CN1679694A - 一种复方木豆叶中药制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于中药制药技术领域，具体公开了一种复方木豆叶中药制剂，其特征在于它是由木豆叶、肿节风的挥发油包合物、水提物和药用辅料制备而成的；本发明还公开了上述中药制剂的制备方法。药理实验表明，本发明的药物组合物具有很好的治疗股骨头缺血坏死疾病的作用。

Description

一种复方木豆叶中药制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于中药制药技术领域，具体涉及一种复方木豆叶中药制剂及其制备方法。

背景技术

股骨头缺血性坏死是一种顽固的致残性的骨科常见病，属“世界性骨科难题”，是国际骨科三大疑难病之一。该病常由临床长期使用激素、创伤和饮酒等原因引发。一旦发病，即使立即停用激素，也很难阻止病变继续发展。患者多数会走过缺血坏死、塌陷、骨性关节炎的“痛苦三步曲”。尽管目前对股骨头缺血性坏死的诊断方法取得了很大进展，但治疗一直突破不大，特别是药物治疗仍是世界前沿课题。目前主要还是进行人工股骨头置换，据美国弗吉尼亚大学专家统计，病人大约50％左右在40岁以前置换了人工股骨头，术后5年内失败率大约10％至50％；而且，目前最好的人工股骨头也只能用5到10年。国际上一直没有找到有效化学药物，而中药在治疗股骨头缺血性坏死疾病中显示出巨大的优势。

木豆叶(Cajanus cajan(L.)Millsp，又名柳豆、扭豆)为豆科木豆属植物。实验发现，木豆叶等申请号为97108820的专利文献公开了木豆叶的一种新的用途，即木豆叶用于制备治疗股骨头缺血性坏死的药物。其中的木豆叶活骨丸是由木豆叶、北芪、川芎、海马、骨髓补组成。药效学实验表明，其具有补肾健骨、消肿止痛、活血化淤及增强免疫功能的作用。有提高血清钙、磷含量，促进成骨细胞生长，促进已发生坏死的股骨头内的骨组织血管、骨髓的修复再生，使血管枯死的股骨头内再血管化的作用；通过改善病变部位的局部缺血缺氧状态，促进骨细胞的生长，并激活成骨细胞加速生长替代死骨，防止改善骨细胞的脂肪变性；同时它还能提高骨小梁的质量，增加骨矿物含量、密度，防治骨质疏松，提高非特异性免疫和体液、细胞免疫力。自临床应用以来，虽然取得了一定的治疗效果，但同时也伴有疗程长、见效慢等缺点。

肿节风为金粟兰科植物草珊瑚Sarcandra glabra(Thunb.)Nakai的干燥全草。又名接骨金粟兰、九节风、九节茶、接骨木、见肿消等。具有抗菌消炎、祛风通络、活血散结的作用，民间用于接骨驱风，清热解毒，腰腿通，跌打损伤等。未有肿节风治疗股骨头缺血性坏死疾病的报道。

在资料检索中未发现有以肿节风、木豆叶为原料的用于治疗骨伤疾病，尤其是股骨头缺血性坏死疾病的药物。

发明内容

因此，人们对于疗效更好的治疗骨伤疾病，尤其是股骨头缺血性坏死疾病的药物仍存在需求。为了研制出一种更有效的治疗骨伤疾病，尤其是股骨头缺血性坏死的中药制剂，本发明的研究人员经过反复研究，对大量的处方进行了筛选，最终找出一种作用更好、配伍更简单、价格更便宜、资源更丰富的中药制剂处方此处方由肿节风和木豆叶组成。肿节风虽然未有治疗股骨头缺血性坏死的报道，但当与木豆叶在一定的处方量范围内配伍时，两者显示出协同作用，可以显著提高木豆叶的治疗效果。经过药效学试验比较，本发明的治疗股骨头缺血性坏死的复方木豆叶制剂的治疗效果好于木豆叶活骨丸。再加之本发明的中药制剂处方配伍简单，其中的药味资源丰富、容易得到，因此本发明的复方木豆叶制剂成本更低。对于长期用药的患者来说，更易于接受。

本发明的目的是公开一种治疗骨伤疾病，尤其是股骨头缺血性坏死疾病的复方木豆叶中药制剂。

本发明的另一个目的是公开上述中药制剂的制备方法。

本发明通过以下技术方案实现。

一、制备方法

本发明的治疗骨伤疾病，尤其是治疗股骨头缺血性坏死疾病的复方木豆叶制剂的处方重量百分比组成为：木豆叶60％-80％，肿节风20％-40％；优选为：木豆叶70％-80％，肿节风20％-30％。

本发明通过以下方法制备：

(1)取木豆叶、肿节风药材，粉碎，加入6-12倍量的水浸泡1-2小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油2-4小时，收集挥发油，水提液和药渣备用；挥发油用乙醇溶解后，加入挥发油10-20倍量的β-CD制成的饱和溶液中，温度50℃搅拌3小时，常温下再搅拌2-5小时，放置过夜，过滤，沉淀低温干燥，得包合物15-30重量份；

(2)将上述药渣用5-10倍量的水再提取一次，合并两次提取液，过滤，滤液70℃减压浓缩至相对密度为1.00-1.25，加乙醇使含醇量为60％-80％，静置24小时，过滤，滤液减压回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，得到水提物85-125重量份；

(3)将上述包合物和水提物混合，加入相应的辅料制成相应的剂型。

二、处方量的选择

在实验中本发明的研究人员发现，处方中肿节风的含量在一定的含量范围之内，肿节风对于木豆叶的治疗作用才有显著的增强作用。为了确定肿节风在处方中的最佳范围，本发明研究人员以药效学试验结果为观察指标，对处方量进行了研究。

为了便于比较，本发明研究人员在试验设计中将处方中木豆叶和肿节风药材的含量进行了如下设计。见表1。

表1  处方量的选择试验结果

处方编号	处方组成(％，g/g)		试验结果*
				木豆叶	肿节风
	123456	908070605040				102030405060	+++++++++-+

注：+表示有作用；++表示作用较好；+++表示作用最好。

由表1试验结果看出，当本发明的复方木豆叶制剂处方中肿节风重量百分比含量为20％-40％时，药效学试验结果作用提高；其中当肿节风重量百分比含量为20％-30％时，药效学试验结果明显提高。所以本发明的中药制剂处方中肿节风的含量为20％-40％，优选为20％-30％。

三、药理实施例

药效学试验用的木豆叶活骨丸，按申请号为97108820的专利文献中的处方量和制备方法制成；本发明的复方木豆叶制剂按上述方法制成，均由广东天之骄药物开发有限公司提供。

1、对狗股动脉血流量和血管阻力的影响

实验动物及分组：健康1年龄狗10只，体重14-15kg，雌雄各半，随机分为两组。一组为木豆叶活骨丸组，另一组为本发明复方木豆叶制剂组。

实验方法：用戊巴比妥钠30mg/kg静脉注射，将狗麻醉，并静脉注射肝素5mg/kg以抗凝。仰位固定后消毒并分离股动脉，安置上合适的电磁流量计探头。两组动物均灌胃给药。给药剂量均为20g/kg。测定灌胃给药前、给药后1小时后内股动脉血流量和血管阻力的变化，经t检验处理，结果见表2。

表2  对狗股动脉血流量和血管阻力的影响(X±SD)

组别	样本(只)	股动脉血流量(ml/min)		血管阻力(Kpa/min/mol)
						给药前	给药后	给药前	给药后
		木豆叶活骨丸组本发明复方木豆叶制剂组	55	30.87±6.5230.24±7.46	37.26±8.35*43.37±7.55**					1.14±0.221.16±0.26	0.64±0.13*0.43±0.14**

注：^*表示P＜0.05，^**表示P＜0.01。

由表2试验结果看出，本发明复方木豆叶制剂和木豆叶活骨丸均能使狗的股动脉血流量增加，且本发明复方木豆叶制剂组的股动脉血流量增加更为明显；本发明复方木豆叶制剂和木豆叶活骨丸均能使血管阻力明显降低，且本发明复方木豆叶制剂组的血管阻力下降更为明显。说明本发明复方木豆叶制剂的药理作用强于木豆叶活骨丸组。

2、对家兔股骨头骨内压的影响

实验动物及分组：健康雄性大白兔40只，200g±25g，随机分为4组，每组10只。一组作为正常对照组，其它动物分为模型对照组、木豆叶活骨丸组、本发明复方木豆叶制剂组，并每周注射醋酸氢化泼尼松7.5mg/kg，连续5周。每3天分别称体重1次，根据体重的变化酌情加减造模药物的用量。

实验方法：在造模3周后开始各组动物灌胃给药。正常对照组给予生理盐水。给药剂量为30g/kg。在用药4周后进行骨内压测试。先将家兔作乌拉坦麻醉，以骨穿刺针从大转子侧水平向内侧刺入4mm。拨出针蕊，见回血后立即注入0.1ml肝素生理盐水(每10ml生理盐水加10mg肝素)，以防凝血堵塞针孔。见再次回血后，用长20cm充满肝素生理盐水的硅胶管将针尾与骨内压测定仪相连接，稳定15分钟后记录读数并经X²检验。结果见表3。

表3  用药前后骨内压测定结果

组别	样本(只)	X
			正常对照组模型对照组木豆叶活骨丸组本发明复方木豆叶制剂组	10101010	27.3±5.163.8±7.441.6±3.8*32.5±4.2**

注：^*表示P＜0.05，^**表示P＜0.01。

由表3试验结果看出，本发明复方木豆叶制剂和木豆叶活骨丸均能使兔的股骨头骨内压降低，且本发明复方木豆叶制剂组的股骨头骨内压降低更为明显；说明本发明复方木豆叶制剂的药理作用强于木豆叶活骨丸。

3、对家兔股骨头骨质的影响

上述实验结束后，4组家兔用断头法处死。解剖出右侧股骨头备用作病理学光镜观测。

切片方法：将每只家兔右侧股骨头经中心部沿冠状面取2mm厚骨片，置于10％福尔马林缓冲液中固定1小时，再用5％硝酸液脱钙24小时，后流水冲洗，石蜡包埋，切片并作HE染色，以备在光学显微镜下观测。任选10个高倍视野，每个视野内计数50个骨陷窝，统计出其中空缺骨陷窝所占的百分比。在400倍光镜下，家兔4组股骨头内骨陷窝空缺情况及所占百分比经非参数检验，结果见表4。

表4    空缺骨陷窝数及百分比统计结果

组别	X	％
			正常对照组	2.8±0.95	10.5

模型对照组木豆叶活骨丸组本发明复方木豆叶制剂组

8.1±1.074.5±0.88*3.3±0.90**

35.720.4*13.8**

注：^*表示P＜0.05，^**表示P＜0.01。

由表4试验结果看出，本发明复方木豆叶制剂和木豆叶活骨丸均能使空缺骨陷窝及在50个骨陷窝中所占的百分率明显降低，且本发明复方木豆叶制剂组的空缺骨陷窝及在50个骨陷窝中所占的百分率更为明显；说明本发明复方木豆叶制剂的药理作用强于木豆叶活骨丸。

以上药理试验结果说明，以木豆叶和肿节风为原料，用本发明方法制备而成的本发明复方木豆叶制剂，具有更好的治疗骨伤疾病，尤其是股骨头缺血性坏死疾病的作用。

四、制备实施例

实施例1

(1)取木豆叶800g、肿节风200g，粉碎，加入12倍量的水浸泡2小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油4小时，收集挥发油，水提液和药渣备用；挥发油用乙醇溶解后，加入挥发油20倍量的β-CD制成的饱和溶液中，温度50℃搅拌3小时，常温下再搅拌2小时，放置过夜，过滤，沉淀低温干燥，得包合物15g。

(2)将上述药渣用5倍量的水再提取一次，合并两次提取液，过滤，滤液70℃减压浓缩至相对密度为1.25，加乙醇使含醇量为80％，静置24小时，过滤，滤液减压回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，得到水提物85g。

(3)取上述包合物和提取物，加乳糖196g，混合，制颗粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁4g，压成1000片，包装即得本发明复方木豆叶片剂。

实施例2

(1)取木豆叶600g、肿节风400g，粉碎，加入6倍量的水浸泡1小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油2小时，收集挥发油，水提液和药渣备用；挥发油用乙醇溶解后，加入挥发油10倍量的β-CD制成的饱和溶液中，温度50℃搅拌3小时，常温下再搅拌5小时，放置过夜，过滤，沉淀低温干燥，得包合物30g。

(2)将上述药渣用10倍量的水再提取一次，合并两次提取液，过滤，滤液70℃减压浓缩至相对密度为1.00，加乙醇使含醇量为60％，静置24小时，过滤，滤液减压回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，得到水提物125g。

(3)取上述包合物和提取物，加淀粉145g，制颗粒，干燥，整粒，装胶囊1000粒，包装即得本发明复方木豆叶胶囊剂。

实施例3

(1)取木豆叶700g、肿节风300g，粉碎，加入8倍量的水浸泡1.5小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油3小时，收集挥发油，水提液和药渣备用；挥发油用乙醇溶解后，加入挥发油15倍量的β-CD制成的饱和溶液中，温度50℃搅拌3小时，常温下再搅拌4小时，放置过夜，过滤，沉淀低温干燥，得包合物25g。

(2)将上述药渣用8倍量的水再提取一次，合并两次提取液，过滤，滤液70℃减压浓缩至相对密度为1.10，加乙醇使含醇量为70％，静置24小时，过滤，滤液减压回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，得到水提物103g。

(3)取上述包合物和提取物，加糊精372g，制颗粒，干燥，整粒，包装即得本发明复方木豆叶颗粒剂。

实施例4

(1)取木豆叶750g、肿节风250g，粉碎，加入10倍量的水浸泡1小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油3小时，收集挥发油，水提液和药渣备用；挥发油用乙醇溶解后，加入挥发油12倍量的β-CD制成的饱和溶液中，温度50℃搅拌3小时，常温下再搅拌3小时，放置过夜，过滤，沉淀低温干燥，得包合物20g。

(2)将上述药渣用7倍量的水再提取一次，合并两次提取液，过滤，滤液70℃减压浓缩至相对密度为1.20，加乙醇使含醇量为75％，静置24小时，过滤，滤液减压回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，得到水提物92g。

(3)取上述包合物和提取物，加水加热溶解，滤过，滤液加甜菊素25g，山梨酸钾10g，加水至5000ml，灌装、包装即得本发明复方木豆叶口服液。

实施例5

(1)取木豆叶650g、肿节风350g，粉碎，加入9倍量的水浸泡2小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油4小时，收集挥发油，水提液和药渣备用；挥发油用乙醇溶解后，加入挥发油18倍量的HP-β-CD制成的饱和溶液中，温度50℃搅拌3小时，常温下再搅拌4小时，放置过夜，过滤，低温干燥，得包合物28g。

(2)将上述药渣用6倍量的水再提取一次，合并两次提取液，过滤，滤液70℃减压浓缩至相对密度为1.15，加乙醇使含醇量为65％，静置24小时，过滤，滤液减压回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，得到水提物158g。

(3)取上述包合物和提取物，加淀粉182g，制颗粒，干燥，整粒，装胶囊1000粒，包装即得本发明复方木豆叶胶囊剂。

Claims (5)

1、一种复方木豆叶中药制剂，其特征在于，它是由木豆叶、肿节风的挥发油包合物15-30重量份，水提物85-125重量份和药用辅料制备而成的；其特征还在于，原料药重量百分比组成为：木豆叶60％-80％、肿节风20％-40％。

2、权利要求1所述的中药制剂，其特征在于，它是口服制剂，包括颗粒剂、口服液、片剂和胶囊剂。

3、权利要求1所述的中药制剂，其特征在于，其原料药重量百分比组成为：木豆叶70％-80％、肿节风20％-30％。

4、权利要求1所述的中药制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)取木豆叶、肿节风药材，粉碎，加入6-12倍量的水浸泡1-2小时，水蒸气蒸馏法提取挥发油2-4小时，收集挥发油，水提液和药渣备用；挥发油用乙醇溶解后，加入挥发油10-20倍量的β-CD制成的饱和溶液中，温度50℃搅拌3小时，常温下再搅拌2-5小时，放置过夜，过滤，沉淀低温干燥，得包合物；

(2)将上述药渣用5-10倍量的水再提取一次，合并两次提取液，过滤，滤液70℃减压浓缩至相对密度为1.00-1.25，加乙醇使含醇量为60％-80％，静置24小时，过滤，滤液减压回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，得到水提物；

(3)将上述包合物和水提物混合，加入相应的辅料制成相应的剂型。

5、权利要求1所述的中药制剂用于治疗股骨头缺血性坏死疾病。