CN1205989C - 用于治疗股骨头缺血性坏死的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于治疗股骨头缺血性坏死的药物组合物及其制备方法。由下述原料组成：丹参、当归、补骨脂、水蛭、土元、黄芪、透骨草、自然铜、杜仲、三七、肉桂。对丹参、当归、补骨脂、水蛭、土元进行乙醇提取；对黄芪、透骨草、自然铜、杜仲进行水提取；再与已粉碎过的三七、肉桂混合、喷雾干燥装入胶囊制成成药。用于治疗股骨头缺血性坏死效果显著，总有效率88%；能明显改善本病的髋痛、跛行、功能障碍等主要症状体征，而且影像学表现也有改善；制备工艺先进，药物胶囊剂量小服用方便，无化学甜味剂，适用于任何患者，且未发现任何毒副作用。

Description

用于治疗股骨头缺血性坏死的药物组合物及其制备方法

(一)技术领域

本发明公开了一种用于治疗股骨头缺血性坏死的药物，及其制备方法。

(二)背景技术

股骨头缺血性坏死(简称LNFH)是骨伤科之疑难病、多发病。以髋关节固定性疼痛、关节活动受限、跛行及下肢肌肉萎缩等为主要表现。近年来由于激素的滥用，颈骨折发生率上升，本病的发生率也呈上升趋势。其病因的西医学观点由下述概括。1.创伤：即股骨颈囊内骨折、髋关节脱位、医源性损伤、股骨头挤压伤几种情况；2.栓塞：即镰状细胞贫血、脂肪栓塞、减压病几种情况；3.骨髓病变：即Gaucher病、脂肪髓异位、间隔综合征、中毒几种情况；4.特发性；5.骨质缺失：即创伤、酒精中毒、肾上腺皮质激素、高铁性骨质疏松、骨质疏松症几种情况。西医根据病情一般采取如下所述的治疗方法：非手术治疗即电刺激法、高压氧治疗等，其方法虽然可减轻一些疼痛及对行走方面有一定疗效，但长期效果难以估计。国外一般倾向于手术治疗，公认效果较佳的手术大致有以下几种：全关节置换术，人工股骨头置换术，金属杯形成术，髋关节融合术，坚质骨植术，截骨术。采用西医治疗方法，其手术虽有一定的疗效，但对患者来说，痛苦大，费用高，有些病人由于害怕手术而耽误最佳的治疗期限，造成终生残疾。

祖国医学认为本病发生的原因是先天禀赋不足，创伤劳损与外入侵。先天不足为本病发生的内因，先天不足则人体必虚，卫外不固，极易受各种外因的作用而发病。后者则是外因，如创伤使血行失度或损及内脏，内脏受损进而导致气血运行不畅；创伤还可以直接引起股骨头供血不足致使本病的发生。本病属中国传统医学“骨蚀”症的范畴，一般分为1.瘀阻型，多为外伤所致；2.寒湿型，多为感受寒湿之邪所致；3.内损型，多为热邪所致；4.劳损型，多为慢性劳损所致；5.肝肾亏虚型，病久致肝肾亏虚。病症分类不同治疗亦不完全一致，由于本病病程较长，疗效相对较差，所以各地出现不少治疗本病的单验方。如长春李山鹰的“活血补髓汤”、“活血健骨汤”；山西阎贵旺的“活络化骨丸”；河南张建福的“骨愈散”；上海诸幅度的“理气化瘀长骨汤”、“清湿化瘀长骨汤”、“温经化瘀长骨汤”、“养元补肾复骨汤”、“滋阴补肾复骨汤”；湖北宋峰的“阳和汤加味”；江苏高峰的“麻黄附子细辛汤”；吉林赵克文的“阳和汤加减”等。所用单方多为汤剂，患者服用不便，故疗程难以有效维持因而不能达到治疗效果。

(三)发明内容

本发明的目的之一是提供由多种植物中草药或中草药提取物配制的用于治疗股骨头缺血性坏死的药物组合物。

本发明的目的之二是提供制备上述药物组合物的制备方法。

本发明的解决方案是在中医理论指导下，根据股骨头缺血性坏死的病理机制和临床表现，在祖传密方的基础上进行筛选，选出有对骨病治疗有特殊疗效的药物，制定出补肾壮骨、活血化瘀、通经活络、益气养阴的治疗原则，使之能达到立竿见影、药半功倍的良效。又由于对传统的原生药制作工艺进行了优化，通过正交实验，将主要药物的有效成份进行提取，一改过去中药的粗、多、煎制麻烦，服用难的缺陷。对早、中期患者有良好的疗效。

根据本发明的目的，其药物组合物由下述原料组成：丹参、当归、补骨脂、水蛭、土元、黄芪、透骨草、自然铜、杜仲、三七、肉桂；其具体配比相当于原生药(重量以份计)：

丹  参20～30      当  归20～30      土  元8.5～10.5

补骨脂10～14      水  蛭10～14      黄  芪20～28

透骨草10～14      自然铜20～28      杜  仲10～20

三  七6～10       肉  桂10～20

将各种植物中草药进行粉碎，过60目筛即可。其剂型可为粉剂、片剂、丸剂。

其药物组合物或由下述原料组成：

丹参提取物、当归提取药、补骨脂提取物、水蛭提取物、土元提取物、黄芪提取物、透骨草提取物、自然铜提取物、杜仲提取物、三七、肉桂。

上述药物组合物制备的另一种方法为：

1.取三七、肉桂粉碎，过60目筛，备用；

2.取丹参，用6-8倍量乙醇回流提取1-3小时，过滤，滤液回收乙醇并减压浓缩至相对密度为1.30(55℃-60℃)备用；

3.取2项下的丹参药渣，加入当归、补骨脂、土元、水蛭，用6～8倍50％乙醇回流提取1-3小时，过滤，滤液回收乙醇并减压浓缩至相密度为1.30(55℃-60℃)备用；

4.取3项下药渣，加入剩余药材加水煎煮3次，每次2-4小时，煎煮液过滤，滤液浓缩至相对密度为1.40(55℃-60℃)，备用；

5.将2、3、4项下备用的浓缩液混合，制成浸膏，相对密度为1.30(55℃-60℃)备用；

6.将1项下的细粉与5项下的浸膏拌匀，喷雾干燥，装入胶囊即可。

上述组合药物中丹参为君药，其中含有脂溶性和水溶性两大类成分，均有活血化瘀的作用，故采用药典中复方丹参片的提取方法，能将丹参中主要有效成分提取完全。当归中含有蒿本内酯、正丁烯呋内酯等挥发性成分和阿魏酸等水溶性成分；补骨脂中含有香豆素类成分和黄酮、单萜酚等成分，故可用50％的乙醇提取；土元、水蛭属动物药，有人认为水蛭药材即干燥虫体中已不含水蛭素，但据报道其醇提液的活血效果好于水提液，土元中含有尿囊素等成分，其中尿囊素具有促进皮肤溃疡面和伤口愈合、生肌的作用，该成分能溶于低浓度的乙醇中；黄芪含有多糖、皂苷等化合物，杜仲含有桃叶珊瑚苷、松酯醇二-β-D-葡萄糖苷等化合物，透骨草、自然铜传统用水煎煮，故以上四药均用水煎煮。三七中含有约9％的皂苷，肉桂含有挥发油，二者均为贵重药，打粉加入，即保证成分不损失，可作辅料。

本发明药物组合物临床使用结果表明，有下述优点：

1.用于治疗股骨头缺血性坏死效果显著，总有效率88％；

2.服用本药不仅能明显改善本病的髋痛、跛行、功能障碍等主要症状体征，而且影像学表现也有改善；

3.通过先进的工艺制备出的药物胶囊剂量小，服用方便；

4.无化学甜味剂，适用于任何串者，且未发现任何毒副作用。

为表明本发明药物对缺血性股骨头坏死的治疗效果，本发明经150例系统临床观察，并选择病史、年龄、性别及原治疗方法相当的缺血性股骨头坏死病患者150为对照组进行了观察。依据国家中医药管理局95年1月1日起实施的《中医病证诊断疗养标准》，作为临床病例诊断标准。其中试验组150例，服用本发明的药物组合物，对照组150例，服用健骨生丸。均每次服5粒，每天3次，3个月为1疗程，显效病例6个月后随访一次。在同等条件下进行治疗观察，分别记录两组患者髋痛、跛行、关节功能、影像学等4项指标治疗前后积分变化。

从表1可以看出，治疗前两组髋痛各分比较t＝0.89，P＞0.05，两组病情无显著性差异，均衡可以，治疗后比较t＝11.07，P＜0.05，统计学上有显著差异，说明试验组改善髋痛症状比较明显，优于对照组。另试验组治疗前后比较t＝21.17，P＞0.01，有极显著性差异。

从表2可以看出，治疗前两组情况比较t＝1.32，P＞0.05，两组跛行无显著性差异，具有可比性，治疗后两组间比较t＝10.19，P＜0.01，有极显著性差异。说明试验组具有明显改跛行作用，优于对照组；另试验组治疗前后比较t＝22.07，P＜0.05，也有显著性差异，说明治疗后试验组病人跛行有明显改善。

从表3可以看出，治疗前两组情况比较t＝1.72，P＞0.05，两组功能无显著性差异，具有可比性，治疗后两组间比较t＝7.42，P＜0.01，有极显著性差异。说明试验组具有明显改跛行作用，优于对照组；另试验组治疗前后比较t＝14.73，P＜0.05，也有显著性差异，说明治疗前后试验组病人髋关节功能有明显改善。

从表4可以看出，治疗前两组X线情况比较t＝0.98，P＞0.05，两组情况无显著性差异，具有可比性，治疗后两组间比较t＝3.82，P＜0.05，有显著性差异。说明试验组X线表现明显优于对照组，提示本发明的药物具有促进新骨生长作用；另试验组治疗前后比较t＝11.21，P＜0.05，也有显著性差异，说明治疗胆后X线表现改善明显。

从表5可以看出，试验组CT表现改善明显，经RIDIT分析：u＝5.21，P＜0.01，说明试验组在促进骨质修复，改变CT表现方面优于对照组。

表1 两组间髋痛改善情况

                          治疗前                      治疗后

组别    n                                                              

               X±tS       t        P        X±S        t       P

试验组  150    2.71±0.52  0.89     ＞0.05   1.52±0.39  11.07   ＜0.05

对照组  150    2.64±0.48                    2.74±0.79

表2 两组间跛行改善情况

                          治疗前                      治疗后

组别    n                                                              

               X±tS       t        P        X±S        t       P

试验组  150    3.31±0.74  1.32     ＞0.05   1.52±0.68  10.19   ＜0.01

对照组  150    3.42±0.79                    2.31±0.98

表3 两组髋关节功能改善情况

                        治疗前                        治疗后

组别    n                                                              

               X±tS       t        P        X±S         t      P

试验组  150    2.98±1.06  1.72     ＞0.05   1.23±0.27   7.42   ＜0.05

对照组  150    2.69±0.92                    2.16±0.48

表4 两组间X线改善情况

                        治疗前                        治疗后

组别    n                                                              

               X±tS       t        P        X±S         t      P

试验组  150    7.89±2.34  0.98     ＞0.05   2.11±0.91   3.82   ＜0.05

对照组  150    7.49±2.58                    5.98±2.31

表5 80例组间CT改变情况分析

组别     n    明显改善    有所改善    无改善       R

试验组  40       19          15         6        0.7921

对照组  40       4           14         32       0.3822

统计方法与结果。计量资料用t检验，计数及等级资料用x²检验。按上述标准评定，结果显示观察组疗效优于对照组，统计学处理x²＝59.74，P＜0.05有显著性差异。见表6。

表6 两组治疗效果评定结果比较

组别      例数      显效    好转    未愈      有效率％

观察组    150       85      47      18        88.0％

对照组    150       61      52      37        75.3％

用配对t检验对观察组58例气滞血瘀型患者量化指标治疗前后积分值进行比较，结果见表7。

用配对t检验对观察组92例肝肾不足型患者量化指标治疗前后积分值进行比较，结果见表8。结果显示，两型量化指标治疗前后积分均值均有显著改善。P＜3.71±0.510.01或P＜0.05，说明本发明的药物组合物能明显改善本病主要症状体征。结果见表8。

表7 58例气滞血瘀型患者治疗前后积分变化

量化指标    治疗前       治疗后       d           t          I

髋  痛      3.71±0.51   0.47±0.72   3.37±0.37  18.40    ＜0.01

跛  行      3.22±0.74   0.52±0.84   1.37±0.71  19.71    ＜0.01

关节功能    1.77±0.51   0.31±0.52   1.82±1.01  16.94    ＜0.01

影像学检查  1.89±0.64   1.85±0.55   0.17±0.38  4.43     ＜0.01

表8 92例肝肾不足型患者治疗前后积分变化

量化指标    治疗前       治疗后       d            t       I

髋  痛      4.84±0.96   1.08±0.81   3.71±0.94   17.54   ＜0.01

跛  行      3.84±0.61   3.08±0.80   3.08±0.80   13.93   ＜0.01

关节功能    4.22±0.92   3.06±0.98   3.06±0.98   12.75   ＜0.01

影像学检查  3.04±0.47   0.34±0.84   0.3417±0.84 3.41    ＜0.05

综上所述结果显示，(1)试验组总有效率88.0％，显效率56.7％；对照组总有效率75.3％，显效率40.7％，两组疗效显著差异性(P＜0.05)，试验组疗效优于对照组疗效，说明本发明的药物组合物对治疗LNFH疗效较好。(2)对两组患者髋痛、跛行、关节功能、影像学等4项指标治疗前后积分比较显示：P＜0.01或0.05，说明本发明的药物在改善量化指标方面优于对照组。(3)对试验组治疗前后主要量化指标积分比较显示：P＜0.01或0.05，说明本药物有明显改善INFH患者主要症状作用。(4)对两组间及试验组治疗前后影像学改善情况比较显示：试验组治疗后影像学发问明显，提示本药物组合物具有促进死骨吸收和新骨生长的作用。(5)不同证型患者主要症状体征治疗前后积分变化及疗效结果比较显示：本发明的药物组合物对气滞血瘀型和肝肾不足型均有效，前者优于后者。(6)对试验组显(有)效病例随访结果显示：病人停药半年后，病情稳定或更好的占95.5％，只有4.5％的病人略有加重，说明本发明的药物组合物治疗INFH复发率低。(7)两组病例中均有少数病人服药出现不同程度的胃肠道反应，经改用饭后服用或对证处理后消失，未发现严重不良反应，说明服用本发明的药物组合物安全性好。

(五)具体实施方式

制备1000粒本发明的药物胶囊，所需原生药丹参240g、当归240g、土元96g、补骨脂120g、水蛭120g、黄芪240g、透骨草120g、自然铜240g、杜仲160g、三七80g、肉桂144g。

1.取三七、肉桂粉碎，过60目筛，备用；

2.取丹参，用8倍量乙醇回流提取2小时，过滤，滤液回收乙醇并减压浓缩至相对密度为1.30(55℃-60℃)备用；

3.取2项下的丹参药渣，加入当归、补骨脂、土元、水蛭，用8倍50％乙醇回流提取3小时，过滤，滤液回收乙醇并减压浓缩至相密度为1.30(55℃-60℃)备用；

4.取3项下药渣，加入剩余药材加水煎煮3次，每次2小时，第一次加水8倍量，第2、3次加水分别为6倍量，煎煮液过滤，滤液浓缩至相对密度为1.40(55℃-60℃)，备用；

5.将2、3、4项下备用的浓缩液混合，制成浸膏，相对密度为1.30(55℃-60℃)备用；

6.将1项下的细粉与5项下的浸膏拌匀，喷雾干燥，装入0号胶囊即得。

Claims (2)

1.用于治疗股骨头缺血性坏死的药物组合物，其特征在于由下述重量配比的原料制成：

丹参20～30    当归20～30    土  元8.5～10.5  补骨脂10～14

水蛭10～14    黄芪20～28    透骨草10～14     自然铜20～28

杜仲10～20    三七6～10     肉  桂10～20。

2.根据权利要求1所述的用于治疗股骨头缺血性坏死的药物组合物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：

A.取三七、肉桂粉碎，过60目筛，备用；

B.取丹参，用6-8倍量乙醇回流提取1-3小时，过滤，滤液回收乙醇并减压浓缩至55℃-60℃下相对密度为1.3备用；

C.取B项下的丹参药渣，加入当归、补骨脂、土元、水蛭，用6～8倍50％乙醇回流提取1-3小时，过滤，滤液回收乙醇并减压浓缩至55℃-60℃下相密度为1.30备用；

D.取C项下药渣，加入剩余药材加水煎煮3次，每次2-4小时，煎煮液过滤，滤液浓缩至55℃-60℃下相对密度为1.4备用；

E.将B、C、D项下备用的浓缩液混合，55℃-60℃下相对密度为1.35～1.40，制成浸膏；

F.将A项下的细粉与E项下的浸膏拌匀，喷雾干燥，装入胶囊即可。