CN102573524A - 调节用于急性期蛋白合成的氨基酸池 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及(i)丝氨酸、(ii)半胱氨酸、(iii)精氨酸和(iv)至少一种支链氨基酸的组合，用于治疗性或预防性治疗炎症或感染，其中所述组合待被肠内给予，并且涉及(i)丝氨酸、(ii)半胱氨酸、(iii)精氨酸和(iv)至少一种支链氨基酸的组合，用于治疗性或预防性治疗患有炎症或感染的主体中来自机体或来自营养的氨基酸来源的代谢利用失衡，其中所述组合待被肠内给予。

Description

调节用于急性期蛋白合成的氨基酸池
技术领域
本发明涉及特定氨基酸组合用于治疗性或预防性治疗氨基酸来源的代谢利用(metabolic use)失衡的用途，这些氨基酸来源(氨基酸资源，amino acid resource)来自机体或来自营养(营养物，nutrition)，用于急性期蛋白(急性时相，acute-phase protein)合成。本发明进一步涉及特定营养组合物。
背景技术
急性期蛋白是一类其血浆浓度对感染或炎症做出响应而增加(正急性期蛋白)或减少(负急性期蛋白)的蛋白质。这一响应被称为急性期(急性时相)反应(也称为急性期响应)。
急性期蛋白几乎完全由肝脏合成。血清蛋白组合物中创伤后的变化已经作为肝脏蛋白合成的优先次序(re-prioritisation)被描述，其中可获得的合成能力和氨基酸来源从结构蛋白生产转移到增加的急性期蛋白生产。
急性期蛋白在感染或炎症后恢复稳态的过程中发挥重要功能。涉及急性期蛋白的功能包括止凝血功能(例如，作为急性期蛋白的纤维蛋白原)，杀菌和吞噬功能(例如，诸如补体组分、C-反应蛋白的急性期蛋白)，抗血栓特性(例如，作为急性期蛋白的α1-酸性糖蛋白)，对于在炎症位点包含蛋白酶活性是重要的抗蛋白水解行为(例如，诸如α2-巨球蛋白，α1-抗胰蛋白酶和α1-抗胰凝乳蛋白酶的急性期蛋白)。
白蛋白(不断产生的急性期蛋白)的浓度通常随炎症状态增加而减小，因为它或者从静脉消失到细胞间隙中，或者以更高的量被机体利用。因此，它已经被称为负急性期蛋白。白蛋白浓度的这一减小与像C-反应蛋白(CRP)这样的诱导急性期蛋白(表达尤其与炎症有关)的增加相一致，以及与肌蛋白量的减小和一般营养不良相一致。因此，白蛋白与CRP的比率能被用来确定急性期蛋白合成与一般蛋白代谢之间的平衡或失衡。
重量损失和受损的营养状况与感染或急性期响应参与其中的任何其它形式的代谢压力之后增加的并发症有关。蛋白质(能量)营养不良(PEM)通过减少用于急性期蛋白合成的前体的可获得性可以影响急性期响应。然而，急性期蛋白响应在营养不良期间仍然持续。在这些情况下，急性期蛋白响应与机体氮异常高的损失(＞150mg/kg体重每天)有关1。以骨骼肌蛋白为代价的急性期蛋白的合成可能因此不利于机体氮经济。
数十年来，人们已经知道氨基酸混合物可以被用于克服血浆氨基酸组合物的失衡或者预防性或治疗性治疗其它紊乱。
例如，在WO 83/03 969中，一种通过给予由必需和非必需氨基酸组成的肠外氨基酸混合物而促进瘦体重增长的方法已被考虑。
在EP 147 682 A1中，提出用包含一种至少14种氨基酸的混合物的肠外溶液治疗患者，预防大体上康复的患者的机体-蛋白质分解代谢。
WO 2008/015374涉及一种用于治疗各种紊乱的包含作为蛋白质物质唯一来源的游离氨基酸、长链多不饱和脂肪酸、碳水化合物和双歧杆菌的组合物。
CN 101 049 500A的摘要描述了一种包含约20种氨基酸的氨基酸组合物，其用于制备一种用于营养治疗或营养支持(即一种用于肠外给予的组合物)的注射药物，尤其用于治疗和改善氨基酸失调和低蛋白血症。该文献没有提到特定氨基酸所起的作用(单独或组合)。该文献也没有提到急性期蛋白的合成。
JP 01 301 619 A的摘要描述了一种包含约20种氨基酸的用于给予癌症患者的氨基酸组合物。必需氨基酸与非必需氨基酸的比率至少是3.0。给予的目的是抑制血浆蛋白被癌细胞优先摄入。该文献没有提到特定氨基酸所起的作用(单独或组合)。该文献也没有提到急性期蛋白的合成。
EP 655 244 A1涉及一种包含适合用于治疗代谢功能障碍引起的组织损伤的氨基酸的组合物。功能障碍可能是感染或炎症反应的结果。然而，该文献没有提到作为活性组分用于组合中的特定氨基酸，该组合用于治疗用于急性期蛋白合成的氨基酸来源的代谢利用失衡。
US 4,780,475公开了一种通过添加必需氨基酸与非必需氨基酸的混合物而阻止分解代谢并增加蛋白质合成的方法。该混合物典型地包含(几乎)所有蛋白质氨基酸，且40-50％的所述氨基酸是支链氨基酸。没有提到提供氨基酸或其一部分作为(完整)蛋白质。
EP 747 395 A1涉及一种包含18种氨基酸的用于治疗肾衰竭的组合物。
EP 150 053 A2描述了一种包含各种氨基酸和D-木糖醇的制剂，其用于治疗患有巨大压力或损失或严重肾脏疾病的患者，减少氮浪费及其加速的糖异生(gluconeogenesis)。该制剂用于注射(即肠外给药)。药理作用归因于该组合物成为低热量氨基酸和D-木糖醇溶液，而不是氨基酸的特定组合。
WO 91/09524涉及用于治疗免疫反应受损的精氨酸或鸟氨酸的用途。可选地，该组合物进一步包含各种其它氨基酸。极少或没有关于这些其它氨基酸中每一个的特定用途被具体给出。
CN 101 332 209 A的摘要描述了一种包含约17种氨基酸的用于治疗肝性脑病的注射液。该文献没有提到特定氨基酸所起的作用(单独或组合)。
JP 02 068 514 A的摘要描述了一种包含约11种氨基酸的据说显示改善低蛋白血症和低白蛋白血症并且抑制吉田肉瘤大鼠中肿瘤增殖的组合物。最丰富的氨基酸是精氨酸。该文献没有提到特定氨基酸所起的作用(单独或组合)。
因此，虽然包含氨基酸的(复合)混合物，可选地与其它化合物结合，已经被提出用于治疗各种紊乱，但是上述出版物中没有具体地公开氨基酸丝氨酸、半胱氨酸、精氨酸和作为活性组分的支链氨基酸组合用于治疗氨基酸来源代谢利用失衡(特别是用于急性期蛋白合成)的用途。此外，很明显上述引用的现有技术没有具体地公开所述氨基酸作为活性组分组合用于治疗炎症或感染的用途，其中该组合待被肠内给予。
当典型的急性期蛋白响应的氨基酸组合物与骨骼肌的氨基酸组合物比较时，第一限制氨基酸会是芳香族氨基酸。然而，与所预期到的相反，苯丙氨酸与色氨酸血浆浓度在感染过程中似乎是增加而不是减小1。因此，仅简单补充理论上的限制氨基酸不可能克服急性期蛋白响应过程中主体的分解代谢状况。此外，虽然急性期蛋白响应在空腹状态下持续，但是，蛋白质缺乏能够改变在循环蛋白质浓度达到依赖于蛋白质缺乏的严重性的程度的过程中急性期响应的模式和量级2-4。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种新颖的且具创造性的方式来预防性或治疗性治疗炎症或感染，特别是治疗性或预防性治疗患有炎症或感染的主体中来自机体或来自营养的氨基酸来源用于急性期蛋白合成的代谢利用失衡。
已经发现这个目的通过提供用于此类目的的特定氨基酸的组合被实现。因此，本发明涉及(i)丝氨酸、(ii)半胱氨酸、(iii)精氨酸和(iv)至少一种支链氨基酸的组合(组合物，combination)，用于治疗性或预防性治疗炎症或感染，其中该组合待被肠内给予。
在一个优选实施方式中，本发明涉及(i)丝氨酸、(ii)半胱氨酸、(iii)精氨酸和(iv)至少一种支链氨基酸(即亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸)的组合，用于治疗性或预防性治疗患有炎症或感染的主体中来自机体或来自营养的氨基酸来源的代谢利用失衡，其中该组合用于肠内给予，特别是口服给予。所述失衡优选是用于急性期蛋白合成的氨基酸的代谢利用失衡。
此外，本发明涉及一种特定的营养组合物，也就是一种营养组合物，特别是适合口服或其它肠内给予的营养组合物，包含4-9重量％丝氨酸、0.7-8重量％半胱氨酸、2-4重量％精氨酸、8.0-20重量％亮氨酸、3-8.0重量％异亮氨酸、3-8.0重量％缬氨酸、2.5-8.0重量％苯丙氨酸、3-7重量％苏氨酸、1.0-3重量％色氨酸、1.0-3.0重量％甲硫氨酸、7.5-12重量％赖氨酸和0-10重量％甘氨酸，全部基于蛋白质物质(proteinaceous matter)的总重量。此类组合物可以治疗性地用以治疗炎症或感染，或者预防性地用于防止炎症或感染。所述营养组合物特别地适合用于治疗性或预防性治疗患有炎症或感染的主体中来自机体或来自营养的用于急性期蛋白合成的氨基酸来源的利用失衡。有利地，所述营养组合物进一步包含组氨酸，特别是以高达7重量％的浓度。
当本文中提及“半胱氨酸”之后，该术语意味着包括半胱氨酸等同物。半胱氨酸等同物是包含一个或多个半胱氨酸单元的半胱氨酸衍生物，该化合物能够在体内被转化以提供半胱氨酸。特别地，半胱氨酸等同物是胱氨酸(半胱氨酸的二聚体)、硒代半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、二乙酰半胱氨酸和谷胱甘肽(gluthatione)。
本文使用的术语“或”意思是“和/或”，除非有其他特定说明。
本文使用的术语“一个”或“一种”意思是“至少一种”，除非有其他特定说明。
当以单数形式提到一个‘名词’(例如，一种化合物、一种添加剂等)的时候，意味着也包含复数形式，除非有其他特定说明。
术语“肠内”在本文中被用于任何形式的给予，其中产物允许进入肠道。肠内给予包括口腔、食道、胃或十二指肠或回肠内的给予。在肠道内，产物通常被消化为被吸收的形式(进入组合或产物已经被给予至其中的主体的血液系统)。
附图说明
图1.IL-6对HepG2细胞中纤维蛋白原和白蛋白表达的影响(n＝6)；IL-6显著地诱导纤维蛋白原从HepG2细胞中分泌(p＜0.001)，但是它对白蛋白的分泌没有影响。
图2.在细胞因子，地塞米松和胰岛素的影响下，由HepG2细胞合成纤维蛋白原。每个数据点代表平均值±六个实验的STD。IL-610ng/ml；IL-1β10ng/ml；TNFα10ng/ml；地塞米松1μM且胰岛素1μM。dex＝地塞米松(n＝6；与对照比较，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001；与IL-6比较，#P＜0.05；##P＜0.01；###P＜0.001)。
图3.在对照和仅有必需氨基酸(EAA)的培养基中纤维蛋白原(3A)和白蛋白(3B)的合成(n＝6)。当仅有必需氨基酸存在于培养基中的时候，培养基中两种蛋白的分泌显著降低(纤维蛋白原，P＜0.01；白蛋白，P＜0.001)。
图4.在一种氨基酸被省略的培养基中，HepG2细胞的纤维蛋白原分泌。当半胱氨酸、精氨酸或丝氨酸被省略的时候，纤维蛋白原分泌被显著抑制。
图5.在一种氨基酸被省略的培养基中，HepG2细胞的白蛋白分泌。当半胱氨酸、精氨酸或丝氨酸被省略的时候，白蛋白分泌被显著抑制。
图6.在对照和仅有必需氨基酸(EAA)或EAA与精氨酸、半胱氨酸和丝氨酸的培养基中纤维蛋白原和白蛋白的合成。当仅有必需氨基酸存在于培养基中的时候，培养基中两种蛋白的分泌显著降低(纤维蛋白原，P＜0.01；白蛋白，P＜0.001)。
图7.作为培养基中总氨基酸浓度的函数(function)，HepG2细胞的白蛋白和纤维蛋白原分泌(n＝6)。纤维蛋白原和白蛋白二者的合成随培养基中氨基酸浓度的增加而增加。该增加是线性地从0至3000μM，但是在3000至6000μM之间急剧增加。
具体实施方式
本发明的详细描述
用于根据本发明所述用途的组合可以是营养组合物、保健品组合物(nutraceutical composition)或药物组合物或者是营养组合物、保健品组合物或药物组合物的一部分。该组合用于肠内给予，特别是用于口服给予。发明人预期此类给予比例如肠外给予更有效，因为与肠外给予相比，用于根据本发明所述用途的给予的氨基酸的更大部分被主体所利用，特别用于急性期蛋白合成。不受理论的约束，我们相信根据本发明所述氨基酸的肠内给予比肠外给予具有更局部的特征，因为更大的部分被有效地递送到肝脏，急性期蛋白在那里合成。此外，用于肠内组合物的组合物可以包含一种或多种组分，特别是一种或多种多肽，其可以包含一个或多个过敏性表位，这使该组合物不适合肠外给予，因为这也许会引起过敏或排斥反应。
肠内给予可以是口服或通过胃管喂食(tube feeding，管饲)。给予可以基于对特定类型的营养组合物、保健品组合物或药物来说本身是已知的方式来实现，例如，饮料。
待治疗的主体特别地可以是人类，虽然其它哺乳动物或其它脊椎动物可以根据本发明被治疗。当在此处提及临床价值、剂量等之后，这些特别地被认为涉及人类，特别是成年人，除非有其他特定说明。
待治疗的主体原则上可以是任何主体，特别是患有炎症或感染的任何主体、患有来自机体或来自营养的用于急性期蛋白合成的氨基酸来源的代谢利用失衡的主体、或属于易发展成此类失衡的风险群体的主体。患有炎症(或感染)的主体的血浆特别地可能含有异常高的IL-6诱导的急性期蛋白水平，更特别地一种或多种IL-6诱导的急性期蛋白的浓度可能高于正常值至少25％。
待治疗的主体特别地可以是癌症患者，被病毒、细菌或其它病原生物感染的主体，患感染的主体、患慢性阻塞性肺病COPD的主体，患肾衰竭的主体，患心力衰竭的主体，或患胰岛素抵抗(胰岛素抗性，insulinresistance)的主体。此类主体特别地被认为属于易发展成急性期蛋白合成失衡的风险群体(如果还没有患此类失衡)。在患感染的主体中，AIDS患者和HIV-感染主体特别地可以用根据本发明所述的组合或营养组合物治疗。
此外，该组合或营养组合物特别地可以被用于治疗患风湿性关节炎或骨关节炎的主体，患胰腺炎的主体，患肝炎的主体，患炎性肠道疾病的主体，患克罗恩病(局限性肠炎，Crohn′s disease)的主体(其中，治疗是在所述疾病的急性发作期)，具有器官移植物的主体(特别是遭受排斥反应的此类主体)，从在外科手术中对机体造成的损害中恢复过来的主体，危重症主体(critically-ill subject)，身患绝症的主体(terminally ill subject)，遭受过敏反应的主体(特别是遭受严重形式的过敏反应的主体，即作为过敏反应的结果而处于患过敏性休克的风险中的主体)。在进一步的实施方式中，组合物的组合被用于中毒个体的治疗。
急性期蛋白合成的失衡可以是用于诸如白蛋白的负急性期蛋白或正急性期蛋白合成的氨基酸的补充(募集，recruitment)失衡。特别地，急性期蛋白合成的失衡可以是用于合成选自结合球蛋白(例如CRP)、血清淀粉样蛋白、甘露糖结合蛋白、铁蛋白、血浆铜蓝蛋白、丝氨酸蛋白酶抑制剂、转甲状腺素蛋白(tyransthyretin)、转铁蛋白、纤维蛋白原和皮质素传递蛋白的组中的一种或多种蛋白质的氨基酸的补充失衡。
在一个具体实施方式中，急性期蛋白选自CRP和纤维蛋白原。
在一个具体实施方式中，组合或组合物用于主体的治疗，其中，待治疗的主体血液中急性期蛋白的浓度高于健康个体中最高正常生理值超过25％，或者低于健康个体中最低正常生理值超过25％。技术人员将能够确定在健康状况下正常生理值是什么，取决于诸如物种、性别、年龄等的因素和公知常识。例如，各种急性期蛋白的正常值能够在临床化学手册中找到(例如，”Laboratorium Informatie Gids，Diagnostisch Centrum SSDZ Delft，Reinier de Graafweg 7 2625 AD Delf.ISBN：90-803444-1-9)。
特别地，在人类中，血浆中纤维蛋白原的正常值是2-4g/l，血清中结合球蛋白的正常值是0.3-2g/l。对于血清中铁蛋白的正常值，儿童是10-150μg/l，成年男性是25-250μg/l，成年女性是20-150μg/l。特别地，在人类中，血浆铜蓝蛋白(ceruplasmine)的正常值是0.2-0.6g/l(血清中)，而转铁蛋白(transferinne)的正常值是2-3.6g/l(血清中)。
特别地，在人类中，正常血清白蛋白浓度通常在范围37-53g/l内。白蛋白合成的失衡特别地可能引起过低的血清白蛋白水平(＜37g/l)。因此，在一个具体实施方式中，治疗的目标在于保持或恢复正常血清白蛋白浓度。
在一个具体实施方式中，失衡包括来自肌肉的用于白细胞介素(IL-6)可诱导的急性期蛋白，如纤维蛋白原的氨基酸补充的失衡。纤维蛋白原合成的失衡特别地可能引起静脉血中纤维蛋白原浓度超出范围1.0-3.0g/l。
在一个具体实施方式中，待治疗的失衡是CRP合成的失衡，特别是增加的CRP合成。CRP合成的失衡通过测量血清CRP水平能够被测定。如果血清白蛋白浓度是正常的，过高的血清CRP水平被定义为超过10mg/l(0.01g/l)。如果白蛋白浓度低于正常值(＜37g/l)，CRP合成的失衡通过测量血清CRP与血清白蛋白的重量与重量比能够被测定。如果CRP以mg/l计与白蛋白以g/l计的比高于0.27，那么CRP失衡存在。CRP对白蛋白比值是测定氨基酸来源代谢利用失衡存在的特别适合的参数，该氨基酸来源来自机体或来自营养，用于急性期蛋白合成。CRP合成的失衡可能已经显著，而纤维蛋白原和/或白蛋白水平仍然在正常范围内。因此，CRP作为氨基酸来源代谢利用失衡的指示物的用途也特别适合于测定相对温和的失衡的存在。
因此，本发明特别地被认为是有利的，因为它不仅提供了对用于负急性期蛋白(白蛋白，前白蛋白)合成的来自机体与营养的氨基酸来源利用失衡的治疗，而且提供了对正IL-6诱导急性期蛋白(CRP，纤维蛋白原)合成失衡的治疗。
本发明特别地被认为是有利的，因为将根据本发明所述的组合或营养组合物给予经受炎症反应的主体，减少了用于急性期蛋白反应的肌蛋白的分解。这引起肌肉或瘦体重(瘦体型、轻体重)的更好的保持。
预期根据本发明所述的组合或营养组合物可以被用于治疗来自机体或营养的氨基酸来源的利用失衡，这些氨基酸来源用于一种或多种其它正急性期蛋白，诸如补体系统、C-反应蛋白、α1-抗胰蛋白酶和/或α1-抗胰凝乳蛋白酶。
用于治疗氨基酸来源的代谢利用失衡的组合或营养组合物特别地可能对感染或炎症后恢复急性期蛋白的平衡(稳态)是有用的。
发明人已经进一步得出结论，那就是本发明是特别有利的，因为它能够帮助避免或者至少降低与急性期蛋白合成失衡有关的肌蛋白的分解代谢。为了这个目的，与例如肠外给予相比，肠内给予被认为是特别有益的。因此，根据本发明，用于根据本发明所述用途的组合可以特别地被用于将用于急性期蛋白合成的氨基酸来源由机体蛋白转变为被给予的氨基酸或本发明的组合或组合物中的氨基酸。
在一个具体实施方式中，根据本发明所述用途的组合或根据本发明所述的营养组合物被用于医疗治疗(或用于在医疗治疗中使用)，其中，待治疗的主体患有胰岛素抵抗(IR)或糖尿病。IR或糖尿病可能伴随着增加的急性期蛋白响应。已经发现胰岛素对IL-6诱导的急性期蛋白合成具有抑制效应。这在实施例和附图中被阐明，见实施例2和图2。因此，发明人得出结论，胰岛素的相对缺乏可以有助于肌蛋白的分解代谢。特别地，如果本发明的组合被用于治疗患IR或糖尿病的主体，那么该组合优选包含亮氨酸，其可能对胰岛素分泌具有刺激作用，和/或该组合可以是营养组合物的一部分，特别是用于具有低升糖指数(血糖生成指数)的肠内给予的组合物，其特别地可以有助于改善主体的胰岛素敏感性。
根据本发明所述的组合或组合物，特别是用于患IR或糖尿病的主体的治疗的组合，有利地具有低于55的升糖指数(GI)。优选地，该GI是0-45。事实上，升糖指数通常高于零，至少在包含易消化碳水化合物的营养组合物中。特别地，GI至少是1，更特别地至少是5。关于如何确定组合物的升糖指数的细节在下文实施例中提供。
技术人员基于此处公开的信息和公知常识将能够配制具有相对低的升糖指数的组合物。特别地，通过增加比葡萄糖消化更慢的碳水化合物的百分比或者通过增加每(单位)重量比葡萄糖提供更少葡萄糖部分的碳水化合物，组合物的升糖指数(在其它相同条件下)被降低。比葡萄糖消化更慢的碳水化合物的优选实例是异麦芽酮糖、果糖、半乳糖、乳糖和海藻糖。此外，脂肪和纤维的添加能够减慢胃排空。再者，纤维能够在肠道形成物理屏障，降低吸收率。来自蛋白质的氨基酸能够增加胰岛素释放(特别是亮氨酸)，且从而增加细胞对葡萄糖的摄入。所有这些机制能够有助于升糖指数的降低。
GI低于55，优选是45或更小的组合或营养组合物的给予尤其被认为对于因血液中长期过高的葡萄糖水平而患慢性炎症的主体，如糖尿病主体是有利的。根据本发明所述的低GI组合同样可以降低发展此类炎症的可能性。
此外，发明人预期根据本发明所述(用途)GI低于55，优选是45或更小的组合或营养组合物是有利的，因为它能够被口服给予，不会产生引起或造成低血糖的(重大)危险，而它有助于降低感染性并发症(的风险)。可以被降低或其风险可以被降低的感染性并发症的实例特别地包括术后感染并发症、败血病预防、患呼吸道感染的敏感性增加、肺炎、支气管炎、溃疡和创口愈合迟缓以及感染严重性增加。请注意氨基酸组合物静脉注射已经与感染性并发症的减少有关。然而，此类治疗具有相当多的不利，因为它可能引起或造成低血糖的发生，这可能引起昏迷或死亡。
根据本发明所述的组合或营养组合物，特别是用于患IR或糖尿病的主体的治疗的此类组合或组合物，可进一步包含抗炎组分，诸如ω-3多不饱和脂肪酸。
在一个具体实施方式中，根据本发明所述(用途)的组合或组合物，被用于医疗治疗，其中待治疗的主体有恶病质，其中治疗的目标在于避免或减少主体中组织分解代谢，特别是肌肉分解代谢。
鉴于现有技术的出版物，对肌肉分解代谢的这种积极作用是出乎意料的。重量损失(至少部分归因于肌蛋白损失)和受损的营养状况与感染或急性期响应参与其中的任何其它形式的代谢压力之后增加的并发症有关。严重营养不良通过减少用于急性期蛋白合成的前体(氨基酸)的可获得性可以影响急性期响应。然而，急性期蛋白响应在营养不良期间仍然持续5，6。在这些情况下，急性期蛋白响应与机体氮的损失(＞150mg/kg体重/天)有关。以骨骼肌蛋白为代价的急性期蛋白的合成可能因此不利于机体氮经济。理论上，失衡通过添加限制氨基酸到主体的饮食中可以被克服。当典型的急性期蛋白响应的氨基酸组合物与骨骼肌蛋白的氨基酸组合物比较时，第一限制氨基酸将会是芳香族氨基酸7。然而，与所预期到的相反，结论是苯丙氨酸与色氨酸血浆浓度在感染过程中似乎是增加而不是减小。因此，能够得出结论，仅简单的补充理论上的限制氨基酸不可能克服急性期蛋白响应过程中主体的分解代谢状况。就根据本发明所述的对患恶病质的主体的治疗而言，或者就减少患恶病质的风险而言，发明人预期特别地进一步包含一种或多种ω-3脂肪酸，更特别地是选自EPA、DHA和DPA的组的一种或多种ω-3脂肪酸的组合或营养组合物是有益的。
术语氨基酸在此处被用于蛋白氨基酸，即在蛋白质中被发现且用标准遗传密码进行编码的那些氨基酸。蛋白氨基酸包括：丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、酪氨酸、色氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、组氨酸、赖氨酸、精氨酸、脯氨酸和苯丙氨酸。
当此处提到氨基酸的时候，这个术语包括氨基酸残基，特别是肽中的氨基酸残基，且在半胱氨酸的情况下，胱氨酸(半胱氨酸的二聚体)硒代胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸和其它等同物。
当此处提到术语‘蛋白质物质’的时候，其包括游离氨基酸(包括它的两性离子状态或其它离子状态)、氨基酸盐、氨基酸酯、结合至结合分子(conjugating molecule)的氨基酸残基以及肽，包括蛋白质。同样，当提到一种特定的氨基酸的时候，例如，丝氨酸、半胱氨酸、精氨酸、支链氨基酸或其它必需氨基酸，这意味着包括以结合态作为盐存在的特定氨基酸(残基)，以及游离的特定氨基酸。
氨基酸可以特别地由当被恰当地给予机体时允许游离氨基酸的供应的任何来源提供，特别是由通过其消化提供游离氨基酸的任何来源。氨基酸来源可以特别地包含至少一种下列化合物：游离酸形式的氨基酸(包括它的两性离子或其它状态)；氨基酸盐；肽；蛋白质；氨基酸亮氨酸与除氨基酸、蛋白质或肽之外的结合化合物(conjugating compound)的结合物(conjugate)，此结合物能够被分解为游离氨基酸(或其盐)，优选在肠道或者胃中或者在肠上皮细胞(肠粘膜细胞，enterocyte)或肝脏中吸收之后。此外，胱氨酸是游离半胱氨酸的合适来源。
肽是指通过一个或多个肽键连接的两个或多个氨基酸的组合。当被包含在肽中的时候，氨基酸被叫作氨基酸残基。肽包括寡肽和多肽，包括蛋白质在内。
多肽是指包含14个或更多氨基酸残基的肽链。寡肽是指包含2-13个氨基酸残基的肽链。
存在于本发明的组合或组合物中的手性氨基酸优选是L-型。
在下文中，除非有其他特定说明，当提到氨基酸的时候，是指任何形式的氨基酸，即不仅包括游离氨基酸或其盐，而且包括任何结合态的氨基酸。
蛋白质物质可以包括一种或多种蛋白质，该蛋白质或其部分可以是完整的或者已经被修饰，特别是被(部分)水解，通常达到多达20％的蛋白质被水解为游离氨基酸的程度，优选达到多达10％的蛋白质被水解为游离氨基酸的程度。当被肠内给予的时候，(部分)水解蛋白质的一个优点是有利的氨基酸释放行为。
基于蛋白质物质的肽含量(寡肽、多肽、蛋白质)通常至少是50重量％，至少是60重量％，或至少是75重量％。肽的重量％，基于蛋白质物质，通常是99.5重量％或更少，优选达到94重量％或更少。
其中肽含量高(≥50重量％)的组合物的优点是当被消耗(口服)的时候，组合物的味道或其它感官特性通常更被欣赏。此外，氨基酸被机体的摄入可能更循序渐进(gradual)。
由8个或更多氨基酸单元形成的肽的存在是优选的，特别用于改善包含该组合的产品的味道。此外，此类肽的存在被认为有利于改善的稳定性，特别是如果该产品是热-处理(例如，巴氏杀菌或消毒)液体产品。优选地，至少50wt.％的该肽由一个或多个具有8个或更多氨基酸单元的肽所形成。更优选地，至少50wt.％该蛋白质物质由一个或多个具有8个或更多氨基酸单元的肽所形成。
该蛋白质物质可包含一个或多个具有一个或多个过敏性表位的肽(该肽包括具有过敏性表位的蛋白质)，这与肠外给予的制剂相反。一般地，此类肽由8个或更多氨基酸单元形成(即八肽和更大的肽)。
如果完整的蛋白质存在，该完整蛋白质的含量基于总蛋白质物质通常至少是10重量％，特别地至少是25重量％，更特别地50重量％或更多。原则上，所有蛋白质物质可以是完整的蛋白质。通常，该完整蛋白质的含量基于总蛋白质物质是99.5％或更少，特别是95wt.％或更少，更特别是90wt.％或更少。
该蛋白质物质(为根据本发明所述的用途提供一种或多种氨基酸)优选包含选自乳清蛋白、酪蛋白、酪蛋白酸盐(caseinate)、大豆蛋白和小麦蛋白的组中，优先选自乳清蛋白和酪蛋白的组中的至少一种蛋白质。
乳清蛋白是指能够从乳清中分离的球状蛋白质。特别地，球状乳清蛋白可选自β-乳球蛋白、α-乳白蛋白和血清白蛋白，包括其混合物。包含乳清蛋白的混合物的实例是乳清分离物和乳清浓缩物。
在一个有利的实施方式中，蛋白质物质包含乳清蛋白。乳清蛋白的存在可提供多个优点。在氨基酸的释放速率和使氨基酸可用于被机体吸收的趋势方面(基本上同时)，乳清显示有利的释放行为。
如果存在，该乳清蛋白的含量基于蛋白质物质可以特别地至少是10重量％，优选基于蛋白质物质至少是15重量％。特别地，如果根据本发明所述的半胱氨酸将被提供，特别优选乳清蛋白的含量基于总蛋白质物质至少是25重量％，甚至更优选高于40重量％，至少是45重量％，例如约50重量％或更多。
通常，乳清蛋白组分(成分)基于蛋白质物质是70重量％或更少，特别地是60重量％或更少，更特别地是55重量％或更少。在一个具体实施方式中，乳清蛋白组分基于蛋白质物质超过70重量％，例如在90-100重量％乳清蛋白的范围内。有利地，部分乳清蛋白被(部分)水解，特别地达到50重量％乳清蛋白可被(轻微)水解，特别是10-50重量％。
至于乳清蛋白的来源，优选地，基于总乳清组分，包含少于20重量％酪蛋白糖巨肽(GMP)，更优选少于10重量％的乳清组分被选择。
β-乳球蛋白含量基于总乳清组分大于40重量％，更优选46-80重量％。这是有利的，因为β-乳球蛋白具有相对高的亮氨酸含量。
当作为完整蛋白被使用的时候，酪蛋白优选包含高浓度β-酪蛋白，特别地多于36g β-酪蛋白/100g总酪蛋白，更特别地38-70g β-酪蛋白/100g总酪蛋白。
半胱氨酸的合适的每日剂量(特别地用于成年主体，例如，重70kg，特别是成年人类)-可选地包含半胱氨酸等同物，诸如胱氨酸、N-乙酰基-半胱氨酸和硒代半胱氨酸，如前所定义-通常是250mg或更多，特别是340mg或更多。每日剂量通常是3g或更少，特别是2g或更少。
根据本发明所述的营养组合物通常包含至少0.7重量％，特别地至少0.80重量％，优选至少0.85重量％或至少0.90重量％半胱氨酸。特别地，所述浓度基于总蛋白质物质可以达到8重量％，更特别地达到3重量％(如果存在)。丝氨酸的合适的每日剂量(特别地用于成年主体，例如，重70kg，特别是成年人类)，通常是1.5g或更多，特别是2.0g或更多。每日剂量通常是20g或更少，特别是15g或更少。
根据本发明所述的营养组合物基于总蛋白质物质通常包含至少4.0重量％，特别地至少5.0重量％丝氨酸，优选6至9重量％丝氨酸(如果存在)。
精氨酸的合适的每日剂量(特别地用于成年主体，例如，重70kg，特别是成年人类)，通常是0.8g或更多，特别是1.1g或更多。每日剂量通常是10g或更少，特别是8g或更少。
根据本发明所述的营养组合物基于总蛋白质物质通常包含至少2.0重量％精氨酸，优选2.5-4重量％(如果存在)。
丝氨酸、半胱氨酸和精氨酸的总和的相对量基于总非必需氨基酸的重量通常至少是17.5重量％，特别是18.5重量％，更特别地至少是20重量％。如果一种或多种其他氨基酸存在，丝氨酸、半胱氨酸和精氨酸的总和的相对量基于总氨基酸的重量可以是60重量％或更少，特别是55重量％或更少。
丝氨酸和半胱氨酸的总和的相对量基于总氨基酸的重量通常至少是5重量％，特别是6重量％，更特别地至少是7重量％，或至少是7.5重量％。丝氨酸和半胱氨酸的总和的相对量基于总氨基酸的重量可以是60重量％或更少，特别是55重量％或更少。
丝氨酸和半胱氨酸的总和的相对量基于总非必需氨基酸的重量通常至少是11.5重量％，特别地至少是12.5重量％，更特别地至少是13重量％，或至少是15.5重量％。
丝氨酸、半胱氨酸和精氨酸的总和的相对量基于总氨基酸的重量通常是至少7重量％，特别地至少是8.5重量％，更特别地至少是10重量％。丝氨酸、半胱氨酸和精氨酸的总和的相对量基于总氨基酸的重量可以是60重量％或更少，特别是55重量％或更少。
该组合或营养组合物进一步包含至少一种支链氨基酸(即亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸)。在一个特别优选的实施方式中，亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸中的每一个是存在的。
该组合或营养组合物基于总氨基酸含量通常包含至少3重量％支链氨基酸。支链氨基酸的总含量基于总氨基酸含量可以是50重量％或更少，特别是42重量％或更少，更特别是35重量％或更少。
如果存在，亮氨酸含量基于总氨基酸通常在5-25重量％范围内，特别地在8-20重量％范围内，更特别地在10.2-19.4重量％范围内。
如果存在，异亮氨酸含量基于总氨基酸通常在3-8重量％范围内，特别地在4-7重量％范围内，更特别地在4.9-6.1重量％范围内。
如果存在，缬氨酸含量基于总氨基酸通常在3-9重量％范围内，特别地在4-8重量％范围内，更特别地在5.6-6.6重量％范围内。
在一个优选实施方式中，除了存在一种支链氨基酸或多种支链氨基酸之外，该组合或营养组合物进一步包含至少一种必需氨基酸。进一步的必需氨基酸选自苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、甲硫氨酸和赖氨酸的组。在一个特别优选的实施方式中，除了存在一种支链氨基酸或多种支链氨基酸之外，至少三种其它必需氨基酸存在于该组合或营养组合物中。
优选地，必需氨基酸亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、甲硫氨酸和赖氨酸中的每一个存在于该组合或营养组合物中。亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、甲硫氨酸和赖氨酸的总和的总相对量基于本发明的组合或营养组合物中总氨基酸至少是40重量％，特别地至少是45重量％，更特别地至少是50重量％。通常，所述总相对量是80重量％或更少，特别是70重量％或更少。丝氨酸、半胱氨酸和精氨酸的总相对量相对于组合物中必需氨基酸的总量通常至少是10重量％，特别地至少是15重量％，更特别地至少是20重量％。丝氨酸、半胱氨酸和精氨酸的总相对量相对于必需氨基酸的总量通常是40重量％或更少，特别是30重量％或更少。如果存在于本发明的组合或营养组合物中，苯丙氨酸的含量基于总氨基酸通常在2.5-8重量％范围内，特别地在3-7重量％范围内，更特别地在3.9-5.1重量％范围内。
如果存在于本发明的组合或营养组合物中，苏氨酸的含量基于总氨基酸通常在2.5-8重量％范围内，特别地在3-7重量％范围内，更特别地在4.2-6.1重量％范围内。
如果存在于本发明的组合或营养组合物中，色氨酸的含量基于总氨基酸通常在0.5-4重量％范围内，特别地在1.0-3重量％范围内，更特别地在1.3-1.5重量％范围内。
如果存在于本发明的组合或营养组合物中，甲硫氨酸的含量基于总氨基酸通常在1.0-6重量％范围内，特别地在1.5-4重量％范围内，更特别地在2.2-2.7重量％范围内。
如果存在于本发明的组合或营养组合物中，赖氨酸的含量基于总氨基酸通常在4-15重量％范围内，特别地在5-12重量％范围内，更特别地在7.5-9.5重量％范围内。
如果存在于本发明的组合或营养组合物中，甘氨酸的含量基于总氨基酸通常在0.5-10重量％范围内，特别地在1.5-8重量％范围内，更特别地在1.7-5重量％范围内。
如果存在于本发明的组合或营养组合物中，组氨酸的含量通常在0.5-7重量％范围内，特别地在1-5重量％范围内，更特别地在2-3重量％范围内。
支链氨基酸的相对量基于亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、甲硫氨酸和赖氨酸的总量优选至少是45重量％，特别地至少是52重量％。通常，所述相对量是75重量％或更少，特别是60重量％或更少。
根据本发明的氨基酸组合或根据本发明的营养组合物可进一步与一种或多种附加组分结合。
在一个特别优选的实施方式中，该组合或组合物包含一种或多种抗炎组分。具有抗炎效果的营养组分的实例是甘氨酸和ω-3多不饱和脂肪酸。应注意甘氨酸也构成蛋白质物质的一部分，且ω-3多不饱和脂肪酸也构成脂质组的一部分，其可能存在。
甘氨酸可作为游离氨基酸或以其它形式存在，例如，以肽的形式(例如，水解胶原蛋白)。
在一个特定的实施方式中，本发明的组合或营养组合物与选自抗生素、病毒抑制剂、化学治疗剂和如姜黄素的能够抑制COXII活性的营养组分的组中的化合物组合使用。
特别地，关于急性期蛋白合成失衡的治疗，包括一种或多种ω-3多不饱和脂肪酸，特别是一种或多种具有18-26个碳原子的ω-3多不饱和脂肪酸，更特别地是选自二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳四烯酸(ESA)和二十二碳五烯酸(DPA)的组中的一种或多种ω-3多不饱和脂肪酸被认为是有利的。
与氨基酸组合的一种或多种ω-3多不饱和脂肪酸的用途或者包含一种或多种ω-3多不饱和脂肪酸的营养组合物被认为是特别有利的，因为此类组合或组合物有助于用根据本发明的组合或组合物治疗的主体的机体从使用主体的肌肉组织作为急性期蛋白合成的来源向使用包含该氨基酸的组合或营养组合物作为急性期蛋白合成的来源的转变。特别地，发明人认识到一种或多种ω-3多不饱和脂肪酸的存在适合于减弱或甚至完全避免提高CRP和/或一种或多种其它急性期蛋白的合成率(作为给予本发明的组合或营养组合物的结果)，而该组合(例如，以营养组合物的形式)在从使用机体-肌肉组织作为来源向组合中的氨基酸的转变方面是有效的。
原则上，任何食品级或医药级的脂质或包含游离不饱和脂肪酸或脂肪酸衍生物(包括甘油三酯、甘油二脂和甘油单酯及磷脂)的脂质混合物可作为脂肪酸源。当此处提到脂肪酸的时候，这意指包括其衍生物，诸如甘油三酯、甘油二酯、甘油单酯和包含不饱和脂肪酸残基的磷脂。
在一个实施方式中，其中一种或多种ω-3多不饱和脂肪酸被包括，每日剂量(特别用于成年人类)通常至少是1.4g，特别地至少是4g。通常，每日剂量是25g或更少，特别是22g或更少。
在根据本发明的营养组合物中，该ω-3多不饱和脂肪酸的含量基于总脂质含量通常至少是9重量％，优选至少是15重量％(如果存在)。
在根据本发明的营养组合物或组合中，该ω-3多不饱和脂肪酸的含量基于总蛋白质物质通常至少是4重量％，优选至少是10重量％(如果存在)。
该组合或组合物可进一步包含一种或多种额外成分，特别是选自易消化碳水化合物(digestible carbohydrate)、难消化碳水化合物(indigestiblecarbohydrate)和其它膳食纤维、痕量元素、矿物质、维生素、不同于提供所述氨基酸的蛋白质物质的蛋白质物质、不同于用于根据本发明所述治疗中的ω-3多不饱和脂肪酸的脂质以及用于营养组合物、保健品组合物或药物组合物的其它典型添加剂(诸如抗氧化剂、香料、稳定剂或者在药物的情况下：药学上可接受的载体)的组中的一种或多种成分。额外成分的实例是，例如，WO 2003/041701(N.V.Nutricia)和WO 2007/073178(N.V.Nutricia)中所描述的。其一种或多种可存在于根据本发明所述用途的组合物中，特别是营养组合物中的额外成分的实例特别地包括钠、钾、氯化物、氟化物、碘化物、磷、镁、维生素A、维生素D3、维生素E、维生素K、维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、叶酸、维生素B12、生物素、维生素C、硫辛酸、锌、铁、铜、锰、钼、硒和铬。此类组分可以达到每日服用的每日推荐剂量的浓度存在。
特别地，维生素中，维生素D3是优选的。这种维生素被认为是有利于肌肉质量(muscle mass)的保持，如果待治疗的主体是老年人(例如，60岁或更老)尤其如此。在一个具体实施方式中，该老年人患有慢性炎症和/或胰岛素抵抗。
在这方面，认为在本申请的情况中，老年人是指年龄是50或更大的人，特别地年龄是55或更大，更特别地年龄是60或更大，更特别地年龄是65或更大。这个相当宽的定义考虑到平均年龄在不同群体、不同大洲等之间变化的事实。最发达的世界国家已经接受65岁的实际年龄(chronological age)作为“老年”或老年人的定义(与一个人可以开始获得退休金福利的年龄相关)，但是如同很多西化的观念，这没有很好地适用于非洲的情况。此刻，没有联合国(UN)标准的数值标准，但是UN同意截点是60+岁指代西方世界的老年人群。老年或“老年”人的更传统的非洲定义与50-65岁的实际年龄相联系，取决于环境、地区和国家。
特别地，一种或多种难消化低聚糖可能存在，诸如选自低聚半乳糖(GOS)和低聚果糖(FOS)的组中的一种或多种低聚糖。低聚糖意指包含2-25个糖残基的链。如果存在，难消化碳水化合物含量基于干重可特别地是约5-40g/kg，更特别地是10-25g/kg。每日剂量(对于成年人，例如，约70kg)可特别地在2.5-15g/天的范围内选择。
在一个具体实施方式中，该组合物是营养组合物。营养组合物意指包含天然存在的组分的组合物，优选在食物供给中发现，其能够作为补充品、功能性食品或食品成分在柜台出售，即不需要医生或兽医的处方。营养组合物也可以是医疗食品，用于在医生或兽医监管下哺乳动物的疾病或症状的膳食管理。
根据本发明的营养组合物可以是液体形式如饮料，半液体形式如酸奶或软冻，胶体形式如果冻蛋糕，或者固体形式如单独包装的块状糖或冰激凌。
在一个实施方式中，液体组合物从浓缩物制备，例如，从液体(例如，粘度小于约80mPa.s)、半液体(例如，粘度大于约80mPa.s且小于约400mPa.s)、胶体或固体制备。对于此类制备，水可被用来稀释该浓缩物。特别地，此类制备仅在组合物给予之前发生，例如，以瞬时方式(instant-fashion)。
营养组合物通常包含蛋白质物质、脂质和易消化碳水化合物。在一个有利的实施方式中，根据本发明的营养组合物提供所有膳食需求，且因此可作为主体仅有的食物来源(即全面营养(complete nutrition))。此类组合物典型地包含蛋白质物质，至少提供必需氨基酸，精氨酸、半胱氨酸和丝氨酸；脂质，至少提供必需脂肪酸；易消化碳水化合物；纤维；矿物质和维生素。技术人员根据本公开内容及公知常识将能够配制合适的食物组合物作为总食物(total-food)；例如，技术人员可以根据“Food for SpecialMedical Purposes”规则等配制制剂。根据经验，此类食品在2升或更小的产品体积内(650g固体或更少)提供全部所需营养和能量。
本发明的一个具体实施方式是包含蛋白质物质、脂质和易消化碳水化合物的营养组合物，其中
a)该蛋白质物质含量提供18-50en％，优选20-40en％，更优选22-32en％总组合物；
b)该脂质含量提供10-50en％，优选20-40en％，更优选25-35en％总组合物；
c)该易消化碳水化合物含量提供20-70en％，优选30-60en％，更优选38-48en％总组合物。
化合物的能量值(en％)是基于由该化合物易消化部分(特别在人体中)提供的能量。特别地，该能量值是基于蛋白质物质、脂质和易消化碳水化合物的贡献，其使用下面的计算因子：易消化碳水化合物和蛋白质物质是4kcal/g，且脂质是9kcal/g。
根据本发明的液体组合物的总能量值可在宽限制内选择，例如，0.2-4kcal/ml。通常，它至少是0.3kcal/ml，特别地至少是0.8kcal/ml，更特别地至少是1.2kcal/ml。通常，它是3.0kcal/ml或更少，特别是2.6kcal/ml或更少，更特别是2.4kcal/ml或更少。在一个具体实施方式中，根据本发明所述的液体组合物具有在范围0.3-3.0kcal/ml，优选0.8-2.6kcal/ml，更优选1.2-2.4kcal/ml中的能量值。
在另一个具体实施方式中，根据本发明所述的液体组合物具有在范围0.2-1.0kcal/ml，优选0.4-0.9kcal/ml中的能量值。
在确定理想能量值中起作用的因子包括一方面容易获得较高en％蛋白质物质且另一方面快速排空胃(增加合成代谢反应)。
在一个具体实施方式中，所述组合物是具有低升糖指数的营养组合物。特别地，升糖指数低于55，优选低于45的组合物。在实践中，升糖指数总是高于零，且通常至少是1，特别地至少是5。关于如何确定组合物的升糖指数的细节在下文的实施例中提供。技术人员根据此处公开的信息及公知常识将能够配制具有相对低升糖指数的组合物。特别地，通过增加比葡萄糖消化更慢的碳水化合物的百分比或者通过增加每单位重量比葡萄糖提供更少葡萄糖部分(moiety)的碳水化合物，组合物的升糖指数(在其它相同情况下)被降低。比葡萄糖消化更慢的碳水化合物的优选实例是异麦芽酮糖、果糖、半乳糖、乳糖和海藻糖。除此之外，脂肪和纤维的添加能够减慢胃排空。再者，纤维能够在肠道形成物理屏障，降低吸收率。来自蛋白质的氨基酸能够增加胰岛素释放(特别是亮氨酸)，且从而增加细胞对葡萄糖的吸收。所有这些机制能够有助于GI的降低。
本发明的组合或组合物可以在医学专家的监督下给予，或者可以自我给予。
本发明现在将在下面实施例的基础上说明。
实施例
实施例1：配方(formulation)实施例
啜饮喂食(sip feeds)的三种可能的实例在表1中提供(每100ml提供的量)。
表1：
实施例2：HepG2模型中急性期蛋白合成
氨基酸浓度或氨基酸组合物对人体肝癌细胞系(HepG2细胞)急性期蛋白响应的影响被研究。作为模型组分，纤维蛋白原和白蛋白的产生被研究。
材料与方法
细胞培养：人类肝癌HepG2细胞在添加了10％热灭活胎牛血清(LifeTechnologies)、2mM谷氨酰胺和链霉素/青霉素的DMEM中，在Costar T75烧瓶中，在37℃95％空气-5％CO2的加湿气氛中被保存。用于实验，HepG2细胞在没有胎牛血清的RPMI-1640培养基中培养。所有实验在6孔培养板上进行。
试剂：人类IL-6从Sigma Aldrich获得(Zwijndrecht，荷兰)。
培养：HepG2细胞在6孔培养板上生长至汇合，用DMEM(杜尔贝科微量必需培养基)清洗且随后与IL-6和定制培养基(custom media)(RPMI-1640；RPMI-1640选择氨基酸试剂盒Gibco BRL)培养24h。培养后，培养基被收集并在-20℃保存直至分析。然后细胞用磷酸盐缓冲盐水(PBS)清洗并用0.1M NaOH溶解。蛋白含量使用Bio-Rad蛋白分析仪(Dye Reagent Concentrate，Bio-Rad Laboratories，Inc.，Hercules CA，USA)，用牛白蛋白(Sigma Aldrich)作为标样(标准品)进行测定。数据以上清液中每毫克蛋白细胞含量中的急性期蛋白的μg表示。
抗体：兔抗人纤维蛋白原和辣根过氧化物酶(HRP)-结合(共轭，conjugated)兔抗人纤维蛋白原从DakoCytomation(Denmark A/S，Glostrup，Denmark)获得，抗人白蛋白、HRP-结合(conjugated)抗人白蛋白从DadeBehring B.V.(Leusden，荷兰)获得。
抗原：人纤维蛋白原和人白蛋白从Sigma Aldrich(Zwijndrecht，荷兰)获得。
ELISA：白蛋白和纤维蛋白原：96-孔平底Costar EIA/RIA培养板以预定的最佳浓度被涂上第一抗体(一抗)在PBS中过夜。在每一培养步骤后，培养板在PBS中用0.1％吐温-20(Merck Eurolab B.V.，Roden，荷兰)洗涤。洗涤后，培养板在PBS中用5％补体素(Protifar)(Nutricia B.V.，Zoetermeer，荷兰)阻断(封闭)90分钟。随后，样品和抗原在PBS中被培养于0.1％吐温-20中90分钟。接下来，培养板与HRP-结合抗体在PBS中被培养于0.1％吐温-20中90分钟。比色反应使用未稀释的1-步Ultra TMB-ELISA(Pierce，Rockland，IL，USA)进行。该反应使用2M硫酸终止。样品的吸光度在λ＝450nm被测定。
氨基酸分析：培养基中氨基酸浓度用HPLC测定，使用正邻苯二醛(ortho-phtaldialdehyde)作为衍生化试剂，且L-正缬氨酸作为内标。该方法调整自van Eijk等人8。
统计学：为了测定值之间的显著性差异，多个成对比较使用学生t-检验进行。P-值低于0.05被解释为统计学显著。
结果
首先，体外HepG2模型验证了急性期蛋白的产生。纤维蛋白原分泌(如分析所解释的)显示了与IL-6的浓度依赖关系(范围1-10ng/ml)。
白蛋白由HepG2细胞以大约1.5μg/ml每24-h的速度被分泌。在与IL-6(图1)或者其它细胞因子或激素(及混合物)中的任何一个培养后，没有观察到对白蛋白分泌的显著影响。
细胞因子IL-1β和TNFα，以及激素胰岛素和地塞米松对基本(basal)和IL-6诱导的纤维蛋白原分泌的影响如图2所示。在额外补充的TNFα存在或缺少的情况下，IL-1β以大约25％(P＜0.001)抑制IL-6对纤维蛋白原分泌的诱导效果。当在组合中添加IL-6的时候，对IL-6诱导的纤维蛋白原分泌，胰岛素具有抑制效果(+50％)(P＜0.01)，而地塞米松具有增强效果(+20％)(P＜0.001)。
仅有必需氨基酸存在的培养基(等氮补偿)被制备，以调查是否必需氨基酸足够引起HepG2细胞中急性期蛋白响应。结果如图3a和图3b所示。仅有必需氨基酸的细胞培养中，纤维蛋白原和白蛋白的分泌显著减少。随后，进行实验以调查哪种其它氨基酸与HegG2细胞系中急性期蛋白合成有关。因此，不同培养基被制备，其中一种非必需氨基酸被省略且用其它氨基酸等氮补偿(isonitrogenously compensate)。如果精氨酸、半胱氨酸或丝氨酸从培养基中被省略，那么纤维蛋白原和白蛋白的分泌显著减少(达到与没有氨基酸的培养基没有显著不同的水平)，且被指定为对HepG2细胞中急性期蛋白合成是必需的(图4和图5)。相反，如果任何其它非必需氨基酸从培养基中被省略，那么没有对HepG2细胞的急性期蛋白分泌的显著影响被观察到。
在有所有必需氨基酸加上精氨酸、半胱氨酸和丝氨酸进行的实验中，仍然观察到白蛋白和纤维蛋白原二者的显著减少(图6)。
因此，在IL-6刺激后，在完全培养基中HepG2细胞的氨基酸消耗量被测量。结果如表2所示。
表2.给予后0和24小时，RPMI-1640培养基中氨基酸的浓度(μM)
  T＝0h   T＝24h
  Asp   377±18   339±15*
  Glu   408±20   465±23*
  Asn   358±17   331±15
  Ser   356±14   344±17
  His   278±7   260±12
  Gln   392±14   212±3**
  Gly   661±40   607±37
  Thr   327±17   294±13
  Arg   292±11   267±12
  Ala   213±5   144±8*
  Tyr   274±12   246±24
  Val   383±15   328±13*
  Met   362±11   360±16
  Trp   253±8   248±11
  Phe   326±16   298±13
  Ile   426±12   324±11*
  Leu   368±8   277±10*
  Lys   202±13   181±11
n＝6。*p＜0.05；**p＜0.001
天冬氨酸、谷氨酰胺、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的浓度降低被观察到，且谷氨酸盐浓度的显著增加被观察到。其它氨基酸的培养基没有观察到显著不同。这些数据显示来自必需氨基酸池(pool)的支链氨基酸(缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸)的较高利用，以及来自非必需池的天冬氨酸、谷氨酰胺和丙氨酸的较高利用。
实施例3：升糖指数的确定
定义
碳水化合物的升糖指数(GI)提供了一种测量它升高餐后葡萄糖浓度的能力的方法。高GI食品比那些低GI食品产生更高的餐后血糖水平。碳水化合物的GI也预测胰岛素对该食物的反应。
碳水化合物的GI通过评价25g两-小时血糖反应与随后25g碳水化合物标准葡萄糖的血糖反应而计算。
GI等于“含25g碳水化合物的测试食物血糖反应曲线下的增加面积”除以“同等葡萄糖的碳水化合物部分之后的相应面积”。
升糖指数方法学
用于GI测试目的的可获得的碳水化合物被定义为：
总碳水化合物减去来自生理点膳食纤维(例如，菊粉、FOS、3型抗性淀粉)的难消化碳水化合物(可溶的和不可溶的)。
提供的样品应当代表在市场上可被消费者获得的产品。
所有提交测试的食物在体内测试，即，在10名消耗含有25g可获得碳水化合物的当量的人类主体内测试。他们是没有慢性病、糖尿病或葡萄糖障碍的健康主体。主体具有介于18.5-27kg/m2之间的BMI。
参考食物：参考食物是溶解于250ml水中的25g葡萄糖粉。每人测试该参考食物至少两次。
测试食物：测试食物根据制造商说明被制备，代表被正常消耗的食物。该测试食物作为提供25g可获得的碳水化合物的部分仅在不同场合(separate occasions)消耗一次，如上所定义。
方案主体(protocol subject)：主体经过10-12h整夜禁食后在清晨被测试。两次空腹血液样品间隔5分钟被采集，其后主体以超过15分钟的平均速度消耗测试食物或参考食物。进一步的血液样品在开始进食后15、30、45、60、90和120分钟被采集。该测试食物和该参考食物应当与250ml饮用水一同被消耗。对于一系列测试中的每一个，这保持恒定。
GI测试之前24小时：每次实验(session)前一天，主体禁止饮酒且避免异常水平的锻炼和食物摄入。主体必需进食以富含碳水化合物的食物为主，例如米饭、意大利面、面包、马铃薯，且没有太多脂肪的晚餐。该餐不应包括豆类、豆子(pulses)或豆荚(以避免第二天早上的第二餐作用(second meal effect))。重要的是他们吃正餐且不能空腹超过18小时。每次他们接受实验时，主体被要求处于相似的状态。在他们吃过他们的晚餐后，在第二天早晨他们的测试部分开始之前，主体空腹过夜至少10小时。他们在禁食期间只能饮水。
血液样品：血液通过手指刺破(finger pricking)而获得。
没有凝血抑制剂(肝素，EDTA)而收集血液。
葡萄糖测定：整个毛细血管血或者通过葡萄糖自动分析仪被测定。在这种情况下，Hemocue葡萄糖分析仪被使用。
数据分析：血糖反应曲线下的增加面积(iAUC)，忽略基线下方的面积，如下进行几何计算：
iAUC = Σ n x = 1 Ax
其中Ax＝第x次时间间隔的AUC(即在tx-1和tx之间)。
对于第一个时间间隔(即x＝1)：如果G1＞G0，A1＝(G1-G0)×(t1-t0)/2
否则，A1＝0
对于其它时间间隔(即x＞1)
如果Gx≥G0且Gx-1≥G0，Ax＝{[(Gx-G0)/2]+(Gx-1-G0)/2}×(tx-tx-1)
如果Gx＞G0且Gx-1＜G0，Ax＝[(Gx-G0)2/(Gx-Gx-1)]×(tx-tx-1)/2
如果Gx＜G0且Gx-1＞G0，Ax＝[(Gx-1-G0)2/(Gx-1-Gx)]×(tx-tx-1)/2
如果Gx≤G0且Gx-1≤G0，Ax＝0
GI计算：在个体主体中，该GI值是表示为两种参考食物(葡萄糖)的平均iAUC的百分比的每种食物的iAUC。测试食物的GI是10位主体的平均GI±SEM。
多达两个离群者(异常者，outlier)(离群者是其GI与平均值相差多于两倍SD的个体)可从数据集中排除。SEM应当在平均值的20％以内。
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Claims (22)

1.一种(i)丝氨酸、(ii)半胱氨酸、(iii)精氨酸和(iv)至少一种支链氨基酸的组合，用于治疗性或预防性治疗炎症或感染，其中，所述组合待被肠内给予。
2.一种(i)丝氨酸、(ii)半胱氨酸、(iii)精氨酸和(iv)至少一种支链氨基酸的组合，用于治疗性或预防性治疗患有炎症或感染的主体中来自机体或来自营养的氨基酸来源的代谢利用失衡，其中，所述组合待被肠内给予。
3.一种(i)丝氨酸、(ii)半胱氨酸、(iii)精氨酸和(iv)至少一种支链氨基酸的组合，用于根据权利要求2所述的用途，其中，所述治疗性或预防性治疗是对来自机体或来自营养的用于急性期蛋白合成的氨基酸来源的代谢利用失衡的治疗。
4.用于根据权利要求1、2或3所述的治疗的组合，其中，所述组合构成升糖指数低于55的营养组合物的一部分。
5.用于根据前述权利要求中任一项所述的治疗的组合，进一步包含(v)选自苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、甲硫氨酸和赖氨酸的组中的至少一种组分，优选包含所述组分中的每一种。
6.用于根据权利要求5所述的治疗的组合，其中，支链氨基酸的总相对量作为亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、甲硫氨酸和赖氨酸总量的重量百分比是在45-75重量％的范围内，特别地在55-65重量％的范围内。
7.用于根据前述权利要求中任一项所述的治疗的组合，包含营养抗炎组分。
8.用于根据权利要求7所述的治疗的组合，其中，所述营养抗炎组分选自二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、二十碳四烯酸(ESA)、二十二碳五烯酸(DPA)、甘氨酸和抑制COX II活性的营养组分的组中。
9.用于根据前述权利要求中任一项所述的治疗的组合，其中，亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、甲硫氨酸和赖氨酸的总相对量，相对于所述组合物中氨基酸的总量是在40-80重量％的范围内，特别地在45-70重量％的范围内。
10.用于根据前述权利要求中任一项所述的治疗的组合，其中，丝氨酸、半胱氨酸和精氨酸的总相对量，相对于所述组合物中必需氨基酸的总量是在10-40重量％的范围内，特别地在15-30重量％的范围内。
11.用于根据前述权利要求中任一项所述的治疗的组合，其中，所述一种氨基酸或所述多种氨基酸以至少一种以下形式提供：作为游离氨基酸(包括它的两性离子状态)；作为游离氨基酸的盐；作为包含一种或多种所述氨基酸单元的肽；作为包含一种或多种所述氨基酸单元的蛋白质，该蛋白质可以是完整的或部分水解的；半胱氨酸，如胱氨酸；作为所述氨基酸与除氨基酸、蛋白质或肽之外的结合化合物的结合物，该结合物能够被分解为游离氨基酸(或其盐)，优选在肠道或胃中或者是在肠上皮细胞或肝脏中吸收之后。
12.用于根据前述权利要求中任一项所述的治疗的组合，其中，所述组合包含一种或多种具有8个或更多氨基酸单元的肽，且所述肽的总含量基于总蛋白质物质为至少50重量％。
13.用于根据前述权利要求中任一项所述的治疗的组合，其中，所述炎症是由慢性感染、慢性疾病、导致炎症如葡萄糖水平升高(在胰岛素抵抗期间)的代谢产物系统性升高所引起的，或者是由如在类风湿性关节炎中的自身免疫复合物的浓度升高所引起的。
14.用于根据前述权利要求中任一项所述的治疗的组合，其中，待治疗的所述主体的血液中急性期蛋白的浓度高于健康个体的最大正常生理值超出25％，或者低于健康个体的最小正常生理值超出25％。
15.用于根据权利要求3-14中任一项所述的治疗的组合，其中，所述急性期蛋白选自结合球蛋白(例如C-反应蛋白)、血清淀粉样蛋白、甘露糖结合蛋白、铁蛋白、血浆铜蓝蛋白、丝氨酸蛋白酶抑制剂、转甲状腺素蛋白、转铁蛋白、纤维蛋白原、前白蛋白和皮质素传递蛋白的组中。
16.用于根据前述权利要求中任一项所述的治疗的组合，其中，待治疗的所述主体是癌症患者、HIV-感染主体、AIDS患者、COPD患者、患肾衰竭的主体、患心力衰竭的主体、患胰岛素抵抗的主体、患有类风湿性关节炎或骨关节炎的主体、患有胰腺炎的主体、患有肝炎的主体、患有炎性肠道疾病的主体、患有克罗恩病的主体(其中，所述治疗是在所述疾病的急性发作期中)、具有器官移植物的主体(特别是遭受排斥反应的此类主体)、从在外科手术中对机体造成的损害中恢复的主体、危重症主体、临终主体、中毒个体或遭受过敏反应的主体。
17.营养组合物、保健品组合物或药物组合物，包含前述权利要求中任一项所限定的组合，用于根据前述权利要求中任一项所述的治疗中。
18.用于根据权利要求1-16中任一项所述的用途的组合，或者用于根据权利要求17所述的用途的组合物，其中，所述组合、组合物分别地待被口服给予。
19.营养组合物，特别是肠内食品组合物，包含4-9重量％的丝氨酸、0.7-8重量％的半胱氨酸、2-4重量％的精氨酸、8.0-20重量％的亮氨酸、3-8.0重量％的异亮氨酸、3-8.0重量％的缬氨酸、2.5-8.0重量％的苯丙氨酸、3-7重量％的苏氨酸、1.0-3重量％的色氨酸、1.0-3.0重量％的甲硫氨酸、7.5-12重量％的赖氨酸和0-10重量％的甘氨酸，全部是基于蛋白质物质的总重量。
20.根据权利要求19所述的营养组合物，包含至少一种选自易消化碳水化合物、难消化碳水化合物和其它膳食纤维、痕量元素、矿物质、维生素、不同于提供所述氨基酸的蛋白质物质的蛋白质物质、脂质和COX II活性抑制剂的组中的额外成分。
21.根据权利要求20所述的营养组合物，具有5-45的升糖指数。
22.根据权利要求20或21所述的营养组合物，包含一种或多种ω-3多不饱和脂肪酸，ω-3多不饱和脂肪酸的总量基于总蛋白质物质优选为至少4重量％。
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