分DNA区域而设计的核酸对，或仅是在核酸样品中的趋化因子受体2基因的190位碱基是A的情况下，为特异性扩增该趋化因子受体2基因中包含190位碱基的部分DNA区域而设计的核酸对，
(3)仅是在核酸样品中的载脂蛋白C-III基因中1100位碱基是C的情况下，为特异性扩增该载脂蛋白C-III基因中包含1100位碱基的部分DNA区域而设计的核酸对，或仅是在核酸样品中的载脂蛋白C-III基因的1100位碱基是T的情况下，为特异性扩增该载脂蛋白C-III基因中包含1100位碱基的部分DNA区域而设计的核酸对，
(4)仅是在核酸样品中的G蛋白β3亚单位基因的825位碱基是C的情况下，为特异性扩增该G蛋白β3亚单位基因中包含825位碱基的部分DNA区域而设计的核酸对，或仅是在核酸样品中的G蛋白β3亚单位基因的825位碱基是T的情况下，为特异性扩增该G蛋白β3亚单位基因中包含825位碱基的部分DNA区域而设计的核酸对，
可以从上面的(1)～(4)所组成的组中选择2种或2种以上核酸构成试剂盒，也可以从(1)～(4)中任意选择2种或2种以上构成组，再从这样的组中选择2种或2种以上的核酸构成试剂盒。例如，可以由(2)～(4)所组成的组(在后述实施例中，用于分析相对危险度截止到第3位的多态性的核酸)中选择2种或2种以上的核酸构成试剂盒。
包含选自下面(5)～(8)中的2种或2种以上核酸对的基因型检测用试剂盒，
(5)仅是在核酸样品中的肿瘤坏死因子α基因的-850位碱基是C的情况下，为特异性扩增该肿瘤坏死因子α基因中包含-850位碱基的部分DNA区域而设计的核酸对，或仅是在核酸样品中的肿瘤坏死因子α基因的-850位碱基是T的情况下，为特异性扩增该肿瘤坏死因子α基因中包含-850位碱基的部分DNA区域而设计的核酸对，
(6)仅是在核酸样品中的肿瘤坏死因子α基因的-238位碱基是G的情况下，为特异性扩增该肿瘤坏死因子α基因中包含-238位碱基的部分DNA区域而设计的核酸对，或仅是在核酸样品中的肿瘤坏死因子α基因的-238位碱基是A的情况下，为特异性扩增该肿瘤坏死因子α基因中包含-238位碱基的部分DNA区域而设计的核酸对，
(7)仅是在核酸样品中的胰岛素受体亚单位1基因的3494位碱基是G的情况下，为特异性扩增该胰岛素受体亚单位1基因中包含3494位碱基的部分DNA区域而设计的核酸对，或仅是在核酸样品中的胰岛素受体亚单位1基因的3494位碱基是A的情况下，为特异性扩增该胰岛素受体亚单位1基因中包含3494位碱基的部分DNA区域而设计的核酸对，
(8)仅是在核酸样品中的糖蛋白1bα基因的1018位碱基是C的情况下，为特异性扩增该糖蛋白1bα基因中包含1018位碱基的部分DNA区域而设计的核酸对，或仅是在核酸样品中的糖蛋白1bα基因的1018位碱基是C的情况下，为特异性扩增该糖蛋白1bα基因中包含1018位碱基的部分DNA区域而设计的核酸对，
可以从上面的(5)～(8)所组成的组中选择2种或2种以上核酸构成试剂盒，也可以从(5)～(8)中任意选择2种或2种以上构成组，再从这样的组中选择2种或2种以上的核酸构成试剂盒。例如，可以由(5)、(7)和(8)所组成的组(在后述实施例中，用于分析相对危险度截止到第3位的多态性的核酸)中选择2种或2种以上的核酸构成试剂盒。
包含选自下面(1)～(4)中的2种或2种以上核酸对的基因型检测用试剂盒，
(1)为特异性扩增糖蛋白1a基因中包含1648位碱基的部分DNA区域而设计的核酸对，它是由特异性与1648位碱基是A的糖蛋白1a基因中包含1648位碱基的部分DNA区域杂交的正义引物和/或特异性与1648位碱基是G的糖蛋白1a基因中包含1648位碱基的部分DNA区域杂交的正义引物，以及特异性与糖蛋白1a基因的部分区域杂交的反义引物构成的核酸对，
(2)为特异性扩增趋化因子受体2基因中包含190位碱基的部分DNA区域而设计的核酸对，它是由特异性与190位碱基是G的趋化因子受体2基因中包含190位碱基的部分DNA区域杂交的反义引物和/或特异性与190位碱基是A的趋化因子受体2基因中包含190位碱基的部分DNA区域杂交的反义引物，以及特异性与趋化因子受体2基因的部分区域杂交的正义引物构成的核酸对，
(3)为特异性扩增载脂蛋白C-III基因中包含1100位碱基的部分DNA区域而设计的核酸对，以及
(4)为特异性扩增G蛋白β3亚单位基因中包含825位碱基的部分DNA区域而设计的核酸对，它是由特异性与825位碱基是C的G蛋白β3亚单位基因中包含825位碱基的部分DNA区域杂交的正义引物和/或特异性与825位碱基是T的G蛋白β3亚单位基因中包含825位碱基的部分DNA区域杂交的正义引物，以及特异性与G蛋白β3亚单位基因的部分区域杂交的反义引物构成的核酸对，
可以从上面的(1)～(4)所组成的组中选择2种或2种以上的核酸构成试剂盒，也可以从(1)～(4)中任意选择2种或2种以上构成组，再从这样的组中选择2种或2种以上核酸构成试剂盒。例如，可以由(2)～(4)所组成的组(在后述实施例中，用于分析相对危险度截止到第3位的多态性的核酸)中选择2种或2种以上核酸构成试剂盒。
包含从下面(5)～(8)所组成的组中选择的2种或2种以上核酸对的基因型检测用试剂盒，
(5)为特异性扩增肿瘤坏死因子α基因中包含-850位碱基的部分DNA区域而设计的核酸对，它是由特异性与-850位碱基是C的肿瘤坏死因子α基因中包含-825位碱基的部分DNA区域杂交的反义引物和/或特异性与-850位碱基是T的肿瘤坏死因子α基因中包含-850位碱基的部分DNA区域杂交的反义引物，以及特异性与肿瘤坏死因子α基因的部分区域杂交的正义引物构成的核酸对，
(6)为特异性扩增肿瘤坏死因子α基因中包含-238位碱基的部分DNA区域而设计的核酸对，它是由特异性与-238位碱基是G的肿瘤坏死因子α基因中包含-238位碱基的部分DNA区域杂交的反义引物和/或特异性与-238位碱基是A的肿瘤坏死因子α基因中包含-238位碱基的部分DNA区域杂交的反义引物，以及特异性与肿瘤坏死因子α基因的部分区域杂交的正义引物构成的核酸对，
(7)为特异性扩增胰岛素受体亚单位1基因中包含3494位碱基的部分DNA区域而设计的核酸对，它是由特异性与3494位碱基是G的胰岛素受体亚单位1基因中包含3494位碱基的部分DNA区域杂交的正义引物和/或特异性与3494位碱基是A的胰岛素受体亚单位1基因中包含3494位碱基的部分DNA区域杂交的正义引物，以及特异性与胰岛素受体亚单位1基因的部分区域杂交的反义引物构成的核酸对，以及
(8)为特异性扩增糖蛋白1bα基因中包含1018位碱基的部分DNA区域而设计的核酸对，它是由特异性与1018位碱基是C的糖蛋白1bα基因中包含1018位碱基的部分DNA区域杂交的正义引物和/或特异性与1018位碱基是T的糖蛋白1bα基因中包含1018位碱基的部分DNA区域杂交的正义引物，以及特异性与糖蛋白1bα基因的部分区域杂交的反义引物构成的核酸对。
可以从上面的(5)～(8)所组成的组中选择2种或2种以上的核酸构成试剂盒，也可以从(5)～(8)中任意选择2种或2种以上构成组，再从这样的组中选择2种或2种以上的核酸构成试剂盒。例如，可以由(5)、(7)和(8)所组成的组(在后述实施例中，用于分析相对危险度截止到第3位的多态性的核酸)中选择2种或2种以上的核酸构成试剂盒。
包含选自下面(1)～(4)中的2种或2种以上核酸对的基因型检测用试剂盒，
(1)与包含在1648位碱基是A的糖蛋白1a基因的反义链中1648位碱基相对应的碱基的部分区域特异性杂交并且以第1标记物标记了的第1核酸，和与包含在1648位碱基是G的糖蛋白1a基因的反义链中1648位碱基相对应的碱基的部分区域特异性杂交并且以第2标记物标记了的第2核酸，以及可以与糖蛋白1a基因的正义链的部分区域特异性杂交，并且与所述第1核酸或所述第2核酸同时使用的，可以特异性扩增糖蛋白1a基因中包含1648位碱基的部分DNA区域的第3核酸构成的核酸对，
(2)与包含在190位碱基是G的趋化因子受体2基因的正义链中190位碱基相对应的碱基的部分区域特异性杂交并且以第1标记物标记了的第1核酸，和与包含在190位碱基是A的趋化因子受体2基因的正义链中190位碱基相对应的碱基的部分区域特异性杂交并且以第2标记物标记了的第2核酸，以及可以与趋化因子受体2基因的反义链的部分区域特异性杂交并且与所述第1核酸或所述第2核酸同时使用的，可以特异性扩增趋化因子受体2基因中包含190位碱基的部分DNA区域的第3核酸构成的核酸对，
(3)为特异性扩增载脂蛋白C-III基因中包含1100位碱基的部分DNA区域而设计的第1核酸和第2核酸，以及与以1100位碱基是C的载脂蛋白C-III基因作为模板、用所述第1核酸和第2核酸扩增得到的核酸特异性杂交、并且以第1标记物标记了的第3核酸，以及与以1100位碱基是T的载脂蛋白C-III基因作为模板、用所述第1核酸和第2核酸扩增得到的核酸特异性杂交、并且以第2标记物标记了的第4核酸构成的核酸对，
(4)与在825位碱基是C的G蛋白β3亚单位基因的反义链中包含825位碱基的部分区域特异性杂交并且以第1标记物标记了的第1核酸，和与在825位碱基是T的G蛋白β3亚单位基因的反义链中包含825位碱基的部分区域特异性杂交并且以第2标记物标记了的第2核酸，以及可以与G蛋白β3亚单位基因的正义链的部分区域特异性杂交并且与所述第1核酸和所述第2核酸同时使用的，可以特异性扩增G蛋白β3亚单位基因中包含825位碱基的部分DNA区域的第3核酸构成的核酸对。
可以从上面的(1)～(4)所组成的组中选择2种或2种以上的核酸构成试剂盒，也可以从(1)～(4)中任意选择2种或2种以上构成组，再从这样的组中选择2种或2种以上的核酸构成试剂盒。例如，可以由(2)～(4)所组成的组(在后述实施例中，用于分析相对危险度截止到第3位的多态性的核酸)中选择2种或2种以上的核酸构成试剂盒。
包含从下面(5)～(8)所组成的组中选择的2种或2种以上核酸对的基因型检测用试剂盒，
(5)与在-850位碱基是C的肿瘤坏死因子α基因的正义链中包含-850位碱基的部分区域特异性杂交并且以第1标记物标记了的第1核酸，和与在-850位碱基是T的肿瘤坏死因子α基因的正义链中包含-850位碱基的部分区域特异性杂交并且以第2标记物标记了的第2核酸，以及可以与肿瘤坏死因子α基因的反义链的部分区域特异性杂交并且与所述第1核酸和所述第2核酸同时使用的，可以特异性扩增肿瘤坏死因子α基因中包含-850位碱基的部分DNA区域的第3核酸构成的核酸对，
(6)与在-238位碱基是G的肿瘤坏死因子α基因的正义链中包含-238位碱基的部分区域特异性杂交并且以第1标记物标记了的第1核酸，和与在-238位碱基是A的肿瘤坏死因子α基因的正义链中包含对应于-238位碱基的部分区域特异性杂交并且以第2标记物标记了的第2核酸，以及可以与肿瘤坏死因子α基因的反义链的部分区域特异性杂交并且与所述第1核酸和所述第2核酸同时使用的，可以特异性扩增肿瘤坏死因子α基因中包含-238位碱基的部分DNA区域的第3核酸构成的核酸对，
(7)与在3494位碱基是G的胰岛素受体亚单位1基因的反义链中包含3494位碱基的部分区域特异性杂交并且以第1标记物标记了的第1核酸，和与在3494位碱基是A的胰岛素受体亚单位1基因的反义链中包含3494位碱基的部分区域特异性杂交并且以第2标记物标记了的第2核酸，以及可以与胰岛素受体亚单位1基因的正义链的部分区域特异性杂交并且与所述第1核酸和所述第2核酸同时使用的，可以特异性扩增胰岛素受体亚单位1基因中包含3494位碱基的部分DNA区域的第3核酸构成的核酸对，
(8)与在1018位碱基是C的糖蛋白1bα基因的反义链中包含1018位碱基的部分区域特异性杂交并且以第1标记物标记了的第1核酸，和与在1018位碱基是T的糖蛋白1bα基因的反义链中包含1018位碱基的部分区域特异性杂交并且以第2标记物标记了的第2核酸，以及可以与糖蛋白1bα基因的正义链的部分区域特异性杂交并且与所述第1核酸和所述第2核酸同时使用的，可以特异性扩增糖蛋白1bα基因中包含1018位碱基的部分DNA区域的第3核酸构成的核酸对。
可以从上面的(5)～(8)所组成的组中选择2种或2种以上核酸构成试剂盒，也可以从(5)～(8)中任意选择2种或2种以上构成组，再从这样的组中选择2种或2种以上的核酸构成试剂盒。例如，可以由(5)、(7)和(8)所组成的组(在后述实施例中，用于分析相对危险度截止到第3位的多态性的核酸)中选择2种或2种以上的核酸构成试剂盒。
对于上面的各试剂盒，也可以和试剂盒的使用方法相应的1种或2种或2种以上试剂(缓冲剂、反应试剂、检测试剂等)等组合使用。
下面，以实施例对本发明作更详细明。
<实施例1>基因多态性的选择
使用PubMed[National Center for Biological Information(NCBI)]，online Mendelian inheritance in Men(NCBI)，SingleNucleotide Polymorphism(NCBI)等多种公知数据库，从到目前为止报告过的基因中挑选出71个基因，从血管生物学、血小板·白细胞生物学、凝固纤溶体系、脂质·糖·其他代谢因子等的综合侧面考虑，上述71个基因被推定和冠状动脉硬化、冠状动脉痉挛、高血压、糖尿病、高脂血症等相关。进而在这些基因中存在的多态性中，以存在于启动子区域或外显子区域的多态性，或位于剪切供体部位或受体部位的被预想和基因产物的功能变化相关的多态性为中心，挑选出112种多态性(图1及图2)。
<实施例2>基因多态性的鉴定
对象为从1994年7月到2001年12月之间参加接受15设施治疗(或住院)的日本人1940例(男性1107例、女性833例)。高血压例为1067例(男性574例、女性493例)，为收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg或两者都满足，并且正在服用降压药的病例。患有冠状动脉疾病、心脏泵疾病、先天性心血管疾病、或肾病·内分泌疾病等造成继发性高血压的疾病的病例除外。对照是正常血压(收缩压＜140mmHg、舒张压＜90mmHg)  873例(男性533例、女性340例)，虽然携带以往的冠状动脉疾病危险因子，即，吸烟(10根或10根以上/日)、肥胖(体重指数＞26kg/m2)、糖尿病(空腹血糖＞126mg/dL或血红蛋白Alc＞6.5％或两者都有)、高脂血症(血清总胆固醇＞220mg/dL)、高尿酸血症(男性血清尿酸＞7.7mg/dL、女性血清尿酸＞5.5mg/dL)中的至少一种，但是并未患冠状动脉疾病的病例。这些对照，安静时心电图正常，即使在运动负荷试验中也未观察到心肌的缺血性变化。血压是依据美国心脏协会的指南，以坐姿测定(PerloffD，Grim C，Flack J，Frohlich ED，Hill M，McDonald M，MorgensternBZ.Human blood pressure determination by sphygmomanometry.Circulation.1993；88：2640-2470.)。
从各自对象采静脉血7mL于装有50mmol/L EDTA-2Na的试管中，使用DNA提取试剂盒(Qiagen，Chatsworth，CA)提取基因组DNA。通过根据荧光/发光法的等位基因特异性引物/探针测定系统(东洋纺基因阿那利希斯(ジ一ンアナリシス)、敦贺、日本)鉴定单核苷酸多态性的基因型(图3)。包含多态性位点的DNA片段，通过使用在5’末端以异硫氰酸荧光素(FITC)或德克萨斯红(TxR)标记了的2种等位基因特异性正义(或反义)引物和以生物素标记了5’末端的反义(或正义)引物，以多聚酶链式反应(PCR)进行扩增。此外，作为别的方法，包含多态性位点的DNA片段，通过使用2种等位基因特异性正义(或反义)引物和以生物素标记了5’端的反义(或正义)引物，或者使用正义引物和以生物素标记了5’末端的反义引物，以PCR法进行扩增。反应溶液(25μl)中，含有20ng的DNA、5pmol的各种引物、0.2mmol/L的各种脱氧核苷三磷酸、1～4mmol/L的氯化镁、1U的DNA聚合酶(rTaq或KODplus；东洋纺、大阪、日本)，使用各自的DNA聚合酶缓冲液。扩增控制采取，95℃初期变性5分钟，接着进行35～45个循环的95℃变性30秒、55～67.5℃退火30秒、72℃延伸30秒，然后在72℃最后延伸2分钟。
在以荧光法鉴定基因型中，将扩增后的DNA加入96孔板的各孔内的含有结合链霉亲和素的磁珠的溶液中，于室温孵育。然后将该板置于磁条上，从各孔收集上清，转移到含有0.01M NaOH的96孔板的各孔中之后，采用微平板读出器(microplate reader)，对于FITC，激发和发射光波长分别是485和538nm，对于TxR，激发和发射光波长分别是584和612nm，测定荧光。此外，在以发光法鉴定基因型时，将扩增后的DNA以0.3M NaOH变性，在含有固定于96孔板的各孔的底面的任何等位基因特异性互补探针和35～40％甲酰胺的杂交缓冲液中，于37℃杂交30分钟。将各孔充分洗净后，在各孔内加入碱性磷酸酶偶联的链霉亲和素，将96孔板于37℃振荡15分钟。再将各孔洗净，加入含有0.8mM的2-(4-碘苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2，4-二硫苯基)-2H-四唑(单钠盐)和0.4mM的5-溴-4-氯-3-吲哚基磷酸酯对甲苯胺盐的溶液中，测定450nm的吸光度。
为鉴定根据本方法鉴定的基因型的精度，随机选取50个人的DNA样品，实施PCR-限制酶片段长度多态性分析法或PCR产物的直接碱基序列鉴定法。在所有的样品中，以等位基因特异性引物·探针测定系统所鉴定的基因型和以PCR-限制酶片段长度多态性分析法或PCR产物的直接碱基序列鉴定法所鉴定的基因型相同。
以下关联分析中的统计分析如下进行。临床数据，在高血压例和对照之间使用unpaired Student’s试验或Mann-Whitney U试验进行比较。定性数据以chi-square试验测定。碱基化程度以基因计数法推定，从Hardy-Weinberg平衡偏离与否以chi-square试验测定。本发明人进行了较正危险因子后的多因素logistic回归分析。将高血压作为从属因子，以年龄、体重指数(BMI)、吸烟状况(0＝不吸烟，1＝吸烟)、代谢因子(0＝无糖尿病·高胆固醇血症·高尿酸血症的经历，1＝有经历)、各多态性的基因型作为独立因子。以dominant(显性)、recessive(隐性)、additive(附加性)的遗传模型对各自的基因型进行分析，计算P值、相对危险度、95％可信区间。在组合基因型分析中，采用logistic回归分析的逐步向前选择法计算各自的基因型的相对危险度。
<实施例3>高血压相关的多态性的选择、以及高血压风险诊断法的开发
本发明人，在以前的报告中，针对男性451(心肌梗塞219例、对照232例)和女性458例(心肌梗塞226、对照232例)，进行了71个候选基因的112种多态性和心肌梗塞的关联分析(Yamada Y，IzawaH，Ichihara S，等Prediction of risk of myocardial infarction frompolymorphisms in candate genes.N.Engl.J.Med.In press.)。通过该研究发现男性中有19种、女性中有18种单核苷酸多态性和心肌梗塞发病相关，但这些多态性群中也包含有高血压的候选基因(参考图1、图2、图4)。在本实施例中，针对这些单核苷酸多态性和高血压的关联，进行了1940例的大规模关联分析。
探讨过的全部对象1940例(男性1107例、女性833例)的背景资料示于图5。在男性中，年龄、BMI、高尿酸血症的频率、血清肌酸酐浓度以及收缩·扩张压和对照比较，在高血压例中显著增高；吸烟频率和对照比较，在高血压例中显著变低。在女性中，年龄、BMI、高胆固醇血症和高尿酸血症的频率、以及收缩·扩张压和对照比较，在高血压例中显著增高。
在男性19种多态性、女性18种多态性和高血压之间的关联分析中，通过较正年龄、BMI、以及吸烟、糖尿病、高胆固醇血症、高尿酸血症的频率后的多因素logistic回归分析，显示男女各自有4种多态性和高血压疾病显著相关(显性或隐性遗传模型都是P＜0.05)(图6)。这些多态性的基因型分布示于(图7)。
本发明人实施了多因素logistic回归分析的逐步向前选择法(图8)。在本法中，根据图6所示的各种多态性和高血压之间的关联中的P值(较低P值)，采用显性或隐性遗传模型。这些基因在染色体上的基因座示于(图8)。
肿瘤坏死因子α的-850C→T和-238G→A多态性没有连锁不平衡[pairwise linkage disequilibrium coefficient，D’(D/Dmax)，of-0.310，standardized linkage disequilibrium coefficient，r，of -0.020；P＝0.613，chi-square test]。以逐步向前选择法算出的组合基因型所致的高血压疾病的相对危险度，男性示于图9和图11(A)中，女性示于图10和图11(B)中。在男性中，根据4种多态性的组合基因型(GP1a(1648A→G)多态性，CCR2(190G→A)多态性，ApoC-III(1100C→T)多态性，GPβ3(825C→T)多态性)，最大相对危险度为5.34(图9、图11(A))。在女性中，根据4种多态性的组合基因型(TNFα(-850C→T)多态性，TNFα(-238G→A)多态性，IRS-1(3494G→A)多态性，GP1bα(1018C→T)多态性)，最大相对危险度为46.86(图10、图11(B))。
如上面，根据多因素logistic回归分析，男性的4种、女性的4种单核苷酸多态性和高血压相关。即，本发明人，针对男性的19种、女性的18种单核苷酸多态性和高血压之间的关联，进行了1940例大规模关联分析。在男女中分别鉴定各4种和高血压相关的多态性。进而，开发了利用组合基因型的高血压的遗传风险诊断法，其中，上述组合基因型，根据多因素logistic回归分析的逐步向前选择法，呈现在男性中最大危险度比为5.34，在女性中最大危险度比为46.86。
血压不仅通过对血管的结构、紧张性以及体液的量和组成进行调节的多种生物体系的总和进行调节，而且通过对这些体系的连续变化的生理必要性的适应进行调节(Lalouel J-M，Rohrwasser A.Development of genetic hypotheses in essential hypertension.JHum Genet.2001；46：299-306)。本发明人基于包括血管生物学、血小板·白细胞生物学、纤溶系统、脂质·糖·其他代谢因子等的观点，针对男性19种、女性18种单核苷酸多态性和高血压之间的关联，进行了探讨。实际上，和高血压相关的基因群在其病理状态下起着多种作用。即，血管生物学(G蛋白β3亚单位)、血管炎症(肿瘤坏死因子α)、单核·淋巴细胞生物学(趋化因子受体2)、血小板功能(糖蛋白1a糖蛋白1bα)、脂质代谢(载脂蛋白C-III)、胰岛素·糖代谢(胰岛素受体亚单位-1)。本发明人所开发的遗传风险诊断系统，高血压疾病的最大相对危险度呈现男性为5.34，女性为46.86，尤其是对于女性，在目前为止所报道的大规模关联分析中，显示了最大相对危险度。在和高血压相关的8种多态性中，肿瘤坏死因子α基因的-850C→T多态性和-238G→A多态性，作为女性的高血压风险，显示了最大相对危险度。已报道，肿瘤坏死因子α基因座在法裔加拿大人中和伴随肥胖的高血压有关联(Pausova Z，Deslauriers B，Gaudet D，TremblayJ，Kotchen TA，Larochelle P，Cowley AW，Hamet P.Role of tumornecrosis factor-α gene locus in obesity and obesity-associatedhypertension in French Canadians.Hypertension.2000；36：14-19)。此外，肿瘤坏死因子α基因的-308A→G多态性虽然无统计学意义上的差异，但是已确认和本原性高血压相关的倾向(Frossard PM，Gupta A，Pravica V，Perry C，Hutchinson IV，Lukic ML.A studyof five human cytokine genes in human essential hypertension.Mol Immunol.2002；38：969-976)。已报道，在加拿大土著人中，血清肿瘤坏死因子α的浓度和收缩压与胰岛素抵抗相关(Zinman B，Hanley AJG，Harris SB，Kwan J，Fantus IG.Circulating tumornecrosis factor-α concentrations in a native Canadianpopulation with high rates of type 2 diabetes mellitus.J ClinEndocrinol Metab.1999；84：272-278)。肿瘤坏死因子α进而促进强血管收缩物质内皮素-1的生成(Kahaleh MB，Fan PS.Effect ofcytokines on the production of endothelin by endothelial cells.Clin Exp Rheumatol.1997；15：163-167)，血清中的这两种物质浓度正相关已在肥胖例中显示(Winkler G，Lakatos P，Salamon F，NagyZ，Speer G，Kovacs M，Harmos G，Dworak O，Cseh K.Elevated serumTNF-αlevel as a link between endothelial dysfunction and insulinresistance in normotensive obese patients.Diabetes Med.1999；16：207-211)。由这些发现以及本发明人的上述结果，肿瘤坏死因子α基因是高血压敏感性基因座的候补。已报道，在其他的6种多态性中，G蛋白β3亚单位基因的825C→T多态性和高血压相关(Siffert W，Rosskop D，Siffert G，Busch S，Moritz A，Erbel R，Sharma AM，Ritz E，Wichmann H-E，Jakobs KH，Horsthemke B.Association ofa human G-protein β3 subunit variant with hypertension.Nat Genet.1998；18：45-48)。此外，已报道，载脂蛋白C-III基因多态性关系到血压(Tas S，Abdella NA.Blood pressure，coronary arterydisease，and glycaemic control in type 2 diabetes mellitus：relation to apolipoprotein-CIII gene polymorphism.Lancet.1994；343：1994-1995)。显示，趋化蛋白受体2基因和胰岛素受体底物1基因和高血压的病理状态有关联(Bush E，Maeda N，Kuziel WA，Dawson TC，Wilcox JN，Deleon H，Taylor WR.CC chemokine receptor2 is requried for macrophage infiltration and vascularhypertrophy in angiotension II-induced hypertension.Hypertension.2000；36：360-363.Abe H，Yamada N，Tamemoto H，Ishibashi S，Yazaki Y，Makuuchi M.Hypertension，hypertriglyceridemia，and impaired endothelium-dependentvascular relaxation in mice lacking insulin receptor substrate-1.J Clin Invest.1998；101：1784-1788.)。进而，已报道，血小板的激活在原发性高血压的病例状态中发挥作用(AndrioliG，OrtolaniR，Fontana L，Gaino S，Bellavite P，Lechi C，Minuz P，ManzatoF，Tridente G，Lechi A.Study of platelet adhesion in patientswith uncomplicated hypertension.J Hypertens.1996；14：1215-1221.Dockrell ME，Walker BR，Noon JP.Watt GC，Williams BC，Webb DJ.Platelet aggregation in young men contrasting predisposition tohigh blood pressure.Am J Hypertens.1999；12：115-119.BereczkiC，Tur S，Nemeth I，Sallai E，Torday C，Nagy E，Haszon I，PappF.The roles of platelet function，thromboxane，blood lipids，and nitric oxide in hypertension of children and adolescents.Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids.2000；62：293-297.)。已报道，糖蛋白1a和糖蛋白1bα基因的多态性和冠状动脉疾病有关联(Kroll H，Gardemann A，Fechter A，Haberbosch W，Santoso S.The impact of the glycoprotein 1a collagen receptor subunitA1648G gene polymorphism on coronary artery disease and acutemyocardial infarction.Thromb Haemost.2000；83：392-396.MurataM，Matsubara Y，Kawano K，等Coronary artery disease andpolymorphisms in a receptor mediating shear stress-dependentplatelet activation.Circulation.1997；96：3281-6)，但未见这两种多态性和高血压相关的报道。
本实施例探讨过的多态性中，有几个可能和其附近所存在的与高血压发病确实相关的基因的多态性存在连锁不平衡。然而，作者的结果显示，在日本男性中，糖蛋白1a、趋化因子受体2基因、载脂蛋白C-III基因、G蛋白β3亚单位基因是高血压敏感性基因座；在日本女性中，肿瘤坏死因子α基因、胰岛素受体亚单位1基因、糖蛋白1bα基因是高血压敏感性基因座。进而，也显示，这些基因多态性的组合基因型在高血压的遗传诊断中是有用的。本发明人的遗传诊断法可认为，不仅对高血压的一次预防，而且对高血压所致的心血管疾病、脑卒中、肾病等的预防有用。
本发明并不限定于上述发明的实施方式和实施例中的说明。在未超出权利要求所记载的范围，并且本领域技术人员容易想到的范围内所做的改变，均包含在本发明中。
产业上利用的可能性
根据本发明，可以分析高血压相关的基因多态性，因而，可检测核酸样品的基因型。通过使用由该基因型检测得到的多态性信息，能够进行高精度和高预知概率的高血压风险的诊断。因此，本发明将成为事先预知高血压发病风险的有效手段，对高血压的一次预防的贡献是不言而喻，而且可期待用于预防高血压所致的心血管疾病、脑卒中、肾病等。此外，根据本发明，可得到对高血压诊断有用的辅助信息，使更适当的治疗成为可能，并可期待预后的改善等。进而，由于本发明在阐明高血压的发病机制的基础上，提供了有效信息，因此，也将成为用于确立高血压的预防法的一种极其重要的手段。
                            序列表
<110>NAGOYA INDUSTRIAL SCIENCE RESEARCH INSTITUTE
     GIFU INTERNATIONAL INSTITUTE OF BIOTECHNOLOGY
     YAMADA，Yoshiji
     YOKOTA，Mitsuhiro
<120>高血压风险的诊断方法
<130>C0200701
<150>JP P2002-280034
<151>2002-09-25
<160>36
<170>PatentIn version 3.1
<210>1
<211>5373
<212>DNA
<213>人源
<400>1
gaattcctgc aaacccagcg caactacggt cccccggtca gacccaggat ggggccagaa     60
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agcctctccc ttaatgagca aggacaacct gcccctcccc agccctttgc aggcccagca    1320gacttgagtc tgaggcccca ggccctagga ttcctccccc agagccacta cctttgtcca    1380
ggcctgggtg gtatagggcg tttggccctg tgactatggc tctggcacca ctagggtcct    1440
ggccctcttc ttattcatgc tttctccttt ttctaccttt ttttctctcc taagacacct    1500
gcaataaagt gtagcaccct ggt                                            1523
<210>5
<211>1178
<212>DNA
<213>人源
<220>
<221>misc_feature
<222>(881)..(881)
<223>n代表任意碱基
<400>5
ggggaagcaa aggagaagct gagaagatga aggaaaagtc agggtctgga ggggcggggg     60
tcagggagct cctgggagat atggccacat gtagcggctc tgaggaatgg gttacaggag    120
acctctgggg agatgtgacc acagcaatgg gtaggagaat gtccagggct atggaagtcg    180
agtatcgggg accccccctt aacgaagaca gggccatgta gagggcccca gggagtgaaa    240
gagcctccag gacctccagg tatggaatac aggggacgtt taagaagata tggccacaca    300
ctggggccct gagaagtgag agcttcatga aaaaaatcag ggaccccaga gttccttgga    360
agccaagact gaaaccagca ttatgagtct ccgggtcaga atgaaagaag aaggcctgcc    420
ccagtggtct gtgaattccc gggggtgatt tcactccccg ggctgtccca ggcttgtccc    480
tgctaccccc acccagcctt tcctgaggcc tcaagctgcc accaagcccc cagctccttc    540
tccccgcaga cccaaacaca ggcctcagga ctcaacacag cttttccctc caaccccgtt    600
ttctctccct caaggactca gctttctgaa gcccctccca gttctagttc tatctttttc    660
ctgcatcctg tctggaagtt agaaggaaac agaccacaga cctggtcccc aaaagaaatg    720
gaggcaatag gttttgaggg gcatggggac ggggttcagc ctccagggtc ctacacacaa    780
atcagtcagt ggcccagaag acccccctcg gaatcggagc agggaggatg gggagtgtga    840
ggggtatcct tgatgcttgt gtgtccccaa ctttccaaat ncccgccccc gcgatggaga    900
agaaaccgag acagaaggtg cagggcccac taccgcttcc tccagatgag cttatgggtt    960
tctccaccaa ggaagttttc cgctggttga atgattcttt ccccgccctc ctctcgcccc   1020
agggacatat aaaggcagtt gttggcacac ccagccagca gacgctccct cagcaaggac   1080
agcagaggac cagctaagag ggagagaagc aactgcagac cccccctgaa aacaaccctc   1140
agacgccaca tcccctgaca agctgccagg caggttct                           1178
<210>6
<211>6152
<212>DNA
<213>人源
<400>6
tggtatttgg gcggctggtg gcggcgggga ctgttggagg gtgggaggag gcgaaggagg     60
agggagaacc ccgtgcaacg ttgggacttg gcaacccgcc tccccctgcc caaggatatt    120
taatttgcct cgggaatcgc tgcttccaga ggggaactca ggagggaagg gggcgcgcgc    180
tcctggaggg gcaccgcagg gacccccgac tgtcgcctcc ctgtgccgga ctccagccgg    240
ggcgacgaga gatgcatctt cgctccttcc tggtggcggc ggcggctgag aggagacttg    300
gctctcggag gatcggggct gccctcaccc cggacgcact gcctccccgc cgggcgtgaa    360
gcgcccgaaa actccggtcg ggctctctcc tgggctcagc agctgcgtcc tccttcagct    420
gcccctcccc gcgcgggggg cggcgtggat ttcagagtcg gggtttctgc tgcctccagc    480
cctgtttgca tgtgccgggc cgcggcgagg agcctccgcc ccccacccgg ttgtttttcg    540
gagcctccct ctgctcagcg ttggtggtgg cggtggcagc atggcgagcc ctccggagag    600
cgatggcttc tcggacgtgc gcaaggtggg ctacctgcgc aaacccaaga gcatgcacaa    660
acgcttcttc gtactgcgcg cggccagcga ggctgggggc ccggcgcgcc tcgagtacta    720
cgagaacgag aagaagtggc ggcacaagtc gagcgccccc aaacgctcga tcccccttga    780
gagctgcttc aacatcaaca agcgggctga ctccaagaac aagcacctgg tggctctcta    840
cacccgggac gagcactttg ccatcgcggc ggacagcgag gccgagcaag acagctggta    900
ccaggctctc ctacagctgc acaaccgtgc taagggccac cacgacggag ctgcggccct    960
cggggcggga ggtggtggtg ggggcagctg cagcggcagc tccggccttg gtgaggctgg   1020
ggaggacttg agctacggtg acgtgccccc aggacccgca ttcaaagagg tctggcaagt   1080
gatcctgaag cccaagggcc tgggtcagac aaagaacctg attggtatct accgcctttg   1140
cctgaccagc aagaccatca gcttcgtgaa gctgaactcg gaggcagcgg ccgtggtgct   1200
gcagctgatg aacatcaggc gctgtggcca ctcggaaaac ttcttcttca tcgaggtggg   1260
ccgttctgcc gtgacggggc ccggggagtt ctggatgcag gtggatgact ctgtggtggc   1320
ccagaacatg cacgagacca tcctggaggc catgcgggcc atgagcgatg agttccgccc   1380
tcgcagcaag agccagtcct cgtccaactg ctctaacccc atcagcgtcc ccctgcgccg   1440
gcaccatctc aacaatcccc cgcccagcca ggtggggctg acccgccgat cacgcactga   1500
gagcatcacc gccacctccc cggccagcat ggtgggcggg aagccaggct ccttccgtgt   1560
ccgcgcctcc agtgacggcg aaggcaccat gtcccgccca gcctcggtgg acggcagccc   1620
tgtgagtccc agcaccaaca gaacccacgc ccaccggcat cggggcaggg cccggctgca   1680
ccccccgctc aaccacagcc gctccatccc catgccggct tcccgctgct cccgttcggc   1740
caccagcccg gtcagtctgt cgtccagtag caccagtggc catggctcca cctcggattg   1800
tctcttccca cggcgatcta gtgcttcggt gtctggttcc cccagcgatg gcggtttcat   1860
ctcctcggat gagtatggct ccagtccctg cgatttccgg agttccttcc gcagtgtcac   1920
tccggattcc ctgggccaca ccccaccagc ccgcggtgag gaggagctaa gcaactatat    1980
ctgcatgggt ggcaaggggc cctccaccct gaccgccccc aacggtcact acattttgtc    2040
tcggggtggc aatggccacc gctgcacccc aggaacaggc ttgggcacga gtccagcctt    2100
ggctggggat gaagcagcca gtgctgcaga tctggataat cggttccgaa agagaactca    2160
ctcggcaggc acatccccta ccattaccca ccagaagacc ccgtcccagt cctcagtggc    2220
ttccattgag gagtacacag agatgatgcc tgcctaccca ccaggaggtg gcagtggagg    2280
ccgactgccg ggacacaggc actccgcctt cgtgcccacc cgctcctacc cagaggaggg    2340
tctggaaatg caccccttgg agcgtcgggg ggggcaccac cgcccagaca gctccaccct    2400
ccacacggat gatggctaca tgcccatgtc cccaggggtg gccccagtgc ccagtggccg    2460
aaagggcagt ggagactata tgcccatgag ccccaagagc gtatctgccc cacagcagat    2520
catcaatccc atcagacgcc atccccagag agtggacccc aatggctaca tgatgatgtc    2580
ccccagcggt ggctgctctc ctgacattgg aggtggcccc agcagcagca gcagcagcag    2640
caacgccgtc ccttccggga ccagctatgg aaagctgtgg acaaacgggg tagggggcca    2700
ccactctcat gtcttgcctc accccaaacc cccagtggag agcagcggtg gtaagctctt    2760
accttgcaca ggtgactaca tgaacatgtc accagtgggg gactccaaca ccagcagccc    2820
ctccgactgc tactacggcc ctgaggaccc ccagcacaag ccagtcctct cctactactc    2880
attgccaaga tcctttaagc acacccagcg ccccggggag ccggaggagg gtgcccggca    2940
tcagcacctc cgcctttcca ctagctctgg tcgccttctc tatgctgcaa cagcagatga    3000
ttcttcctct tccaccagca gcgacagcct gggtggggga tactgcgggg ctaggctgga    3060
gcccagcctt ccacatcccc accatcaggt tctgcagccc catctgcctc gaaaggtgga    3120
cacagctgct cagaccaata gccgcctggc ccggcccacg aggctgtccc tgggggatcc    3180
caaggccagc accttacctc gggcccgaga gcagcagcag cagcagcagc ccttgctgca    3240
ccctccagag cccaagagcc cgggggaata tgtcaatatt gaatttggga gtgatcagtc    3300
tggctacttg tctggcccgg tggctttcca cagctcacct tctgtcaggt gtccatccca    3360
gctccagcca gctcccagag aggaagagac tggcactgag gagtacatga agatggacct    3420
ggggccgggc cggagggcag cctggcagga gagcactggg gtcgagatgg gcagactggg    3480
ccctgcacct cccggggctg ctagcatttg caggcctacc cgggcagtgc ccagcagccg    3540
gggtgactac atgaccatgc agatgagttg tccccgtcag agctacgtgg acacctcgcc    3600
agctgcccct gtaagctatg ctgacatgcg aacaggcatt gctgcagagg aggtgagcct    3660
gcccagggcc accatggctg ctgcctcctc atcctcagca gcctctgctt ccccgactgg    3720
gcctcaaggg gcagcagagc tggctgccca ctcgtccctg ctggggggcc cacaaggacc    3780
tgggggcatg agcgccttca cccgggtgaa cctcagtcct aaccgcaacc agagtgccaa    3840
agtgatccgt gcagacccac aagggtgccg gcggaggcat agctccgaga ctttctcctc    3900
aacacccagt gccacccggg tgggcaacac agtgcccttt ggagcggggg cagcagtagg    3960
gggcggtggc ggtagcagca gcagcagcga ggatgtgaaa cgccacagct ctgcttcctt    4020
tgagaatgtg tggctgaggc ctggggagct tgggggagcc cccaaggagc cagccaaact    4080
gtgtggggct gctgggggtt tggagaatgg tcttaactac atagacctgg atttggtcaa    4140
ggacttcaaa cagtgccctc aggagtgcac ccctgaaccg cagcctcccc cacccccacc    4200
ccctcatcaa cccctgggca gcggtgagag cagctccacc cgccgctcaa gtgaggattt    4260
aagcgcctat gccagcatca gtttccagaa gcagccagag gaccgtcagt agctcaactg    4320
gacatcacag caggtcgttt catggtgaca aagtcagaag acaaaactgc ttttaacctt    4380
gtccttgaat tctgttcttc gcctctgccc cttcctgttc tttcccactg cttcctcagg    4440
gagaatgcac ttacattctc agggcataca agatgctcac ccacactgac attggcagag    4500
agtcaaacaa acatgtagga gcagccacag gagggctttt tcgtttgagg aattcccaag    4560
tgaagtagtt actgcagtat ttttaaacat atatcctatg ccagttctgc gttttgtaga    4620
gttcctccgt aagaagcttg atttgtttgt tgaagttttc ttttcactat atatttaggt    4680
cagcccctgg aaggacagtt ctacaaaaaa tacccgttaa cacaggggct aaacccttcc    4740
ttatcttaaa ctatcttaat agtttctggg agcccttaag ggtgatctta tcaagttgtt    4800
ctctgtactt ttgttctgtg atttcataat actagggcaa cataaacagc agcgggaagc    4860
attgatttct attcatcctg ccctaaaaag atcaggagta agagcttttt agaaatatgt    4920
atttagagag aagtacctat ctattttgtg atctctcaag aaagtaatta tgggtgacgt    4980
tctccttttg ttcatgtacc aggatttgtg aaatattatt cacacaaccg acccaccatc    5040
ccacgggcct ggcctctctt gtacaggata tgcaggaaac tctgtatgtg tctgggaccc    5100
attattaaga gttatgggag ttcatcctag gatgtctgcc ttatagttat ctcttcttct    5160
tgcactgaga cattacagat atcatttggg ggctactata tatcttctgt aaaattactt    5220
ttatttgttg aagaagaatg catactaagt caggaacatg ccttaatttg ttttgttttg    5280
caattgagta gaagggctaa actgtatccc tccactttta gggttatttg cctgtgtgcc    5340
tttaagttca aaagtagaca ccacagtaaa tgctgaaagt tggctttagg tcttctgtgg    5400
ctaatgccgt attaaaaatg aaaaacattt gtggtagaaa ttagcctgcc cttcgttctg    5460
ttgatcctgt tttctggtgg tcataattgt gggtagaaga gagtacagtt tgcaaataat    5520
gtgatgagtt ggcaatgcag aagtttccag catttggaaa cactttactc tgacaaactg    5580
attatcttgt gaattttatc tatgctccac agaatgagct tttaaaagca ctgatttttc    5640
ttaatttgtg tccattcata agaaattaat ctgtgccctg gtttcctatt gacaggtatt    5700
tatttatcat gtgttcatag tcttcttaat tctgtttcca atatttgatc catataattc    5760
tctattttat aaagcaagaa aaaggtatat gaacactcaa atgaagattt tgggtgatat    5820
gttacaaaaa gcatttattt gatcagtatt tacttcaaca tttattttca tcattcacta    5880
gaagaaagat ttaattgtgt atatcaacat cagtagtaca aatcttgtta tatcaaatga    5940
tgtttttggg agttcagaat ccctcaacac tttaagcatt tgtattataa agtgcctcat    6000
tggtaaaata atgagaattt gaagaaaacc agcccagcag aactaaaatt ttggttttaa    6060
aggagataaa gagaataagt ttttcttact tgtcatctta atttgtttag gtttcttttt    6120
atagagtaga ataaatgatg tttgctctga ag                                  6152
<210>7
<211>2480
<212>DNA
<213>人源
<400>7
gacgctctgt gccttcggag gtctttctgc ctgcctgtcc tcatgcctct cctcctcttg     60
ctgctcctgc tgccaagccc cttacacccc caccccatct gtgaggtctc caaagtggcc    120
agccacctag aagtgaactg tgacaagagg aatctgacag cgctgcctcc agacctgccg    180
aaagacacaa ccatcctcca cctgagtgag aacctcctgt acaccttctc cctggcaacc    240
ctgatgcctt acactcgcct cactcagctg aacctagata ggtgcgagct caccaagctc    300
caggtcgatg ggacgctgcc agtgctgggg accctggatc tatcccacaa tcagctgcaa    360
agcctgccct tgctagggca gacactgcct gctctcaccg tcctggacgt ctccttcaac    420
cggctgacct cgctgcctct tggtgccctg cgtggtcttg gcgaactcca agagctctac    480
ctgaaaggca atgagctgaa gaccctgccc ccagggctcc tgacgcccac acccaagctg    540
gagaagctca gtctggctaa caacaacttg actgagctcc ccgctgggct cctgaatggg    600
ctggagaatc tcgacaccct tctcctccaa gagaactcgc tgtatacaat accaaagggc    660
ttttttgggt cccacctcct gccttttgct tttctccacg ggaacccctg gttatgcaac    720
tgtgagatcc tctattttcg tcgctggctg caggacaatg ctgaaaatgt ctacgtatgg    780
aagcaaggtg tggacgtcaa ggccatgacc tctaacgtgg ccagtgtgca gtgtgacaat    840
tcagacaagt ttcccgtcta caaataccca ggaaaggggt gccccaccct tggtgatgaa    900
ggtgacacag acctatatga ttactaccca gaagaggaca ctgagggcga taaggtgcgt     960
gccacaagga ctgtggtcaa gttccccacc aaagcccata caaccccctg gggtctattc    1020
tactcatggt ccactgcttc tctagacagc caaatgccct cctccttgca tccaacacaa    1080
gaatccacta aggagcagac cacattccca cctagatgga ccccaaattt cacacttcac    1140
atggaatcca tcacattctc caaaactcca aaatccacta ctgaaccaac cccaagcccg    1200
accacctcag agcccgtccc ggagcccgcc ccaaacatga ccaccctgga gcccactcca    1260
agcccgacca ccccagagcc cacctcagag cccgccccca gcccgaccac cccggagccc    1320
accccaatcc cgaccatcgc cacaagcccg accatcctgg tgtctgccac aagcctgatc    1380
actccaaaaa gcacattttt aactaccaca aaacccgtat cactcttaga atccaccaaa    1440
aaaaccatcc ctgaacttga tcagccacca aagctccgtg gggtgctcca agggcatttg    1500
gagagctcca gaaatgaccc ttttctccac cccgactttt gctgcctcct ccccctgggc    1560
ttctatgtct tgggtctctt ctggctgctc tttgcctctg tggtcctcat cctgctgctg    1620
agctgggttg ggcatgtgaa accacaggcc ctggactctg gccaaggtgc tgctctgacc    1680
acagccacac aaaccacaca cctggagctg cagaggggac ggcaagtgac agtgccccgg    1740
gcctggctgc tcttccttcg aggttcgctt cccactttcc gctccagcct cttcctgtgg    1800
gtacggccta atggccgtgt ggggcctcta gtggcaggaa ggaggccctc agctctgagt    1860
cagggtcgtg gtcaggacct gctgagcaca gtgagcatta ggtactctgg ccacagcctc    1920
tgagggtggg aggtttgggg accttgagag aagagcctgt gggctctcct attggaatct    1980
agttgggggt tggaggggta aggaacacag ggtgataggg gaggggtctt agttcctttt    2040
tctgtatcag aagccctgtc ttcacaacac aggcacacaa tttcagtccc agccaaagca    2100
gaaggggtaa tgacatggac ttggcggggg gacaagacaa agctcccgat gctgcatggg    2160
gcgctgccag atctcacggt gaaccatttt ggcagaatac agcatggttc ccacatgcat    2220
ttatgcacag aagaaaatct ggaaagtgat ttatcaggat gtgagcactc gttgtgtctg    2280
gatgttacaa atatgggtgg ttttattttc tttttccctg tttagcattt tctagttttc    2340
ttatcaggat gtgagcactc gttgtgtctg gatgttacaa atatgggtgg ttttattttc    2400
tttttccctg tttagcattt tctagttttc cactattatt gtatattatc tgtataataa    2460
aaaataattt tagggttggg                                                2480
<210>8
<211>25
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：引物
<220>
<221>misc_feature
<222>(23)..(23)
<223>n代表任意碱基
<400>8
gagtctacct gtttactatc aanaa                                          25
<210>9
<211>25
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：引物
<220>
<221>misc_feature
<222>(23)..(23)
<223>n代表任意碱基
<400>9
gagtctacct gtttactatc aanga                                          25
<210>10
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：引物
<400>10
accagtacta aagcaaatta aact                                           24
<210>11
<211>22
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：引物
<220>
<221>misc_feature
<222>(20)..(20)
<223>n代表任意碱基
<400>11
gcagtttatt aagatgaggn cg                                             22
<210>12
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：引物
<220>
<221>misc_feature
<222>(22)..(22)
<223>n代表任意碱基
<400>12
ttgcagttta ttaagatgag gntg                                           24
<210>13
<211>23
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：引物
<400>13
ggtgctccct gtcataaatt tga                                            23
<210>14
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：引物
<400>14
ccttctcagc ttcatgcagg                                                20
<210>15
<211>19
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：引物
<400>15
gtcttggtgg cgtgcttca                                                  19
<210>16
<211>18
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：引物
<220>
<221>misc_feature
<222>(16)..(16)
<223>n代表任意碱基
<400>16
tctgcggcat cacgtncg                                                   18
<210>17
<211>18
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：引物
<220>
<221>misc_feature
<222>(16)..(16)
<223>n代表任意碱基
<400>17
tctgcggcat cacgtntg                                                  18
<210>18
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：引物
<400>18
gaatagtagg cggccactga                                                20
<210>19
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：引物
<220>
<221>misc_feature
<222>(19)..(19)
<223>n代表任意碱基
<400>19
tctacatggc cctgtcttng t                                              21
<210>20
<211>22
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：引物
<220>
<221>misc_feature
<222>(20)..(20)
<223>n代表任意碱基
<400>20
ctctacatgg ccctgtcttn at                                             22
<210>21
<211>22
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：引物
<400>21
ctctacatgg ccctgtcttt at                                             22
<210>22
<211>19
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：引物
<220>
<221>misc_feature
<222>(17)..(17)
<223>n代表任意碱基
<400>22
ccccatcctc cctgctncg                                                19
<210>23
<211>19
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：引物
<220>
<221>misc_feature
<222>(17)..(17)
<223>n代表任意碱基
<400>23
ccccatcctc cctgctntg                                                19
<210>24
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<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：引物
<400>24
agtcagtggc ccagaagacc                                               20
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<212>DNA
<213>人工序列
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<223>人工序列描述：引物
<220>
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<222>(16)..(16)
<223>n代表任意碱基
<400>25
gggccctgca cctccngg                                                   18
<210>26
<211>18
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：引物
<220>
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<222>(16)..(16)
<223>n代表任意碱基
<400>26
gggccctgca cctccnag                                                  18
<210>27
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：引物
<400>27
gggtaggcct gcaaatgcta                                                20
<210>28
<211>16
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：引物
<220>
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<222>(14)..(14)
<223>n代表任意碱基
<400>28
cccagggctc ctgncg                                                    16
<210>29
<211>17
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：引物
<220>
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<222>(15)..(15)
<223>n代表任意碱基
<400>29
ccccagggct cctgntg                                                    17
<210>30
<211>21
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：引物
<400>30
tgagcttctc cagcttgggt g                                               21
<210>31
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：探针
<400>31
cagcttcatg cagggctaca                                                 20
<210>32
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：探针
<400>32
cagcttcatg cagggttaca                                                20
<210>33
<211>22
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：探针
<220>
<221>misc_feature
<222>(16)..(16)
<223>n代表任意碱基
<400>33
acatggccct gtcttngtta ag                                             22
<210>34
<211>22
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：探针
<220>
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<222>(16)..(16)
<223>n代表任意碱基
<400>34
acatggccct gtcttnatta ag                                              22
<210>35
<211>19
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：探针
<220>
<221>misc_feature
<222>(8)..(8)
<223>n代表任意碱基
<400>35
cacctccngg ggctgctag                                                  19
<210>36
<211>19
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列描述：探针
<220>
<221>misc_feature
<222>(8)..(8)
<223>n代表任意碱基
<400>36
cacctccnag ggctgctag                                                  19

Claims (8)

1.检测核酸样品的基因型的方法，其包含下述步骤(a)：
(a)分析核酸样品中选自下述(1)～(4)中的2种或2种以上多态性的步骤，
(1)糖蛋白1a基因的第1648位碱基的多态性，
(2)趋化因子受体2基因的第190位碱基的多态性，
(3)载脂蛋白C-III基因的第1100位碱基的多态性，以及
(4)G蛋白β3亚单位基因的第825位碱基的多态性。
2.检测核酸样品的基因型的方法，其包含下述步骤(b)：
(b)分析核酸样品中选自下述(5)～(8)中的2种或2种以上多态性的步骤，
(5)肿瘤坏死因子α基因的第-850位碱基的多态性，
(6)肿瘤坏死因子α基因的第-238位碱基的多态性，
(7)胰岛素受体底物1基因的第3494位碱基的多态性，以及
(8)糖蛋白1bα基因的第1018位碱基的多态性。
3.高血压风险的诊断方法，其包含下述步骤(i)～(iii)：
(i)分析核酸样品中选自下述(1)～(4)中的2种或2种以上多态性的步骤，
(1)糖蛋白1a基因的第1648位碱基的多态性
(2)趋化因子受体2基因的第190位碱基的多态性，
(3)载脂蛋白C-III基因的第1100位碱基的多态性，以及
(4)G蛋白β3亚单位基因的第825位碱基的多态性；
(ii)由上述步骤所得到的多态性信息鉴定核酸样品的基因型的步骤；以及
(iii)由所鉴定的基因型求出高血压的遗传风险的步骤。
4.高血压风险的诊断方法，其包含下述步骤(iv)～(vi)：
(iv)分析核酸样品中选自下述(5)～(8)中的2种或2种以上多态性的步骤，
(5)肿瘤坏死因子α基因的第-850位碱基的多态性，
(6)肿瘤坏死因子α基因的第-238位碱基的多态性，
(7)胰岛素受体底物1基因的第3494位碱基的多态性，以及
(8)糖蛋白1bα基因的第1018位碱基的多态性。
(v)由上述步骤所得到的多态性信息鉴定核酸样品的基因型的步骤；以及
(vi)由所鉴定的基因型求出高血压的遗传风险的步骤。
5.基因型检测用试剂盒，其含有选自下述(1)～(4)中的2种或2种以上的核酸，
(1)用于分析糖蛋白1a基因的第1648位碱基的多态性的核酸，
(2)用于分析趋化因子受体2基因的第190位碱基的多态性的核酸，
(3)用于分析载脂蛋白C-III基因的第1100位碱基的多态性的核酸，以及
(4)用于分析G蛋白β3亚单位基因的第825位碱基的多态性的核酸。
6.基因型检测用试剂盒，其含有选自下述(5)～(8)中的2种或2种以上的核酸，
(5)用于分析肿瘤坏死因子α基因的第-850位碱基的多态性的核酸，
(6)用于分析肿瘤坏死因子α基因的第-238位碱基的多态性的核酸，
(7)用于分析胰岛素受体底物1基因的第3494位碱基的多态性的核酸，以及
(8)用于分析糖蛋白1bα基因的第1018位碱基的多态性的核酸。
7.固定化核酸，其是由选自下述(1)～(4)中的2种或2种以上的核酸固定在不溶性支持体上而形成，
(1)用于分析糖蛋白1a基因的第1648位碱基的多态性的核酸，
(2)用于分析趋化因子受体2基因的第190位碱基的多态性的核酸
(3)用于分析载脂蛋白C-III基因的第1100位碱基的多态性的核酸，以及
(4)用于分析G蛋白β3亚单位基因的第825位碱基的多态性的核酸。
8.固定化核酸，其由选自下述(5)～(8)中的2种或2种以上的核酸固定在不溶性支持体上而形成，
(5)用于分析肿瘤坏死因子α基因的第-850位碱基的多态性的核酸，
(6)用于分析肿瘤坏死因子α基因的第-238位碱基的多态性的核酸，
(7)用于分析胰岛素受体底物1基因的第3494位碱基的多态性的核酸，以及
(8)用于分析糖蛋白1bα基因的第1018位碱基的多态性的核酸。
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