CN1684676A - 富含亮氨酸的营养组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于促进肌肉蛋白质合成或控制肿瘤诱发的体重减轻如癌性恶病质的方法和营养或药物组合物。

Description

富含亮氨酸的营养组合物
本发明公开了用于促进肌肉蛋白质合成或控制肿瘤诱发的体重减轻如癌性恶病质的方法和营养组合物。
恶病质是严重营养不良和负氮平衡的疾病，其特征在于食欲减退，即食欲缺乏或严重丧失、体重减轻和肌肉萎缩。恶病质中的生理、代谢和行为改变与患者主诉虚弱、疲劳、胃肠不适、睡眠/觉醒紊乱、疼痛、倦怠、气短、嗜睡、抑郁、不适和害怕负担家庭和友人有关。尽管恶病质在传统上与慢性感染和恶性疾病有关，但是还在广泛外伤性损伤和脓毒症后的患者和患有发育停滞综合征的老龄患者中鉴定了恶病质。
与癌性恶病质相关的瘦体重(lean body mass)减轻不仅使个体虚弱并使日常活动困难，而且可能使患者虚弱到他们没有力量进行化疗和/或放疗的程度。
两个主要因素导致癌性恶病质，即食欲缺乏和对压力的代谢反应，其导致肌肉以高于仅缺乏营养摄取所预计的减少速率优先减少。因此，改善癌症患者肌肉量减少速率的营养补充剂具有重要的临床效果。
本发明人已经发现：当膳食摄取因生理或病理生理原因而受限低于最佳水平时，膳食补充剂必须较正常食物摄取更为有效以提供有益效果。这是因为在这种情况中，当给予膳食补充剂时，正常食物摄取很可能被减少热当量。因此，设计用于限制癌性恶病质的补充剂应较正常食物摄取将肌肉蛋白质合成刺激至更高的程度，且不应干扰对膳食摄取的响应。
在癌性恶病质患者中的常规营养补充剂试验没有在体重增加或生命质量方面显示出明显的益处。因此，迫切需要能够治疗或预防或改善肿瘤诱发的体重减轻如癌性恶病质和/或食欲缺乏的影响的有效营养手段。
本发明人现已发现：含有游离必需氨基酸而非完整蛋白质的制剂是最佳是。特别和令人意外的是，本发明人已发现：包含游离形式和/或盐形式的必需氨基酸混合物而非完整蛋白质的营养组合物有效地刺激肌肉蛋白质合成，所述混合物包括特别高量的亮氨酸。
用于治疗或预防恶病质、例如癌性恶病质和/或食欲缺乏的本发明组合物、例如膳食品形式、例如补充剂或营养或药物制剂形式的本发明组合物可长时间自行施用而没有不良副作用的危险，反而具有使恶病质、例如癌性恶病质逆转和/或改善影响生命质量的相关症状的能力。如下文所述的组合物具有极佳的味道，而且因施用和摄取的便利性增加而由此具有特别良好的便利性和患者接受性。
本发明一方面提供了一种组合物，它包含异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸或组氨酸中的至少一种，例如亮氨酸以及游离形式和/或盐形式、例如药物或营养上可接受的盐形式的异亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸或组氨酸中的至少一种，其中基于下文称作本发明组合物的氨基-氮源的重量，亮氨酸的含量为至少约10-约95％、例如约10-约60％、例如至少约15、20、25、30或35％-约40、45、50或55％。
本文所用的术语“氨基-氮源”指的是氨基酸，例如单独或组合的游离形式或盐形式的必需氨基酸、条件性必需氨基酸(conditionally essentialamino acid)或非必需氨基酸，例如还包括完整蛋白质。
本文所用的术语“完整蛋白质”指的是蛋白质，例如水解的、例如部分水解的蛋白质以及肽、例如非游离或盐形式的氨基酸。
根据本发明，“完整蛋白质”可以选自酪蛋白、乳清蛋白、大豆蛋白、胶原蛋白或小麦蛋白中的至少一种。
一方面，提供了本发明的组合物，其中游离和/或盐形式的亮氨酸的含量基于总氨基酸重量为至少约10-约35％、例如约11、12、13、14或15-约20、25或30％、例如至少约14或15重量％。
本发明的另一方面提供了本发明的组合物，其中亮氨酸呈游离和/或盐形式，其含量基于游离形式和/或盐形式的氨基酸重量至少约20-约80％、例如约20-约65％、例如约25、30或35％-约40、45、50或55％、例如约65重量％。
除非另有说明，本文所用术语“氨基酸”指的是游离形式和/或盐形式的氨基酸，选自如下氨基酸中的至少一种：必需氨基酸，例如异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸或组氨酸；条件性必需氨基酸，例如酪氨酸、半胱氨酸、精氨酸或谷氨酰胺；或非必需氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、牛磺酸或肉碱。
另一方面，提供了本发明的组合物，其中亮氨酸呈游离形式和/或盐形式，其含量基于游离形式和/或盐形式的必需氨基酸重量至少约20-约95％、例如约25、30、35、40或45％-约50、55、60、65、70、75、80、85或90％、例如约95重量％。
除非另有说明，本文所用的术语“必需氨基酸”(EAA)指的是游离形式和/或盐形式的必需氨基酸，选自如下氨基酸中的至少一种：异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸和组氨酸。应该理解，除非另有说明，本文所用的“亮氨酸”指的是游离形式和/或盐形式的亮氨酸。
本文所用的术语“总亮氨酸”或“总氨基酸，例如必需或条件性必需或非必需氨基酸”指的是游离和/或盐形式亮氨酸或氨基酸与来源于或结合在完整蛋白质上的亮氨酸或氨基酸。
另一方面，提供了本发明的组合物，其中总亮氨酸、即游离和/或盐形式的亮氨酸与来源于完整蛋白质的亮氨酸的总和基于总氨基酸重量为至少约10-约40％、例如至少约15-约35％、例如至少约20-约30、例如约21、22、23、24或25％、例如约22重量％。本发明组合物中的总亮氨酸含量可以为总必需氨基酸的约25-约45、例如约30-约40％、例如约36％。本发明的组合物可以包含比例为约3∶1-约1∶3、例如约2∶约1的游离和/或盐形式的亮氨酸∶完整蛋白质形式的亮氨酸。本发明一方面提供了本发明的组合物，其包含比例为约3∶1-约1∶3、例如约1.5∶1的总亮氨酸∶游离和/或盐形式的亮氨酸。
另一方面，本发明提供了本发明的组合物，其中亮氨酸、例如总亮氨酸的量至多高于任意其它必需氨基酸、例如总必需氨基酸的最高用量的3倍。
本发明还涉及这样的组合物，其还包含游离和/或盐形式和/或完整蛋白质形式的支链氨基酸，例如缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或其混合物，其用量基于氨基-氮源，例如总氨基酸重量为约30-60％、例如约35-55％、例如约30或35-45重量％。
本发明另一方面提供了含有减少量的游离和/或盐形式和/或完整蛋白质形式的色氨酸或羟基色氨酸的本发明组合物，例如所述色氨酸或羟基色氨酸用量基于氨基-氮源、例如总氨基酸重量为低于约5％、例如低于约3重量％。
本发明还涉及进一步包含游离和/或盐形式和/或完整蛋白质形式的苏氨酸的本发明组合物，所述苏氨酸的用量基于氨基-氮源、例如总氨基酸重量为约3％或5％-约11重量％。
另一方面，本发明涉及进一步包含游离和/或盐形式和/或完整蛋白质形式的缬氨酸的本发明组合物，所述缬氨酸的用量基于氨基-氮源、例如基于总氨基酸重量为约6-约16％、例如约8-约10重量％。
在本发明的另一方面，本发明的组合物可以进一步包含游离和/或盐形式和/或完整蛋白质形式的条件性必需氨基酸，其选自精氨酸、谷氨酰胺、酪蛋白和半胱氨酸中的至少一种。
在本发明优选的实施方案中，本发明的组合物包括游离形式和/或盐形式的精氨酸，例如其用量基于氨基-氮源、例如总必需和条件性必需氨基酸重量为约5％或10％-约40％、例如约15％-约25％、30％或35％、例如约15-20重量％。另一方面，游离精氨酸构成本发明组合物总氨基酸的约5％-约10％、例如约7％。
在本发明的另一个实施方案中，基于氨基-氮源、例如总氨基酸重量，本发明的组合物、例如药物或营养组合物可以具有如下氨基酸组成：亮氨酸20-35％、例如30％；异亮氨酸3-6％、例如3-4％；缬氨酸5-15％、例如8-12％；甲硫氨酸0.5-7％、例如2-5％；苯丙氨酸8-12％、例如9-10％；赖氨酸10-14％、例如12-13％；苏氨酸8-12％、例如9-11％；组氨酸8-12％、例如8-11％；精氨酸5-15％。另一方面，本发明的组合物可以包括如下浓度范围的氨基酸(基于摩尔％)：亮氨酸20-40％、例如约35-40％；异亮氨酸3-10％、例如约7％；缬氨酸5-15％、例如约10％；甲硫氨酸0.5-7％、例如约5％；苯丙氨酸5-12％、例如约5％；赖氨酸8-20％、例如约9％；苏氨酸6-12％、例如约6％；组氨酸3-8％、例如约3％；色氨酸0-4％、例如约1％；精氨酸5-15％、例如约13％。氨基酸可以为游离和/或盐形式和/或完整蛋白质形式，例如游离形式或主要为游离形式。本发明的组合物可以特别包含游离形式和/或盐形式的精氨酸、亮氨酸和甲硫氨酸，例如基于氨基-氮源、例如总氨基酸重量，其用量为约5％-约15％的精氨酸、约10％-约30％的亮氨酸和约0.5％-约重量5％的甲硫氨酸。另一方面，本发明的组合物可以包含比例为约0.1-约5∶约0.5-约10∶约0.01-约1、例如约0.5∶约1∶约0.05的游离形式和/或盐形式的精氨酸∶亮氨酸∶甲硫氨酸。
在本发明的另一方面，本发明的组合物可以进一步包含谷氨酰胺，例如谷氨酰胺肽，例如其用量为约4-9g/每日剂量。
在本发明的另一方面，本发明的组合物进一步包含完整蛋白质，例如选自酪蛋白、乳清蛋白、大豆蛋白、胶原蛋白或小麦蛋白中的至少一种的蛋白质，优选可以使用乳清蛋白和/或大豆蛋白和/或酪蛋白。例如，本发明提供了包含游离形式和/或盐形式的亮氨酸和完整蛋白质的组合物，其中游离形式和/或盐形式的亮氨酸的含量基于完整蛋白质重量为约10％、15％或20％-约25％、30％或35％、例如约15％-约20％、例如约18重量％。本发明的组合物可以包含比例约10∶1-约1∶10、例如约5∶1-约1∶5、例如约5∶1的游离和/或盐形式的完整蛋白质∶亮氨酸。总氨基酸∶总亮氨酸的比例可以为约3∶1-约6∶1、例如约4-5∶1。
一方面，本发明人已经发现可以使用包括如下组合的组合物提供高水平的必需和任选的条件性必需氨基酸：
a)游离和/或盐形式的必需和任选的条件性必需氨基酸；和
b)完整蛋白质，其中
总必需和任选的条件性必需氨基酸与总氨基酸之比为约0.4-约0.95、例如约0.45、0.5、0.55或0.6-约0.7、0.75、0.8或0.9、例如约0.65。一方面，本发明的组合物提供的总必需和任选的条件性必需氨基酸相对总非必需氨基酸之比为约0.65∶约0.45。另一方面，本发明的组合物包含基于总氨基酸重量为约40-约95％、例如约45、50、55或60％-约70、75、80或90％、例如约65重量％的总必需和任选的条件性必需氨基酸。
在本发明的另一个具体实施方案中，本发明的组合物包含仅为游离形式和/或盐形式的必需氨基酸、例如仅为游离形式和/或盐形式的亮氨酸和至少一种仅为游离形式和/或盐形式的必需氨基酸的混合物。
按照本发明，本发明的组合物可以具有膳食品形式、例如补充剂或营养制品形式、例如保健食品(medical food)或饮料产品、例如完整膳食、部分膳食、作为食品添加剂或溶解粉末形式，或药物制剂形式、例如片剂、丸剂、小药囊或胶囊剂形式。
本发明在另一方面提供了包含本发明组合物的保健食品或饮料产品、膳食补充剂或营养或药物制剂。
膳食品形式、例如补充剂或药物制剂形式的本发明组合物可以仅由本发明的组合物以及任选的药物或营养上可接受的载体组成。
本发明的组合物可以为保健食品或饮料产品形式，例如可溶解粉末形式。可以将所述粉末与液体、例如水或其它液体如牛奶或果汁合并，例如粉末与液体之比为约1-约5，从而得到即用的组合物，例如即饮的组合物或速溶饮料。
任选地，本发明的组合物可以为营养完全的，即可以包括维生素、矿物、微量元素以及氮、碳水化合物和脂肪和/或脂肪酸源，使得它们可以用作唯一营养来源，提供基本上所有每日所需用量的维生素、矿物、碳水化合物、脂肪和/或脂肪酸、蛋白质等。因此，本发明的组合物可以具有营养平衡完整膳食形式，例如适合于口服或管饲、例如借助鼻胃、鼻十二指肠、食管造口、胃切开或空肠造口管施用，或周围或总肠道外营养物形式。优选本发明的组合物用于口服施用。
令人惊讶和出人意料的是，本发明人已经发现：通过将单独或与如上所述的完整蛋白质组合的游离形式和/或盐形式的必需氨基酸的混合物与n-3多不饱和脂肪酸合并可得到用于促进肌肉蛋白质合成或控制肿瘤诱发的体重减轻如恶病质、例如癌性恶病质的特别有用的组合物，所述n-3多不饱和脂肪酸包括但不限于α-亚麻酸(LNA)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，可以将它们单独使用或彼此组合使用。这类组合的作用大于使用组合中任意类型的单一组合伙伴可获得的作用，即大于仅使用单独或与完整蛋白质组合的游离形式和/或盐形式的必需氨基酸混合物或本文定义的n-3脂肪酸的营养疗法的作用。
因此，一方面，本发明进一步涉及例如用于促进肌肉蛋白质合成或控制肿瘤诱发的体重减轻如恶病质、例如癌性恶病质的组合，它包含：
(a)游离和/或盐形式的必需氨基酸混合物，其中亮氨酸、例如总亮氨酸基于氨基-氮源、例如总氨基酸重量为至少约10-约40％、例如至少约15-约35％、例如至少约20-约30、例如约15％-约25％、例如约22重量％；和
(b)至少一种n-3脂肪酸，选自α-亚麻酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸；
其中亮氨酸可以以游离和/或盐形式的亮氨酸和来源于完整蛋白质的亮氨酸的组合形式存在，且n-3脂肪酸可以以游离或油或脂肪形式存在。
这类组合优选为组合制剂或药物或营养组合物。
优选本发明的组合物可以包含EPA和DHA、例如EPA和DHA比例为为约2∶1-约1∶2、例如约1.5∶1。
在本发明的另一方面，本发明的组合物可以包含单独或组合形式的EPA和DHA，例如单独的EPA，其用量为至少约600mg-约2g/份饮食、例如约1.5g-约1.8g/份饮食。当组合时，EPA的含量可为约500mg-约1.5g、例如约1g，且DHA的含量可以为约250mg-约1.5g/份饮食、例如约500mg-约750mg/份饮食、例如约650mg/份饮食。
在本发明的另一方面，本发明的组合物可以包含n-6、例如亚油酸和n-3多不饱和脂肪酸的混合物，例如选自亚麻酸、EPA和DHA，例如n-6∶n-3多不饱和脂肪酸之比为约0.1∶1-约1∶0.1、例如约0.2、0.5或0.8-约1、1.2或1.5、例如约1.1∶1。
另一方面，本发明的组合物可以包含约2g或2.5g-约3.5g、例如约2.5g或3g/份饮食的单不饱和脂肪酸(MUFA)和约3g或3.5g-约4g或6g、例如约4.5g或5g/份饮食的多不饱和脂肪酸(PUFA)。
包含本发明组合物的营养制品、例如保健食品或饮料产品除包含游离和/或盐形式的必需氨基酸与任选的n-3脂肪酸的混合物外，还包含其它营养成分，例如脂肪和/或碳水化合物。食用油可以用于制备本发明的营养组合物。食用油包括但不限于低芥酸菜子油、中链甘油三酯类(MCT)、鱼油、大豆油、大豆卵磷脂、玉米油、红花油、向日葵油、高油酸向日葵油、高油酸红花油、橄榄油、琉璃苣油、黑茶藨子油、月见草油和亚麻油。可以优选使用鱼油，例如含有约45％EPA和约10％DHA的油，例如已知的和以EPAX4510商品名购自Pronova Biocare，Norway的油；或含有例如约70％EPA的浓缩鱼油。
每份饮食中例如鱼油形式的食用油的剂量可以含有例如约0.5g-约3g、例如约1.5g-约2g的n-3多不饱和脂肪酸。
每份饮食中食用油的剂量可以含有例如约2.5g、3.5g或4.5g-约5.5g、6.5g或7.5g、例如约5.5g的鱼油和/或约0.5g、1g、1.5g、2g或2.5g-约3g、3.5g、4g、4.5g或5g、例如约1g-约3g、例如约1g的中链甘油三酯类(MCT)。
按照本发明，每天可以给予至多5或6、例如约2-3份饮食。
在本发明的另一方面，本发明的组合物、例如营养组合物可以进一步包含可溶性纤维，例如琼脂、藻酸盐、carubin，果胶及其衍生物，例如来自果实和熟菜的果胶且更优选来自柑橘属果实和苹果的果胶；β-葡聚糖，如燕麦β-葡聚糖；角叉菜聚糖，例如κ、γ和ι角叉菜聚糖；红藻胶(furcellaran)；菊粉；阿拉伯半乳聚糖；纤维素及其衍生物；硬葡聚糖；车前子，如车前子果壳、粘液和树胶。根据本发明，树胶和粘液优选为植物渗出物。特别地，本文所用的术语“树胶”指的是通常可利用的树胶，且更具体地说，指的是魔芋(konjac)树胶、黄原胶、瓜耳胶(瓜拉那胶)、刺槐豆胶、刺云实豆胶(tara bean gum)、西黄蓍胶、阿拉伯树胶、刺梧桐树胶、印度胶、吉兰糖胶和其它相关的苹婆胶、苜蓿、三叶草、葫芦巴、酸荚罗望子树粉。本发明可以使用天然和改性的、例如水解的可溶性纤维。根据本发明，优选可以使用瓜耳胶，例如水解的瓜耳胶。
本发明的组合物可以进一步递送约5g-约15g/天、例如约9g/天的可溶性纤维、例如以菊粉和水解的瓜耳胶形式、例如在3份各含约3g的饮食中递送。
在本发明的一个实施方案中，每日递送的氨基-氮源可以为至少约10g-约60g、例如约15g-约55g、例如约20g-约50g、例如约44g-约54g。最优选的情况是，至少约6g-约18g、例如约10g-约12g的总氨基-氮源/每日剂量为游离形式和/或盐形式的氨基酸。至少约3g-约15g、例如约6g、7.5g、8g或8.5g-约12g、例如约8g的总氨基-氮源/每日剂量为游离形式和/或盐形式的必需氨基酸。例如约15g例如游离和/或盐形式的氨基酸的每日剂量可以每天在例如3份各含约5g的饮食中给予3次，效果相同。一方面，每日递送的游离和/或盐形式的亮氨酸可以为约5g-约10g、例如约8g。每日递送的总亮氨酸可以为约10g-约20g、例如约12g-约15g，例如约12g。在本发明的一方面，总必需氨基酸和任选条件性必需氨基酸可以以约6-约21g/每份饮食、例如约6-约12g每份饮食递送。
上文涉及的任选营养物的每日递送随个体体重、性别、年龄和/或医学情况的不同而异。由此，可以将上述所有的比例理解为仅表示对优选或个别的发明教导，但并不在其最宽方面上限制本发明。
在本发明的另一个实施方案中，营养产品提供了至少100％、例如100％的U.S.RDA要求的维生素和矿物/每日剂量。
本发明人已发现：特别高用量的维生素E可用于上文所述的组合物中以促进肌肉蛋白质合成或控制肿瘤诱发的体重减轻如恶病质、例如癌性恶病质。
因此，本发明在另一方面还涉及进一步包含生育酚和/或生育三烯酚、例如维生素E(α-生育酚)的本发明组合物，其用量为约50mg-约400mg、例如约100mg或200mg-约300、例如约150、240mg或300mg/每日剂量，例如分3份，各含约50或100mg。
本发明组合物、例如营养组合物的产热密度可以为约1.5kcal/mL、例如约600-约1500kcal/天、例如约720-约900kcal/天，形式为约2-约5或6份饮食/天、例如分3份，各约310kcal。合适的每份的量可以在约20-约500ml的范围、优选约50-约250ml、例如约200或240ml。本发明的组合物可以提供少至例如每天使用2份的益处。以每升为基准的氨基-氮源、例如完整蛋白质或氨基酸、例如必需氨基酸或脂肪酸或碳水化合物的水平并不是关键，只要以合理的体积提供本发明推荐的用量即可。根据本发明可用的典型营养组合物的热量分布为约12-约24％、例如约23％来自氨基氮源、例如蛋白质、例如游离形式和/或盐形式的氨基酸与完整蛋白质的组合；约40-约65％、例如约46％来自碳水化合物、例如麦芽糖糊精和蔗糖形式；且约10-约35％、例如约30％来自脂肪、例如鱼油和植物油形式。
可以将本发明的营养组合物制成保健食品或饮料产品、例如口服营养产品形式、例如保健饮料如即用饮料，任选为软饮料，包括在酒吧中使用的果汁、冰冻牛奶、酸奶饮料、smoothie或基于大豆的饮料；或将本发明的营养组合物分散于任意种类的食品如焙烤制品、压块干粮、块状乳品、点心、汤、早餐谷物食品、穆兹利(müesli)、糖果、易拉罐、小甜饼、饼干、薄脆饼干(诸如脆米饼)和乳制品中。
优选地，本发明的组合物作为营养制品施用，例如作为食物的一部分，例如保健饮料形式，例如即用饮料。
可以以含有所有成分的单一组合物的形式施用本发明的营养组合物，所述所有成分例如必需氨基酸、脂肪酸和/或可溶性纤维；或可以将每种成分单独施用。例如，如果有的话，液体营养制品、例如糖浆、混悬液、乳剂或溶液形式可以含有除必需氨基酸、例如除支链氨基酸和/或谷氨酰胺、例如谷氨酰胺肽外的所有成分。例如，如果存在支链氨基酸和/或谷氨酰胺、例如谷氨酰胺肽，可以以固体口服剂型、例如胶囊、丸剂、片剂、糖衣丸或小药囊的形式施用。
按照本身公知的方式、例如通过常规的混合、制粒、成型、溶解或冻干方法制备固体口服剂型。
例如，通过如下步骤可以得到口服施用的组合物：将活性组分与固体载体合并；任选将所得混合物制粒，并如果需要或必要在加入合适的赋形剂后将该混合物或颗粒加工成片芯或糖衣丸芯。
合适的生理上可接受的载体尤其可以为：填充剂，如糖类，例如乳糖、甘露糖醇或山梨醇；纤维素制品和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；和粘合剂，如淀粉糊、例如使用玉米、小麦、稻或马铃薯淀粉制成的淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮；且如果需要还有崩解剂，如上述淀粉和羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐如藻酸钠。在本发明的一方面，本发明的组合物可以不含乳糖。其它赋形剂尤其可以为流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石、硬脂酸或其盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙；和/或聚乙二醇。糖衣丸芯可以具有合适的包衣层，特别使用可以含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛的浓缩糖溶液或在合适有机溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液。例如为了鉴别或表示活性组分不同剂量的目的，可以将染料或色素加入到片剂或锭剂包衣层中。
其它可口服施用的组合物可以为由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇组成的硬明胶胶囊或软密封胶囊形式。硬明胶胶囊可以包含颗粒形式的本发明组合物，例如与如下物质的混合物：填充剂如乳糖；粘合剂如淀粉；和/或助流剂如滑石或硬脂酸镁；和如果需要还有稳定剂。在软胶囊中，优选将本发明的组合物溶于或悬浮于合适的液体中，如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇类，同样可以加入稳定剂。
本发明组合物中可以包括常用添加剂，包括选自下列物质的任意添加剂：防腐剂；螯合剂；渗透剂；缓冲剂或pH调节剂；泡腾剂；增甜剂，例如人工增甜剂；调味剂；着色剂；掩味剂；酸化剂；乳化剂；稳定剂；增稠剂；悬浮剂；分散剂或湿润剂；抗氧化剂；酸化剂；组织形成剂；消泡剂等。
除上述外，本发明还提供了制备如上文所定义的组合物、例如营养制品或药物制剂的方法，该方法包括下列步骤：将组合物的各成分混合成紧密的混合物且在果需要时将得到的组合物混入食品或饮料产品、例如即用饮料，或配制在单位剂型中、例如将所述组合物填充入胶囊。
另一方面，本发明提供了控制肿瘤诱发的体重减轻如恶病质、例如癌性恶病质、例如治疗或预防或改善恶病质、例如癌性恶病质和/或食欲缺乏的影响的方法，该方法包括向需要这类治疗的人经肠施用本文公开的任意组合物。
另一方面，本发明提供了促进或刺激人肌肉蛋白质合成或改善肌肉减少的方法，包括向需要这类治疗的人经肠施用本发明的组合物。
另一方面，本发明提供了在经受代谢性应激的受试者预防分解代谢并增加蛋白质合成的方法，包括向需要这类治疗的人施用本发明的组合物。
本发明进一步提供了如本文所述的组合物用于对营养不良、例如蛋白质-能量营养不良进行膳食调节的用途。
本发明在另一方面提供了本发明的组合物在制备用于治疗和/或预防人的肿瘤诱发的体重减轻如恶病质、例如癌性恶病质和/或食欲缺乏、改善恶病质、例如癌性恶病质和/或食欲缺乏的影响、刺激肌肉蛋白质合成或改善肌肉减少的药物中的用途。
如本文所述的治疗方法或用途适用于患有不同癌症的人体患者的肿瘤诱发的体重减轻如癌性恶病质或食欲缺乏，所述癌症例如有肝癌、乳癌、肺癌、前列腺癌、胃肠癌或胰腺癌。恶病质或食欲缺乏可能与所述疾病本身或治疗作用相关。
可以将本发明的治疗方法或用途与药理学和可选的/互补性药物疗法和/或与教育介入联用，例如用于治疗和控制与恶病质、例如癌性恶病质和/或食欲缺乏相关的身体和情绪症状。例如，可以将本发明的组合物与抗癌药联用，如5-氟尿嘧啶、丝裂霉素-C、阿霉素、氯乙基亚硝基脲类和甲氨蝶呤。另一方面，可以将组合物与白细胞介素-15联用。
本发明在另一方面提供了同时、分别或依次使用、用于治疗或预防恶病质、例如癌性恶病质和/或食欲缺乏的联用药物制剂，其包含本发明的组合物和一种或多种抗癌药。
随本发明组合物应用形式的不同，即作为完整的食物、食物的组成部分、食品添加剂、饮料、小药囊、片剂或胶囊剂，可以将本发明的组合物每天服用1次至每天服用5-6次。对使用本发明组合物作为正常膳食补充剂的患者而言，每日剂量可以为每天2份。对接受本发明组合物作为全部每天营养摄入的患者而言，可以建议至多6份饮食/天。并没有将本发明组合物的使用限制到每天的具体时间，例如可以与主食一起服用、优选在两餐之间服用。
可以在医学专家的监督下施用本发明的组合物，也可以将本发明的组合物自行施用。
对于在临床监督下治疗肿瘤诱发的体重减轻如恶病质、例如癌性恶病质和/或食欲缺乏，可能将营养手段与常规药物疗法如抗癌药联用。可以便利地将抗癌药与本发明的组合物共同配制成标准药物剂型。在本发明的另一方面，可以将本发明的组合物制成用于与一种或多种抗癌药分别、依次或同时施用的试剂盒。
最优选的情况是，可以在患者护理和治疗期间消耗本发明的组合物、例如营养组合物或膳食补充剂，例如直到患者体重恢复或瘦体重增加为止。由于可以安全地消耗这些制剂，所以恶病质或食欲缺乏患者只要需要就可持续服用这些补充剂，例如直到正常体重或瘦体重恢复为止。早期介入对于改善患有恶病质、例如癌性恶病质的患者的结果而言可能是关键的成功因素。
被认为处于肿瘤诱发的体重减轻、例如恶病质和/或食欲缺乏的危险中的任何人或已经患有恶病质、例如癌性恶病质和/或食欲缺乏的受试者可以得益于摄入本发明的组合物。本发明的组合物可特别适用于具有恶病质或处于其发生的危险中的实体瘤患者。通过刺激肌肉蛋白质的合成代谢，本发明的组合物可以具有如下能力：逆转肿瘤诱发的体重减轻、例如恶病质或减少其比例；促进体重增加；刺激肌肉生长；提高免疫功能；恢复代谢平衡；维持对感染的抗性增加、改善对癌症疗法的耐受性、增强对癌疗法的反应；降低发病率；改善影响生命质量的相关症状，如虚弱、疲劳、胃肠应激、睡眠/苏醒紊乱、疼痛、倦怠、气短、嗜睡、抑郁、不适。
根据目前要求保护的本发明，能够使用不会显示出任何严重副作用的天然化合物有效地改善与肿瘤诱发的体重减轻、例如恶病质和/或食欲缺乏相关的症状和病症。此外，本发明的方法被良好耐受，例如不会产生任何不适或恶心且便于使用。
可以在标准临床试验、例如在如上文所述的适应症中和标准动物模型中观察到本发明所有组合物的用途，例如，对哺乳动物、例如成年人而言，使用一定剂量的游离形式和/或盐形式的氨基酸，用量范围约0.05-约0.3g/kg体重/天、优选约0.085-约0.25g/kg体重/天、更优选约0.1或0.15-约0.2g/kg体重/天；或使用一定剂量的总必需氨基酸，用量范围约6-约12g或至多约21g/份饮食；或约36-约72g总必需氨基酸/天。可以通过本领域技术人员公知的任意方法监测本发明组合物在预防和治疗肿瘤诱发的体重减轻、例如恶病质中的作用，例如食物摄取、体重、人体测量、脂质、脂肪酸、氨基酸的血清水平、血清标记物、5-羟色胺、C-活性蛋白、TNFα、IL-1水平、肿瘤形态的改变。
可以如下进行一项人体临床试验：
在晚期胰腺癌患者中进行比较本发明组合物与标准营养补充剂的随机化双盲研究：例如使用一定剂量的游离形式和/或盐形式的氨基酸，用量范围约0.05-约0.3g/kg体重/天、优选约0.085-约0.25g/kg体重/天、更优选约0.1或0.15-约0.2g/kg体重/天；和一定剂量的n-3多不饱和脂肪酸，用量范围约0.05-约0.3g/kg体重/天、优选约0.06-约0.2g/kg体重/天、更优选约0.06-约0.13或0.15g/kg体重/天；或使用一定剂量的总必需氨基酸，用量范围约6-约12g或至多约21g/份或约36-约72g总必需氨基酸/天，目的在于比较对瘦体重的作用、评价对血清和尿中介体、促炎细胞因子和肌肉代谢的作用和评价行为状态、生命质量和存活力的改变。每个治疗组测试125位患者，例如评价如下参数：基线与第12周之间瘦体重的改变、体重、营养摄取和脂肪酸分析。此外，对40位患者的亚组而言，可以进行如下的基线-3周的研究：尿解蛋白诱导因素；急性期蛋白反应(C-活性蛋白浓度)；和促炎细胞因子、遍在蛋白质代谢(在15位患者中进行的肌肉活检)；以及产品的可接受性、例如味道和对治疗方案的依从性。
现在通过下列实施例进一步解释本发明。
实施例1
在健康老年受试者( x＝71±2岁)中进行实验，以测定氨基酸混合物中是否需要非必需氨基酸、即体内以足够比例提供每日需求而合成的氨基酸来刺激肌肉蛋白质合成。比较了3小时期限内肌肉蛋白质代谢对口服给予的18g必需氨基酸(EAA)或40g平衡氨基酸(BAA，EAA+22g非必需氨基酸)的响应。使用L-2H5-苯丙氨酸输注、骨动脉和静脉插管以及肌肉活检测定基础状态和口服氨基酸过程中的肌肉蛋白质代谢。所测试的确切氨基酸混合物如表1中所示。
表1.对两组老年受试者施用的两种补充剂中的氨基酸含量
由氨基酸晶体制备补充剂并将其溶于540ml含有无糖调味剂的水中。
    必需氨基酸 平衡氨基酸
丙氨酸(g)精氨酸(g)天冬氨酸(g)半胱氨酸(g)谷氨酰胺(g)甘氨酸(g)     ------     2.42.83.70.55.81.8
组氨酸(g)异亮氨酸(g)亮氨酸(g)赖氨酸(g)甲硫氨酸(g)苯丙氨酸(g)脯氨酸(g)丝氨酸(g)苏氨酸(g)色氨酸(g)酪氨酸(g)缬氨酸(g)总氨基酸(g)总能量(kJ[kcal])     2.01.93.23.91.01.6--1.90.5-2.218.2309[74]     2.01.93.23.91.01.61.91.61.90.51.42.240.1682[163]
结果
在两组中，净肌肉蛋白质合成(通过苯丙氨酸动力学反映)从基础水平开始(p＜0.01)类似地增加(BAA：-16±5至16±4)；EAA：-18±5-14±13nmol-1 100ml leg-1)，这是因类似的肌肉蛋白质合成(BAA：43±-67±11；EAA：62±6-75±10nmol min-1 100ml leg-1)增加(p＜0.01)且无分解改变所致。结果表明仅必需氨基酸可导致氨基酸诱导的刺激肌肉蛋白质合成代谢。
实施例2
将游离必需氨基酸混合物对肌肉蛋白质合成刺激的作用与相同量的蛋白质的作用进行比较。在一组中对年长志愿者(n＝5)给予15g游离必需氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、赖氨酸和苏氨酸)，而在另一组中给予15g乳清蛋白。结果示于附图1和2中。使用如Biolo等在《美国生理学杂志》(Am J Physiol)267(39)：E467-474，1994中所述的A-V平衡技术和稳定的同位素示踪物测定净肌肉蛋白质合成，即蛋白质合成与分解之间的平衡，将该文献引入本文作为参考。与其它蛋白质如酪蛋白相比，尽管乳清蛋白是快速吸收的蛋白质，但是血浆苯丙氨酸浓度(所有EAA的代表)的改变是适度和短暂的(附图1)。相反，在摄取EAA后，苯丙氨酸浓度迅速达到峰值并达到极高的浓度(附图2)。净蛋白质合成的响应也示于附图1和2中。净平衡模式与浓度的改变相当。对EAA饮料的总体响应为完整蛋白质的2倍以上，而摄取的N量相差无几(附图3)。
结果表明：在非应激状态的年长个体中摄取EAA比摄取相当量的完整蛋白质在刺激净肌肉蛋白质合成方面更为有效。
附图1显示血浆苯丙氨酸浓度和净平衡(反映净蛋白质合成)对摄取15g乳清蛋白的响应。
附图2显示苯丙氨酸浓度和净平衡对15g必需氨基酸溶液(EAA)的响应。
附图3表示净肌肉蛋白质合成对EAA与对乳清蛋白的总体响应的比较。显著性差异，p＜0.001。
实施例3
为了研究用于刺激净肌肉蛋白质合成的最佳游离氨基酸混合物，在重约4.5kg的新西兰白色家兔中进行一系列研究。通过与如Biolo等，J ParentEnteral Nutr，16：305-315，1992所述用于人体研究类似的技术对净肌肉蛋白质平衡进行定量，将该文献引入本文作为参考，不同的是使用流式探头测定腿部血流。所设计的该动物模型代表通过采集样品所需的外科手术诱发的应激模型且由此将其视为重症癌症患者的良好模型。给家兔输注不同的氨基酸混合物并对肌肉响应进行定量。
各组如下：
对照组：无氨基酸
AA组：含有所有氨基酸的平衡AA溶液(10％Travasol)(27.3μmol·kg-1·min-1)
EAA组：仅必需氨基酸(27.3μmol·kg-1·min-1)
Leu(25％)+AA组：将亮氨酸加入到平衡AA溶液中至占总氮的25％并使输注的总氮与其它组相同(27.3μmol·kg-1·min-1)
Leu(35％)+AA组：与上述相同，但Leu占总计的35％仅Leu：仅8.3μmol·kg·min的亮氨酸
每种混合物中的氨基酸组成示于表2中。
表2.100ml输注溶液中的氨基酸组成
  平衡  EAA  Leu(25％)+AA   Leu(35％)+AA     Leu
 LeuIleLysHClValPheHisThrMetTrpAlaArgGlyProSerTyr   730mg600mg580mg580mg560mg480mg420mg400mg180mg2.07g1.15g1.03g680mg500mg40mg  1.86g1.01g1.56g1.15g1.56g1.09g1.47g0.31g0.11g     3.63g472mg456mg456mg441mg378mg330mg315mg142mg1.63g905mg810mg535mg393mg31mg     5.02g390mg377mg377mg287mg312mg273mg260mg117mg1.35g748mg670mg442mg325mg26mg     4.37g00000000000000
表3比较了所输注的亮氨酸相对于总N的量
表3.
(1)亮氨酸输注
溶液   输注的Leuμmol·kg-1·min-1   输注的总Nμmol·kg-1·min-1   Leu占总N的％
TravasolEAA     1.394.37     27.327.3     5％16％
 Leu(25％)+AALeu(35％)+AA单独的Leu     6.939.588.75     27.327.38.75     25％35％100％
数据为以μmol·kg-1·min-1计的平均值±SEM。*与对照组相比p＜0.05。在EAA组中没有进行统计学分析。
结果示于表4中。
表4.肌肉中的蛋白质动力学
    合成     分解     净平衡
对照组(n＝6)Travasol(n＝6)EAA(n＝4)Leu(25％)+AA(n＝6)Leu(35％)+AA(n＝8)单独的Leu(n＝5)     5.4±0.64.3±0.74.6±1.26.8±1.1*6.9±0.6*6.6±0.7     9.2±1.18.7±1.09.5±1.78.1±1.28.0±0.49.2±0.5     -3.8±0.5-4.4±1.0-4.9±0.6-1.2±0.2*-1.0±0.4*-2.6±0.3
数据为以μmol·kg-1·min-1计的平均值±SEM。*与对照组相比p＜0.05。
平衡溶液和EAA溶液在指定剂量下均没有刺激净肌肉合成。相反，当混合物富含亮氨酸时，观察到对合成的刺激作用。
实施例4
用于有效改善癌症患者肌肉减少的营养补充剂的EAA+精氨酸混合物。数值为总氨基酸的％(以摩尔计)。
                    4.1    4.2    4.3     4.4范围
        亮氨酸      30     30     38.8    25-40
        异亮氨酸    3      4      7.4     3-10
        缬氨酸      9      8      10.4    5-10
        甲硫氨酸    3      5      4.6     1-5
        苯丙氨酸     10     9      5.5      5-12
        赖氨酸       13     12     9.4      8-20
        苏氨酸       9      11     6.4      6-12
        组氨酸       8      11     3.4      3-8
        精氨酸       15     10     13.0     10-15
        色氨酸       -      -      1.2      1-4
                     100    100    100      62-115
实施例5
即饮组合物形式的癌症补充剂。
实施例5A
                                     百分比   克/份饮食
        水                           66.6667   176.667
        低芥酸菜子油                 1.8567    4.920
        MCT油                        1.0411    2.759
        EPAX4510(鱼油)             1.1878    3.148
        DHA Gold(藻油)             0.3511    0.930
        酪蛋白酸Ca                   6.8900    18.259
        Benefiber                  1.6978    4.499
        精氨酸                       0.6944    1.840
        亮氨酸                       0.5511    1.460
        缬氨酸                       0.2978    0.789
        甲硫氨酸                     0.0300    0.080
        苯丙氨酸                     0.2456    0.651
        蔗糖                         7.6089    20.164
        玉米糖浆(25DE)               9.4344    25.001
        柠檬酸钾                     0.1889    0.501
        柠檬酸钠                     0.1889    0.501
        乳酸                         0.0444    0.118
        香料                         0.3989    1.057
        Sucrolose                    0.0700    0.186
        氯化钠                       0.0400    0.106
        单酸甘油酯和甘油二酯类       0.1322    0.350
        消泡剂                     0.0022     0.006
        抗坏血酸钠                 0.0300     0.080
        维生素/矿物预混合物        0.3511     0.930
                                   100.000    265.000
        总计(每100g)
        总计(每份饮食)             265克
        实施例5B
                                   每份饮食   配方
                                   克数       百分比
        水                         173.95     65.6410
        MCT油                      1.2        0.4528
        低芥酸菜子油               0.6        0.2264
        Sun Oil                    4.5        1.6981
        EPAX 3000TG                5.7        2.1509
        混合的生育酚               0.0024     0.0009
        酪蛋白酸Ca                 18.26      6.8905
        Benefiber                  1.35       0.5094
        FOS                        2.3        0.8679
        精氨酸                     1.49       0.5623
        亮氨酸                     3.13       1.1811
        甲硫氨酸                   0.18       0.0679
        蔗糖                       9          3.3962
        25DE玉米糖浆               38         14.3395
        柠檬酸钾                   0.5        0.1887
        柠檬酸钠                   0.5        0.1887
        乳酸                       1.25       0.4717
        香料                       0.8        0.3019
        香料                       0.4        0.1509
        Sucrolose                  0.132      0.0498
        盐                         0.2        0.0755
        单酸甘油酯和甘油二酯类     0.490      0.1849
        卵磷脂                     0.133      0.0502
        消泡剂                     0.0045     0.0017
        抗坏血酸钠                0.08      0.0302
        维生素/矿物预混合物       0.85      0.3208
                                  265.0019  100.000
方法：将水加热至160F并加入除EPAX4510、DHA Gold、香料、Sucrolose、氯化钠、抗坏血酸钠和乳酸外的所有组分。将该混合物冷却至低于100F并用乳酸将pH调节至6.5。在搅拌下将该混合物加热至140F并在5分钟保持时间后以2500psi匀化。加入剩余的组分并将该混合物预加热至150F、在290F下加热4秒并以2500psi匀化。
作为维生素/矿物预混合物，可以使用如下组成：
麦芽糖糊精粉10 DE                         37.404155
磷酸二钾                                  35.701500
氧化镁                                    8.330400
乙酸维生素E                               7.168900
磷酸三钙                                  4.760200
硫酸亚铁                                  1.387600
硫酸锌                                    1.042500
生物素，1％研制剂                         0.933000
烟酰胺(B3)                                0.761600
棕榈酸维生素A                             0.606900
泛酸钙                                    0.430800
葡糖酸铜                                  0.380800
维生素K                                   0.297500
氰钴胺(B12)                               0.202300
矿物质：硫酸锰(一水合物)，USP，KOSHER     0.172860
维生素D3                                  0.119000
盐酸吡哆醇(B6)                            0.095200
碘化钾10％                                0.055258
盐酸硫胺素(B1)                      0.054700
核黄素(B2)                          0.054700
矿物质：乙酸铬(一水合物)KOSHER      0.015480
纯叶酸                              0.015333
矿物质：钼酸钠(二水合物)
(ACS试剂级)KOSHER                   0.005160
矿物质：亚硒酸钠(无水)KOSHER        0.004154
总计                                100.000000
低芥酸菜子油来自Columbus Foods，US
MCT油来自Stepan Company
EPAX4510(鱼油)来自Pronova Biocare，Lysake，Norway
DHA Gold(藻油)来自Martek，Columbia，Maryland
酪蛋白酸Ca来自New Zealand Milk Products
Benefiber来自Novartis Nutrition Corporation
Arg、Leu、Val、Met、Phe来自Ajinomoto，JP
玉米糖浆(25DE)来自Cargill
作为香料使用香子兰香精
维生素/矿物预混合物来自Fortitech
单酸甘油酯和甘油二酯来自American Ingredients
消泡剂来自Dow Corning
实施例6
即饮组合物形式的癌症补充剂。按照实施例5中所述的方法制备该组合物。
    g/100ml
水蛋白质脂肪碳水化合物维生素E(α-生育酚)维生素/矿物香料稳定剂增甜剂K2H-柠檬酸K-柠檬酸 酪蛋白酸Na酪蛋白酸CaL-亮氨酸L-精氨酸L-甲硫氨酸鱼油向日葵油MCT油菊粉蔗糖麦芽糖糊精果糖部分水解的瓜耳胶     72.76557475.23200002.39800001.30500030.61999960.07521002.80021002.01000030.50031001.11725001.090000016.54455300.54500000.52538000.07630000.22355150.75170000.08937780.06540000.19620000.0599500
可以使用0.0327g维生素E/100ml得到等同的组合物。
本实施例解释了每天给予例如1-6份200ml的饮食时例如用于如下目的的组合物：提供氨基酸源以对抗蛋白质能量营养不良症；使蛋白质合成和肌肉构建能力最优化；帮助恢复和维持肌肉质量和重量；使对癌症疗法的响应可能改善并改善生命质量。

Claims (20)

1.组合物，其包含游离和/或盐形式的亮氨酸以及异亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸或组氨酸中的至少一种，其中游离和/或盐形式的亮氨酸的含量基于总氨基酸重量为至少约10至约35重量％。
2.组合物，其包含游离和/或盐形式的亮氨酸以及异亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸或组氨酸中的至少一种，其中总亮氨酸的含量基于总氨基酸重量为至少约20至约35重量％。
3.组合物，包括以下组合：
a)游离形式和/或盐形式的必需和任选的条件性必需氨基酸；和
b)完整蛋白质，其中总的必需和任选条件性必需氨基酸的含量基于总氨基酸重量为约55至约75重量％。
4.权利要求3的组合物，其中a)包含游离和/或盐形式的亮氨酸以及异亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸或组氨酸中的至少一种。
5.权利要求4的组合物，其中总亮氨酸的含量基于总氨基酸重量为约20至约35重量％。
6.根据上述任意权利要求的组合物，还包含基于总氨基酸重量至少约5至约40重量％的游离和/或盐形式的精氨酸和/或至少约0.5至约5重量％的游离和/或盐形式的甲硫氨酸。
7.根据上述任意权利要求的组合物，还包含n-3多不饱和脂肪酸。
8.根据权利要求7的组合物，其中n-3多不饱和脂肪酸选自α-亚麻酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸中的至少一种。
9.根据权利要求8的组合物，包含至少约1g EPA/份饮食或至少约2gEPA/每日剂量。
10.根据上述任意权利要求的组合物，还包含生育酚和/或生育三烯酚。
11.根据权利要求10的组合物，包含至少约50mg维生素E(α-生育酚)/份饮食或至少约150mg维生素E/每日剂量。
12.根据上述任意权利要求的组合物，包含约6g至约18g游离和/或盐形式的氨基酸/每日剂量。
13.根据上述任意权利要求的组合物，包含约5至约10g游离和/或盐形式的亮氨酸/每日剂量。
14.根据上述任意权利要求的组合物，包含约6至约21g总必需和/或条件性必需氨基酸/每份饮食。
15.药物或营养组合物或膳食补充剂，包括根据权利要求1至14中任意一项的组合物和药物和营养上可接受的载体。
16.试剂盒，包含与一种或多种抗癌药分别、依次或同时施用的根据上述任意权利要求的组合物。
17.用作药物的根据上述任意权利要求的组合物或试剂盒。
18.根据权利要求1至15中任意一项的组合物，用于控制肿瘤诱发的体重减轻如恶病质和/或食欲缺乏、刺激人肌肉蛋白质合成或改善肌肉减少或对营养不良进行膳食调节。
19.控制肿瘤诱发的体重减轻如恶病质和/或食欲缺乏、刺激人肌肉蛋白质合成或改善肌肉减少或对营养不良进行膳食调节的方法，包括向需要这种治疗的人经肠施用根据权利要求1至15中任意一项的组合物。
20.根据权利要求1至15中任意一项的组合物在制备用于控制肿瘤诱发的体重减轻如恶病质和/或食欲缺乏、刺激人肌肉蛋白质合成或改善肌肉减少或对营养不良进行膳食调节的药物中的用途。
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