RU2555359C2 - Комбинация источника лейцина и источника омега-3 ненасыщенной жирной кислоты для лечения гиперкальциемии - Google Patents
Комбинация источника лейцина и источника омега-3 ненасыщенной жирной кислоты для лечения гиперкальциемии Download PDFInfo
- Publication number
- RU2555359C2 RU2555359C2 RU2011152873/15A RU2011152873A RU2555359C2 RU 2555359 C2 RU2555359 C2 RU 2555359C2 RU 2011152873/15 A RU2011152873/15 A RU 2011152873/15A RU 2011152873 A RU2011152873 A RU 2011152873A RU 2555359 C2 RU2555359 C2 RU 2555359C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- leucine
- combination
- composition
- fatty acid
- source
- Prior art date
Links
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 title claims abstract description 92
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 88
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 51
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 title claims abstract description 43
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 title claims abstract description 43
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 title claims abstract description 41
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 title description 8
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 title description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 25
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 98
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 62
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 62
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 54
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 54
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 53
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 44
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 claims description 32
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 32
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 25
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 24
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims description 24
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 23
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 20
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 claims description 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 15
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 claims description 15
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 claims description 14
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 14
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 12
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 claims description 11
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims description 10
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 10
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 7
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 7
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical class OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 6
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 6
- 235000013325 dietary fiber Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 6
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 claims description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 5
- YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N (7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCC(O)=O YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N 0.000 claims description 4
- 235000021294 Docosapentaenoic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 claims description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 4
- 235000021255 galacto-oligosaccharides Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000003271 galactooligosaccharides Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 claims description 4
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims description 3
- IQLUYYHUNSSHIY-HZUMYPAESA-N eicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O IQLUYYHUNSSHIY-HZUMYPAESA-N 0.000 claims description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 150000002614 leucines Chemical class 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 40
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 73
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 26
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 25
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 24
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 22
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 19
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 16
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 15
- 230000004220 muscle function Effects 0.000 description 15
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 14
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 14
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 14
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 14
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 13
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 13
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 13
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 13
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 12
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 12
- 235000020940 control diet Nutrition 0.000 description 12
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 12
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 235000021073 macronutrients Nutrition 0.000 description 9
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 8
- 238000012549 training Methods 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 6
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 6
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 6
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 4
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- -1 diglycerides Chemical class 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- 102000008192 Lactoglobulins Human genes 0.000 description 3
- 108010060630 Lactoglobulins Proteins 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 3
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 3
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 3
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 3
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 3
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 3
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 3
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 2
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 2
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 2
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 2
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 2
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 2
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 2
- 238000000418 atomic force spectrum Methods 0.000 description 2
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 108010067454 caseinomacropeptide Proteins 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 235000020904 low-glycemic-index-diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000003050 macronutrient Effects 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 2
- 235000021140 nondigestible carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003863 physical function Effects 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 235000021251 pulses Nutrition 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 2
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 2
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 2
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 2
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 2
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N (2e,4e,6e,8e,10e,12e)-docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 6-Ketone, O18-Me-Ussuriedine Natural products CC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVXPPJIGRGXGCY-TZLCEDOOSA-N 6-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-fructofuranose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)C(O)(CO)O1 PVXPPJIGRGXGCY-TZLCEDOOSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- OPGOLNDOMSBSCW-CLNHMMGSSA-N Fursultiamine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCOC1CSSC(\CCO)=C(/C)N(C=O)CC1=CN=C(C)N=C1N OPGOLNDOMSBSCW-CLNHMMGSSA-N 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020707 Hyperparathyroidism primary Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010021033 Hypomenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003440 L-leucyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000428086 Mahanarva tibialis Species 0.000 description 1
- 206010027374 Mental impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 102000043299 Parathyroid hormone-related Human genes 0.000 description 1
- 101710123753 Parathyroid hormone-related protein Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004713 Pisum sativum Species 0.000 description 1
- 235000010582 Pisum sativum Nutrition 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000981 Primary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 229920000294 Resistant starch Polymers 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 108010073771 Soybean Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 229930003451 Vitamin B1 Natural products 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 229930003471 Vitamin B2 Natural products 0.000 description 1
- 229930003537 Vitamin B3 Natural products 0.000 description 1
- 229930003571 Vitamin B5 Natural products 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- 235000021068 Western diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 208000016738 bone Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 230000001612 cachectic effect Effects 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 description 1
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000000828 canola oil Substances 0.000 description 1
- 235000019519 canola oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229940071162 caseinate Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017168 chlorine Nutrition 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000005115 demineralization Methods 0.000 description 1
- 230000002328 demineralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N docosahexaenoic acid (DHA) Natural products COC(=O)C(C)NOCC1=CC=CC=C1 KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019000 fluorine Nutrition 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 102000034238 globular proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005896 globular proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020917 hypervitaminosis D Diseases 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000006362 insulin response pathway Effects 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M lipoate Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021056 liquid food Nutrition 0.000 description 1
- 235000020667 long-chain omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000003923 mental ability Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid amide Natural products NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000012111 paraneoplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 1
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014786 phosphorus Nutrition 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036314 physical performance Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 235000021254 resistant starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 229940001941 soy protein Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- JIWBIWFOSCKQMA-UHFFFAOYSA-N stearidonic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O JIWBIWFOSCKQMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019164 vitamin B2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011716 vitamin B2 Substances 0.000 description 1
- 235000019160 vitamin B3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011708 vitamin B3 Substances 0.000 description 1
- 239000011675 vitamin B5 Substances 0.000 description 1
- 235000009492 vitamin B5 Nutrition 0.000 description 1
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021247 β-casein Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/115—Fatty acids or derivatives thereof; Fats or oils
- A23L33/12—Fatty acids or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/175—Amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Mycology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой комбинацию источника лейцина и источника ω-3 полиненасыщенной жирной кислоты для применения при терапевтическом или профилактическом лечении гиперкальциемии. Изобретение обеспечивает расширение арсенала средств, применяемых при терапевтическом или профилактическом лечении гиперкальциемии. 2 н. и 17 з.п. ф-лы, 8 ил., 2 табл., 4 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение имеет отношение к специальной комбинации, по меньшей мере, двух компонентов для лечения гиперкальциемии, для уменьшения или предупреждения снижения минеральной плотности костей у субъекта или для регуляции гомеостаза кальция в плазме крови in vivo.
Уровень техники
Кальций играет жизненно важную роль в большом количестве разнообразных физиологических функций, в частности в передаче импульса возбуждения в нервной и мышечной тканях. Кроме того, кальций участвует в передаче сигналов, приводящих, например, к изменениям в гормональном балансе {например, в балансе холецистокинина). У здоровых индивидуумов гомеостаз кальция в плазме строго регулируется и поддерживается в пределах узких границ (между 8,4 и 10,2 мг/дл или 2,1 и 2,6 мМ) с помощью паратиреоидного гормона, витамина D и кальцитонина (смотри “Strassman et al. (1993). Mechanisms of paraneoplastic syndromes ofcolon-26: involvement of inter! eukin 6 in hypercalcaemia. Cytokine., 5, 463-8”).
Уровень содержания кальция в плазме выше 2,8 ммоль/л у мужчин или выше 2,5 ммоль/л у женщин расценивается как гиперкальциемия (Bradley & Hoskin, 2006, Hypercalcaemia in head and neck squamous cell carcinoma. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg., 14, 51-4).
Симптомы, наблюдаемые у пациентов с гиперкальциемией, имеют отношение к физиологической и нервно/мышечной функции кальция и включают утомляемость, тошноту, рвоту, запор, ухудшение умственных способностей, почечную недостаточность, коматозное состояние, головную боль и измененное сознание. Гиперкальциемия чаще всего возникает в связи со злокачественными заболеваниями или первичным гиперпаратиреозом. У значительного процента пациентов с новообразованиями, например, раком легких, раком молочной железы, раком почки, лимфобластным лейкозом, множественной миеломой или раком головы или шеи, развивается гиперкальциемия.
Существуют, по меньшей мере, две различные формы гиперкальциемии, связанной со злокачественными новообразованиями. Одна форма связана с разрушением кости при распространении метастазов (Berenson, J.R., Rajdev, L. & Broder, M. (2006). Managing bone complications of solid tumours. Cancer Biol Ther., 5, 1086-9. Epub 2006 Sep 20.). Другая форма связана с некоторыми другими механизмами, приводящими к повышенному разрушению кости. Один из этих механизмов включает секрецию опухолью РТН-родственного гормона (РТНrН), что может приводить к повышенной деминерализации костей и/или увеличенной реабсорбции кальция в почках вследствие перекрестного взаимодействия РТНгН с рецептором РТН. Кроме того, сообщалось об участии воспалительных цитокинов в индуцировании гиперкальциемии (Mitnick, M., Isales, С., Paliwal, I. & Insogna, К. (1992). Родственный паратиреоидному гормону протеин стимулирует высвобождение простагландина Е2 из клеток человеческих остеобласт-подобных клеток: модулирующий эффект длины пептида. J Bone Miner Res., 7, 887-96).
Сообщалось, что уровень кальция в крови является независимым прогностическим фактором качества жизни у пациентов с множественной миеломой. Более того, наблюдалась корреляция между уровнями кальция и количеством баллов при оценке физических функций у этих пациентов. Сообщалось, что кроме утомляемости с уровнями кальция коррелировали другие параметры качества жизни. Также наблюдалась существенная взаимосвязь между кальцием и потерей аппетита при этом диагнозе. Кроме того, тошнота и рвота была связана с уровнем кальция в сыворотке. Он был упомянут как прогностический фактор боли и была предположена его связь с когнитивной функцией.
Содержание кальция в сыворотке является независимым прогностическим фактором качества жизни при множественной миеломе (Eur J Haematol., 78, 29-34. Epub 2006 Oct 13.). Уровень кальция в крови является независимым прогностическим фактором качества жизни при множественной миеломе. В этом исследовании у 32% из 686 пациентов была установлена гиперкальциемия. Кроме того, сообщалось, о существовании линейной составляющей в корреляции кальция с количеством баллов при оценке качества жизни, утомляемости и физических функций. Эти данные также показывают, что умеренное повышение уровней кальция в пределах уровней, принятых как нормальные изменения, может способствовать связанной с раковым заболеванием утомляемости и связанному с раком снижению физической работоспособности.
Согласно наблюдениям, даже в пределах нормальных значений кальция, содержание кальция в сыворотке было связано с резистентностью к инсулину, и даже небольшие повышения уровней кальция в пределах нормы могут способствовать развитию диабета. Резистентность к инсулину представляет собой важнейшую проблему при различных видах хронических болезней, таких как COPD (хроническое обструктивное заболевание легких), HIV (вирус иммунодефицита человека), болезнь Альцгеймера, рак, почечная недостаточность, сердечная недостаточность и болезненное состояние, характеризующееся высоким уровнем провоспалительных цитокинов в плазме и/или сыворотке.
Кроме того, лечение пациентов, страдающих от нарушения, отличного от гиперкальциемии, лекарственным средством может вызвать или усугубить утомляемость, физическое или психическое нарушение. Например, для лечения солидных опухолей и гематологических злокачественных заболеваний широко используются антрациклиновые антибиотики. У пациентов, страдающих от этих типов рака, также имеется риск развития гиперкальциемии (Higdon, M.L. & Higdon, J.A. (2006). Treatment of oncologic emergencies. Am Fam Physician., 74, 1873-80). Непосредственное действие антрациклинового антибиотика доксорубицина на гомеостаз кальция в скелетной мускулатуре может способствовать утомляемости, вызванной химиотерапией (van Non-en, К. et al. (2009), “Direct effects of doxorubicin on skeletal muscle contribute to fatigue” Br J Cancer., 100, 311-4.). Поэтому группа пациентов, страдающих от солидных опухолей и гематологических злокачественных заболеваний, которых лечили антрациклиновыми антибиотиками или другим видом химиотерапии, может быть даже более чувствительна к длительному истощению в результате ослабленной мышечной функции из-за повышенных уровней кальция. Кроме того, облучение может увеличивать или стимулировать разрушение костей.
WO 01/60355 имеет отношение к использованию соединений, являющихся активаторами или лигандами рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом, для лечения или профилактики болезни костей, например, рака, которая приводит к гиперкальциемии. Среди указанных соединений упоминается целый ряд ненасыщенных жирных кислот, которые, по-видимому, могут способствовать костной анаболической активности. Однако не представлены экспериментальные результаты, связанные со специально направленным лечением субъектов, страдающих от гиперкальциемии. В частности, не было продемонстрировано или не предполагалось действие ненасыщенных жирных кислот на уровни кальция в плазме.
Раскрытие изобретения
Изобретатели обнаружили, что для оказания существенного влияния на уровень кальция в плазме у мышей-опухоленосителей недостаточно использования ненасыщенных жирных кислот (в растительном масле, рыбьем жире или их смеси) в отдельности, смотри примеры ниже. Кроме того, у мышей не наблюдалось значительного влияния ненасыщенных жирных кислот (в растительном масле, рыбьем жире или их смеси) самих по себе на снижение костного катаболизма (что приводит к повышенной плотности кости).
Цель изобретения - предоставить новые средства лечения гиперкальциемии, в частности, средства, которые могли бы сделать возможным снижение уровня кальция в плазме у субъекта, страдающего от гиперкальциемии, или сохранение уровня кальция в плазме крови на нормальном уровне у пациента с риском развития гиперкальциемии, и/или которые могли бы обеспечить предупреждение потери плотности или снижение плотности костей, связанной с гиперкальциемией, и/или ослабление одного или более других симптомов, связанных с гиперкальциемией, например усталости, сниженной функции мышц.
Одна или более дополнительных целей, лежащих в основе настоящего раскрытия, станут очевидны из представленного ниже описания.
В ходе работы было обнаружено, что комбинация отдельной ненасыщенной жирной кислоты и другого специального компонента является пригодной для профилактического и терапевтического лечения гиперкальциемии.
Таким образом, настоящее изобретение имеет отношение к комбинации источника лейцина и, по меньшей мере, одной ω-3 полиненасыщенной жирной кислоты для профилактического и терапевтического лечения гиперкальциемии.
Кроме того, изобретение имеет отношение к комбинации источника лейцина и, по меньшей мере, одной ω-3 полиненасыщенной жирной кислоты для уменьшения потери минеральной плотности костей или предупреждения уменьшения минеральной плотности костей у субъекта.
Далее, изобретение имеет отношение к комбинации источника лейцина и, по меньшей мере, одной ω-3 полиненасыщенной жирной кислоты для регуляции гомеостаза кальция в плазме крови in vivo.
Кроме того, изобретение имеет отношение к комбинации источника лейцина и источника, по меньшей мере, одной ω-3 полиненасыщенной жирной кислоты для улучшения аппетита и/или увеличения общего произвольного потребления пищи в день и/или для снижения тошноты и/или для снижения позывов на рвоту. Потеря аппетита, тошнота и позывы на рвоту являются симптомами, которые могут быть связаны с ненормальными уровнями кальция в плазме крови.
Кроме того, изобретение имеет отношение к питательной композиции, фармацевтической композиции или нутрицевтической композиции, содержащей комбинацию лейцина и, по меньшей мере, одной ω-3 полиненасыщенной жирной кислоты, для профилактического или терапевтического лечения гиперкальциемии, для уменьшения потери минеральной плотности костей или предупреждения снижения минеральной плотности костей у субъекта, или для регуляции гомеостаза кальция в плазме крови in vivo, для улучшения аппетита, уменьшения тошноты или уменьшения позывов на рвоту.
В конкретном варианте осуществления комбинация или композиция изобретения предназначается для профилактического или терапевтического лечения избыточного высвобождения кальция из костей и/или скелетных мышц; и/или избыточного накопления кальция вследствие почечной недостаточности или гиперпаратиреоза. С этим накоплением или избыточным высвобождением может быть связана усталость, повышенная утомляемость, потеря инициативы, утрата мышечной функции, аритмия сердца, остеопения, остеопороз, болезни костей, тошнота, рвота или потеря аппетита, причем это может привести к полиурии, олигоурии и повреждению почек.
Было обнаружено, что комбинация источника лейцина и ω-3 полиненасыщенной жирной кислоты оказывает благоприятное воздействие на минеральную плотность костей и/или на уровень кальция в плазме крови у субъекта, страдающего от гиперкальциемии. Отмечается, что лечение комбинацией источника лейцина и источника ω-3 полиненасыщенной жирной кислоты согласно изобретению не должно приводить к снижению уровня кальция в сыворотке до нормального уровня кальция при любых обстоятельствах. Например, уровень кальция может быть доведен до или может сохраняться около нормального значения или на немного повышенном уровне (у людей примерно до 2,8 мМ), в результате этого можно избежать возникновения состояния, опасного для жизни и требующего срочной медицинской помощи вследствие тяжелой гиперкальциемии (уровень кальция в плазме крови, превышающий 3,75 мМ), которое может привести к коме или остановке сердца.
Кроме того, в случае, если во время или после лечения уровень кальция полностью не нормализовался при лечении комбинацией или композицией согласно изобретению, субъект может получить пользу от одного или более полезных эффектов, таких как улучшение мышечной функции (например, более высокое максимальное значение силы), сниженной утомляемости, повышенной физической активности, уменьшенной кахексии и/или урегулирования одного или более симптомов, таких как, тошнота, рвота, запор, ухудшение умственных способностей, почечная недостаточность, коматозное состояние, головная боль и измененное сознание.
Краткое описание фигур
Фигура 1 показывает влияние лейцина, ω-3 полиненасыщенной жирной кислоты (из рыбьего жира) или их комбинации на минеральную плотность костей и уровень кальция в плазме. С=контроль, ТВ=мыши-опухоленосители, получавшие контрольную диету, lеu=лейцин, fо=рыбий жир.
Фигура 2 показывает влияние общей специальной комбинации лейцина (часть связана с протеином, часть в свободном виде), ω-З полиненасыщенной жирной кислоты (из рыбьего жира) и олигосахаридов на уровень кальция в плазме. CON=мыши, получавшие контрольную диету В, TB-CON=мыши-опухоленосители, получавшие контрольную диету В, TB-SNC=мыши-опухоленосители, получавшие специальную питательную композицию.
Фигура 3 показывает корреляцию параметров мышечной функции с уровнем кальция. Данные представляют фактор R корреляции Пирсона при р<0,05. Одна точка на графике, представленная в виде открытого значка (скорость расслабления/мг, 83 Гц), имела значение р 0,057. Контр2*расслабление/мг=квадратный корень времени сокращения с поправкой на мышечную массу умножить на скорость максимального расслабления с поправкой на мышечную массу.
Фигура 4 показывает характерные примеры индивидуальных кривых силы (кривая данных для животных с максимальной силой лучше всего соответствует кривой среднего значения). CON=мыши, получавшие контрольную диету В, TB-CON=мыши-опухоленосители, получавшие контрольную диету В, TB-SNC=мыши-опухоленосители, получавшие специальную питательную композицию.
Фигура 5 показывает измерение утомляемости во время повторяющейся стимуляции, модель подражающая «тренировке». Представленные данные: совокупная потеря на 10 повторов максимальной мышечной силы с поправкой на мышечную массу деленная на максимальную силу на 1 повторе с поправкой на мышечную массу.
Фигура 6 показывает распределение относительной потери максимальной силы во время повторяющейся стимуляции, модель подражающая «тренировке». Представленные данные: максимальная сила с поправкой на мышечную массу при количестве повторов (at time repeat) x - максимальная сила при количестве повторов (at time repeat) (х-20) деленная на максимальную силу с поправкой на мышечную массу при 1 повторе. CON=мыши, получавшие контрольную диету В, TB-CON=мыши-опухоленосители, получавшие контрольную диету В, TB-SNC=мыши-опухоленосители, получавшие специальную питательную композицию.
Фигура 7 показывает корреляцию параметров мышечной функции с уровнями кальция во время «тренировки». Данные представляют фактор R корреляции Пирсона при р<0,05. Две точки на графике, представленные в виде открытого значка (скорость расслабления/мг и ftr, и то и другое при 83 Гц), имели значение р 0,077 и 0,074, соответственно.
Фигура 8 показывает суточную активность на мышь по сравнению с активностью на мышь на 2 день. CON=мыши, получавшие контрольную диету В, TB-CON=мыши-опухоленосители, получавшие контрольную диету В, TB-SNC=мыши-опухоленосители, получавшие специальную питательную композицию.
Термин “или” при использовании в описании означает “и/или”, если не установлено иначе.
Термины в единственном числе при использовании в описании означают “по меньшей мере, один”, если не указано иное.
При упоминании какого-либо 'существительного' (например, соединения, добавки и т.д.) в единственном числе, если не указано иначе, включается множественное число.
При упоминании “комбинации источника лейцина и источника ω-3 полиненасыщенной жирной кислоты” по поводу конкретной цели имеется в виду, что и лейцин (предоставленный источником лейцина) и ω-3 полиненасыщенная жирная кислота (предоставленная источником ω-3 полиненасыщенной жирной кислоты) предназначаются для применения с этой целью в комбинации. Источник лейцина и источник ю-3 полиненасыщенной жирной кислоты могут быть введены вместе в единой композиции (например, пищевой, нутрицевтической или фармацевтической композиции), введены одновременно в отдельных композициях или последовательно в отдельных композициях. При последовательном введении композиции обычно вводят непосредственно друг за другом, т.е. в случае перорального/энтерального введения композицию, вводимую последней, обычно вводят до того, как ранее введенная композиция абсорбируется организмом (усвоится).
В принципе, комбинацию или композицию согласно изобретению можно использовать для лечения любого позвоночного животного, в частности любого млекопитающего, в частности любого человека. Субъект может быть мужчиной или женщиной. Субъект может быть ребенком, подростком или взрослым человеком. Гиперкальциемию можно диагностировать известным способом путем определения уровня кальция в плазме крови. Как указано выше, считается, что у мужчины наблюдается гиперкальциемия, когда уровни кальция в плазме выше 2,8 ммол/л, а у женщины - выше 2,5 ммоль/л.
В конкретном варианте осуществления комбинация или композиция предназначается для лечения пожилого человека. В связи с этим, в контексте этого применения считается, что пожилым человеком является человек в возрасте 50 лет или более, в частности в возрасте 55 лет или более, конкретнее в возрасте 60 лет или более, еще конкретнее в возрасте 65 лет или более. Это довольно широкое определение принимает во внимание факт, что средний возраст варьирует между различными популяциями на разных континентах и т.д. Наиболее развитые страны в мире приняли хронологический возраст 65 лет как определение «пожилого» человека или человека старшего возраста (это связано с возрастом, при котором человек начинает получать пенсионное пособие), но подобно многим европеизированным понятиям, это определение плохо подходит, например, к ситуации в Африке. В настоящее время не существует стандартного численного критерия, принятого Организацией Объединенных Наций (UN), однако установленной UN границей является возраст 60+для того, чтобы отнести человека к старшей популяции в Западном мире. В Африке более традиционное определение человека старшего возраста или «пожилого» человека связано с хронологическим возрастом от 50 до 65 лет, в зависимости от окружения, региона и страны.
В принципе, любую форму гиперкальциемии можно лечить в соответствии с изобретением, в частности гиперкальциемии, вызванной, по меньшей мере, частично, избыточным высвобождением кальция из костей и/или уменьшенной почечной экскрецией (выведением) кальция.
Субъект, которого необходимо лечить комбинацией или композицией согласно изобретению, может страдать от гиперкальциемии (и в этом случае лечение может называться «терапевтическим»), или субъекта можно лечить для того, чтобы избежать развития состояния гиперкальциемии или, по меньшей мере, уменьшить один или более симптомов, возникающих вследствие гиперкальциемии, в случае, если гиперкальциемия все-таки развивается. Профилактическое лечение, в частности, может использоваться в отношении любого субъекта, у которого есть серьезный риск развития гиперкальциемии. Серьезный риск существует у субъектов, страдающих от нарушения или состояния, при котором в значительном количестве случаев (что статистически известно) развивается гиперкальциемия.
В частности, субъекта, которого следует лечить профилактически или терапевтически, можно выбрать из группы субъектов, страдающих от рака. В частности, предполагается, что субъекты, которых лечат с помощью химиотерапии или лучевой терапии, например, антрациклиновым антибиотиком, также могут получить положительный результат от лечения с помощью композиции изобретения.
В частности, рак может быть выбран из группы новообразований. Конкретнее, форму рака можно выбрать из рака легких, рака молочной железы, рака почки, множественной миеломы и рака головы и шеи. Кроме того, в частности, субъекты, страдающие от гематологических злокачественных заболеваний (множественная миелома, лимфома, лейкемия), нарушений, связанных с витамином D, которые могут приводить к гиперкальциемии (гипервитаминоз D), нарушений/состояний, связанных с высокой скоростью обновления костной ткани (гипертиреоз, длительное обездвиживание, болезнь Педжета костей), почечной недостаточности, интоксикации отдельными веществами, которая может привести к гиперкальциемии (например, интоксикация алюминием, интоксикация витамином А), могут получить пользу от профилактического или терапевтического лечения согласно изобретению.
В принципе, любой пищевой жир или смесь жиров, содержащая свободную ω-3 полиненасыщенную жирную кислоту или производное жирной кислоты (включая три-, ди- и моноглицериды и фосфолипиды) может служить в качестве источника ω-3 полиненасыщенной жирной кислоты. При упоминании в описании жирных кислот включаются соответствующие остатки жирных кислот и их производных, которые предоставляют жирную кислоту при переваривании, такие как триглицериды, диглицериды, моноглицериды и фосфолипиды указанных жирных кислот.
ω-3 полиненасыщенную жирную кислоту для лечения согласно изобретению обычно выбирают из группы ω-3 полиненасыщенных жирных кислот с длинной цепью. Термин “с длинной цепью” при использовании в описании означает ω-3 полиненасыщенные жирные кислоты, имеющие, по меньшей мере, 18 атомов углерода, в частности С18-С26 ω-3 полиненасыщенные жирные кислоты.
В частности, предпочтительные ω-3 полиненасыщенные жирные кислоты включают эйкозапентаеновую кислоту (ЕРА), докозагексаеновую кислоту (DHA), эйкозатетраеновую кислоту (ЕТА) и докозапентаеновую кислоту (DPA). В частности, хорошие результаты были достигнуты с применением смеси, содержащей ЕРА и DHA. Дополнительные примеры ω-3 полиненасыщенной жирной кислоты для применения согласно изобретению включают альфа-линоленовую кислоту и стеаридоновую кислоту.
Содержание ω-3 полиненасыщенной жирной кислоты, в частности ω-3 полиненасыщенной жирной кислоты с длинной цепью, в композиции изобретения предпочтительно составляет, по меньшей мере, 15 г/кг, в частности, по меньшей мере, 20 г/кг, исходя из общего веса макронутриентов композиции. Содержание ω-3 полиненасыщенной жирной кислоты, в частности ω-3 полиненасыщенной жирной кислоты с длинной цепью, составляет обычно 50 г/кг или менее, в частности 40 г/кг или менее, исходя из общего веса макронутриентов композиции. При упоминании в этом раскрытии “общего веса макронутриентов” подразумевается общее содержание белкового вещества, липидов, углеводов и пищевых волокон (клетчатки).
Композиция согласно изобретению может дополнительно содержать одну или более других жирных кислот в дополнение к ω-3 полиненасыщенной жирной кислоте, при этом другая жирная кислота(ы) может быть насыщенной или ненасыщенной.
Как правило, композиция содержит 300 г/кг или менее совокупных жирных кислот, в частности 200 г/кг или менее, конкретнее 180 г/кг или менее, исходя из общего веса макронутриентов композиции.
Общее содержание жирных кислот композиции согласно изобретению, в частности, может составлять, по меньшей мере, 50 г/кг, исходя из общего веса макронутриентов композиции, конкретнее, по меньшей мере, 100 г/кг, исходя из общего веса макронутриентов композиции.
Общее содержание ω-3 полиненасыщенной жирной кислоты, в частности, ω-3 полиненасыщенной жирной кислоты с длинной цепью, обычно составляет, по меньшей мере, 12 вес %, предпочтительно, по меньшей мере, 15 вес %, в частности, по меньшей мере, 20 вес %, конкретнее, по меньшей мере, 24 вес %, исходя из общего количества жирных кислот. Практически, содержание ω-3 полиненасыщенной жирной кислоты, в частности ω-3 полиненасыщенной жирной кислоты с длинной цепью, обычно составляет 75 вес % или менее, в частности 50 вес % или менее, конкретнее 40 вес % или менее, исходя из общего количества жирных кислот.
В частности, хорошие результаты могут быть получены при использовании комбинации лейцина и смеси полиненасыщенных жирных кислот (PUFA), при этом смесь содержит DHA и ЕРА, DHA и ЕРА, предпочтительно обеспечивая, по меньшей мере, 5 вес %, в частности, по меньшей мере, 14 вес % всех жирных кислот. Соотношение веса к весу DHA к ЕРА, в частности, может находиться в пределах от 1:9 до 9:1, конкретнее в пределах от 2:8 до 8:2, или в пределах от 3:7 до 1:1.
В частности соотношение веса к весу DPA к ЕРА может находиться в пределах от 1:20 до 1:4, конкретнее в пределах от 1: 15 до 1:8.
В качестве источников жирной кислоты (кислот) коммерчески доступными являются различные масла, например, разнообразные масла из зерновых культур и других растений. Масло морского происхождения, такое как рыбий жир, масло из планктона или масло из водорослей, является особенно пригодным в качестве источника ω-3 полиненасыщенных жирных кислот. В конкретном варианте осуществления, по меньшей мере, 70 вес % содержания ω3-полиненасыщенной жирной кислоты происходит из масла морского происхождения, в частности из рыбьего жира или масла из водорослей.
В плане ежедневной дозировки (для взрослого субъекта, например, весящего 70 кг, в частности, взрослого человека) комбинацию или композицию обычно вводят так, чтобы обеспечить ежедневную дозировку ω-3 полиненасыщенной жирной кислоты с длинной цепью, в частности дозировку ω-3 полиненасыщенной жирной кислоты с длинной цепью, по меньшей мере, 3,5 г/день. Верхний предел может быть определен, исходя из максимальной рекомендованной ежедневной дозировки в соответствии с общими диетическими принципами. В частности, указанная дозировка может составлять 25 г/день или менее или 20 г/день или менее.
В частности, для комбинации или композиции, предназначенной для перорального введения, например, жидкой питательной композиции, такой как пищевая добавка, имеющая жидкую или кашицеобразную консистенцию (т.е. жидкий пищевой продукт, который можно выпить), указанная ежедневная дозировка ω-3 полиненасыщенной жирной кислоты предпочтительно находится в пределах от 3,5 до 6 г/день.
В частности для комбинации или композиции, которая предназначается для парентерального питания, указанная ежедневная дозировка ω-3 полиненасыщенной жирной кислоты находится предпочтительно в пределах от 10 до 20 г/день.
Вообще лейцин входит в состав группы молекул, которые могут называться в данном описании «белковое вещество». Белковое вещество формируется из аминокислотных фрагментов. Термин «аминокислоты» при использовании в описании включает аминокислотные остатки {например, в пептидах). В частности термин «белковое вещество» включает свободные аминокислоты, соли аминокислот, сложные эфиры аминокислот, аминокислотные остатки, связанные с конъюгированными молекулами и пептидами, включая пептиды. Аналогично, когда делается ссылка на конкретную аминокислоту, например, лейцин, включается конкретная аминокислота (остатки), присутствующая в виде соли, в связанной форме, а также свободная конкретная аминокислота.
Таким образом, при использовании в описании, термин источник лейцина используется для любого соединения, которое предоставляет лейцин при правильном введении в организм, в частности, которое предоставляет лейцин после переваривания источника. Источник лейцина, в частности, может содержать, по меньшей мере, одно из следующих соединений: лейцин в форме свободной кислоты (включая ее цвиттер-ионное состояние); соли лейцина; пептиды, содержащие один или более остатков лейцина; протеины, содержащие один или более остатков лейцина; и конъюгаты лейцина с конъюгированным соединением, иным, чем аминокислота, протеин или пептид, при этом конъюгат способен расщепляться с высвобождением свободной аминокислоты (или ее соли) предпочтительно в кишечнике или желудке или после абсорбции в энтероцитах или печени. В принципе, лейцин может присутствовать в качестве D-изомера или L-изомера, предпочтительно лейцин представляет собой L-лейцин. Здесь и далее, если не установлено иное, при упоминании лейцина имеется в виду лейцин в любом виде, т.е. включая не только свободную аминокислоту (кислота/соль), но также лейцин в любой связанной форме.
«Пептид» означает комбинацию двух или более аминокислот, соединенных с помощью одной или более пептидных связей. Когда аминокислоты объединяются в пептид, они называются аминокислотными остатками. Пептиды включают олигопептиды и полипептиды, включая протеины (белки).
«Полипептид» означает пептидную цепь, содержащую 14 или более аминокислотных остатков. Олигопептид означает пептидную цепь, содержащую от 2 до 13 аминокислотных остатков.
Хиральные аминокислоты, присутствующие в комбинации или композиции изобретения, могут находиться в L-форме или D-форме, обычно в L-форме.
Белковое вещество может содержать один или более протеинов, при этом протеин(ы) или часть его может быть модифицированным, в частности (неполным) гидролизом, обычно до такой степени, что до 20% протеина гидролизуется до свободных аминокислот, предпочтительно до такой степени, что до 10% белка гидролизуется до свободных аминокислот. Преимущество (частично) гидролизованного протеина заключается в его полезном свойстве высвобождать аминокислоту при энтеральном введении.
Содержание пептидов (олигопептида, полипептида, протеина), исходя из белкового вещества, составляет обычно, по меньшей мере, 50 вес.%, по меньшей мере, 60 вес.%, или по меньшей мере, 75 вес.%. Вес.% пептида, исходя из белкового вещества, составляет обычно 99,5 вес.% или менее, предпочтительно до 94 вес.% или менее. Преимущество композиции, в которой содержание пептидов является высоким (≥50 вес.%), состоит в том, что вкус или другие органолептические свойства композиции обычно становятся лучше при потреблении (пероральном). Кроме того, усвоение аминокислот организмом может быть более постепенным.
Белковое вещество предпочтительно содержит, по меньшей мере, один протеин, имеющий, по меньшей мере, 9 г лейцина на 100 г аминокислот. Белковое вещество (предоставляющее лейцин) предпочтительно содержит, по меньшей мере, один белок, выбранный из группы сывороточных белков, казеина, казеината, соевых белков и белков пшеницы, предпочтительно из группы сывороточных белков и казеина.
Сывороточные белки означают глобулярные белки, которые могут быть выделены из сыворотки. В частности, глобулярные сывороточные белки можно выбрать из бета-лактоглобулина, альфа-лактоглобулина и сывороточного альбумина, включая их смеси. Примерами смесей, которые содержат сывороточные белки, являются изолят сывороточного белка и концентрат сывороточного белка.
В одном варианте осуществления белковое вещество содержит сывороточный протеин, в частности, по меньшей мере, 10 вес.%, исходя из белкового вещества, предпочтительно, по меньшей мере, 15 вес.%, исходя из белкового вещества. Как правило, фракция сывороточного белка составляет 50 вес.% или менее, исходя из белкового вещества, в частности 40 вес.% или менее, исходя из белкового вещества.
В частности в случае жидкой композиции, концентрация денатурированного сывороточного белка предпочтительно не превышает 35 вес.%, исходя из белкового вещества. Это является предпочтительным для устранения риска превращения в гель во время хранения.
Наличие сывороточного белка может давать ряд преимуществ. При использовании сыворотки наблюдается эффективное по скорости высвобождение аминокислот, и наряду с этим образуются аминокислоты, доступные для усвоения организмом.
Преимущественно, часть сывороточного белка (частично) гидролизуется, в частности до 50 вес.% сывороточного белка может быть (незначительно) гидролизованным, в частности 10-50 вес.%.
В качестве источника сывороточных белков предпочтительно выбирают сывороточную фракцию, содержащую менее, чем 20 вес.% гликомакропептида казеина (GMP), более предпочтительно менее, чем 10 вес.%.
Содержание бета-лактоглобулина предпочтительно составляет больше, чем 40 вес.%, более предпочтительно 46-80 вес.%. Это является предпочтительным, так как бета-лактоглобулин имеет относительно высокое содержание лейцина.
Когда используется интактный протеин, казеин предпочтительно содержит высокую концентрацию бета-казеина, в частности более, чем 36 г/100 г казеина, конкретнее 38-70 г/100 г казеина.
В одном варианте осуществления весь лейцин или часть лейцина присутствует в форме свободных аминокислот, их солей или в виде конъюгата с конъюгированной молекулой иной, чем протеин или пептид, при этом конъюгат способен расщепляться на свободную аминокислоту (или ее соль) и конъюгированное соединение под влиянием компонентов желчи и/или экскретов поджелудочной железы в двенадцатиперстной кишке и/или подвздошной кишке. Предпочтительно, в частности, количество лейцина в форме соли или свободной форме составляет, по меньшей мере, 1 вес.%, в частности, по меньшей мере, 10 вес.%, конкретнее, по меньшей мере, 25 вес.%, исходя из всего лейцина. Количество лейцина в форме соли или в свободной форме предпочтительно составляет до 90 вес.%, в частности до 75 вес.%, конкретнее до 60 вес.%.
Как правило, композиция согласно изобретению содержит 15 г/кг лейцина или более, предпочтительно, по меньшей мере, 25 г/кг лейцина, в частности от 30 до 70 г/кг лейцина, конкретнее от 40 до 60 г/кг лейцина, (включая связанный лейцин), исходя из общего веса макронутриентов композиции.
В конкретном варианте осуществления композиция содержит, по меньшей мере, 15 г/кг свободного лейцина, исходя из общего веса белкового вещества, жира, углеводов и пищевых волокон композиции, в частности от 22 до 35 г/кг свободного лейцина, конкретнее от 30 до 35 г/кг свободного лейцина.
С точки зрения ежедневной дозировки (например, для взрослого субъекта весом 70 кг, в частности, взрослого человека) лейцин обычно вводится в дозировке, по меньшей мере, 5 г/день, предпочтительно, по меньшей мере, 7 г/день. В частности, дозировка может доходить до 50 г/день, конкретнее до 35 г/день.
Как правило, количество лейцина в процентах от всего белкового вещества составляет, по меньшей мере, 12 вес.%. Преимущественно, количество лейцина в процентах от всего белкового вещества составляет, по меньшей мере, 15 вес.%, в частности, по меньшей мере, 18 вес.%, конкретнее, по меньшей мере, 19 вес.%. Указанное количество составляет обычно 30 вес.% или менее, в частности 25 вес.% или менее.
Кроме того, комбинация или композиция может содержать один или более дополнительных ингредиентов, в частности один или более ингредиентов, выбранных из группы усваиваемых углеводов, неусваиваемых углеводов и других пищевых волокон, микроэлементов, минералов, витаминов, иного белкового вещества, чем белковое вещество, обеспечивающее лейцин (например, одну или более свободных аминокислот отличных от лейцина), других липидов, отличных от (поли)ненасыщенной жирной кислоты, для лечения согласно изобретению, и другие добавки, типичные для питательных композиций, нутрицевтических композиций или фармацевтических композиций (такие как антиоксиданты, ароматизирующие вещества, стабилизирующие вещества или (в случае фармацевтической композиции) фармацевтически приемлемый носитель). Примеры дополнительных ингредиентов, например, описываются в WO2003/041701 (N.V.Nutricia) и WO2007/073178 (N.V.Nutricia). В частности, примеры дополнительных ингредиентов, из которых один или более могут присутствовать в композиции для применения согласно изобретению, в частности, в питательной композиции, включают натрий, калий, хлор, фтор, йод, фосфор, магний, витамин А, витамин D3, витамин Е, витамин К, витамин В1, витамин В2, витамин В3, витамин В5, витамин В6, фолиевую кислоту, витамин В12, биотин, витамин С, липоевую кислоту, цинк, железо, медь, марганец, молибден, селен и хром. Такие компоненты могут присутствовать в концентрации вплоть до рекомендуемой суточной дозы на ежедневную порцию.
В частности, хорошие результаты были получены при использовании композиции, дополнительно содержащей неусваиваемый углевод. Имеются данные, что присутствие неусваиваемого углевода в комбинации с (ω3-поли)ненасыщенной жирной кислотой, в частности DHA и/или ЕРА, и лейцином может оказывать дополнительный полезный эффект на уровень кальция в плазме путем снижения системных уровней воспалительных цитокинов. Кроме того, как показано с помощью примеров, присутствие неусваиваемого углевода, в частности неусваиваемого олигосахарида может быть полезно в отношении иммунной функции. В частности, может присутствовать один или более неусваиваемых олигосахаридов, например, один или более олигосахаридов, выбранных из группы галактоолигосахаридов (GOS) и фруктоолигосахаридов (FOS). Под олигосахаридом имеется в виду цепочка, содержащая от 2 до 25 остатков Сахаров. В частности, если присутствует неусваиваемый углевод, его содержание может составлять около 20-70 г/кг, конкретнее 40-60 г/кг, исходя из веса макронутриентов. В частности, ежедневная дозировка (например, для взрослого весом около 70 кг) может быть выбрана в пределах 2,5-15 г/день.
Предполагается, что использование диеты с низким гликемическим индексом является благоприятным в отношении лечения гиперкальциемии, уменьшения потери минеральной плотности костей или предотвращения уменьшения минеральной плотности костей у субъекта или регуляции гомеостаза кальция в плазме крови in vivo. Без связи с какой-либо теорией, изобретатели полагают, что диета с низким гликемическим индексом может влиять на уровни кальция в сыворотке положительным образом, так как использование диеты с низким гликемическим индексом может оказывать положительное влияние на уровни кальция в сыворотке, причем эффект может быть связан с улучшенной чувствительностью к инсулину, вследствие использования диеты с низким гликемическим индексом.
Таким образом, в конкретном варианте осуществления композиция представляет собой питательную композицию с низким гликемическим индексом. В частности композицию с гликемическим индексом ниже 55, предпочтительно ниже 45. На практике гликемический индекс всегда будет выше ноля, и обычно составляет, по меньшей мере, 1, в частности, по меньшей мере, 5. Подробности определения гликемического индекса композиции предоставлены в нижеприведенных Примерах.
Специалист сможет создать композицию с относительно низким гликемическим индексом на основе раскрытой в описании информации и общедоступных сведений. В частности, при увеличении процента углеводов, которые перевариваются более медленно, чем глюкоза, или при увеличении количества углеводов, которые дают меньше глюкозных фрагментов, чем глюкоза, гликемический индекс композиции (при других одинаковых условиях) уменьшается. Предпочтительными примерами углеводов, которые усваиваются более медленно, чем глюкоза, являются изомальтулоза, фруктоза, галактоза, лактоза, трегалоза. Наряду с этим, добавление жира и клетчатки может замедлить эвакуацию из желудка. Более того, клетчатка может создавать физический барьер в кишечнике, уменьшая скорость абсорбции. Аминокислоты из белка могут увеличивать высвобождение инсулина (особенно лейцин), и тем самым увеличивать поглощение глюкозы клетками. Все эти механизмы могут способствовать уменьшению гликемического индекса.
В конкретном варианте осуществления композиция представляет собой питательную композицию. Питательная композиция означает питательную композицию, содержащую компоненты природного происхождения, предпочтительно существующие в виде источника питания, которым можно торговать за прилавком, в виде добавок, функциональных продуктов питания или компонентов пищевого продукта, т.е. без назначения врача или ветеринара. Питательная композиция также может быть медицинским питанием, предназначенным для лечения с помощью диеты болезни или состояния млекопитающих под наблюдением врача или ветеринара.
Питательная композиция согласно изобретению может иметь вид жидкости, например, напитка, полужидкости, например, йогурта или сладкого крема, иметь вид геля, например, желеобразного кекса, или иметь вид твердого продукта, например, конфет или мороженого.
В отдельном варианте осуществления композиция изобретения представляет собой пищевую добавку в жидкой или кашицеобразной консистенции. В более конкретном варианте осуществления пищевая добавка в жидкой или кашицеобразной консистенции содержит 1,5-2,5 г/100 мл общего лейцина и 0,8-2 г/100 мл ω-3 полиненасыщенной жирной кислоты.
В конкретном варианте осуществления композиция изобретения представляет собой композицию для кормления через трубочку (парентерального кормления). В более конкретном варианте осуществления композиция для кормления через трубочку содержит 0,4-0,9 г/100 мл общего лейцина и 0,4-1 г/100 мл ω-3 полиненасыщенной жирной кислоты.
В некотором варианте осуществления жидкую композицию приготавливают из концентрата, например, из жидкого (например, с вязкостью менее, чем примерно 80 мПз), полужидкого {например, с вязкостью менее, чем примерно 80 мПз, и менее, чем примерно 400 мПз), гелеобразного или твердого. В случае таких препаратов для разведения концентрата можно использовать воду. В частности, такие препараты изготавливают непосредственно перед введением композиция, например, в растворимом виде.
Конкретный вариант осуществления изобретения представляет собой питательную композицию, содержащую белковое вещество, жир и усваиваемый углевод, в которой
a) содержание белкового вещества обеспечивает от 18 до 50 эн%, предпочтительно от 20 до 40 эн%, более предпочтительно от 22 до 32 эн% всей композиции;
b) содержание жиров обеспечивает от 10 до 50 эн%, предпочтительно от 20 до 40 эн%, более предпочтительно от 25 до 35 эн% всей композиции;
c) содержание усваиваемых углеводов обеспечивает от 20 до 70 эн%, предпочтительно от 30 до 60 эн%, более предпочтительно от 38 до 48 эн% всей композиции.
Энергетическая ценность соединения (эн%) основывается на энергии, обеспечиваемой усваиваемой частью (в частности, у человека) соединения. В частности, энергетическая ценность основывается на вкладе белкового вещества, липидов и усваиваемых углеводов, при этом используются следующие расчетные коэффициенты: 4 ккал/г для усваиваемых углеводов и белкового вещества и 9 ккал/г для липидов.
Общая энергетическая ценность жидкой композиции в соответствии с изобретением может быть выбрана в пределах широких границ, например, от 0,2 до 4 ккал/мл. Как правило, общая энергетическая ценность составляет, по меньшей мере, 0,3 ккал/мл, в частности, по меньшей мере, 0,8 ккал/мл, конкретнее, по меньшей мере, 1,2 ккал/мл. Обычно, общая энергетическая ценность составляет 3,0 ккал/мл или менее, в частности 2,6 ккал/мл или менее, конкретнее 2,4 ккал/мл или менее.
В конкретном варианте осуществления жидкая композиция согласно изобретению обладает энергетической ценностью в пределах от 0,3 до 3,0 ккал/мл, предпочтительно от 0,8 до 2,6 ккал/мл, более предпочтительно от 1,2 до 2,4 ккал/мл.
В дополнительном конкретном варианте осуществления жидкая композиция в соответствии с изобретением обладает энергетической ценностью в пределах от 0,2 до 1,0 ккал/мл, предпочтительно от 0,4 до 0,9 ккал/мл. В частности, такие композиции могут использоваться лицами пожилого возраста.
Факторы, играющие роль в определении желательной энергетической ценности, включают легкость достижения более высокого эн% белкового вещества, с одной стороны, и быстрое опорожнение желудка (увеличивающее анаболический ответ), с другой стороны.
Комбинация или композиция изобретения может вводиться под наблюдением врача-специалиста или может приниматься самостоятельно.
Композиция или комбинация может быть введена энтерально (путем парентерального кормления) или перорально.
Теперь изобретение будет проиллюстрировано с помощью следующих примеров.
Примеры
Пример 1: пример состава пищевой добавки, имеющей жидкую или кашицеобразную консистенцию
Таблица 1 | ||
Состав пищевой добавки, имеющей жидкую кашицеобразную консистенцию | ||
Предпочтительный предел (г/100 мл) | Конкретная композиция (г/100 мл) | |
белковое вещество | 9-12 | 10,1 |
- содержание общего лейцина | 1,5-2,5 | 1,95 |
-из которого свободного лейцина | ||
0,9-1,5 | 1,1 | |
углеводы (усваиваемые) | 10-25 | 17,4 |
Жиры | 2-6 | 5,3 |
- из них ненасыщенных | 2-6 | 4,2 |
- из них ω3-PUFA | 0,8-2 | 1,1 |
пищевые волокна | 1-4 | 2 |
Пример 2: состав композиции для парентерального питания
Таблица 2 | ||
Питательная композиция для парентерального питания | ||
Предпочтительный предел (г/100 мл) | Конкретная композиция (г/100 мл) | |
белковое вещество | 6-10 | 7.8 |
- содержание общего лейцина | 1,0-2,0 | 1,5 |
-из которого свободного лейцина | ||
0,4-0,9 | 0,8 | |
углеводы (усваиваемые) | 10-25 | 17 |
Жиры | 2-6 | 5,4 |
- из них ненасыщенных | 2-6 | 4,5 |
- из них ω3-PUFA | 0,4-1 | 0,8 |
пищевые волокна | 1-4 | 1,5 |
Пример 3: результаты испытаний
Материалы и методы
Животные
Самцов мышей CD2F1 в возрасте 6-7 недель (BALB/cxDBA/2, Harlan/Charles River the Netherlands) индивидуально размещали в комнате с контролем климата (цикл ночь-день 12:12 при постоянной комнатной температуре 21±1°С). После акклиматизации в течение 1 недели мышей разбили на группы, сопоставимые по весу: (1) контрольная группа, получавшая контрольную пищу, (2) животные с опухолями, получавшие контрольную пищу, и (3) животные с опухолями, получавшие экспериментальные диеты. Представленные данные получены в результате объединения нескольких экспериментальных опытных серий с одинаковыми характеристиками животных и экспериментальными методами (если не установлено иное), различающихся только использованными экспериментальными диетами. Все экспериментальные процедуры были одобрены Этическим комитетом по использованию животных (DEC consult, Билтовен, Нидерланды) и соответствовали принципам надлежащего ухода за лабораторными животными.
Экспериментальные диеты (эксперименты категории А и В)
Эксперименты подразделили на: (А) эксперименты, предназначенные для проверки влияния отдельного компонента или комбинации питательных компонентов (добавление свободного лейцина (leu), ω-3 полиненасыщенной жирной кислоты (из рыбьего жира) (fo)) или их комбинации к основной диете (AIN93-M с высоким содержанием белка (151 г казеин/кг)), которые давали животным в виде гранул; (В) эксперименты, предназначенные для проверки влияния сложной питательной комбинации, которая похожа на состав усовершенствованного продукта Фортикер (Nutricia Advanced Medical Nutrition, Нидерланды), включает все индивидуальные компоненты, проверенные в (А), и отличается от AIN-93 по составу макронутриентов для получения более гуманизированной диеты Западного типа, предоставляемой в виде густой массы по техническим причинам.
Контрольная диета с высоким содержанием белка AIN93-M в экспериментах, где проверялось влияние отдельных ингредиентов, содержала на кг корма 151 г белка (100% казеин), 702 г углеводов и 40 г жира (100% соевое масло) (Research Diet Services, Wijk bij Duurstede, Нидерланды). Экспериментальные диеты в этой категории отрегулировали в отношении к контрольным диетам путем частичного замещения углеводов и/или соевого масла лейцином (151 г казеина/кг и 16 г лейцина/кг корма; leu), рыбьим жиром (151 г казеин/кг и 22 г рыбьего жира/кг корма; fo), или лейциной и рыбьим жиром (151 г казеина/кг, 16 г лейцина/кг и 22 г рыбьего жира/кг корма; leu+fo). 22 г рыбьего жира содержали 6,9 г ЕРА и 3,1 г DHA, что приводит к отношению EPA:DHA 2,2:1.
В эксперименте, где проверяли полную богатую белками комбинацию лейцина, ω-3 полиненасыщенной жирной кислоты (из рыбьего жира) и олигосахаридов, контрольная диета содержала на кг корма 126 г белка (казеина), 53 г жира (кукурузное масло) и 699 г углеводов. Изо-калорийная экспериментальная диета (в дальнейшем она называется специальная питательная композиция, SNC) содержала на кг корма 2 Юг белка (189 г интактного белка, из которого 68% казеина и 32% сыворотки, и 21 г свободного лейцина), 53 г жира (20,1 г кукурузного масла, 10,2 г масла канолы и 22,2 г рыбьего жира), 561 г углеводов, 18 г галакто-олигосахаридов и 2 г фрукто-олигосахаридов.
Опухолевая модель
Клетки мышиной аденокарциномы С-26 культивировали in vitro в среде RPMI 1640 с добавлением 5% эмбриональной телячьей сыворотки и 1% пенициллина-стрептомицина (31). Опухолевые клетки трипсинизировали в суб-конфлюентном состоянии и после промывки суспендировали в сбалансированном солевом растворе Хенкса (HBSS) при концентрации 2,5×106 клеток-мл-1. Опухолевые клетки (5×105 клеток в 0,2 мл) инокулировали подкожно в правый паховый бок мышей под общей анестезией (изофлуран/N2О/О2). Контрольные животные (С) получили имитацию инъекции 0,2 мл HBSS.
Протокол эксперимента
После инокуляции опухолевых клеток или введения раствора Хенкса (HBSS) три раза в неделю измеряли массу тела, потребление пищи и размер опухоли (длину и ширину). Ежедневную активность в домашней клетке контролировали только в эксперименте категории В. Во всех экспериментах на 20 день после инокуляции опухоли проводили обезболивание и взвешивание животных. Извлекали и взвешивали скелетные мышцы (например, m.Tibialis Anterior (mTA), m.Gastrocnemius (mG), m.Extensor Digitorum Longus (mEDL) и M.Soleus (mS)), опухоль, поджелудочную железу, почки, печень, эпидидимальный жир, тимус, легкие и сердце. Массу тушки (carcass mass) вычисляли, вычитая массу опухоли из массы тела. Кроме того, в эксперименте категории В проверяли мышечную функцию ex vivo.
Оценка ежедневной активности
Физическую активность контролировали непрерывно (24 час) в течение 20-дневного периода исследования, начиная со 2 дня, с помощью датчиков активности (датчик с чувствительными элементами двух типов DUO 240, Visonic; адаптированный R.Visser, NIN, Амстердам, Нидерланды), которые переводили отдельные изменения инфракрасного изображения, вызванные движениями животных, в счет (баллы) произвольной активности. Датчики располагались над домашними клетками и через входные порты и интерфейс подсоединялись к компьютеру, снабженному программным обеспечением MED-PC IV для сбора данных (MED associates, St.Albans, Вермонт). Активность выражалась в счете (баллах) за час (в течение всего 24-часового периода, темного периода (активный период, мыши являются ночными животными) и светлого периода (неактивный период)). Активность вычисляли для каждой мыши отдельно и выражали относительно ее собственной общей активности на 2 день, чтобы ввести поправку на индивидуальную чувствительность датчиков. Активность двух последовательных дней усредняли, чтобы уменьшить суточные колебания. Для того, чтобы определить изменения в характере активности на всем протяжении эксперимента, активность за час и активность ночь-день выражали как процент от общей суточной активности и переводили в актограмму.
Оценка функциональных возможностей мышц
Сократительные характеристики правой EDL мышцы оценивали ex vivo, как описано ранее (van Non-en, К., Kegler, D., Argiles, J.M., Luiking, Y., Gorselink, M., Laviano, A., Arts, K., Faber, J., Jansen, H., van der Beek, E.M. & van Helvoort, A. (2009): Dietary supplementation with a specific combination of high protein, leucine and fish oil improves muscle function and daily activity in tumour-bearing cachectic mice. Br J Cancer., 100, 713-22.).
Коротко, мышцам давали возможность стабилизироваться в инкубаторе для органов в течение 30 мин, после этого определяли оптимальный ток возбуждения и силу. Затем определяли характеристики сила-частота (от 10 до 167 Гц, 250 мсек) и после восстановления в буфере для органов и периода отдыха в течение 5 минут проводили исследование мышц по протоколу «тренировки» (83 Гц, 250 мсек каждые 1000 мсек). Этот протокол представляет собой умеренную нагрузку, сравнимую с нормальной суточной активностью. При такой использованной частоте достигается полный тетанус (тетаническое сокращение) мышцы. Сигналы изометрической силы кривой частота-сила анализировали на максимальную и общую силу и скорость максимального сокращения и расслабления.
Статистические данные
Все результаты выражены в виде средних значений±SEM. Статистический анализ проводили с помощью SPSS 15.0 (SPSS Бенилюкс, Горинхем, Нидерланды). В эксперименте А использовали разные партии животных, поэтому для всех параметров было определено, что объединение данных разрешается, если не было взаимодействия между группами и экспериментами. Данные по составу тела, массе опухоли и органов на 20 день сравнивали между группами с помощью дисперсионного анализа (ANOVA) и апостериорного LSD. Различия считались значимыми при значении р ниже α/k; где α=10% и k=количество сравнений. Для эксперимента А значение р должно быть ниже 0,02; для эксперимента В значение р должно быть ниже 0,05. Данные о потреблении пищи, весе тела, суточной активности и мышечной функции, которые регистрировались в течение 20 дней после инокуляции, анализировали с помощью повторных анализов ANOVA. Чтобы дополнительно распознать различия между группами, подсчитывали разницы или дельты от первого измерения в интервале. Эти дельты сравнивали между группами, используя ANOVA с апостериорным LSD для двухточечного сравнения между группами. Что касается функции скелетных мышц, данные первого измерения на 20 день не были похожими между группами, поэтому дополнительное установление различий проводили с помощью анализа ANOVA. Различия считались значимыми при двустороннем значении р<0,05.
Результаты
Минеральная плотность костей была уменьшена у мышей-опухоленосителей (ТВ) по сравнению с контрольными мышами (С) (фигура 1А). Добавление или лейцина или ω-3 полиненасыщенной жирной кислоты (из рыбьего жира) не приводило к значимым изменениям по сравнению с ТВ. Однако, комбинация ω-3 полиненасыщенной жирной кислоты и лейцина давала в результате значительное увеличение минеральной плотности костей по сравнению с ТВ. Наличие опухоли вызывало увеличение уровня кальция в плазме примерно на 75% (фигура 1В). Добавление отдельных ингредиентов (TB-leu или TB-fo) не влияло на уровни кальция у животных-опухоленосителей. Однако комбинация лейцина и ω-3 полиненасыщенной жирной кислоты приводила к значимому снижению уровней кальция в плазме. Подобное уменьшение уровней в плазме было обнаружено у животных, получавших полную питательную комбинацию рыбьего жира, лейцина и олигосахаридов (эксперимент В) (фигура 2).
Мышцы от контрольных животных показали более высокую максимальную силу, максимальную скорость сокращения и максимальную скорость расслабления по сравнению с контрольными мышами ТВ. Специальная питательная комбинация ω-3 полиненасыщенной жирной кислоты, лейцина (часть свободного лейцина, часть связанного в белке) и олигосахаридов корректировала различия, как зависимые от мышечной массы, так и независимые от мышечной массы. Тот же самый эксперимент использовали для более подробного изучения корреляции уровней кальция с параметрами мышечной деятельности. При всех значениях частот, при которых можно было получить тетанус (>83 Гц), параметры мышечной функции (максимальная сила, максимальная скорость сокращения и максимальная скорость расслабления) отрицательно коррелировали с уровнями кальция (R ниже - 0,7 и р<0,05) (фигура 3). Когда параметры мышечной функции, максимальная сила, максимальная скорость сокращения и максимальная скорость расслабления были скорректированы относительно мышечной массы, отрицательные корреляции сохранялись (R между - 0,4 и - 0,7) (фигура 3).
Повторные стимуляции при 83 Гц, подражающие умеренной «тренировке», вызывали утрату максимальной силы во всех трех группах. Потеря в силе была более резкой в группе TB-CON по сравнению с группой CON. Специализированная питательная комбинация частично нормализовала это. На фигуре 4 показаны характерные примеры (кривая, ближайшая к средней кривой) кривых силы, полученных во время тренировки. Для всех кривых вид пиков изменяется за первые 5 повторов. Момент времени, когда наблюдается максимальная сила, изменяется к концу импульса по сравнению с первым повтором.
Чтобы получить более ясное понимание об устойчивости мышцы к утомляемости, были вычислены относительные изменения максимальной силы. Если данные были представлены относительно максимальной силы в начале «тренировки» (с поправкой на мышечную массу), первые 20 повторов давали в результате похожую кумулятивную потерю максимальной силы, кроме того при 80 повторах относительная кумулятивная потеря максимальной силы была одинаковой (фигура 5). Однако контрольные мыши показали меньшую кумулятивную потерю максимальной силы между 20 и 50 повторами, чем мыши-опухоленосители. Мыши TB-SNC показали тенденцию к умеренной потере относительной максимальной силы. Это различие в распределении относительных максимальных сил становится более заметным, когда выражается как относительная потеря на 10 повторов (фигура 6). Обе кривые CON и TB-SNC значительно отличались от TB-CON по сравнению с повторами 30-70. Данные также показывают меньшую относительную потерю максимальной силы за первые 40 повторов.
Чтобы дополнительно прояснить зависимость между мышечной функцией во время повторяющейся стимуляции и кальцием, определяли, какой параметр мышечной функции самым лучшим образом коррелирует с уровнями кальция на всем протяжении полной повторной стимуляции. На фигуре 7 показаны параметры мышечной функции, которые демонстрируют фактор корреляции менее, чем - 0,35, и р<0,05, по меньшей мере, для 50 повторов. Для первых 40 повторов скорость расслабления с поправкой на мышечную массу показала наиболее строгую отрицательную корреляцию с уровнями кальция. В результате 40-80 повторов максимальная сила с поправкой на мышечную массу наилучшим образом отрицательно коррелировала с уровнями кальция. Когда использовали квадрат (quadratic set) данных по кальцию, факторы корреляции мышечной массы были сходными.
Суточная активность уменьшалась в группе TB-CON, при этом она была частично нормализована в группе TB-SNC по сравнению с CON (фигура 8). CON и TB-SNC значимо отличались от TB-CON. Общая суточная активность отрицательно коррелировала с уровнями кальция (таблица 3В). Активность в темный (активный) период даже лучше коррелировала с концентрациями кальция. Не наблюдалось корреляции между уровнями кальция и активностью в светлый (пассивный) период. Квадратичные уровни кальция немного меньше коррелировали с параметрами активности.
Обсуждение
Результаты показывают, что частичная нормализация уровней кальция достигалась только в том случае, когда лейцин и ω-3 полиненасыщенная жирная кислота (из рыбьего жира) были объединены.
Кроме того, эта комбинация была пригодна для того, чтобы частично нормализовать распределение потери относительной максимальной силы.
В частности, наблюдалось улучшение суточной активности (ночной у опытных животных) по сравнению с контрольной группой. Более того, концентрации кальция коррелировали с суточной активностью и, в частности, с активностью во время темного (активного) периода, и в этом случае наводя на мысль, что частота случаев утомляемости может быть уменьшена в соответствии с изобретением.
Данные, полученные при повторяющейся стимуляции, имитирующей тренировку, так же как и данные, полученные от одиночных стимуляций при разных частотах, показывают, что уровни кальция почти линейно коррелируют с мышечной деятельностью. Поэтому, предотвращение или лечение повышенных уровней кальция путем воздействия, связанного с питанием, может быть вариантом выбора для пациентов с гиперкальциемией или пациентов, у которых есть риск развития гиперкальциемии, с целью поддержания качества жизни такого пациента.
Пример 4: определение гликемического индекса
Определение
Гликемический индекс (GI) углевода - это мера его способности повышать возникающую после приема пищи концентрацию глюкозы. Продукты с высоким GI приводят к более высокой концентрации глюкозы, возникающей после приема пищи, чем продукты с низким GI. Кроме того, GI углевода предсказывает инсулиновый ответ на этот продукт.
GI углевода вычисляется путем оценки двухчасового гликемического ответа, являющегося результатом потребления 25 г стандартной глюкозы:
GI равен 'дифференциальной площади под кривой содержания глюкозы в крови, полученного в результате потребления испытываемого продукта, содержащего 25 г углевода' деленной на 'соответствующую площадь после приема равноценной порции глюкозы'
Методика исследования гликемического индекса
При проверке GI доступный углевод определяется как: суммарное количество углеводов минус неусваиваемые углеводы (растворимые и нерастворимые), которые происходят из клетчатки (physiological point dietary fibres) (например, инулин, FOS, резистентный крахмал 3 типа).
Предоставленные образцы должны соответствовать продукту, доступному для потребителя на рынке.
Все продукты, представленные для испытания, проверяются in vivo, т.е. 10 человек съедают количество продукта, содержащее эквивалент 25 г усвояемого углевода. Они являются здоровыми субъектами без хронических болезней, диабета или нарушений, связанных с глюкозой. BMI субъектов составляет 18,5-27 кг/м2.
Контрольный продукт: контрольным продуктом являются 25 г порошкообразной глюкозы, растворенные в 250 мл воды. Каждый человек испытывает контрольный продукт, по меньшей мере, дважды.
Испытываемые продукты: Испытываемые продукты приготовлены согласно инструкциям производителя, представляя собой обычно потребляемую пищу. Испытываемые продукты съедаются только один раз в течение отдельной процедуры в виде порции, обеспечивающей 25 г усвояемого углевода, как определено выше.
Правила для субъектов: субъектов тестировали утром после поста 10-12 час в течение ночи. Два образца крови брали натощак (-5 и 0) с интервалом 5 минут, после чего субъекты съедали испытываемую пищу или контрольную пищу с равной скоростью за 15 минут. Дополнительные образцы крови брали через 15, 30, 45, 60, 90 и 120 минут после начала приема пищи. Испытываемая пища и контрольный продукт должны потребляться вместе с 250 мл воды. Это остается постоянным для каждого испытания в серии.
За 24 часа до тестирования GI: За день до каждой процедуры субъекты воздерживаются от принятия алкоголя и избегают необычных уровней физической нагрузки и потребления пищи. Вечерний прием пищи у субъектов должен содержать пищу, богатую углеводами, например, рис, макаронные изделия, хлеб, картофель, и не слишком много жира. В этот прием пищи следует исключить бобы, фасоль или зеленый горошек (чтобы избежать вторичного эффекта приема пищи на следующее утро). Важно, что субъекты ужинают, а потом воздерживаются от пищи в течение не более, чем 18 часов. Субъектов просят быть в одинаковом состоянии каждый раз, когда они приходят на исследование. После вечернего приема пищи субъекты постятся, по меньшей мере, 10 часов в течение ночи до начала испытательной процедуры на следующее утро. Во время периода голодания они могут пить только воду.
Взятие образцов крови: кровь берут из прокола в пальце. Кровь собирают без применения ингибиторов свертывания (гепарин, EDTA). Анализ на глюкозу: цельную капиллярную кровь измеряют с помощью автоматического анализатора глюкозы. В этом случае используется анализатор глюкозы Hemocue.
Анализ полученных данных: дифференциальная площадь под кривой ответа крови на глюкозу (iAUC), без учета площади ниже базовой линии, вычисляется геометрически, как описано ниже:
Для времени t0, t1,…tn концентрация глюкозы в крови составляет G0, G1,…Gn, соответственно:
где Ax=AUC для х-ого интервала времени (т.е. между tx-1 и tx).
Для первого временного интервала (т.е. х=1): если G1>G0, A1=(G1-G0)×(t1-t0)/2
в ином случае A1=0
Для других временных интервалов (т.е. х>1)
если Gx≥G0 и Gx-1≥G0, Ax={[(Gx-G0)/2]+(Gx-1-G0)/2}×(tx-tx-1)
если Gx>G0 и Gx-1<G0, Ax=[(Gx-G0)2/(Gx-Gx-1)]×(tx-tx-1)/2
если Gx<G0 и Gx-1>G0, Ax=[(Gx-1-G0)2/(Gx-1-Gx)]×(tx-tx-1)/2
если Gx≤G0 и Gx-1-G0, Ax=0
Вычисление GI: У отдельных субъектов значение GI составляет iAUC для каждого продукта, выраженного в виде процента среднего значения iAUC двух контрольных продуктов (глюкоза). GI испытываемого продукта представляет собой среднее значение GI±SEM от 10 субъектов.
Из набора данных может быть исключено до двух «выбросов» («выброс» представляет собой индивидуума, чей GI отличается от среднего более, чем на два SD). SEM должна находиться в пределах 20% среднего.
Claims (19)
1. Комбинация источника лейцина и источника ω-3 полиненасыщенной жирной кислоты для применения при терапевтическом или профилактическом лечении гиперкальциемии.
2. Комбинация источника лейцина и источника ω-3 полиненасыщенной жирной кислоты для применения с целью уменьшения потери минеральной плотности костей, или для применения с целью предупреждения уменьшения минеральной плотности костей у субъекта, или для применения с целью регуляции гомеостаза кальция в плазме крови у субъекта in vivo, при этом указанный субъект является субъектом, страдающим от рака.
3. Комбинация по любому из пп. 1-2 для применения с целью уменьшения утомляемости.
4. Комбинация для применения по любому из пп. 1-2, содержащая, по меньшей мере, источник одной ω-3 полиненасыщенной жирной кислоты, предоставляющий ω-3 полиненасыщенную жирную кислоту, выбранную из группы эйкозапентаеновой кислоты, докозагексаеновой кислоты, эйкозатетраеновой кислоты и докозапентаеновой кислоты.
5. Комбинация по любому из пп. 1-2 для применения при лечении субъекта, страдающего от рака.
6. Комбинация по п. 5, где рак выбран из рака легких, рака молочной железы, рака почки, множественной миеломы и рака головы и шеи.
7. Комбинация по любому из пп. 1-2 для применения при лечении чрезмерного высвобождения кальция из костей и/или скелетных мышц и/или для применения при лечении чрезмерного накопления кальция вследствие почечной недостаточности или гиперпаратиреоза.
8. Комбинация для применения по любому из пп. 1-2, когда комбинация предназначается для применения при лечении пациента, подвергавшегося радиотерапии или химиотерапии.
9. Комбинация для применения по любому из пп. 1-2, в которой источник лейцина содержит, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы лейцина в виде свободной кислоты (включая цвиттер-ионное состояние); солей лейцина; пептидов, содержащих один или более фрагментов лейцина; протеинов, содержащих один или более фрагментов лейцина; и конъюгата лейцина с конъюгированным соединением, иным, чем аминокислота, протеин или пептид, при этом конъюгат способен расщепляться с высвобождением свободной аминокислоты (или ее соли) предпочтительно в кишечнике или желудке или после абсорбции в энтероцитах или печени.
10. Комбинация для применения по любому из пп. 1-2, в которой источник лейцина содержит, по меньшей мере, 12 вес. %, более предпочтительно 15 вес. % лейцина, наиболее предпочтительно более чем 18 вес. % лейцина, исходя из всего белкового вещества.
11. Комбинация для применения по п. 1 или 2, которая формирует часть питательной композиции, фармацевтической композиции или нутрицевтической композиции.
12. Комбинация для применения по п. 11, содержащая, по меньшей мере, один углевод, в частности, по меньшей мере, один олигосахарид.
13. Комбинация для применения по п. 12, содержащая, по меньшей мере, один олигосахарид, выбранный из группы галактоолигосахаридов и фруктоолигосахаридов.
14. Комбинация для применения по пп. 11, 12 или 13, содержащая, по меньшей мере, 15 г/кг совокупного лейцина, исходя из общего веса белкового вещества, жира, углеводов и пищевых волокон композиции, в частности от 30 до 70 г/кг лейцина, конкретнее от 40 до 60 г/кг лейцина.
15. Комбинация для применения по п. 11, содержащая, по меньшей мере, 15 г/кг свободного лейцина, исходя из общего веса белкового вещества, жира, углеводов и пищевых волокон композиции, в частности от 22 до 35 г/кг лейцина, конкретнее от 30 до 35 г/кг лейцина.
16. Комбинация для применения по п. 11, имеющая содержание ω-3 полиненасыщенной жирной кислоты, исходя из совокупных липидов, по меньшей мере, 12 вес. %, предпочтительно 18 вес. % или более.
17. Комбинация для применения по п. 11, когда композиция содержит масло морского происхождения или его фракцию, при этом масло морского происхождения или его фракция обеспечивает, по меньшей мере, 70 вес. % всех ω-3 полиненасыщенных жирных кислот в композиции.
18. Комбинация для применения по п. 11, которая формирует часть питательной композиции, имеющей гликемический индекс менее чем 55, в частности менее чем 45.
19. Комбинация для применения по п. 1 или 2 для лечения человека.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NLPCT/NL2009/050297 | 2009-05-27 | ||
PCT/NL2009/050297 WO2010137944A1 (en) | 2009-05-27 | 2009-05-27 | Treatment of hypercalcaemia |
PCT/NL2010/050319 WO2010137979A2 (en) | 2009-05-27 | 2010-05-27 | Hypercalcaemia |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2011152873A RU2011152873A (ru) | 2013-07-10 |
RU2555359C2 true RU2555359C2 (ru) | 2015-07-10 |
Family
ID=41397536
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011152873/15A RU2555359C2 (ru) | 2009-05-27 | 2010-05-27 | Комбинация источника лейцина и источника омега-3 ненасыщенной жирной кислоты для лечения гиперкальциемии |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20120122785A1 (ru) |
EP (2) | EP2435039B2 (ru) |
CN (2) | CN102458390B (ru) |
BR (1) | BRPI1012077B8 (ru) |
DK (1) | DK2435039T4 (ru) |
ES (1) | ES2555860T5 (ru) |
HU (1) | HUE028295T2 (ru) |
MX (1) | MX2011012573A (ru) |
PL (1) | PL2435039T5 (ru) |
PT (1) | PT2435039E (ru) |
RU (1) | RU2555359C2 (ru) |
WO (2) | WO2010137944A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TN2010000251A1 (fr) | 2010-06-03 | 2011-11-11 | Rekik Raouf | N-acetyl-dl-leucine medicament neuro et retino protecteur |
WO2012141575A1 (en) | 2011-04-14 | 2012-10-18 | N.V.Nutricia | Combination of epa, dpa and/or dha with a chemotherapeutic agent |
MX2013012228A (es) * | 2011-04-18 | 2013-12-06 | Nestec Sa | Composiciones nutricionales que tienen a-hica y metodos para utilizar las mismas. |
WO2015002527A1 (en) | 2013-07-05 | 2015-01-08 | N.V. Nutricia | Amino acid composition for use in the treatment of a pdd |
US9616292B2 (en) * | 2015-01-09 | 2017-04-11 | Nolan Orfield | Exercise tracker |
US11197917B2 (en) | 2017-12-01 | 2021-12-14 | ByHeart, Inc. | Formulations for nutritional support in subjects in need thereof |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05140063A (ja) * | 1991-11-19 | 1993-06-08 | Suntory Ltd | ジペプチド誘導体及びそれを有効成分とする骨疾患の予防及び治療剤 |
WO2004026294A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Novartis Ag | Leucine-enriched nutritional compositions |
US20040171692A1 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-02 | Scutt Andrew | Modulation of bone formation |
US20070196445A1 (en) * | 1996-04-25 | 2007-08-23 | Abbruzzese Bonnie C | Method for the Prevention and Treatment of Cachexia and Anorexia |
US20080200425A1 (en) * | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Kurtz Seymour J | Methods and compositions for regulating bone mineral density |
WO2009000877A1 (en) * | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Medivir Ab | Cysteine protease inhibitors |
WO2009015879A1 (en) * | 2007-07-31 | 2009-02-05 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Cachexia prevention supplement |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05178758A (ja) * | 1991-03-22 | 1993-07-20 | Suntory Ltd | トリペプチドを有効成分とする骨疾患の予防および治療剤 |
EP0504938A3 (en) * | 1991-03-22 | 1993-04-14 | Suntory Limited | Prophylactic and therapeutic agent for bone diseases comprising di- or tripeptide derivative as active ingredient |
US20070037777A1 (en) * | 2005-08-12 | 2007-02-15 | Immunopath Profile, Inc. | Lipid-containing compositions and methods of using them |
GB0003310D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Univ Sheffield | Bone formation |
NL1019368C2 (nl) | 2001-11-14 | 2003-05-20 | Nutricia Nv | Preparaat voor het verbeteren van receptorwerking. |
EP1605781A1 (en) | 2003-03-18 | 2005-12-21 | Novartis AG | Compositions comprising fatty acids and amino acids |
PL1638414T3 (pl) * | 2003-06-23 | 2009-12-31 | Nestec Sa | Mleko modyfikowane niemowlęce lub następne |
JP4702678B2 (ja) * | 2004-06-07 | 2011-06-15 | 環境創研株式会社 | 競走馬用飼料添加材 |
CN102614325A (zh) | 2004-07-28 | 2012-08-01 | 雅培制药有限公司 | 治疗或预防骨质疏松症的营养组合物和方法 |
ATE509624T1 (de) | 2005-12-23 | 2011-06-15 | Nutricia Nv | Zusammensetzung enthaltend mehrfach ungesättigte fettsäuren, proteine, mangan und/oder molybden und nukleotide/nukleoside, zur behandlung von demenz |
GB0624879D0 (en) * | 2006-12-14 | 2007-01-24 | Shs Int Ltd | Treatment of pervasive development disorders |
US20080171791A1 (en) * | 2007-01-11 | 2008-07-17 | Mdr Fitness Corp. | Compositions and Method for Losing Weight |
WO2008147228A1 (en) * | 2007-05-31 | 2008-12-04 | Fonterra Corporate Research And Development Limited | Treatment or prevention of bone conditions |
WO2010002242A1 (en) * | 2008-07-02 | 2010-01-07 | N.V. Nutricia | Nutritional composition for improving muscle function and daily activity |
CN101314031A (zh) * | 2008-07-14 | 2008-12-03 | 王冰 | 一种改善骨营养的制剂 |
-
2009
- 2009-05-27 WO PCT/NL2009/050297 patent/WO2010137944A1/en active Application Filing
-
2010
- 2010-05-27 PT PT107266165T patent/PT2435039E/pt unknown
- 2010-05-27 EP EP10726616.5A patent/EP2435039B2/en active Active
- 2010-05-27 DK DK10726616.5T patent/DK2435039T4/da active
- 2010-05-27 RU RU2011152873/15A patent/RU2555359C2/ru active
- 2010-05-27 PL PL10726616T patent/PL2435039T5/pl unknown
- 2010-05-27 ES ES10726616T patent/ES2555860T5/es active Active
- 2010-05-27 CN CN201080033424.8A patent/CN102458390B/zh active Active
- 2010-05-27 CN CN201410488463.7A patent/CN104257646A/zh active Pending
- 2010-05-27 US US13/322,730 patent/US20120122785A1/en not_active Abandoned
- 2010-05-27 BR BRPI1012077A patent/BRPI1012077B8/pt active IP Right Grant
- 2010-05-27 WO PCT/NL2010/050319 patent/WO2010137979A2/en active Application Filing
- 2010-05-27 MX MX2011012573A patent/MX2011012573A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-05-27 EP EP15184059.2A patent/EP2987485B1/en active Active
- 2010-05-27 HU HUE10726616A patent/HUE028295T2/en unknown
-
2014
- 2014-07-25 US US14/341,106 patent/US9867796B2/en active Active
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05140063A (ja) * | 1991-11-19 | 1993-06-08 | Suntory Ltd | ジペプチド誘導体及びそれを有効成分とする骨疾患の予防及び治療剤 |
US20070196445A1 (en) * | 1996-04-25 | 2007-08-23 | Abbruzzese Bonnie C | Method for the Prevention and Treatment of Cachexia and Anorexia |
WO2004026294A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Novartis Ag | Leucine-enriched nutritional compositions |
US20040171692A1 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-02 | Scutt Andrew | Modulation of bone formation |
US20080200425A1 (en) * | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Kurtz Seymour J | Methods and compositions for regulating bone mineral density |
WO2009000877A1 (en) * | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Medivir Ab | Cysteine protease inhibitors |
WO2009015879A1 (en) * | 2007-07-31 | 2009-02-05 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Cachexia prevention supplement |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Энциклопедический словарь медицинских терминов под ред. В.И. Покровского, Москва "Медицина", 2001, стр.46. ФЗ от 02.01.2000 г. N 29-ФЗ "О качестве и безопасности пищевых продуктов, найдено в Интернет на сайте: http://base.garant.ru/12117866/1/#block_100 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2555860T3 (es) | 2016-01-11 |
CN102458390A (zh) | 2012-05-16 |
PL2435039T5 (pl) | 2019-09-30 |
US9867796B2 (en) | 2018-01-16 |
RU2011152873A (ru) | 2013-07-10 |
EP2435039A2 (en) | 2012-04-04 |
HUE028295T2 (en) | 2016-12-28 |
WO2010137979A2 (en) | 2010-12-02 |
PT2435039E (pt) | 2016-01-08 |
EP2435039B2 (en) | 2019-02-27 |
EP2435039B1 (en) | 2015-09-09 |
BRPI1012077B8 (pt) | 2022-09-20 |
BRPI1012077A2 (pt) | 2018-03-20 |
PL2435039T3 (pl) | 2016-02-29 |
DK2435039T4 (da) | 2019-05-06 |
WO2010137979A3 (en) | 2011-04-14 |
BRPI1012077B1 (pt) | 2021-05-18 |
CN102458390B (zh) | 2014-10-29 |
WO2010137944A1 (en) | 2010-12-02 |
ES2555860T5 (es) | 2019-07-12 |
EP2987485A1 (en) | 2016-02-24 |
WO2010137979A8 (en) | 2011-11-17 |
CN104257646A (zh) | 2015-01-07 |
US20150018277A1 (en) | 2015-01-15 |
US20120122785A1 (en) | 2012-05-17 |
MX2011012573A (es) | 2011-12-14 |
EP2987485B1 (en) | 2020-02-26 |
DK2435039T3 (en) | 2015-12-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9950013B2 (en) | Nutritional composition for improving muscle function and daily activity | |
JP5574561B2 (ja) | 総合経腸栄養組成物 | |
US10449248B2 (en) | Nutritional composition for improving the mammalian immune system | |
AU2006227949B2 (en) | Composition and method for modulating hydrogen ion physiology | |
US9867796B2 (en) | Combination of a leucine source and an omega-3 unsaturated fatty acid source for use in the treatment of hypercalcaemia | |
TW201036618A (en) | Nutritional composition for controlling blood sugar level | |
EP3010357B1 (en) | Administration of a food composition product | |
WO2015009225A1 (en) | Food composition product |