CN1674841A - 眼科给药体系 - Google Patents

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Abstract

一种药物传递系统，含有，在其中分散有粒径小于约50nm的纳米颗粒的接触镜片，以及，纳米形式包封在材料中的眼科药物，而当接触镜片置于眼睛上时，眼科药物能够从所述材料中扩散到并穿过所述接触镜片而到达镜片后泪液膜。

Description

眼科给药体系
发明背景
发明领域：
本发明涉及用于向眼部给予眼科药物的方法和体系。
现有技术：
能否在较长的时间内提供并维持药物在角膜前泪液膜中足够的浓度，是困扰用于提供眼科给药的方法和系统的主要问题之一。当药物以滴眼液的形式施用时，大部分药物几乎不能穿过角膜。滴入的药物被泪液冲刷，穿过结膜被吸收，并产生短暂的作用。很多药物在滴入眼睛后，造成它们眼部生物利用度较差的另外的角膜前因素是眼泪更替以及药物与泪液蛋白相结合。除了上述因素之外，早期的角膜摄取率很高，然而却很快降低。这样会导致短暂的药物过量和相关副作用，并且随后在给予下一个剂量之前产生较长时间的亚-治疗水平。所有上述因素表明，人们需要一种象滴剂一样方便并且可用作控释载体的眼科给药体系[Nagarsenker，M.S.，Londhe，V.Y.，Nadkarni，G.D.，“Preparation and evaluationof liposomal formulations of tropicauaidefor ocular delivery”，Int.J.of Pharm.，1990，190：63-71]。
占所有眼科制剂90％的通过滴眼液而使用的局部给药体系是非常不足以发挥作用的，并且在某些情况下会导致严重的副作用[Bourlais，C.L.，Acar，L.，Zia H.，Sado，P.A.，Needham，T.，Leverge，R.，“ophthalmic drug delivery systems”，Progress in retinal and eyeresearch，1998，17，1：33-58]。以滴眼剂形式使用的药物只有约5％能穿透角膜并到达眼部组织，剩余的则由于眼泪的冲刷作用而损失[Lang，J.C.，“Ocular drug delivery conventional ocular formulations”.Adv.Drug Delivery，1995，16：39-43]。在冲刷的同时，药物与泪膜中的流体相混合，并且在膜内的保留时间约为短暂的2-5分钟。有约5％的药物被吸收，其余的从上端和下端小管流入泪囊。含药物的泪液从泪囊流到鼻泪管，药物就在此处被吸收进入血流。这种吸收导致药物的浪费，并且更重要的是，某些药物存在于血流中将导致不希望的副作用。例如，β-阻断剂诸如噻吗洛尔可用于治疗宽角型青光眼，但是对心脏有有害的作用[TIMPOTIC处方信息，由MERCK提供]。进而，以滴眼剂的形式施用眼科药物会导致药物传递到角膜的速率大幅度变化，从而限制了该治疗体系的治疗效能[Segal，M.，“Patches，pumpsand timed release”，FDA Consumer magazine，October 1991]。由此，人们需要一种可增加药物在眼睛中保留时间的新的眼科药物给药体系，由此可减少浪费并消除副作用。
过去，曾经有诸多努力以使用接触镜片用于眼科药物传递；然而，所有的这些努力都集中在将镜片浸泡在药物溶液之中以后置入眼睛中。在其中一项研究中，作者们的焦点集中在将镜片浸泡滴眼液中1小时后，将镜片置入眼睛中[Hehl，E.M.，Beck，R.，Luthard K.，GuthoffR.，“氨基糖苷类和氟喹诺酮类通过Acuvue接触镜片进入患者的含水体液的改进的渗透(Improved penetration of aminoglycosides andfluoroquinolones into the aqueous humour of patients by means ofAcuvue contact lens)”，European Journal of Clinical Pharmacology，1999，55(4)：317-323]。作者研究了5种不同的药物，得出的结论是，由于镜片基质中的最大药物浓度受平衡浓度的限制，因此，由镜片释放的药物的量相当低，或者与滴眼剂释放药物的数量级相同。在另一项研究中，研究人员开发了一种通过将两个分离的镜片材料接合到一起而得到的具有中空腔体的接触镜片[Nakada，K.，Sugiyama，A.，“Process for producing controlled drug-release contact lens andcontrolled drug-release contact lens thereby produced”；美国专利：6,027,745，May 29，1998]。化合物镜片需浸泡在药物溶液中。镜片吸收了药物溶液，并在置入眼睛中后缓慢的释放出药物溶液。这种化合物镜片与药物-浸泡镜片具有相同的缺陷，这是因为空腔中药物的浓度与滴眼液中的药物浓度相同，从而该镜片只能在有限的时间段内提供药物。进而，镜片材料的两片分离的镜片的存在会导致对更小的氧和二氧化碳的渗透性，从而会导致角膜组织内的水肿。下文中所列的其它的一些研究和专利也具有相同的缺陷，因为它们也是以将接触镜片或相似载体在药物-溶液中浸泡后置入眼睛中为基础的[Hillman，J.S.，“用毛果芸香碱浸泡的亲水性镜片护理急性青光眼”Brit.J.Ophthal.58(1974)p.674-679，Ramer，R.和Gasset，A.，“毛果芸香碱对眼部的渗透：”Ann.Ophthalmol.6，(1974)p.1325-1327，Montague，R.和Wakins，R.，“毛果芸香碱在软亲水性接触镜片中的分配”Brit.J.Ophthal.59，(1975)p.455-458，Hillman，J.，Masters，J.和Broad，A.“急性青光眼护理中亲水镜片对毛果芸香碱的递送”Trans.Ophthal.Soc.U.K.(1975)p.79-84，Giambattista，B.，Virno，M.，Pecori-Giraldi，Pellegrino，N.和Motolese，E.“用软接触镜片进行异丙肾上腺素治疗的可能性：无全身效应的眼内低压”Ann.Ophthalmol 8(1976)p.819-829，Marmion，V.J.and Yardakul，S.“用接触镜片施用毛果芸香碱”Trans.Ophthal.Soc.U.K.97，(1977)p.162-3，美国专利6,410,045，抗青光眼药物的药物递送系统，Schultz；Clyde Lewis，Mint；Janet M；美国专利4,484,922，眼部装置，Rosenwald；Peter L.，美国专利5,723,131，含可滤去吸附材料的接触镜片，Schultz；Clyde L.Nunez；Ivain M.；Silor；David L.；Neil；Michele L.].
诸多研究者通过在被囊类物质的存在下聚合含有水凝胶的单体而将蛋白、细胞和药物嵌在水凝胶基质之中[Elisseeff，J.，McIntosh，W.，Anseth，K.，Riley，S.，Ragan，P.，Langer，R.，“Photoencapsulationof chondrocytes in poly(ethylene oxide)-based semi-interpenetratingnetworks”，Journal of Biomedical Materials Research，2000，51(2)：164-171；Ward，J.H.，Peppas，N.A.，“在药物存在下由自由基UV聚合制备控释系统(Preparation of controlled release systems byfree-radical UV polymerizatiohs in the presence of a drug)”，Journalof Controlled Release，2001，71(2)：183-192；Scott，R.A.，Peppas，N.A.，“用于控制的溶质递送的高度交联的含PEG的共聚物(Highlycrosslinked，PEG-containing copolymers for sustained solutedelivery)”，Biomaterials，1999，20(15)：1371-1380；Podual，K.，Doyle F.J.，Peppas N.A.，“含有葡萄糖氧化酶的阳离子共聚物水凝胶的制备及其动力学应答(preparation and dynamic response of cationiccopolymer hydrogels cantaining glucose oxidase)”，Polymer，2000，41(11)：3975-3983；Colombo，P.，Bettini，R.，Peppas，N.A.，“Observationof swelling process and diffusion front position during swelling inhydroxypropyl methyl cellulose(HPMC)matrices containing a solubledrug”，Jonrnal of Controlled Release，1999，61(1，2)：83-91；Ende，M.T.A.，Peppas，N.A.，“Transport of ionizable drugs and proteins incrosslinked poly(acrylic acid)and poly(acrylic acid-co-2-hydroxyethylmethacrylate)hydrogels.2.Diffusion and release studies”，Journal ofControlled Release，1997，48(1)：47-56；美国专利4668506]。由于疏水性药物在油中的溶解度高得多，非常显著的高的药物负荷可以通过将药物包封在油填充的纳米颗粒和纳米囊中而实现，随后，将这些颗粒分散在水凝胶基质中。最近，Graziacascone等人[Graziacascone，M.，Zhu，Z.，Borselli，F.，Lazzeri，L.，“Poly(vinyl alcohol)hydrogelsas hydrophilic matrices for the release of lipophilic drugs loaded inPLGA nanoparticles”，Journal of Material.Science：Materials inMedicine，2002，13：29-32]发表了关于将亲脂性药物嵌入纳米颗粒内部之中，并将这些颗粒嵌入到水凝胶中的研究。他们使用了PVA水凝胶作为亲水性基质用于释放装载在PLGA颗粒中的亲脂性药物。它们将药物从水凝胶中释放出来的速度与从颗粒中释放出来的速度相比较，并发现了具有可比性的结果。然而，在文献记录中，没有任何研究注意到药物-负载的纳米颗粒掺入到水凝胶中用于眼科药物的传递。
发明概述
本发明的一项实施方案涉及一种药物传递系统，该系统包含在其中分散了粒径低于约50nm-100nm的纳米颗粒的接触镜片(限制尺寸根据颗粒的折光率而定)、一种以纳米包封在材料中的眼科药物，当接触镜片置于眼睛中时，药物可以从这种材料中扩散抵达至以及穿透接触镜片后抵达至后镜片泪液膜。
本发明的第二项实施方案是向有此需要的患者给予眼科药物的方法，该方法包括在患者的眼睛上放置上述药物传递系统。
本发明的第三和第四项实施方案涉及一种试剂盒以及使用该试剂盒用于储存药物和向眼睛给予眼科药物的用途，该试剂盒包括
a)含有至少上述药物传递系统的一种的第一组分，以及
b)含有至少一种用于储存第一成分的容器的第二组分，该储存容器另外含有基本上能防止眼科药物在储存期间扩散和迁移的材料。
本发明的第五个实施方案涉及制备权利要求1的药物传递系统的方法，包括：
c)提供纳米包封的眼科药物，以及
d)由掺入了纳米包封眼科药物的材料制备接触镜片，以使纳米包封的眼科药物基本上能在接触镜片中均匀的分散。
本发明的第六项和第七项实施方案涉及到制药物品，包括包装材料和上述眼科给药系统或上述包含在包装材料中的试剂盒，其中的包装材料含有指示可用于改善与眼睛病理性状况相关症状眼科给药系统和试剂盒的标识。
附图简述
图1是本发明新颗粒-负载镜片置入眼睛中的概要图。
图2-5是各种微乳状液的粒径分布。
图6是各种水凝胶的透光度的值。
图7-13是药物从各种水凝胶中释放速度的比较。
图14-21是各种药物-负载水凝胶的SEM图。
发明详述
本发明基于如下发现：接触镜片，优选软接触镜片可用作眼科药物传递的新载体以降低药物损耗、消除系统性副作用、并改善药物效能。本发明的关键在于将眼科药物制剂包封在纳米颗粒中、以及在接触镜片基质(图1)中分散这些药物-负载的纳米颗粒。如果纳米颗粒的粒径和负载足够的低，那么颗粒-负载的镜片是透明的。在此文中，本发明通过使用聚2-羟乙基甲基丙烯酸酯p-(HEMA)制得的软质水凝胶镜片来示例性说明。然而，本领域技术人员可以理解，可用于本发明作为载体使用的材料的范围仅仅受限于可用于制备接触镜片的材料的选择以及需要包封的特定眼科药物的性质。此处所使用的术语“光学透明的”意在指的是与用作接触镜片的p-HEMA或其它材料相当的透明度。p-HEMA水凝胶基质可以通过任何便捷的方法合成，例如，在交联剂(诸如二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA))的存在下的HEMA单体批量或溶液自由基聚合[Mandell，R.B.，“contact lens Practice：Hard and Flexible Lenses”，2nd ed.，Charles C.Thomas，Springfield，vol.3，1974]。
向聚合性介质中加入药物-负载颗粒可导致水凝胶基质中颗粒-分散的形成。如果将由这种材料制备得到的接触镜片置入眼睛中，药物能从颗粒中扩散出来，穿过镜片基质，进入到镜片后泪液膜(POLTF)，也即，连接在角膜和镜片之间的薄的泪液膜。在镜片的存在下，与滴眼剂局部应用的2-5分钟的保留时间相比，药物分子在镜片后泪液膜中可具有更长的保留时间[Bourlais，C.L.，Acar，L.，Zia H.，Sado，P.A.，Needham，T.，Leverge，R.，“眼科药物递送系统(ophthalmic drugdelivery systems)”，Progress in retinal and eye research，1998，17，1：33-58；Creech，J.L.，Chauhan，A.，Radke，C.J.，“(软接触镜片下的后部泪液膜中的扩散混合)Dispersive mixing in the posteriortear film under a soft contact lens”，I&EC Research，2001，40：3015-3026；McNamara，N.A.，Polse，K.A.，Brand，R.D.，Graham，A.D.，Chan，J.S.，，McKenney，C.D.，“Tear mixing under a soft contactlens：Effects of lens diameter”.Am.J.of Ophth.，1999，127(6)：659-65]。较长的保留时间可导致较高的药物从角膜回流，并减少药物流入到鼻泪管中，从而防止药物被吸收到血管中。此外，由于药物分子通过颗粒和镜片基质缓慢的扩散，药物-负载的接触镜片在较长的时间内可以提供连续的药物释放。
优选的将眼科药物纳米包封在水包油(O/W)微乳状液中。微乳状液是纳米-尺寸的液滴分散在水中并通过表面活性剂稳定的热力学稳定的各向同性分散体。由于具有能将药物溶解在油相中的能力，水包油(O/W)微乳状液是包封疏水性药物的有效载体[Arriagada，F.J.，Osseo-Asare，K.，“Synthesis of nanosize sillica in a nonionic water-in-oilmicroemulsion：effects of thewaterlsurfactant molar ratio and ammoniaconcentration”，Journal of Colloid & Interface Science 1999，211：210-220]。由于通过处理纳米-尺寸的油液滴的表面性质，可获得在稳定颗粒和控制药物从颗粒中释放的动力学的灵活性，因此，优选的，使用微乳状液滴液作为药物储存器。例如，人们可以稳定颗粒以预防聚集，并通过在液面沉积一层薄的不完全的硅石薄层来放慢药物从液滴中释放的速度。然而，人们可利用其它类型的纳米颗粒用于包封药物，这些纳米颗粒可以为
1壳聚糖纳米颗粒(CS)
2人血清白蛋白纳米颗粒
3生物可降解的聚(氰基丙烯酸烷基酯)，如，聚氰基丙烯酸丁基酯、聚氰基丙烯酸己基酯、聚氰基丙烯酸乙基酯(PECA)、(聚氰基丙烯酸异丁基酯)、聚氰基丙烯酸酯(PCA)等等
4硅石纳米球
5 PEG化的芯-壳纳米颗粒
6生物可降解的PLGA(聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯))颗粒PLA(聚乳酸)、PGA、PLG(聚(D，L-乙交酯))聚合纳米颗粒
7微乳状液纳米液滴
8脂质体
9生物可相容的麦醇溶蛋白纳米颗粒
10低pH敏感性的PEG稳定化的质粒-脂质纳米颗粒
11生物可降解的磷酸钙NP(CAP)
12豆球蛋白(一种发现于豌豆种子中的储藏蛋白)
13生育酚衍生物稳定化的纳米-尺寸的乳液颗粒
14用Polyesthers接枝的Poly saccherides(两亲性共聚物)
15 PLA-PEG纳米颗粒
16亲水性蛋白与载脂蛋白E相键合而组成的纳米颗粒
17生物可降解的聚(vepsiln-己内酯)纳米颗粒
18聚(丙二酸亚甲基酯)
19明胶
20聚(E-己内酯)
21海藻酸钠
22琼脂糖水凝胶NP
23 PMMA NP
24与乳糖酸(BEL)共轭的生物素化的聚(乙二醇)
25羧甲基葡聚糖磁性NP(CMDMNPs)
26聚(乙烯醇)水凝胶NP
27生物素化的醋酸支链淀粉(BPA)
28二嵌段共聚物
本领域技术人员可以进一步的了解，此文中所使用的术语“包封”指的是通过“包封”材料将眼科药物完全的围住，以及，将眼科药物沉积在包封材料的颗粒上。进而，这些颗粒可以用能够溶解药物的聚合物的纳米域所代替。纳米域可以通过将不溶性聚合物分散在水凝胶基质中而形成，或者通过将不溶性聚合物掺入到水凝胶链中而形成。例如，PMMA的一部分掺入到p-HEMA中，此部分将在水-样环境中折叠以形成可溶解更多疏水性药物的纳米颗粒。同时，可以使用的颗粒的类型是由需要掺入到镜片中的药物而确定的。例如，微乳状液液滴不能用于捕获亲水性药物；而脂质体适合此种应用。
在下文实施例中使用了4种类型的微乳状液。它们指的是1型、2型、3型和4型微乳状液。1型微乳状液是由芸苔油液滴分散在2％NaCl溶液中，并通过Panodan SDK和Tween 80表面活性剂进行稳定而形成的。2型微乳状液使用的材料和1型相同。此外，使用十八烷基-三-甲氧基硅烷(OTMS)和稀释的HCl溶液用于2型乳液的配制。3型微乳状液是由十六烷分散于水中并通过Brij 97表面活性剂进行稳定而得的O/W型微乳状液。蒸馏水用作连续相。4型微乳状液含有油滴，且环绕着分散于水中的硅石外壳。它由OTMS、稀HCl和3型微乳状液中所使用的材料合成。
1型微乳状液的合成步骤如下：通过连续加热和搅拌，将4g的Tween 80溶于10g的2％NaCl溶液中，形成40％w/w溶液。独立的，制备2.5g的芸苔油和Panodan SDK以1.5∶1.0w/w比例的混合的溶液。将两种溶液混合，在约100℃下加热并搅拌所得乳状溶液直至其澄清，表明形成了微乳状液。1型微乳状液是亮黄色的；刚刚配制完成时是透明的，并且可用于接触镜片。在储存3天之后，由于颗粒的聚集作用，微乳状液开始逐渐失去其透明性，变成了乳状溶液。
2型微乳状液含有油滴，且环绕着分散于水中的硅石外壳。此种微乳状液是通过向12g的1型混合物中加入40mg的OTMS，并在与配制1型混合物相同的条件下形成微乳状液而制得的。由于OTMS是一种两亲性分子，因此在乳化时有可能在液滴表面发生聚集。一旦形成了微乳状液，即以每克微乳状液加入1.17g的1N的HCl溶液。加入HCl可导致OTMS水解随后浓集在油滴的表面。水解反应为6小时，在水浴中且与形成微乳状液相同的条件下进行。OTMS的水解和浓集可导致形成环绕在油滴外的硅石外壳。所得溶液是透明的且为亮黄色。在贮存约2星期后仍然是稳定的。
为了合成3型微乳状液，需要将约0.12g的十六烷溶解在10g水中，并加入1.5g的Brij 97以稳定该混合物。在60℃下加热油、水和表面活性剂的混合物，并同时以1000rpm的速度搅拌，直至溶液变得澄清。微乳状液中所使用的十六烷的量是可溶解且不会导致微乳状液不稳定的最大量的一半。所得微乳状液是无色的、透明的溶液，平均粒径为10nm。在储存2星期后仍然稳定。此微乳状液在以下的讨论中被称为2型。
4型微乳状液的合成步骤为：向12g的3型混合物中加入40mg的OTMS，并在配制3型的相同条件下形成微乳状液。与2型微乳状液相同，在乳化时，OTMS可在液滴表面聚集。一旦形成微乳状液，立即以每克微乳状液加入1.17g的IN的HCl溶液。水解反应在与形成微乳状液的相同条件下发生，反应在水浴中进行6小时。OTMS的水解和浓集导致形成被油滴包裹的硅石核芯。所得溶液是透明且无色的，平均粒径约为15nm。
P-HEMA水凝胶通过HEMA单体的自由基溶液聚合而合成。为了聚合水凝胶，在10g的HEMA中溶解40mg的EGDMA，并且将所得溶液与蒸馏水以2∶3w/w的比例混合。通过将氮气通入溶液冒泡30分钟来给所得溶液脱气以消除溶解在其中的氧。向25g的聚合混合物中加入25mg的AIBN，并在两片覆盖有硅油薄层或塑料(以预防凝胶与玻璃粘结)的玻璃板之间倾倒。两块玻璃平板用1mm的Teflon管互相分隔。聚合反应在60℃反应炉内进行24小时。水凝胶薄膜随后浸入到水中。为了合成药物-负载的水凝胶，上文所描述的制剂中的水简单的由含药物-负载颗粒的水性溶液所替换。
进行了负载有含利多卡因药物的微乳状液的水凝胶的药物释放的研究。通过将水溶型与NaOH反应得到油溶型的利多卡因。我们将NaOH和利多卡因水溶型都在小试管中溶于水中，并混合两种溶液。NaOH与利多卡因分子的HCl端反应，形成油溶型并以白色固体颗粒在水相中析出。通过向溶液中加入己烷提取油溶型。加入己烷导致产生两相型混合物。上层，含有药物的己烷相用移液管取出，并加热以蒸发己烷，留下白色的油溶型利多卡因的固体残留物。
药物释放试验由将药物-负载的水凝胶混悬于充分搅拌的含已知体积的水的烧杯中组成。在不同的时段提取出等份的水，并测定药物的浓度。同时制备含微乳状液颗粒的但是不含任何药物的水凝胶，指定为空白。这些与药物颗粒测试相同的空白测试用于作为计算药物释放量的参考。使用UV-Vis光谱以确定各个时间的药物浓度。从光谱中得到的吸收值与药物浓度建立关系，制作利多卡因油溶型在水中的校准曲线。药物释放试验在270nm波长下进行，并使用刻度曲线计算药物释放到水中的百分比。
微乳状液通过光散射(Brookhaven Instruments，Zeta Plus particlesize analyzer)以确定其粒径。在确定尺寸前，所有的样品用0.2μm注射过滤器过滤。
水凝胶的透明度通过透光率试验(在可视光波长(600nm)下使用Thermospectronic Genesys 10UV-Vis spectrometer)来确定。制备适合样品池的干水凝胶样本，并帖附到塑料小杯中。将塑料小杯的透光率作为空白，测定每一水凝胶样本的透光率数值。
使用TJEOL JSM6330F场发射式扫描电子显微镜鉴定药物-负载的水凝胶的结构。水凝胶样本在液氮的辅助下遮光(braked)，并在遮光表面(brake surfaces)得到SEM图像。在置于取样器之前真空干燥样本，以除去任何残留的水或油以避免损坏仪器。为了此目的，样本放置在真空炉中过夜。使用在真空炉处理之前和之后所得的样本的光学显微镜(Olympus BX60 Optical with SPOT RT Digital Camera)影像用以确定由真空干燥所引起的任何可能的结构变化。使用最低可能的加速电压，并应用非常薄的碳衣以防止电荷聚集。所得的放大率高达80kx。
药物扩散研究也在Thermospectronic Genesys 10UV-Visspectrometer中进行，在上述UV范围中测定。
装载了药物-负载微乳状液纳米液滴的水凝胶的合成和透光率研究
如上文所解释的，将接触镜片浸泡到药物溶液中用药物溶液装载水凝胶并随后释放药物并不是十分有用的。另外可能的解决方案是在聚合混合物中直接溶解药物分子，并在水凝胶基质中与药物分子发生聚合物反应。然而，这种应用有一些缺点。首先，大多数可用于眼睛治疗的眼科药物是疏水性分子。药物分子的这种性质使得其很难溶解在聚合混合物的水相之中。HEMA分子具有一些疏水性，然而，大多数时间它不足以溶解足够的药物分子以在较长时段内释放药物。同样的，药物从水凝胶扩散到眼睛中的唯一阻力是这些颗粒从镜片基质中扩散到眼睛中，而其所导致的非常快速的释放是我们所不希望的。此外，在这种情况下无法控制药物的释放速率；药物分子以自然扩散穿越水凝胶基质。将药物分子直接溶解在聚合混合物的另一个非常重要的缺点是，药物分子有可能参与聚合反应并丧失其功能性。所有上述缺点使得人们不可能直接将药物分子溶解在聚合混合物之中。本发明的关键在于提供一种可将药物嵌入其中的囊体而不是将药物直接溶解在水凝胶基质中。通过这种方法，人们可以避免药物分子与聚合混合物相反应。同样的，人们可以通过选择适宜的疏水性液体来溶解更多的药物。然而，这些饱和了药物的疏水性液体相可以嵌入在纳米颗粒中。这样既可以避免药物分子与聚合混合物相互作用，还可以提供对药物释放的附加的阻力；即，药物必需首先穿透油相到达颗粒表面，然后穿透颗粒表面才能到达水凝胶基质。通过改变纳米颗粒的性质或修饰它们的流动性和稳定性，人们可以很好的控制药物释放速率，并能潜在的获得药物的零级释放。
如上文所解释的，1型是windsor 1型O/W微乳状液制剂。选择这种制剂的原因是它的生物可相容特性和能在油相中溶解相对较多量的药物。微乳状液含有约10％的油，这个值相比较要高于相似的生物可相容的O/W微乳状液。这可以使得人们将水凝胶内部的药物浓度增加至所需的治疗水平。1型微乳状液是淡黄色的透明的，适于用作接触镜片。光散射研究(图2)显示，此微乳状液的液滴粒径为约14nm，该粒径足够的小从而能获得透明的微乳状液。1型微乳状液可用在水凝胶制剂中作为水相。通过这种方法合成的水凝胶含有溶解在连续的水介质中的油滴内部的药物。当将微乳状液加入到含有单体、引发剂和交联剂的聚合混合物中时，溶液将变得完全的不透明。对于此，一个可能的原因是表面活性剂分子与HEMA单体发生了交互作用(表面活性剂Tween 80可溶于单体)。因此，用1型微乳状液制备所得的水凝胶是不透明的。这些水凝胶的透光率约为4.4％，而在此浓度的水相中，纯p-HEMA水凝胶的值约为87％(参见图6)。注意，镜片的这些透光率的数值是典型的接触镜片的10倍以上。
因此，可以认为，需要防止表面活性剂分子与单体的相互作用。为了此目的，可以在环绕油滴的表面活性剂分子外形成硅石壳。通过这种方法，人们可以稳定化油滴，并预防表面活性剂与单体的相互作用。向1型微乳状液中加入十八烷基-三-甲氧基硅烷(OTMS)，并使其在弱酸介质中聚合。所得微乳状液为淡黄色并为透明的。光散射研究(图3)显示，微乳状液的液滴粒径约为20nm。当此微乳状液加入到聚合混合物时，溶液透明度有所降低，但没有变得不透明。这表明，加入OTMS以在颗粒外形成硅石壳有助于预防表面活性剂分子与单体的相互作用，然而，它不能完全的预防这种相互作用，因此还是丧失了一定的透明度。用2型微乳状液制备的水凝胶并不是完全的不透明(更高的透光率值19％)，这证明了在透光率上得到了一定的改进。
由于采用2型微乳状液得到的制剂的透明度不足于接近纯的p-HEMA水凝胶的透明度，人们决定使用其它的可改进透明度的微乳状液体系。如前述所解释的，人们怀疑，加入微乳状液后聚合混合物的透明度的下降是由于特定的表面活性剂分子与HEMA单体的相互反应并破坏胶束结构而造成的。识别出不会与单体反应的表面活性剂可解决透明度的问题。为了这个目的，人们决定将药物嵌入使用了Brij 97作为表面活性剂的3型微乳状液中。Brij 97并不像Tween 80那样能轻易的溶于HEMA。此微乳状液含有约1％的油，相对于1型和2型是比较少的。对于芸苔油而言，利多卡因油溶型的最大溶解度(5.1wt/wt％药物溶于油)要高于十六烯油(Hex decene oil)(2.7wt/wt％药物溶于油)。然而，人们可以将药物嵌入至与治疗水平相当的浓度。与1型和2型不同，该制剂中的微乳状液、油相、十六烷并非生物可相容的。然而，它可以很容易的用生物可相容的油类替换。光散射研究(图4)显示，微乳状液的液滴尺寸约为9nm，并适于用作接触镜片。另外，所得的微乳状液没有1型和2型所具有的色彩。当将微乳状液加入到含有单体、引发剂和交联剂的聚合混合物中时，溶液稍稍丧失了一些透明度，但是没有像1型那样明显。这表明，Brij 97也与HEMA会发生一定程度的反应。用3型微乳状液合成的水凝胶的透明度测定为66％，高于用1型和2型微乳状液合成的水凝胶的透明度。
在2型微乳状液中，由于人们可以在某些程度上预防表面活性剂分子的相互作用，人们决定向3型微乳状液中导入OTMS以在油滴外围形成硅石壳而稳定微乳状液。此微乳状液指定为4型。在十六烷分子外围形成的硅石壳就预防Brij 97分子与HEMA的相互作用。所得微乳状液是完全透明的、无色的溶液，平均液滴尺寸约为15nm(图5)，同样足够的小可成功的用作接触镜片。当将此微乳状液加入到聚合混合物中时，没有观察到透明度下降。用此微乳状液合成的水凝胶具有约79％的透明度。这是通过4种不同的微乳状液所合成得到的4种水凝胶中最高的透明度数值。该透光率数值非常接近于纯p-HEMA水凝胶87％透光率的数值。对于接触镜片，纯HEMA和负载了4型的HEMA水凝胶之间透光率的差别变得非常的小，这种镜片要比用于测定透光率的镜片薄10倍。从图6中可以清楚的看出，考虑到透明度，用4型微乳状液合成的水凝胶最适于用作接触镜片。
药物释放研究
在合成了药物-负载的水凝胶之后，测定药物从水凝胶基质中释放的速率。用药物利多卡因测定最初的药物扩散。盐酸利多卡因是一种抗-心律失常的药物，通常用于在患有心率失常的患者中恢复有规则的心跳。盐酸利多卡因(C14H22N2O·HCl)是一种水溶性的药物，可以通过将其与诸如氢氧化钠的碱反应转换成油溶型。由此，其既可作用亲水性药物使用，也可以作为疏水性药物使用。可以思考，任一眼科药物包括噻吗洛尔，治疗青光眼的非选择性β-肾上腺素能受体阻断剂；环抱菌素A，在治疗干眼症中很有前途的亲脂性环状多肽；以及Ciproflaxin，合成性广谱抗微生物试剂；甾体类诸如用于治疗黄斑部水肿的醋酸Prednisilone；同样用于治疗黄斑部水肿的非-甾体安贺拉和扶他林片；抗生素诸如施东舒(环丙沙星)、庆大霉素、章鱼毒素；其它的青光眼治疗剂诸如舒净露(盐酸多佐胺)、Alphagen和几种其它的眼科药物也是可以使用的。
如前述所解释的，通过合成两种不同的水凝胶来获得药物释放的数据：一种在纳米颗粒之内嵌入了药物分子，另一种被称为“空白”也含有纳米颗粒但在其中没有溶解药物。在药物负载的水凝胶和空白之间的唯一区别在于前者中存在着药物分子。因此，当实施UV-可视测定时，将两种水凝胶都插入到水中，需要从药物负载的水凝胶中减去空白的吸收值，对于吸收值唯一的影响来自于释放到水中的药物。
图7显示了长期的利多卡因的释放数据，该数据得自通过将药物分子直接溶解在聚合物溶液之中的水凝胶，以及通过将利多卡因分子溶于4型微乳状液的油相中而得到的水凝胶而制备。直接溶解情况下的药物的释放量与采用4性微乳状液纳米颗粒合成的水凝胶相比要高得多。这是由于利多卡因在单体中意想不到的高溶解度，但在我们计划包封嵌入到接触镜片基质中的所有疏水性药物中不是典型的。除此之外，我们并不知道，在聚合期间，利多卡因从水凝胶中释放的被破坏程度，以及仍保留功能性的程度。从图8可以看出，当比较两种水凝胶的短期释放速率时，可以看出，含有药物溶于纳米颗粒中的水凝胶的速率低得多。这意味着，药物分子包封嵌入在纳米颗粒中可以减少药物的释放速率，并且显示，药物速率可以通过改变掺入到水凝胶基质中的纳米颗粒的性质来进行控制。
图9显示了在10天之内，从负载了2型和4型微乳状液颗粒的水凝胶中释放出来的药物的量。药物释放试验针对的仅仅是2型和4型水凝胶，这是因为之前已经显示加入OTMS层能通过稳定纳米颗粒来增加透明度，因此，被OTMS层包围的颗粒是药物传递的适宜备选物。对于图9所描述的药物传递试验，向每一水凝胶中导入相同浓度的药物。再现性试验产率所得结果的误差为±7-8％。正如图中所示，尽管在每一试验中向水凝胶中导入了相同量的药物，但是，2型水凝胶中的药物释放量要大大的高于4型。2型微乳状液比4型微乳状液的透明度的值要低得多。这表明，从不同的微乳状液中得到的水凝胶的形态和孔的大小都是互不相同的，从而导致了药物在扩散上的差异。在以下的讨论和SEM图片中，这种现象将更为明显。
如图9所示，在试验开始，在所有4种水凝胶中，药物在水中的浓度迅速的增加，而随着时间的增加，浓度增加趋于停止。药物在水中的浓度在t1/2变化最大，这表明药物的释放受控于水凝胶中的扩散阻力。在第一天，释放率非常的高，而在第一天之后，释放率比短期释放率要低得多。10天之后，尽管在水凝胶中仍存在一定的药物，药物在水中的浓度不再升高，这表明，油滴中的药物浓度、亲水性水凝胶基质的药物浓度以及水中的药物浓度三者之间达到了平衡。数据的这种走向表明，存在两种不同的时间量度，而这些时间量度可以根据下方程式拟合成两种指数曲线：
              C1(1-e-t/Г1)+C2(1-e-t/Г2)
其中的C1和C2，Г1和Г2都是经验常数。
图10显示两种水凝胶的短期释放数据。该数据显示了在试验的前几个小时所得到的水凝胶的释放率。数据显示，尽管两种水凝胶的长期药物释放率差别不是很大，但是2型水凝胶的(短期)释放率远远高于4型。这显示了短期内这些水凝胶在药物传递率上的差异。在这一较短的时期内，药物必定基本上来源于水凝胶：由于在合成期间某些颗粒的破裂，药物早已扩散出来或者存在于凝胶基质中，而非仍存在于颗粒之内。这种类型的颗粒通过两种方式影响此种扩散的进行。由于4型纳米颗粒具有更为稳定的性质，破裂颗粒的数量较小，且药物在插入到水中之前的药物扩散也较低。因此，对于较短时间的释放而言，4型水凝胶仅能获得较低的药物浓度。除了这个因素，2型微乳状液中较为多孔的水凝胶形态使促进了药物从颗粒中扩散的更高速率。此处的细节将在下文中描述。
图11显示通过将最大浓度的药物溶解到微乳状液的油相中而合成的2型和4型水凝胶的药物释放。微乳状液的油相用油饱和以确定每一类型的水凝胶的最大药物释放能力。从图中可以看出，各种水凝胶的最大药物释放能力之间存在着很大的差别。这基本上是由于2型水凝胶的油相比例更高，因此具有更高的药物溶出能力。在10天时段的最后一刻，2型水凝胶的药物释放的量比4型水凝胶的高3倍以上。当考虑到每一水凝胶的药物释放百分率时，可以看出，尽管2型水凝胶的总的药物释放量要远高于4型水凝胶，但是在10天的最后，2型水凝胶中只释放了最初掺入药物的30％。而对于4型水凝胶，相应的值为45％。这种较低的药物释放百分比有可能是由于在较高浓度下，在水凝胶基质和水之间建立起了平衡而导致的。图11中的直线大致的显示了眼科药物噻吗洛尔的常规治疗性药物传递率。在置入水中的最初几个小时，两种水凝胶的药物释放都非常的快。这种较高的最初速率可以通过对颗粒进行修饰而进行控制。与治疗水平相比，约4天内的2型水凝胶的长期给药速率相当高。与治疗水平相比，约8天的4型水凝胶的(长期给药)速率的级数相同。这显示，两种水凝胶都能在数天之内持续传递药物。考虑到作为常规传递系统能在约8天内使药物以相同的级别传递的能力、以及4种水凝胶中最高的透明度，4型水凝胶被认为是最具潜力的水凝胶。
所有上述数据都是通过将水凝胶样本置入静态水中所得到的。然而，眼睛是具有内进和外出流的动态系统：在眼睛中，含药物的泪液流可以被新生成的泪液流所代替，从而阻止系统到达平衡。因此，将有更多的药物从颗粒中溶出，将有更高百分比的最初导入到颗粒中的药物从颗粒中再复出。进行了一组试验以证实这种猜测。图12显示，4型水凝胶中得到的药物释放数据，为1.3mg药物/gr水凝胶。数据(图12中的曲线(a))是通过在预定间隔，将烧杯中部分的药物-溶出水用新配制的水替换而得到。两种水凝胶最初具有相同的药物浓度。而在8天的最后，伴随着水的更替，几乎90％的最初导入到水凝胶中药物从系统中复出，而在向静态水溶出的情况下，只有38％的药物能够复出。此外，在水更替情况下，得到的相当高的药物的回收率显示，当水凝胶作为接触镜片使用时，导入到颗粒中的药物有相当高的比例能重新复出。
图13显示用不同的药物浓度1.6mg、1.12mg和0.64mg的利多卡因(油溶型)掺入到水凝胶基质中合成的3型水凝胶的释放数据。在9天时段的最后时刻，每种水凝胶都有约45％的最初导入的药物释放到水中。此外，对于每种药物浓度，药物的释放率都非常相似。这显示药物在水凝胶内部中的浓度不会影响药物释放部分的释放率。这是我们所期望的结果。我们不希望导入到水凝胶基质中的药物的量会引起任何的形态学和颗粒性质的变化，因为它是导入到颗粒的内部之中并且我们不希望它能与水凝胶基质发生反应。既然这(释放率)是由在凝胶置入水中之前将药物溶到水凝胶基质中所决定的，我们本来希望药物浓度的变化会影响短期的释放率，也即希望(释放率)能依赖于颗粒内部的药物的浓度而变化。然而，在短期的释放率中却看不出有什么差别。
实施SEM研究以获得对水凝胶结构的了解，并了解嵌入在水凝胶基质内部的颗粒。如前述所解释的，用于SEM成像的样品制备方法可能会对试验带来干扰。因此，样本在真空下干燥以消除任何残留在结构中的水。这会导致被原本被水或油分子占据的孔隙的皱缩，导致水凝胶在形态上的变化。为了确定是否有这种情况发生，在用液氮和真空干燥处理之前和之后对水凝胶进行光学显微镜成像。光学显微镜成像显示，在样本处置中没有发生结构的改变。因此，以下所讨论的SEM成像显示了聚合后干燥状态的结构。
图14显示纯p-HEMA水凝胶的SEM图像。纯p-HEMA水凝胶的表面是非常平滑且无孔的。在交联处没有观察到晶粒边界。然而负载了1型微乳状液颗粒的水凝胶的图(图15)显示其表面非常粗糙且晶粒边界明显增多。这种加入了1型微乳状液的水凝胶结构上强烈的变化可归因于微乳状液的表面活性剂可溶于单体的缘故。结果是大多数颗粒在导入到聚合混合物之时被破坏，只留下了自由态的油相。在交联期间，油相在晶粒边界聚集并导致相分离，从而增强了SEM图像中所观察到的晶粒边界结构。只有不溶于单体的纳米颗粒可被交联-结构所捕获而嵌入。这种导致相分离的高度被增强的晶粒边界结构解释了这种水凝胶所观察到的较低的透明度的数值。
2型水凝胶的SEM图像(图16)显示了和纯p-HEMA和1型水凝胶都不同的结构。由此，该图像显示了在表面上存在着大孔(-400nm)，该表面周围存在着平整的区域，而不是在1型水凝胶中所观察到的极度增强的晶粒结构。两种水凝胶在表面形态学上的差别必定是由于我们在颗粒周围导入了硅石壳以稳定且预防表面活性剂分子同HEMA单体的相互作用所导致的。硅石壳在某种程度上阻止了表面活性剂在单体中的稳定化。然而，硅石壳的能力有限，某些颗粒聚集在一起形成了纳米颗粒簇。在合成之后的真空干燥阶段，某些油分子的大簇蒸发以形成表面上所观察到的大孔。颗粒的聚集必定是造成此种水凝胶透明度值较低的原因。当颗粒聚集时，尺寸变大，它们开始反射可视光线，导致透明度下降。
图17显示了3型水凝胶的表面图像。它看起来与纯的p-HEMA水凝胶的表面图像很相似，除了在图中发现了晶粒样的边界，只是没有象1型和2型那样发生了强化。这表明，由于微乳状液的表面活性剂不能溶于单体，它们也不会破裂并分离相边界从而导致相分离。这解释了此类水凝胶具有很高透光率的原因。同时，由于颗粒更为稳定，破裂并会在短时间内释放的颗粒数量减少，从而与1型和2型水凝胶相比，导致在短时间内的释放率降低。
在4型微乳状液的情况中(图18)，如所期望的，该结构几乎与纯p-HEMA水凝胶相似，这是因为在此种水凝胶中得到了非常高的透明度。在这种微乳状液中，导入的硅石壳足以阻止颗粒间的相互作用，从而使得可以不会聚集以形成导致透明度下降的大簇。除此之外，由于表面活性剂在单体中的稳定化而导致的颗粒被破坏的量要低于其它任一的药物装载到水凝胶中的情况，因此，与2型水凝胶相比(图17)，这种水凝胶能得到低得多的短期释放率。
高倍放大的SEM图片使得人们能看清药物-负载的水凝胶内部的颗粒。我们也可以看清在真空干燥中，颗粒蒸发后留下的点和留下的表面(图16)以及球形的纳米颗粒(图19-21)。这些图片显示在水凝胶基质中成功的捕获嵌入了微乳状液颗粒。在图19和20中，这些液滴-样结构的尺寸约为100-200nm，即为单个微乳状液液滴尺寸的6-12倍以上。这表明，图中所示的颗粒必定是一些聚集在一起的颗粒簇。
此类簇的形成对于伴随颗粒完全破裂的1型和2型水凝胶来说是可预计到的。这些簇是足够稳定而没有完全破裂的颗粒，但是仍然在某种程度上发生了聚集。在两种水凝胶中，我们不能观察到更小的、微乳状液液滴尺寸的颗粒。图21显示了分散在4型水凝胶基质中的纳米颗粒。粒径约为30-50nm，非常接近于单个微乳状液液滴的大小。这表示，在此种水凝胶中，纳米颗粒均匀的分散在基质的内部而没有发生聚集。
看图19-21，可以发现，在水凝胶基质的两块不同的区域发现了颗粒。在图19和20中标为1的颗粒发现于晶粒边界上，这可有利于药物从这些颗粒中扩散到眼睛中，因为它们对抗击药物扩散的交联p-HEMA结构不具有抵抗力。这些颗粒主要发现于1型微乳状液中。标记为2的颗粒发现于所有水凝胶之中。这些是有助于长期释放的颗粒。这些颗粒嵌入在交联水凝胶基质的内部。在这两块区域出现这些颗粒的原因可以解释如下。在聚合过程期间，交联聚合物晶粒长大，并在一些地方与纳米颗粒相遇。纳米颗粒可自由进入聚合混合物之中，而聚合物混合物可自由的向每个方向转移。这会导致两种可能：首先颗粒和处于长大中的链相互吸引。在这种情况中，由于颗粒可自由向任何方向转移，它优选的向着链壮大成长的方向扩散，最终被交联结构捕获而嵌入。通过这种方式嵌入的颗粒均匀的分散在水凝胶基质中并且不会导致透明度的降低，因为它们以单个颗粒的形式存在而不发生聚集分离。这些颗粒在图19-21中标为2。如果在颗粒和壮大成长的链之间没有吸引力，但是反应速度快于扩散速度从而使得链在颗粒有机会扩散之前延伸到颗粒上的时候，也能发生此种情况。这种类型的颗粒比较象2型和4型水凝胶中的情况，因为此时硅石壳环绕在颗粒外阻止了单体和表面活性剂分子之间的相互作用。
另一种解释是，如果在成长壮大的链和纳米颗粒之间没有吸引力并且反应速度要慢于扩散速度，由于颗粒能自由向任何方向扩散，它们会优选向着链成长的方向扩散，而其它的链会同时壮大成长，因此这些颗粒就被限制在了晶粒边界之中。这种类型的情况主要发生在1型水凝胶之中，有可能是因为微乳状液表面活性剂分子和成长壮大的链之间相互作用太强的缘故。由于表面活性剂分子在单体中很高的溶解度，(纳米颗粒)更优选呆在晶粒样边界形成颗粒的大簇，因此纳米颗粒没有被破坏。由于硅石不足以阻止相互作用，因此这种大簇可被发现于2型水凝胶之中。我们没有在3型和4型水凝胶中观察到和1型颗粒的形成类似的形成现象，有可能是因为微乳状液和成长壮大的链之间的相互作用较弱的缘故。
药物释放研究和SEM图片显示我们成功的在p-HEMA水凝胶骨架中包封嵌入了亲脂性药物利多卡因。我们可以获得与4型水凝胶的治疗水平可比拟的长期释放率。这些水凝胶以这种速率可释放药物长达约8天。药物的释放率和总量都可以导入到眼睛中，即便是象2型水凝胶中释放率和总量都很高的情况。就透明度而言，4型微乳状液提供了最具潜力的结果。尽管在10天的最后时刻的最终的药物释放量，4型微乳状液要远低于1型和2型，其释放的量和速率仍然足以向眼睛提供至少1周的药物。
环绕在微乳状液液滴外的硅石壳用于阻止导致透明度下降的表面活性剂分子和单体之间的相互作用。相互作用以及透明度的增加都可以通过加入另一种化学剂或增加壳的厚度以形成更强的壳。
由此，根据本发明的主旨，药物可以包封嵌入到可以通过接触镜片而用于传递眼科药物的水凝胶基质中。药物的传递速率可以通过调整水凝胶的微观结构以及对纳米颗粒的尺寸大小、浓度和结构、以及颗粒中药物的浓度进行处理而进行控制。

Claims (15)

1.一种药物传递系统，含有，在其中分散有粒径小于约50nm的纳米颗粒的接触镜片，以及，以纳米形式包封在材料中的眼科药物，当接触镜片置于眼睛上时，眼科药物能够从所述材料中扩散到并穿过所述接触镜片而进入镜片后泪液膜。
2.权利要求1的药物传递系统，其中，所述纳米颗粒以使所述镜片基本上保持光学透明的量分散在所述接触镜片之中。
3.权利要求2的药物传递系统，其中，所述纳米颗粒的量为基于接触镜片的重量计，约1-约5％重量。
4.权利要求1的药物传递系统，其中所述接触镜片是软性的接触镜片。
5.权利要求4的药物传递系统，其中，所述接触镜片含有聚2-羟基甲基丙烯酸酯。
6.权利要求1的药物传递系统，其中，所述眼科药物是利多卡因、噻吗洛尔、ciproflaxin、环孢菌素A、毛果芸香碱；抗parisitic或抗原生动物药诸如伊维菌素、乙胺嘧啶；甾体类诸如醋酸prednisilone；非甾体类诸如安贺拉、双氯芬酸；抗生素诸如施乐舒、庆大霉素、章鱼毒素等等；或者它们的混合物。
7.权利要求1的药物传递系统，其中所述的眼科药物被纳米包封在水包油乳液之中。
8.权利要求7的药物传递系统，其中所述的包封材料是壳聚糖纳米颗粒，人血清白蛋白纳米颗粒，生物可降解的聚(氰基丙烯酸烷基酯)、聚氰基丙烯酸丁基酯、聚氰基丙烯酸己基酯、聚氰基丙烯酸乙基酯，(聚氰基丙烯酸异丁基酯)、聚氰基丙烯酸酯、硅石纳米球、PEG化的核芯-壳纳米颗粒、生物可降解的PLGA(聚(D，L-丙交酯-共聚-乙交酯))颗粒、(聚乳酸)、PGA、PLG(聚(D，L-乙交酯))聚合物型纳米颗粒、微乳状液纳米液滴、脂质体、生物可相容的麦醇溶蛋白纳米颗粒、低pH敏感性PEG稳定化的质粒-脂质纳米颗粒、生物可降解的磷酸钙、豆球蛋白、生育酚衍生物稳定化的纳米-尺寸的乳液颗粒、Polyesthers接枝的聚saccherides(两亲性共聚物)、PLA-PEG纳米颗粒、由亲水性蛋白与载脂蛋白E键合组成的纳米颗粒、生物可降解的聚(.vepsiln-己内酯)纳米颗粒、聚(丙二酸亚甲基酯)、明胶、聚(E-己内酯)、藻酸钠、琼脂糖水凝胶、PMMA、与乳糖酸共轭的生物素化的聚(乙二醇)、羧甲基葡聚糖磁性纳米颗粒、聚(乙烯醇)水凝胶、生物素化的醋酸支链淀粉、二嵌段共聚物或其混合物。
9.一种向有此需要的患者给予眼科药物的方法，包括在患者眼睛上放置权利要求1的药物传递系统。
10.一种试剂盒，其含有：
a)含有至少一种权利要求1的药物传递系统的第一组分，和
b)含至少一种用于储存所述第一组分的储存容器的第二组分，所述储存容器另外含有基本上能防止所述眼科药物在储存期间扩散和迁移的材料。
11.权利要求10的试剂盒，其中，所述基本上能防止所述眼科药物扩散和迁移的材料是所述眼科药物的基本上饱和的水性溶液。
12.权利要求12的试剂盒用于储存眼科药物和向有此需要的患者传递眼科药物的用途。
13.一种制备权利要求1的药物传递系统的方法，包括：
a)提供所述纳米包封的眼科药物，和
b)用掺入了纳米包封的眼科药物的材料制备所述接触镜片，以使纳米包封的眼科药物能基本上均匀的分散在整个接触镜片之中。
14.一种制造的物品，含有包装材料以及包含在所述包装材料中的权利要求1的眼科给药系统，其中，所述包装材料含有指示可用于改善与眼睛病理性状况相关症状的所述眼科给药系统的标识。
15.一种制造的物品，含有包装材料以及包含在所述包装材料中的权利要求12的试剂盒，其中，包装材料含有指示所述试剂盒的所述第一组分可用于改善与眼睛病理性状况相关的症状，并且试剂盒的所述第二组分可用于储存所述第一组分的标识。
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