CN1739656A - 一种治疗妇科疾病的药物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗妇科疾病的药物的制备方法，特别是一种中药的制备方法。该方法相对于已有工艺，主要是通过醇提、水提、喷雾干燥等步骤，尽可能地减小装量差异，减少患者的服药量。生产实践证明，该方法可行性强，利于推广。

Description

一种治疗妇科疾病的药物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物的制备方法，尤其是一种治疗妇科疾病的中药的制备方法，属中药领域。

背景技术

《中华人民共和国卫生部药品标准》(中药成方制剂)第18册收载的中成药品种——妇科千金片，具有清热除湿、补益气血的功效，用于治疗带下、湿热下注，气血不足症之盆腔炎、子宫内膜炎、宫颈炎等妇科疾病，已广泛应用于临床，有着较为理想的效果。但还存在如下不足：

1、药物含量不精确，波动较大；

2、药物精制程度低，造成服用量大，需要每天服用18片。

经查阅文献，在CN1251763A中，清楚地给出该药物处方及各味药材的重量比为：当归、党参、穿心莲和单面针各占9％，金樱根、鸡血藤、十大功劳和千斤拔各占16％。同时，也公开了该片剂的制备工艺，是通过部分药材留粉、部分药材水提而实现的。从中可以看出，药材留粉和水提工艺因精制程度低，都会造成服用量较大；同时，药材留粉也会带来载药量波动大的后果。因此，要解决这些问题，就必须设计一种新的工艺过程，对原处方进行精制，并制成相应的剂型。在CN1158087C、CN1298731A及CN1298730A的文件中均公开了同处方胶囊剂的制备工艺，但这些文献所公开的技术方案均存在一定的缺陷，如CN1298730A中使用了提取效率较低的渗漉工艺；CN1158087C、CN1298731A中则出现了重复提取的工艺过程，增加了耗能。另外，以上文献工艺也均未公开具体的工艺参数，如想取得令人满意的提取效果，仍需做进一步的实验研究。

发明内容

结合已有的研究结果，本发明所要解决的技术问题是设计一套新的工艺过程，选用更适宜的溶剂及提取方式，将处方做进一步精制，以达到增大载药量、提高精制程度、方便患者服用的目的。

针对前述要解决的技术问题，明发人设计了如下技术方案：

(1).取鸡血藤、功劳木、穿心莲、单面针和当归，加6～10倍量的60％～80％乙醇，提取2～3次，每次1～2个小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，静置，滤过，备用；

(2).取金樱根、千斤拔和党参，加6～10倍量水煎煮2～3次，每次1～2个小时，合并煎液，滤过，浓缩；

(3).将(1)与(2)的提取浓缩液合并，继续浓缩至60℃时相对密度为1.10～1.20的清膏；

(4).将上述清膏干燥、制成细粉。

按上述工艺过程提取精制后，最终得膏率为6～8％；而同时的对比实验显示，按原工艺方法提取精制的得膏率已近20％。可见，本发明设计的工艺方法比原工艺方法具有一定的先进性，可以明显减小制成总量，从而也减小了服用量，方便了患者使用。经过发明人的进一步研究，制定出最优工艺方案：

(1).取鸡血藤、功劳木、穿心莲、单面针和当归，加8倍量的70％乙醇，提取3次，每次2个小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，静置，滤过，备用；

(2).取金樱根、千斤拔和党参，加8倍量水煎煮2次，每次2个小时，合并煎液，滤过，浓缩；

(3).将(1)与(2)的提取浓缩液合并，继续浓缩至60℃时相对密度为1.15～1.20的清膏；

(4).将上述清膏喷雾干燥成细粉。

经过中试验证，以上工艺过程实际可行，基本达到了发明人的最初目的。而应用这套工艺方法，与现代制剂技术相结合，就可以制成临床所需的各种剂型，如：在药粉中加入崩解剂、粘合剂及润滑剂等，压制成片；将药粉制粒后装成胶囊剂；在药粉中加入矫味剂，制粒，制成颗粒剂等。为了掩盖药物不良气味，提高药物稳定性和载药量的准确性，发明人优选制成软胶囊剂。

软胶囊剂稳定性是否良好，与混悬剂的种类及加入量密切相关，发明人经研究后选用了助悬剂与植物油的混合物作为混悬剂。这里的助悬剂可以是蜂蜡、卵磷脂、单硬脂酸铝、乙基纤维素等中的一种或几种的混合物，优选为蜂蜡，而植物油可以是大豆油、花生油、菜籽油、葵花籽油、棉籽油、油菜油及其他可食用植物油中的一种或几种的混合物，鉴于大豆油的价格低廉、产量大、品质稳定，故定为最佳选择。

按照一般规律，混悬剂的量越大，混悬液的稳定性就越好，然而在实际生产中，混悬剂的量太大，又会造成成本的增加，给生产过程也带来麻烦，因此必须在能达到稳定效果的基础上尽量减小混悬剂用量，发明人经过实验摸索，确定了药粉与大豆油、蜂蜡的最佳重量比为1∶1.4∶0.1，这样既能完全满足稳定性的要求，又节约了混悬剂的用量。

完成上述发明内容后，所得到的产品相对原有技术的产品，更加精制，单位制剂载药量增加，且含药量准确，无不良气味，患者服用方便，基本克服了原有技术产品的各种弊端，达到了本发明的目的。需要强调的是，这种工艺上的进步并不是以制成药品疗效的降低为代价的，下面通过动物药效学对比实验来说明按本发明技术方案制得产品的疗效并未受影响。实验中所用药品“妇科千金软胶囊”是按本发明最佳工艺制得的，妇科千金片是株洲千金药业股份有限公司生产的。

实验目的：观察药品对苯酚胶浆剂造成大鼠慢性盆腔炎的治疗作用观察：

实验方法

1.分组与给药实验用大鼠60只，随机分为6组，每组10只，即正常对照组，模型对照组，妇科千金片治疗组(按生药材量折算，相当于人用剂量的20倍，下同)，妇科千金软胶囊治疗组，分为小剂量组、中剂量组、大剂量组，分别相当于人用剂量的5倍，10倍和20倍。首次造模后第3天开始连续给药，共观察12天。

2.模型制作：除正常组外，其余动物用25％苯酚胶浆制作阴道及宫颈炎症模型，用锥形静脉切开针，进入阴道深部注入苯酚胶浆，每只0.3ml，每3天1次，共3次。

观察指标

(1)血液流变学检测指标：全血黏度、血浆黏度和红细胞压积。

(2)病理组织学检查于给药后12天处死大鼠。取子宫、膀胱、卵巢、阴道，用10％中性福尔马林溶液固定，梯度乙醇脱水，石蜡包埋，切割制备2-3mm的组织薄片，HE染色，中性树胶封片，光学显微镜下观察组织病理变化。

(3)统计学方法：所有计量资料以均数±标准差(X±SD)表示，组间差异比较采用独立样本t检验，由统计软件SPSS11.0完成。

实验结果

(一)对苯酚胶浆剂造成慢性盆腔炎大鼠血液流变学指标的影响：我们观察了给药12天后大鼠血液流变学指标，结果见表一。由表一可见，在给药12天后，阳性药治疗组及妇科千金软胶囊大、中剂量组的全血黏度明显低于模型组，具有显著的统计学意义(P＜0.05)，而妇科千金软胶囊小剂量组对全血黏度的影响则不具有统计学意义。

(二)病理组织学结果：

1.肉眼观察

正常对照组：子宫颜色，硬度正常，子宫颈末见肿胀、充血，卵巢未见异常。

模型对照组：部分子宫颜色暗红，子宫颈明显肿胀、充血，个别动物腹腔轻度粘连，卵巢未见明显异常。

所有给药各组(阳性药、妇科千金软胶囊大、中、小剂量)子宫颈肿胀、充血有不同程度减轻；卵巢均未见明显异常。

2.镜下观察结果

正常对照组：子宫内膜未见明显增厚，内膜表面上皮正常或有轻度增生，腺体未见病变，未见明显淋巴细胞浸润，卵巢未见明显病变。

模型对照组：子宫内膜明显增生、增厚，内膜表面上皮增生，核分裂相较多见，上皮细胞间，时见凋亡小体并可见较多核碎片。间质内可见中至重度炎细胞浸润，上皮下有散在或灶状淋巴细胞、中性粒细胞浸润。有时见炎细胞浸润于内膜腺体周围或腺腔内。双侧卵巢未见有明显病变。

阳性药对照组：子宫内膜腺上皮可见轻度增生及炎症细胞浸润。个别动物子宫内膜可见炎症，但较模型对照组明显减轻。卵巢未见明显病变。

妇科千金软胶囊大剂量组子宫内膜轻度增厚，个别宫腔扩张，部分子宫内膜表面上皮增生、增厚。上皮下有轻度炎症细胞浸润、个别动物增生上皮细胞可见核碎片，内膜间质有轻度到中度嗜酸性白细胞浸润。双侧卵巢未见明显病变。

妇科千金软胶囊中剂量组子宫内膜轻度增厚，子宫内膜表面上皮有不同程度增生、增生上皮间偶见核碎片。上皮下仅有轻度炎症细胞浸润，卵巢未见明显病变。

妇科千金软胶囊小剂量组子宫内膜增生、增厚，部分宫腔扩张，上皮细胞有不同程度增生，上皮下有轻度淋巴细胞浸润，个别可见灶状浸润，卵巢未见明显病变。

结论：妇科千金软胶囊中、大剂量组对慢性盆腔性的治疗效果与妇科千金片相当。

具体实施方式：

以下通过具体的实施例进一步说明本发明的工艺过程：

实施例一：

    处方：千斤拔16kg    金樱根16kg    党参9kg

          鸡血藤16kg    单面针9kg     穿心莲9kg

          功劳木16kg    当归9kg

制法：以上八味，取鸡血藤，功劳木，穿心莲，单面针和当归，加6倍量的60％乙醇，提取二次，每次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，静置，滤过，备用。其余金樱根、千斤拔和党参三味，加6倍量的水煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，与前述乙醇提取液合并，混匀，继续浓缩至相对密度为1.10~1.15(60℃)的清膏，减压干燥，粉碎成细粉，加入适量淀粉，制成胶囊。

实施例二：

    处方：千斤拔16kg    金樱根16kg    党参9kg

          鸡血藤16kg    单面针9kg     穿心莲9kg

          功劳木16kg    当归9kg

制法：以上八味，取鸡血藤，功劳木，穿心莲，单面针和当归，加10倍量的80％乙醇，提取三次，每次2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，静置，滤过，备用。其余金樱根、千斤拔和党参三味，加10倍量的水煎煮三次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，与前述乙醇提取液合并，混匀，继续浓缩至相对密度为1.15~1.20(60℃)的清膏，喷雾干燥成细粉，加入羧甲淀粉钠120g，微晶纤维素300g，以乙醇制粒，再加淀粉适量，混匀，压制成片。

实施例三：

    处方：千斤拔16kg    金樱根16kg    党参9kg

          鸡血藤16kg    单面针9kg     穿心莲9kg

          功劳木16kg    当归9kg

制法：以上八味，取鸡血藤，功劳木，穿心莲，单面针和当归，加8倍量的70％乙醇，提取三次，每次2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，静置，滤过，备用。其余金樱根、千斤拔和党参三味，加8倍量的水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，与前述乙醇提取液合并，混匀，继续浓缩至相对密度为1.15~1.20(60℃)的清膏，喷雾干燥成细粉，加入1.4倍大豆油和0.1倍蜂蜡，混悬均匀，压制成软胶囊。

实施例四：

处方：千斤拔16kg    金樱根16kg    党参9kg

      鸡血藤16kg    单面针9kg     穿心莲9kg

      功劳木16kg    当归9kg

制法：以上八味，取鸡血藤，功劳木，穿心莲，单面针和当归，加8倍量的75％乙醇，提取三次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，静置，滤过，备用。其余金樱根、千斤拔和党参三味，加8倍量的水煎煮二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩，与前述乙醇提取液合并，混匀，继续浓缩至相对密度为1.10~1.15(60℃)的清膏，喷雾干燥成细粉，加入1.6倍棉籽油和0.08倍的蜂蜡，压制成软胶囊。

表一药物对苯酚胶浆剂造成慢性盆腔炎大鼠血液流变学指标的影响(X±SD)

注：与模型对照组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01，^***P＜0.001.

Claims (7)

1.一种治疗妇科疾病的药物的制备方法，该药物的处方是由分别占处方药材总重量9％的当归、党参、穿心莲、单面针和分别占处方药材总重量16％的金樱根、鸡血藤、十大功劳、千斤拔组成，其特征在于该制备方法包含如下工艺步骤：

a.取鸡血藤、功劳木、穿心莲、单面针和当归，加6～10倍量的60％～80％乙醇，提取2～3次，每次1～2个小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，静置，滤过，备用；

b.取金樱根、千斤拔和党参，加6～10倍量水煎煮2～3次，每次1～2个小时，合并煎液，滤过，浓缩；

c.将a与b的提取浓缩液合并，继续浓缩至60℃时相对密度为1.10～1.20的清膏；

d.将上述清膏干燥、制成细粉。

2.如权利要求1所述药物的制备方法，其特征在于该制备方法包含如下工艺步骤：

a.取鸡血藤、功劳木、穿心莲、单面针和当归，加8倍量的70％乙醇，提取3次，每次2个小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，静置，滤过，备用；

b.取金樱根、千斤拔和党参，加8倍量水煎煮2次，每次2个小时，合并煎液，滤过，浓缩；

c.将a与b的提取浓缩液合并，继续浓缩至60℃时相对密度为1.15～1.20的清膏；

d.将上述清膏喷雾干燥成细粉。

3.如权利要求2所述药物的制备方法，其特征在于将步骤d所得的细粉加入适宜的辅料制成临床所需剂型。

4.如权利要求3所述药物的制备方法，其特征在于在步骤d所得药粉中加入其1.2～1.6倍重量的植物油和0.08～0.12倍重量的助悬剂，使混悬均匀，制成软胶囊。

5.如权利要求4所述药物的制备方法，其特征在于步骤d中的植物油是指大豆油、花生油、菜籽油、葵花籽油、棉籽油、油菜油及其他可食用植物油中的一种或几种的混合物。

6.如权利要求4所述药物的制备方法，其特征在于步骤d中所用助悬剂可以是蜂蜡、卵磷脂、单硬脂酸铝、乙基纤维素等中的一种或几种的混合物。

7.如权利要求5或6所述药物的制备方法，其特征在于步骤d中药粉、大豆油和蜂蜡三者的重量比为1∶1.4∶0.1。