CN104257646A - 用于治疗高钙血症的亮氨酸来源和ω-3不饱和脂肪酸来源的组合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗高钙血症的亮氨酸来源和ω-3不饱和脂肪酸来源的组合。本发明还涉及亮氨酸来源和至少一种不饱和脂肪酸来源的组合，用于降低或避免对象中骨矿物质密度的降低，或用于体内调节血浆钙稳态。

Description

用于治疗高钙血症的亮氨酸来源和ω-3不饱和脂肪酸来源的组合
本发明是申请日2010年5月27日、发明名称为“用于治疗高钙血症的亮氨酸来源和ω-3不饱和脂肪酸来源的组合”、申请号为201080033424.8的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及至少两种成分的特定组合，其用于治疗高钙血症(hypercalcaemia)，用于降低或避免对象中骨矿物质密度的降低，或用于体内调节血浆钙稳态。
背景技术
钙在许多不同的生理功能中扮演着重要角色，尤其是神经和肌肉组织兴奋刺激的转化。此外，钙参与信号传导通路，可例如导致激素平衡的变化(例如缩胆囊素平衡)。在健康个体中，通过甲状旁腺激素，维生素D和降钙素严密调节血浆钙稳态浓度并保持在较窄范围内(在8.4和10.2mg/dL间或2.1和2.6mM间)(见“Strassman等(1993).Mechanisms ofparaneoplastic syndromes of colon-26:involvement of interleukin 6inhypercalcaemia.Cytokine.,5,463-8”)。
将高钙血症定义为男性血浆钙水平高于2.8mmol/L或女性血浆钙水平高于2.5mmol/L(Bradley&Hoskin,2006,Hypercalcaemia in head andneck squamous cell carcinoma.Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg.,14,51-4)。
在血钙过高的患者中观察到的症状与钙的生理和神经/肌肉功能有关，其包括：疲劳，恶心，呕吐，便秘，智力衰退，肾衰竭，昏迷，头痛和感觉中枢改变。高钙血症最常与恶性疾病或原发性甲状旁腺功能亢进联合发生。相当大比例的患有肿瘤例如肺癌，乳腺癌，肾癌，淋巴细胞性白血病，多发性骨髓癌或头颈癌的患者患有高钙血症。
至少有两种不同类型的恶性肿瘤相关高钙血症。一种与通过侵袭转移使骨溶解相关(Berenson,J.R.,Rajdev,L.&Broder,M.(2006).Managingbone complications of solid tumours.Cancer Biol Ther.,5,1086-9.Epub 2006Sep 20.)。另一种类型与几种不同的引起骨分解增加的机制相关。其中一种机制包括由肿瘤分泌PTH相关激素(PTHrH)，由于PTHrH和PTH受体的交叉反应，可引起骨脱矿质作用增加和/或肾对钙的重吸收增加。也报导了炎性细胞因子参与诱发高钙血症(Mitnick,M.,Isales,C.,Paliwal,I.&Insogna,K.(1992).Parathyroid hormone-related protein stimulatesprostaglandin E2release from human osteoblast-like cells:modulating effectof peptide length.J Bone Miner Res.,7,887-96)。
已报导血液中钙水平是多发性骨髓瘤患者生活质量的独立预测因子。此外，报导了这些患者的钙水平和身体机能得分相关。除了疲劳，也报导了其它生活质量参数与钙水平相关。报导了诊断时钙和食欲缺乏间具有显著关系。此外，血清钙与恶心和呕吐相关。其作为疼痛预测因子被提及，并认为其与认知功能相关。
血清钙是多发性骨髓瘤患者生活质量的独立预测因子(Eur JHaematol.,78,29-34.Epub 2006Oct 13.)。血液中的钙水平是多发性骨髓瘤患者生活质量的独立预测因子。在这项研究中，686名患者中有32％血钙过高。此外，据报导，钙和生活质量得分，疲劳和身体机能的相关性中具有线性成分。这些结果表明在认为是正常变化的水平内，钙水平的轻度升高可能加剧癌症相关的疲劳和癌症相关的身体活动能力下降。
据观察，即使在钙的正常范围内，血清钙仍与胰岛素抵抗相关，并且在正常范围内的钙水平轻微升高可能促使糖尿病的发展。胰岛素抵抗是不同类型慢性疾病中的重要问题，如COPD，HIV，老年痴呆症，癌症，肾衰竭，心脏衰竭，特征为高血浆和/或血清促炎性细胞因子水平的疾病状态。
此外，用药物治疗患有不同于高钙血症的疾病的患者可引起或加重疲劳，身体机能障碍或智力障碍。例如，蒽环类抗生素广泛用于治疗实体瘤和血液恶性肿瘤。患有这些类型癌症的患者也有患上高钙血症的风险(Higdon,M.L.&Higdon,J.A.(2006).Treatment of oncologic emergencies.Am Fam Physician.,74,1873-80)。蒽环类抗生素阿霉素对骨骼肌中钙稳态的直接影响可加剧化学疗法导致的疲劳(van Norren,K.等(2009),“Directeffects of doxorubicin on skeletal muscle contribute to fatigue”Br J Cancer.,100,311-4.)。因此，患有实体瘤和血液恶性肿瘤并使用蒽环类抗生素或其它形式的化学疗法进行治疗的患者群体由于钙水平升高引起肌肉功能损坏，可能更加容易持续疲惫。辐射也可增加或启动骨分解。
WO 01/60355涉及使用化合物治疗或预防骨病，例如导致高钙血症的癌症，所述化合物为过氧化物酶体增殖物活化受体的活化剂或配体。在所述化合物中提及了许多不饱和脂肪酸，其显然可促进骨合成代谢活性。然而，未显示特异性针对治疗患有高钙血症对象的实验结果。特别是未显示或提示不饱和脂肪酸对血浆钙水平的影响。
发明内容
发明人发现在长瘤小鼠中单独使用不饱和脂肪酸(植物油，鱼油或其混合物)不足以对血浆钙水平产生显著作用，见以下实施例。此外，在小鼠中未观察到单独使用不饱和脂肪酸(植物油，鱼油或其混合物)对骨分解代谢的降低(产生增高的骨密度)产生明显作用。
本发明的一个目的是提供治疗高钙血症的新手段，尤其是可使患有高钙血症的对象的血浆钙水平降低或将具有患高钙血症风险的患者的血钙维持在正常水平的手段，和/或能够避免或降低与高钙血症相关的骨密度流失和/或减轻与高钙血症相关的一种或其它多种症状，例如疲劳，肌肉功能降低的手段。
通过以下描述，构成本公开的一个或多个其它目的将是显而易见的。
已发现特定的不饱和脂肪酸和特定的其它成分的组合有助于预防性或治疗性地处理高钙血症。
因此，本发明涉及亮氨酸来源和至少一种ω-3多不饱和脂肪酸的组合，用于预防性或治疗性地处理高钙血症。
此外，本发明涉及亮氨酸来源和至少一种ω-3多不饱和脂肪酸的组合，用于降低骨矿物质密度流失或避免对象中骨矿物质密度降低。
此外，本发明涉及亮氨酸来源和至少一种ω-3多不饱和脂肪酸的组合，用于体内调节血浆钙稳态(blood plasma calcium homeostasis)。
此外，本发明涉及亮氨酸来源和至少一种ω-3多不饱和脂肪酸来源的组合，用于增强食欲和/或用于增加每日食物自愿总摄入量和/或用于减少恶心和/或用于减少呕吐欲望(或呕吐欲，vomiting urge)。食欲不振、恶心和呕吐欲望是可能与血浆钙水平异常有关的症状。
此外，本发明涉及营养组合物、药物组合物或保健品组合物，其包括亮氨酸和至少一种ω-3多不饱和脂肪酸的组合，用于预防性或治疗性地处理高钙血症，降低骨矿物质密度流失或避免对象中骨矿物质密度降低，体内调节血浆钙稳态，增强食欲，减少恶心或减少呕吐欲望。
在一个具体实施方式中，本发明的组合或组合物用于预防性或治疗性处理钙从骨和/或骨骼肌中过度释放；和/或由于肾衰竭或甲状旁腺功能亢进(hyperparathyroidism)而引起的钙过度积累。该积累或过度释放可能与疲劳、疲倦、丧失主动性、丧失肌肉功能、心脏心律不齐、骨质减少(osteopenia)、骨质疏松(osteoporoses)、骨病、恶心、呕吐或食欲不振有关，可导致多尿、少尿(oligouria)和肾脏损伤。
已发现亮氨酸来源和ω-3多不饱和脂肪酸的组合对患有高钙血症的患者的骨矿物质密度和/或血浆中钙水平有着有利的影响。已注意到使用根据本发明的亮氨酸来源和ω-3多不饱和脂肪酸来源的组合治疗时，在所有情况下均不必须将血浆钙水平降至正常钙水平。例如，可使钙水平达到或维持在正常值或略微升高的水平(在人体中约达到2.8mM)，从而可避免由可导致昏迷或心脏停搏的严重的高钙血症(血浆中钙水平超过3.75mM)引起的医疗紧急情况。
此外，即使在使用根据本发明的组合或组合物处理的治疗期间或治疗后钙水平未完全恢复正常，对象也可受益于一种或多种有利效果，如肌肉功能增强(例如，最大力量提高)、疲劳减轻、体力活动增强、恶病质减轻，和/或减轻一种或多种症状，如恶心、呕吐、便秘、智力下降、肾衰竭、头痛、感觉中枢改变、食欲不振。
附图说明
图1A和图1B示出了亮氨酸、ω-3多不饱和脂肪酸(来自鱼油)或其组合对骨矿物质密度和血浆钙水平的影响。C＝对照，TB＝接受对照饮食的长瘤小鼠，leu＝亮氨酸，fo＝鱼油。
图2示出了亮氨酸(部分与蛋白结合，部分为游离形式)、ω-3多不饱和脂肪酸(来自鱼油)和低聚糖全部的特定组合对血浆钙水平的影响。CON＝接受对照饮食B的小鼠，TB-CON＝接受对照饮食B的长瘤小鼠，TB-SNC＝接受特定营养组合的长瘤小鼠。
图3示出了肌肉功能参数与钙水平的相关性。数据标签代表皮尔森相关因子R，P＜0.05。一个描绘为开放标签的数据点(舒张速度/mg，83Hz)的p值为0.057。Contr2*舒张/mg＝用肌肉质量校正的收缩时间的平方根乘以用肌肉质量校正的最大舒张速度。
图4示出了个体力量曲线的代表性实例(具有最大力量数据的动物的曲线与平均曲线最匹配)。CON＝接受对照饮食B的小鼠，TB-CON＝接受对照饮食B的长瘤小鼠，TB-SNC＝接受特定营养组合的长瘤小鼠。
图5示出了在模拟运动的模型中重复刺激时疲劳的测量。显示的数据为：每重复10次的肌肉校正的最大力量的累积降低除以重复1次的肌肉质量校正的最大力量。
图6示出了在模拟运动的模型中重复刺激时最大力量的相对降低的分布。显示的数据为：重复x次时肌肉校正的最大力量-重复(x-20)次时的最大力量除以重复1次的肌肉质量校正的最大力量。CON＝接受对照饮食B的小鼠，TB-CON＝接受对照饮食B的长瘤小鼠，TB-SNC＝接受特定营养组合的长瘤小鼠。
图7示出了运动中的肌肉功能参数与钙水平的相关性。数据标签代表皮尔森相关因子R，P＜0.05。两个描绘为开放标签的数据点(舒张速度/mg并且ftr均为83Hz)的p值分别为0.077和0.074。
图8示出了与第2天每只小鼠的活动相比，每只小鼠每天的活动。CON＝接受对照饮食B的小鼠，TB-CON＝接受对照饮食B的长瘤小鼠，TB-SNC＝接受特定营养组合的长瘤小鼠。
具体实施方式
除非另有规定，此处使用的术语“或”是指“和/或”。
除非另有规定，此处使用的术语“一个”或“一个”是指“至少一个”。
除非另有规定，当以单数形式提及一个“名词”时(例如化合物，添加剂等)，意味着包括其复数形式。
当提及为特定目的的“亮氨酸来源和ω-3多不饱和脂肪酸来源的组合”时，是指为所述目的将亮氨酸(由所述亮氨酸来源提供)和ω-3多不饱和脂肪酸(由所述ω-3多不饱和脂肪酸来源提供)以组合方式使用。亮氨酸来源和ω-3多不饱和脂肪酸来源可在单一配制物中一起给予(如食物，保健品或药物组合物)，在独立配制物中同时或在独立配制物中先后给予。如果先后给予，通常给予一种配制物之后立即给予另一个，即，在口服/肠道给予的情况下，后给予的配制物通常在先给予的配制物被人体吸收之前给予。
原则上，根据本发明的组合或组合物可用于治疗任何脊椎动物，特别是任何哺乳动物，更特别是任何人。对象可为男性或女性。对象可为儿童，青少年或成人。可通过测定血浆钙水平，由本身已知的方法诊断高钙血症。如上所述，当人类男性血浆钙水平高于2.8mmol/L时可认为是高钙血症，当人类女性血浆钙水平高于2.5mmol/L时可认为是高钙血症。
在一个具体实施方式中，组合或组合物用于治疗老年人。在这方面，认为在本申请的上下文中老年人是年龄为50岁或更大的人，特别是年龄为55岁或更大，更特别是60岁或更大，更特别是65岁或更大。此较宽的范围限定是考虑到不同人群间，在不同大陆上等的年龄差异的实际情况。多数世界上发达的国家已接受将65岁的实足年龄定义为“老人”或年长的人(与人们开始领取退休金福利的年龄有关)，但这和许多西化的概念一样，不能很好地适应例如非洲的情况。目前，没有联合国(UN)标准的数值标准，但是UN赞同在西方世界60岁以上的界限指老年人群。根据环境、区域和国家，更加传统的年长的或“老年”人的非洲定义接近于50至65岁的实足年龄。
原则上，可根据本发明处理任何形式的高钙血症，尤其是至少部分由骨骼钙过度释放和/或肾钙排泄下降引起的高钙血症。
使用根据本发明组合物的组合处理的对象可以患有高钙血症(在该情况下处理可称为“治疗性的”)，或可处理该对象以避免发生血钙过高的情况，或至少减少一种或多种由高钙血症引起的症状，在所述情况或症状后发生。预防性处理可能特别有助于任何具有患上高钙血症的严重风险的对象。对于患有病症或疾病的对象存在严重风险，其中(统计学)已知在相当多的病例中可患上高钙血症。
预防性或治疗性处理的对象尤其可选自患有癌症的对象的组。认为尤其是也接受化学疗法或放射疗法例如使用蒽环类抗生素治疗的对象也可受益于本发明的组合或组合物的治疗。
癌症可特别选自肿瘤的组。癌症可更特别地选自肺癌、乳腺癌、肾癌、多发性骨髓癌和头颈癌。此外，尤其是患有血液恶性肿瘤(hematologicmalignancy)(多发性骨髓瘤，淋巴瘤，白血病)，可导致高钙血症的维生素-D相关疾病(维生素D过多症)，与高骨更新率相关的病症/疾病(甲状腺机能亢进，固定化延长，骨佩吉特氏病(Paget’s disease of the bone))，肾衰竭，可导致高钙血症的特定物质中毒(例如铝中毒，维生素A中毒)的对象可受益于根据本发明的预防性或治疗性处理。
原则上任何包括游离ω-3多不饱和脂肪酸或脂肪酸衍生物(包括甘油三酯、二酯和单酯和磷脂)的食品级脂类或脂类混合物可用作ω-3多不饱和脂肪酸来源。当此处提及脂肪酸时，是指将相应的脂肪酸残基包括在其衍生物中，当消化时提供该脂肪酸，如所述脂肪酸的甘油三酯，甘油二酯，单甘油酯和磷脂。
根据本发明的用于治疗的ω-3多不饱和脂肪酸通常选自长链ω-3多不饱和脂肪酸的组。此处所使用的术语“长链”是指具有至少18个碳原子的ω-3多不饱和脂肪酸，尤其是C18-C26ω-3多不饱和脂肪酸。
优选的ω-3多不饱和脂肪酸特别包括二十碳五烯酸(EPA)，二十二碳六烯酸(DHA)，二十碳四烯酸(ETA)和二十二碳五烯酸(DPA)。其中，尤其是使用包括EPA和DHA的混合物可达到良好的效果。根据本发明使用的ω-3多不饱和脂肪酸的其他实例包括α-亚麻酸和十八碳四烯酸。
在本发明的组合物中，基于组合物的常量营养素(macronutrient)的总重量，ω-3多不饱和脂肪酸含量，尤其是长链ω-3多不饱和脂肪酸优选为至少15g/kg，特别是至少20g/kg。基于组合物的常量营养素的总重量，ω-3多不饱和脂肪酸含量，尤其是长链ω-3多不饱和脂肪酸通常为50g/kg或更少，特别是40g/kg或更少。当在本公开中提及“常量营养素的总重量”时，是指蛋白质物质、脂类、碳水化合物加膳食纤维的总含量。
根据本发明的组合物可进一步包括一种或多种除ω-3多不饱和脂肪酸外的其它脂肪酸，其中其它脂肪酸可为饱和或不饱和的。
通常，基于组合物的常量营养素的总重量，组合物包括300g/kg或更少的总脂肪酸，特别是200g/kg或更少，更特别是180g/kg或更少。
基于组合物的常量营养素的总重量，根据本发明的组合物的总脂肪酸含量可特别为至少50g/kg，基于组合物的常量营养素的总重量，更特别为至少100g/kg。
ω-3多不饱和脂肪酸总含量，尤其是长链ω-3多不饱和脂肪酸基于总脂肪酸通常为至少12wt.％，优选为至少15wt.％，特别为至少20wt.％，更特别为至少24wt.％。实际上，ω-3多不饱和脂肪酸含量，尤其是长链ω-3多不饱和脂肪酸基于总脂肪酸通常为75wt.％或更少，特别为50wt.％或更少，更特别为40wt.％或更少。
尤其是使用亮氨酸和PUFA的混合物的组合可达到良好效果，其中混合物包括DHA和EPA，DHA和EPA优选提供总脂肪酸的至少5wt.％，尤其是至少14wt.％。DHA与EPA的重量比可以在特别为1:9至9:1范围内，更特别为2:8至8:2范围内，或3:7至1:1范围内。
DPA与EPA的重量比可以在可特别为1:20至1:4的范围内，更特别为1:15至1:8范围内。
作为脂肪酸的来源，各种油在市面上有售，例如来自谷物和其它植物的各种油。海产油(海产品油，marine oil)，如鱼油，来自浮游生物的油或来自藻类的油特别适合作为ω-3多不饱和脂肪酸的来源。在一个具体实施方式中至少70wt.％的ω-3多不饱和脂肪酸含量来自海产油，特别是来自鱼油或来自藻类的油。
就每日剂量而言(对于成年对象，例如体重70kg，特别是成人)，通常给予组合或组合物以提供每日的ω-3多不饱和长链脂肪酸剂量，特别是至少3.5g/天的长链ω-3多不饱和脂肪酸剂量。按照一般饮食原则，可根据每日最大推荐剂量确定上限。所述剂量尤其可为25g/天或更少或20g/天或更少。
特别是对于口服给予的组合或组合物，例如液体营养组合物，如吸饲的食物(即可通过饮用而摄入的液体食品)，所述每日ω-3多不饱和脂肪酸剂量优选在3.5至6g/天的范围内。
特别是对于管饲的组合或组合物，所述每日ω-3多不饱和脂肪酸剂量优选在10至20g/天的范围内。
亮氨酸通常形成本文称为“蛋白质物质”的分子的部分基团。蛋白质物质由氨基酸形成的部分形成。本文所使用的术语氨基酸包括氨基酸残基(例如肽中的)。术语“蛋白质物质”特别包括游离氨基酸、氨基酸盐、氨基酸酯、结合于分子和肽(包括蛋白)的氨基酸残基。同样，当提及一个特定氨基酸，例如亮氨酸时，其意味着包括以盐形式，结合形式存在的特定氨基酸(残基)以及游离特定氨基酸。
因此，本文所使用的术语亮氨酸来源用于当适当给予身体时可提供亮氨酸的任何化合物，尤其是来源经消化后可提供亮氨酸的化合物。亮氨酸来源尤其可包括至少一种以下化合物：游离酸的形式氨基酸(包括两性离子态)；亮氨酸盐；包括一个或多个亮氨酸残基的肽；包括一个或多个亮氨酸残基的蛋白；以及亮氨酸与除氨基酸、蛋白或肽以外的结合化合物的结合物，其中结合物能够优选在肠或胃中或吸收后在肠上皮细胞或肝脏中分裂成游离氨基酸(或其盐)。原则上，亮氨酸可作为D-异构体或L-异构体存在，优选亮氨酸为L-亮氨酸。在下文中除非另有规定，当提及亮氨酸时是指任意形式的亮氨酸，即不仅包括游离氨基酸(酸/盐)，而且包括任何结合形式的亮氨酸。
肽是指两个或多个氨基酸通过一个或多个肽键的组合。当并入肽中时，氨基酸称为氨基酸残基。肽包括寡肽和多肽，包括蛋白。
多肽是指包括14个或更多氨基酸残基的肽链。寡肽是指包括2个至13个氨基酸残基的肽链。
存在于本发明所述的组合或组合物中的手性氨基酸可为L型或D型，通常为L型。
蛋白质物质可包括一种或多种蛋白，其中蛋白或其部分进行修饰，特别是(部分)水解，通常到最多20％的蛋白水解为游离氨基酸的程度，优选到最多10％的蛋白水解为游离氨基酸的程度。可(部分)水解的蛋白的优势是当肠道内给予时具有有利的氨基酸释放性质。
基于蛋白质物质，肽含量(寡肽，多肽，蛋白)通常为至少50wt.％，至少60wt.％，或至少75wt.％。肽的wt.％基于蛋白质物质通常为99.5wt.％或更少，优选达到94wt.％或更少。肽含量较高的(≥50wt％)组合物的优势是味道，或组合物的其他器官感觉特性，通常在服用(口服)时更受称赞。此外，身体对氨基酸的摄取可能会更加平缓。
蛋白质物质优选包括至少一种蛋白，其中每100g氨基酸中含有至少9g亮氨酸。蛋白质物质(提供亮氨酸)优选包括至少一种蛋白，选自乳清蛋白、酪蛋白、酪蛋白酸盐、大豆蛋白和小麦蛋白的组的，优选选自乳清蛋白和酪蛋白。
乳清蛋白是指可从乳清中分离的球状蛋白。球状乳清蛋白特别可选自β-乳球蛋白，α-乳白蛋白和血清白蛋白，包括其混合物。包括乳清蛋白的混合物的实例为乳清分离物和乳清浓缩物。
在一个实施方式中，蛋白质物质包括乳清蛋白，基于蛋白质物质特别为至少10wt.％，基于蛋白质物质优选为至少15wt.％。通常，乳清蛋白部分基于蛋白质物质为50wt.％或更少，特别是基于蛋白质物质为40wt.％或更少。
尤其在液体组合物的情况下，变性乳清蛋白的浓度基于蛋白质物质不超过35wt.％。这对于避免储存过程中的凝胶化风险是有利的。
乳清蛋白的存在可提供许多优点。乳清基本上同时在氨基酸的释放速率方面以及使氨基酸易于被人体摄取的倾向均显示有利的释放性能。
有利地，对部分乳清蛋白进行(部分)水解，特别是可对最多50wt.％，特别是10-50wt.％的乳清蛋白进行(轻微)水解。
作为乳清蛋白的来源，优选包括低于20wt.％酪蛋白糖巨肽(caseinglycomacropeptide)(GMP)的乳清部分，更优选低于10wt.％。
β-乳球蛋白含量优选高于40wt.％，更优选46-80wt.％。由于β-乳球蛋白的亮氨酸含量相对高，因此这是有利的。
当作为完整蛋白使用时，酪蛋白优选包括高浓度的β-酪蛋白，特别为高于36g/100g酪蛋白，更特别为38-70g/100g酪蛋白。
在一个实施方式中，所有或部分亮氨酸以以下形式存在：游离氨基酸，其盐或与除蛋白或肽以外的结合分子结合的结合物，其中在十二指肠和/或回肠中，结合物能够在胆汁成分和/或胰腺分泌物的作用下能够分裂成游离氨基酸(或其盐)和结合化合物。优选地，这样形式的亮氨酸的量，尤其是其盐形式或游离形式，基于总亮氨酸为至少1wt.％，特别是至少10wt.％，更特别是至少25wt.％。优选地，这样形式的亮氨酸的量，尤其是其盐形式或游离形式，至多90wt.％，特别是至多75wt.％，更特别是至多60wt.％。
基于组合物的常量营养素的总重量，根据本发明的组合物通常包括15g/kg亮氨酸或更多，优选至少25g/kg亮氨酸，特别是30至70g/kg亮氨酸，更特别是40至60g/kg亮氨酸(包括结合的亮氨酸)。
在一个具体实施方式中，基于组合物的蛋白质物质、脂肪、碳水化合物加膳食纤维的总重量，组合物包括至少15g/kg游离亮氨酸，特别是22至35g/kg游离亮氨酸，更特别是30至35g/kg游离亮氨酸。
就每日剂量而言(对于成年对象，例如体重70kg，特别是成人)，通常给予亮氨酸的剂量为至少5g/天，优选至少7g/天。剂量特别可最高50g/天，更特别地最高35g/天。
通常，亮氨酸的量按总蛋白质物质的百分比为至少12wt.％。优选地，亮氨酸的量按总蛋白质物质的百分比为至少15wt.％，特别是至少18wt.％，更特别是至少19wt.％。所述量通常为30wt.％或更少，特别是25wt.％或更少。
组合或组合物可进一步包括一种或多种附加成分，特别是一种或多种选自下组的成分：易消化的碳水化合物，难消化的碳水化合物和其它膳食纤维，微量元素，矿物质，维生素，除了提供亮氨酸的蛋白质物质以外的蛋白质物质成分(如一种或多种除亮氨酸外的游离氨基酸)，除用于根据本发明的治疗的(多)不饱和脂肪酸的其它脂类，以及用于营养组合物、保健品组合物或药物组合物的其它典型添加剂(如抗氧化剂，调味剂，稳定剂，或在药物组合物的情况中：药学上可接受的载体)。附加成分的实例在例如WO2003/041701(N.V.Nutricia)和WO2007/073178(N.V.Nutricia)中有所描述。其中存在于根据本发明的组合物中，尤其是营养组合物中的一种或多种附加成分的实例特别包括钠、钾、氯、氟、碘、磷、镁、维生素A、维生素D3、维生素E、维生素K、维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、叶酸、维生素B12、生物素、维生素C、硫辛酸、锌、铁、铜、锰、钼、硒和铬。通过每日服用，含有的这些成分的浓度可达到每日推荐剂量。
尤其是另外包括难消化的碳水化合物的组合物可达到良好效果。已表明存在的难消化碳水化合物与(ω-3多)不饱和脂肪酸特别是DHA和/或EPA，和亮氨酸的组合通过降低系统性炎性细胞因子水平，可对血浆中的钙水平产生额外有利的作用。此外，如实施例所描述，存在的难消化碳水化合物，特别是难消化低聚糖能够对免疫功能有益。特别存在一种或多种难消化低聚糖，如选自低聚半乳糖(GOS)和低聚果糖(FOS)的组的一种或多种低聚糖。低聚糖是指包括2至25个糖残基的链。如存在，基于常量营养素的总重量，难消化碳水化合物含量可特别为约20-70g/kg，更特别为40-60g/kg。(对于成人，例如约70kg)每日剂量可特别选自2.5-15g/kg的范围。
认为使用低升糖指数(low glycemic index)的饮食进行膳食干预有利于治疗高钙血症，降低对象中的骨矿物质流失或避免骨矿物质密度降低或体内调节血浆钙稳态。不受理论的束缚，发明人认为低升糖指数饮食会以积极方式影响血清钙水平，因为使用低升糖指数的饮食进行膳食干预可对血清钙水平具有有益作用，而该作用可能与由低升糖指数饮食的干预而引起的胰岛素敏感度提高有关。
因此在一个具体实施方式中，组合物为具有低升糖指数的营养组合物。特别是升糖指数低于55的组合物，优选低于45。实践上，升糖指数始终高于0，通常至少为1，特别是至少为5。下文的实施例中提供了如何测定组合物的升糖指数的详细描述。
技术人员能够根据本文所公开的信息和公知常识配制升糖指数相对低的组合物。特别是通过增加比葡萄糖消化更慢的碳水化合物的比例或通过增加单位重量提供的葡萄糖部分比葡萄糖少的碳水化合物，使组合物(在除此以外相同的条件下)的升糖指数下降。优选的比葡萄糖消化更慢的碳水化合物的实例为异麦芽酮糖(isomaltulose)、果糖、半乳糖、乳糖、海藻糖。而添加脂肪和纤维可减慢胃排空。此外，纤维可在肠道中形成物理屏障，降低吸收率。来自蛋白质的氨基酸能够增加胰岛素释放(尤其是亮氨酸)，因此可增加细胞对葡萄糖的摄取。所有这些机制都有助于降低升糖指数。
在一个具体实施方式中，组合物为营养组合物。营养组合物是指包括天然存在的成分的组合物，优选在食品供应中发现，作为补充剂，功能性食品或食品成分而无需处方即可销售，即无需医生或兽医的处方。营养组合物也可为医疗食品，在医生或兽医的监督下，用于哺乳动物的疾病或病症的膳食管理。
根据本发明的营养组合物可为液态形式，例如饮料，为半液态形式，例如酸奶或蛋黄酱，为凝胶形式，例如果冻蛋糕，或为固态形式，例如糖块或冰淇淋。
在一个具体实施方式中，本发明的组合物为吸饲的食物。在一个更具体的实施方式中，吸饲的食物包括1.5-2.5g/100ml总亮氨酸和0.8-2g/100mlω-3多不饱和脂肪酸。
在一个具体实施方式中，本发明的组合物为管饲食物。在一个更具体的实施方式中，管饲食物包括0.4-0.9g/100ml总亮氨酸和0.4-1g/100mlω-3多不饱和脂肪酸。
在一个实施方式中，液体组合物由浓缩物制备而成，例如液体(例如粘度低于约80mPa.s)，半液体(例如粘度高于约80mPa.s，低于约400mPa.s)，凝胶或固体。对于该制备，水可用于稀释浓缩物。该制备尤其发生在给予组合物之前，例如在即时方式中。
本发明的一个具体实施方式为包括蛋白质物质、脂类、易消化的碳水化合物的营养组合物，其中
a)蛋白质物质包含物提供总组合物的18至50en％，优选20至40en％，更优选22至32en％；
b)脂类包含物提供总组合物的10至50en％，优选20至40en％，更优选25至35en％；
c)易消化的碳水化合物包含物提供总组合物的20至70en％，优选30至60en％，更优选38至48en％。
化合物的能量值(energetic value)(en％)基于化合物的可消化部分(尤其在人体内)提供的能量。能量值特别基于蛋白质物质，脂类，易消化的碳水化合物的贡献，使用以下换算因子：易消化的碳水化合物和蛋白质物质为4kcal/g，脂类为9kcal/g。
根据本发明的液体组合物的总能量值可在较宽范围内选择，例如0.2至4kcal/ml。通常总能量值至少为0.3kcal/ml，特别是至少0.8kcal/ml，更特别是至少1.2kcal/ml。通常总能量值为3.0kcal/ml或更少，特别为2.6kcal/ml或更少，更特别为2.4kcal/ml或更少。
在一个具体实施方式中，根据本发明的液体组合物的能量值范围为0.3至3.0kcal/ml，优选为0.8至2.6kcal/ml，更优选为1.2至2.4kcal/ml。
在另一个具体实施方式中，根据本发明的液体组合物的能量值范围为0.2至1.0kcal/ml，优选为0.4至0.9kcal/ml。该组合物特别适合老年人使用。
在测定合适的能量值中发挥作用的因素一方面包括易于获得更高en％的蛋白质物质，另一方面包括快速胃排空(增加合成代谢应答)。
本发明的组合或组合物可在医学专家的监督下给予，或可以自己服用。
组合物或组合可肠道内(通过管饲)或口服给予。
现在根据以下实施例对本发明进行说明。
实施例
实施例1：吸饲配制物实施例
表1：吸饲营养组合物
实施例2：管饲配制物实施例
表2：管饲营养组合物
实施例3试验结果
材料和方法
动物
将6-7周龄的雄性CD2F1小鼠(BALB/c x DBA/2，Harlan/CharlesRiver，荷兰)分别安置在温度可控的房间(12:12光暗循环，21±1℃的恒定室温)。适应一周后将小鼠分至体重相称的组中：(1)接受对照饮食的对照组，(2)接受对照饮食的长瘤组，以及(3)接受实验饮食的长瘤组。显示的数据来自具有相同动物特性和实验步骤的数种实验进程的结合(除非另有说明)，并仅区别于所采用的实验饮食。所有实验步骤均经过动物伦理委员会的批准(DEC委员会，Bilthoven，荷兰)并遵从良好实验动物护理原则。
实验饮食(A类和B类实验)
实验分为：(A)旨在测试单一营养成分或营养成分的组合(添加游离亮氨酸(leu)，ω-3多不饱和脂肪酸(来自鱼油)(fo))，或添加至背景饮食中(高蛋白的AIN93-M(151g酪氨酸/kg))并以颗粒形式供给的组合的作用的实验；(B)旨在测试复杂营养组合的效果的实验，其中所述组合类似升级的Forticare(Nutricia Advanced Medical Nutrition，NL)的组合物，并包括所有在(A)中测试的单个成分，但其常量营养素与AIN-93不同以实现更加人性化的西式饮食，由于产品技术原因，以面团形式供给。
在测试单一成分效果的实验中的AIN93-M高蛋白对照饮食，每kg饲料中包含：151g蛋白(100％酪氨酸)，702g碳水化合物和40g脂肪(100％豆油)(Research Diet Services，Wijk bij Duurstede，荷兰)。通过将碳水化合物和/或豆油部分替换为亮氨酸(151g酪蛋白/kg和16g亮氨酸/kg饲料；leu)，鱼油(151g酪蛋白/kg和22g鱼油/kg饲料；fo)，或亮氨酸和鱼油(151g酪蛋白/kg，16g亮氨酸/kg和22g鱼油/kg食物；leu+fo)，将该类别中的实验饮食调整为对照饮食。22g鱼油含有6.9g EPA和3.1g DHA，EPA:DHA的比为2.2:1。
在对高蛋白、亮氨酸、ω-3多不饱和脂肪酸(来自鱼油)和低聚糖总组合进行测试的实验中，对照饮食每kg饲料包含126g蛋白(酪氨酸)，53g脂肪(玉米油)和699g碳水化合物。等热量的实验饮食(另外称为特定营养组合物；SNC)每kg饲料包含：210g蛋白(189g完整蛋白，其中包含68％酪氨酸和32％乳清蛋白和21g游离亮氨酸)，53g脂肪(20.1g玉米油，10.2g芥花籽油和22.2g鱼油)，561g碳水化合物，18g低聚半乳糖和2g低聚果糖。
肿瘤模型
使用辅以5％胎牛血清和1％青霉素-链霉素的RPMI 1640体外培养小鼠C-26腺癌细胞(31)。在亚融合状态下使肿瘤细胞胰蛋白酶化，洗涤后以浓度为2.5x106细胞·mL-1悬浮在汉克平衡盐缓冲液(HBSS)。全身麻醉下(异氟烷/N2O/O2)，将肿瘤细胞(0.2mL中含5x105个细胞)皮下接种于小鼠右侧腹股沟。对照(C)动物接受0.2mL HBSS的假注射。
实验方案
接种肿瘤细胞或HBSS后，每周三次测量体重、食物摄入量和肿瘤大小(长度和宽度)。仅在B类实验中监测笼内的日常活动。在所有实验中，在肿瘤接种后20天对动物进行麻醉并称重。将骨骼肌(例如胫骨前肌(mTA)、腓肠肌(mG)、伸趾长肌(mEDL)和比目鱼肌(mS))、肿瘤、脾、肾、肝、附睾脂肪、胸腺、肺和心脏解剖并称重。通过体重减去肿瘤质量来计算尸体质量。此外，在B类实验中对肌肉功能进行离体测试。
日常活动评估
在第2天开始的20天研究周期中，使用活动传感器(双鉴探测器DUO240，Visonic；由R.Visser校准，NIN，阿姆斯特丹，荷兰)连续(24h)监测体力活动，活动传感器将动物运动引起的红外模式中的个体变化转化为随意活动计数。传感器安装在笼子上方，通过输入端口和接口连接于配备了MED-PC IV软件的电脑以接收数据(MED associates，St.Albans，VT)。将活动表达为每小时的计数(总24h时期，黑暗期(活跃期，小鼠是夜行动物)和光亮期(不活跃期))。分别计算每只小鼠的活动，并相对于其第2天的总活动进行表达以校正传感器的个体灵敏度差异。计算随后两天的活动的平均数以降低每天的变化性。为了在整个实验过程中测定活动模式中的变化，将每小时的活动和光-暗活动表达为总日常活动的百分比，并转化为活动度图。
肌肉功能评估
如前所述，对右侧EDL肌的收缩特性进行离体评估(van Norren,K.,Kegler,D.,Argiles,J.M.,Luiking,Y.,Gorselink,M.,Laviano,A.,Arts,K.,Faber,J.,Jansen,H.,van der Beek,E.M.&van Helvoort,A.(2009):Dietarysupplementation with a specific combination of high protein,leucine,and fishoil improves muscle function and daily activity in tumour-bearing cachecticmice.Br J Cancer.,100,713-22.)。
简言之，使肌肉在器官浴槽中稳定30min，随后测定最佳刺激电流和强度。测定力频特性(10至167Hz，250ms)，重新充满器官缓冲剂并在5min放置期后对肌肉进行运动方案(83Hz，每1000ms 250ms)。该方案代表适度负荷，相当于正常的日常活动。在所使用的频率下，达到了肌肉的完全强直收缩。分析最大力和总力以及最大收缩和舒张速度的力频曲线的等长力信号。
统计
所有数据表示为平均数±SEM。使用SPSS 15.0(SPSS Benelux，Gorinchem，荷兰)进行统计分析。在实验A中使用不同批次的动物，因此对于所有参数，规定如果组间和实验间不存在相互作用，则允许对数据进行组合。使用方差分析(ANOVA)和事后LSD对第20天的身体成分数据，肿瘤和器官质量进行组间比较。p值低于α/k时认为差异显著；其中α＝10％，k＝比较量。对于实验A，p值需低于0.02,；对于实验B，p值需低于0.05。接种后20天中所监测的食物摄取、体重、日常活动和肌肉功能的数据可通过重复ANOVA方法进行分析。为进一步区分组间差异，计算在该范围内与第一次测量的差异或δ。使用ANOVA对这些δ进行组间比较，用事后LSD进行组间成对比较。对于骨骼肌功能，第20天的首次测量的数据在组间不相似，因此通过逐点分析ANOVA进行进一步区分。双侧p<0.05时认为差异显著。
结果
与对照小鼠(C)相比，骨矿物质密度在长瘤小鼠(TB)中下降(图1A)。与TB相比，加入亮氨酸或ω-3多不饱和脂肪酸(来自鱼油)未引起显著变化。然而与TB相比，ω-3多不饱和脂肪酸和亮氨酸的组合导致骨矿物质密度显著升高。肿瘤的存在诱导血浆钙水平约增加约75％(图1B)。补充单一成分(TB-leu或TB-fo)对长瘤动物的钙水平无影响。然而亮氨酸和ω-3多不饱和脂肪酸的组合导致血浆钙水平显著降低。在补充了鱼油、亮氨酸和低聚糖的完全营养组合物的动物中发现血浆钙水平发生相似的降低(实验B)(图2)。
与TB对照小鼠相比，来自对照动物的肌肉显示更高的最大力量、最大收缩速度和最大舒张速度。通过肌肉质量依赖性和肌肉质量独立性差异对ω-3多不饱和脂肪酸、亮氨酸(部分游离的亮氨酸，部分与蛋白结合)和低聚糖的特定营养组合进行部分校正。相同的实验用于更详细地研究钙水平与肌肉性能参数的相关性。对于所有可获得强直收缩的频率(>83Hz)、肌肉功能参数(最大力量、最大收缩速度和最大舒张速度)与钙水平呈负相关(R低于-0.7并且p<0.05)(图3)。当通过肌肉质量对肌肉功能参数、最大力量、最大收缩速度和最大舒张速度进行校正后，仍存在负相关(R在-0.4和-0.7之间)(图3)。
在83Hz重复刺激模拟适度运动时，在所有三个组中导致最大力量降低。与CON组相比，TB-CON组的力量降低更为严重。专用的营养组合可使其部分恢复。在图4中显示了运动过程中获得的完整力量曲线的典型实例(与平均曲线最接近的曲线)。对于所有曲线，在前5次重复时峰型均改变。与第一次重复相比，获得最大力量的时间点变成了脉冲的末端。
为更好地了解肌肉对疲劳的抵抗力，对最大力量的相对变化进行计算。如果在运动开始时存在相对最大力量的数据(通过肌肉质量校对)，前20次重复导致最大力量相似的累积降低，并且在80次重复时最大力量的相对累积降低相同(图5)。然而在20至50次重复时，对照小鼠表现出比长瘤小鼠更少的最大力量累积降低。TB-SNC小鼠显示中度降低相对最大力量的倾向。当表示为每10次重复的相对降低时，该差异在相对最大力量的分布模式中更为突出(图6)。在第30-70次重复，CON和TB-SNC的曲线均与TB-CON显著不同。在前40次重复时，数据也显示最大力量的相对损失减少。
为了进一步说明重复刺激过程中肌肉功能和钙之间的关系，测定了整个完整重复刺激中与钙水平最相关的肌肉功能参数。在图7中显示了肌肉功能参数，其显示对于至少50次重复，相关因子小于-0.35，p<0.05。对于前40次重复，肌肉质量校正的舒张速度显示与钙水平呈最严格的负相关。在40-80次重复时，肌肉质量校正的最大力量与钙水平呈最佳负相关。当使用一组二次(quadratic)钙数据时，肌肉质量相关因子相似。
TB-CON组的日常活动下降，与CON相比，TB-SNC组部分恢复(图8)。CON和TB-SNC与TB-CON具有显著差异。总日常活动与钙水平负相关(表3B)。黑暗(活跃)期的活动与钙浓度具有更好的相关性。钙水平和光亮(休眠)期的活动无相关性。二次钙水平(Quadratic calcium level)与活动参数的相关性略微降低。
讨论
结果表明仅当亮氨酸和(鱼油的)ω-3多不饱和脂肪酸组合时，可使钙水平部分恢复。
此外，该组合适于部分恢复相对最大力量降低的分布。
与对照组相比，尤其观察到日常活动(测试动物为夜行的)的提高。此外，钙浓度与日常活动相关，尤其与黑暗(活跃)期相关，再次表明根据本发明能够降低疲劳的发生。
来自重复刺激、模拟运动的数据和来自以不同频率进行单一刺激的数据均表明钙水平与肌肉性能以接近线性的方式相关。因此，患有或具有高钙血症风险的患者可选择通过营养干预来预防或治疗钙水平的升高以协助维持患者的生活质量。
实施例4：升糖指数的测定
定义
碳水化合物的升糖指数(GI)提供了其升高餐后葡萄糖浓度的能力的度量。与低GI食物相比，高GI食物产生更高的餐后血糖水平。碳水化合物的GI也可预测对该食物的胰岛素响应。通过评估25g两小时血糖响应和随后的25g碳水化合物标准葡萄糖的血糖响应来计算碳水化合物的GI：
GI等于“含有25g碳水化合物的待测食物的血糖响应曲线下增加的面积”除以“等量的葡萄糖碳水化合物部分后相应的面积”。
升糖指数方法学
将用于GI测试目的的可利用碳水化合物定义为：总碳水化合物减去难消化的碳水化合物(可溶性和不溶性)，其从生理角度看为膳食纤维(例如菊粉，FOS，3型抗性淀粉)。
提供的样品应代表消费者在市面上可购买的产品。
对提交测试的所有食物进行体内测试，也就是说，在10个服用含有相当于25g可利用碳水化合物的量的人类对象中进行。他们为健康个体，无慢性疾病、糖尿病或糖耐量受损(glucose impairment)。对象的BMI在18.5-27kg/m2间。
参比食物：参比食物为25g葡萄糖粉末，溶于250ml水。每人至少测试两次参比食物。
待测食物：根据生产商的知识制备待测食物，代表较常食用的食物。仅在不同情况下食用一次提供25g如上所述的有效碳水化合物的待测食物。
方案对象：10-12h过夜禁食后，在早晨对于对象进行测试。间隔5分钟(-5&0)采集两次禁食血样，随后对象以匀速食用待测食物或参比食物15分钟。开始进餐后15、30、45、60、90、120分钟时采集更多血样。待测食物和参比食物应与250ml水饮品共同食用。在该系列的每个测试中，这都保持恒定不变。
GI测试前24小时：在每次测试的前一天，制止对象饮酒并避免异常水平的运动和食物摄入。对象必须食用基于富含碳水化合物而无过多脂肪的晚餐，如米饭，意大利面食，面包，马铃薯。这餐饭不应包括豆、荚果、豆科作物(以避免次日早晨的第二餐作用)。重要的是他们须用正餐并且不应禁食超过18小时。要求对象每次参与测试时的状态均相似。用过晚餐后，在次日早晨开始其试验阶段前，对象至少禁食10小时过夜。他们在禁食期仅可以喝水。
采集血样：可通过刺手指获得血。
收集血液，不加入凝血抑制剂(肝素，EDTA)。
葡萄糖含量：通过自动葡萄糖分析仪测量毛细血管全血。在该情况下，使用Hemocue葡萄糖分析仪。
数据分析：忽略基线下的面积，血糖响应曲线下增加的面积(iAUC)通过几何学方法计算如下：
时间t0，t1，…tn的血糖浓度分别为G0，G1，…Gn：
iAUC = &Sigma; n x = 1 Ax
其中Ax＝第x个时间间隔的AUC(即在tx-1和tx之间)。
对于第一个时间间隔(即x＝1)：如果G1>G0，A1＝(G1-G0)×(t1-t0)/2
否则，A1＝0
对于其它时间间隔(即x>1)
如果Gx≥G0且Gx-1≥G0，Ax＝{[(Gx-G0)/2]+(Gx-1-G0)/2}×(tx-tx-1)
如果Gx>G0且Gx-1<G0，Ax＝[(Gx-G0)2/(Gx-Gx-1)]×(tx-tx-1)/2
如果Gx<G0且Gx-1>G0，Ax＝[(Gx-1-G0)2/(Gx-1-Gx)]×(tx-tx-1)/2
如果Gx≤G0且Gx-1≤G0，Ax＝0
GI的计算：在个体对象中，GI值是将每种食物的iAUC表示为两种参比食物(葡萄糖)的平均iAUC的百分比。待测食物的GI为10个对象的平均GI±SEM。
两个离群者(离群者是GI与平均值差异超过两个SD的个体)可从数据组中排除。SEM应在平均值的20％内。

Claims (19)

1.亮氨酸来源和ω-3不饱和脂肪酸来源的组合，用于预防性或治疗性处理高钙血症。
2.亮氨酸来源和ω-3不饱和脂肪酸来源的组合，用于降低骨矿物质流失或用于避免对象中骨矿物质密度降低或用于体内调节对象中血浆钙稳态，其中所述对象是患有癌症的对象。
3.亮氨酸来源和ω-3多不饱和脂肪酸来源的组合，用于增强食欲和/或用于减少恶心和/或用于减少呕吐欲望。
4.根据前述任一项权利要求所述的组合，用于减少疲劳。
5.根据前述任一项权利要求所述的使用组合，包括至少一种ω-3多不饱和脂肪酸来源，提供选自二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳四烯酸和二十二碳五烯酸的组的ω-3多不饱和脂肪酸。
6.根据前述任一项权利要求所述的使用组合，用于治疗患癌症的对象，尤其是选自肺癌、乳腺癌、肾癌、多发性骨髓癌和头颈癌的组的癌症。
7.根据前述任一项权利要求所述的使用组合，用于治疗从骨和/或骨骼肌中过度钙释放；和/或用于治疗由于肾衰竭或甲状旁腺功能亢进而引起的钙过度积累。
8.根据前述任一项权利要求所述的使用组合，其中所述组合用于治疗经受放射疗法或化学疗法的患者。
9.根据前述任一项权利要求所述的使用组合，其中所述亮氨酸来源包括至少一种选自下组的化合物：游离酸形式的亮氨酸(包括其两性离子态)；亮氨酸盐；包括一个或多个亮氨酸单元的肽；包括一个或多个亮氨酸单元的蛋白；以及亮氨酸与除氨基酸、蛋白、肽以外的结合化合物的结合物，其中结合物能够优选在肠或胃中或吸收后在肠上皮细胞或肝脏中分裂成游离氨基酸(或其盐)。
10.根据前述任一权利要求所述的使用组合，其中基于总蛋白质物质，所述亮氨酸来源包括至少12wt％，更优选15wt％的亮氨酸，最优选多于18wt％的亮氨酸。
11.营养组合物、药物组合物或保健品组合物，包括根据前述任一项权利要求所述的亮氨酸来源和ω-3多不饱和脂肪酸来源的组合。
12.根据权利要求11所述的使用组合物，包括至少一种碳水化合物，特别是至少一种低聚糖。
13.根据权利要求12所述的使用组合物，其中所述组合物包括至少一种选自低聚半乳糖和低聚果糖的组的低聚糖。
14.根据权利要求11、12或13所述的使用组合物，基于所述组合物的蛋白质物质、脂肪、碳水化合物加膳食纤维的总重量，包括至少15g/kg总亮氨酸，特别是30至70g/kg亮氨酸，更特别是40至60g/kg亮氨酸。
15.根据权利要求11-14中任一项所述的使用组合物，基于所述组合物的蛋白质物质、脂肪、碳水化合物加膳食纤维的总重量，包括至少15g/kg游离亮氨酸，特别是22至35g/kg游离亮氨酸，更特别是30至35g/kg游离亮氨酸。
16.根据权利要求11-15中任一项所述的使用组合物，具有的ω-3多不饱和脂肪酸含量基于总脂质至少为12wt.％，优选为18wt.％或更多。
17.根据权利要求11-16中任一项所述的使用组合物，其中所述组合物包括海洋油或其馏分，所述海洋油或其馏分提供所述组合物中总ω-3多不饱和脂肪酸的至少70wt.％。
18.根据权利要求11-17中任一项所述的使用组合物，其中所述组合物为营养组合物，具有的升糖指数小于55，尤其小于45。
19.根据权利要求1-10中任一项所述的使用组合或如权利要求11-18中任一项所述的使用组合物，用于对人类进行治疗。
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