DE60308333T2

DE60308333T2 - Materialien mit multiplen vesikelschichten

Info

Publication number: DE60308333T2
Application number: DE60308333T
Authority: DE
Inventors: Martin John Lilburn LALLY; Nicholas Stillwater KOTOV
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2002-03-13
Filing date: 2003-03-12
Publication date: 2007-04-05
Anticipated expiration: 2023-03-13
Also published as: JP2005531512A; WO2003075888A2; EP1485067B1; TW200304385A; WO2003075888A3; JP4563035B2; US7329415B2; US20080063898A1; US7901706B2; AU2003236831A1; EP1485067A2; AR038926A1; ATE339189T1; CA2472782A1; DE60308333D1; US20030219909A1

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf Materialien, umfassend eine oder mehrere Schichten aus Vesikeln, wie Liposomen, einschließlich polymerisierte Liposomen und Liposomen, die durch eine Hülle aus anorganischem Silikat oder Polyelektrolyten oder dergleichen stabilisiert sind, polymerisierte Mizellen und Mikro- und Nanokapseln, die mit Polyelektrolyten beschichtet sind. Das erfindungsgemäße Material kann eine breite Vielzahl von Gastmaterialien mit unterschiedlichen Funktionen tragen, und kann spezielle Verwendung in verschiedenen biomedizinischen Anwendungen, wie Arzneimittelabgabe, in-vivo-Sensoren und Gentherapie finden. Außerdem bezieht sich diese Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Materialien, die mehrere Vesikelschichten enthalten.
HINTERGRUND
Liposomen sind mikroskopische Vesikel, die im allgemeinen kugelförmig sind und Durchmesser in dem Bereich von etwa 25 bis etwa 30.000 nm aufweisen. Sie weisen konzentrische Lipiddoppelschichtstrukturen auf, die aus geschlossenen konzentrischen Lamellen bestehen, die eine oder mehrere Wasser-enthaltende Kammern einschließen. Liposomen werden aus Lipid- oder lipidartigen Molekülen mit einer lipophilen und hydrophilen Einheit gebildet, und können verschiedene Materialien, einschließlich biologisch aktive Materialien einkapseln, und werden weithin bei der Arzneimittelabgabe verwendet. Jüngste Forschungen ergaben, daß einige Liposomen ebenso als empfindliche Sensoren für die Detektion von verschiedenen Analyten fungieren können (siehe beispielsweise Reichert et al., J. Am. Chem. Soc. 117:829 (1995); Spevak et al., J. Am. Chem. Soc. 115:1146 (1993); Charych et al., Science 261:585 (1993); und US-Patent Nr. 6,103217). Typischerweise werden Liposomen in flüssigen, Pasten-, Creme-, Gel- und Lotionsformulierungen verwendet. Bis heute werden Liposomen selten in einer implantierbaren Vorrichtung zur lokalisierten Arzneimittelabgabe innerhalb eines menschlichen Körpers verwendet, teilweise weil Festkörpermaterialien, die intakte Liposomen enthalten, schwierig herzustellen sind oder nicht bioverträglich sind, und teilweise weil Liposomen schwierig auf der Oberfläche eines Substrats zu immobilisieren sind. Wenige Verfahren sind entwickelt worden, die einige dieser Schwierigkeiten durch den Einsatz von Polysacchariden und bioverträglichen Acrylatgelen, um die Liposomen einzukapseln, überwinden. Diese Verfahren weisen einige Defizite auf, wie niedriges Liposomeneinschlußvolumen, die Unfähigkeit, vorgeformte Liposomen zu immobilisieren, und Materialinstabilität bei erhöhten Temperaturen. Kürzlich ist berichtet worden, daß Liposomen in Sol-Gel-Glas unter Verwendung der Sol-Gel-Technologie immobilisiert werden können (US-Patent Nr. 6,022,748 und PCT-Veröffentlichung Nr. WO 97/26870). Liposom-enthaltende Sol-Gel-Materialien können die Vorteile der chemischen und physikalischen Stabilisierung der Liposomen bieten und ermöglichen die leichte Handhabung, und die Möglichkeit der Rückgewinnung und Wiederverwendung. Jedoch können Liposom-enthaltende Sol-Gel-Materialien zur Herstellung medizinischer Vorrichtungen, wie ophthalmischen Linsen und implantierbaren Arzneimittelabgabevorrichtungen, ungeeignet sein.
Daher besteht Bedarf an einem Material, das immobilisierte Vesikel umfaßt, und zur Herstellung einer medizinischen Vorrichtung (bevorzugt einer ophthalmischen Linse), einer implantierbaren Vorrichtung zur lokalisierten Arzneimittelabgabe oder eines in-vivo-Biosensors geeignet ist. Dieses Material kann leicht so zugeschnitten werden, daß Gastmaterialien in einer medizinischen Vorrichtung eingefangen werden oder daß therapeutische Mittel an einer lokalisierten Stelle in einem menschlichen Körper abgegeben werden.
Ein Gegenstand der Erfindung ist, die obengenannten Schwierigkeiten beim Immobilisieren von Liposomen und anderen Vesikeln auf der Oberfläche eines Festkörpermaterials zu lösen.
Ein anderer Gegenstand der Erfindung ist, ein Verfahren zur Herstellung eines Vesikel-enthaltenden Materials, das zur Herstellung einer medizinischen Vorrichtung geeignet ist, bereitzustellen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist, ein Vesikel-enthaltendes Material bereitzustellen, das eine breite Vielzahl von Gastmaterialien mit unterschiedlichen Funktionen tragen kann, und Verwendung in verschiedenen biomedizinischen Anwendungen, wie Arzneimittelabgabe, implantierbare Sensoren und Gentherapie finden kann.
Noch ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist, eine medizinische Vorrichtung bereitzustellen, die Vesikel enthält, welche die gewünschten Gastmaterialien tragen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Diese Erfindung basiert teilweise auf den Entdeckungen, daß Vesikel mit einer geladenen Oberfläche, wie Liposomen, polymerisierte Mizellen und Mikro- und Nanokapseln, die mit Polyelektrolyten beschichtet sind, auf der Oberfläche eines Substrats unter Verwendung eines kostengünstigen Beschichtungsverfahrens, ein Schicht-für-Schicht-Beschichtungsverfahren (LbL-Beschichtungsverfahren) immobilisiert werden können. Eine oder mehrere Doppelschichten, bestehend aus einer Schicht eines Vesikels mit einer geladenen Oberfläche und einer Schicht eines Polyelektrolyts mit Ladungen entgegengesetzt zu den Ladungen des Vesikels, können auf der Oberfläche eines Substrats abgeschieden werden. Dies kann durch alternatives Eintauchen in eine Polyelektrolytlösung und eine Viskeldispersion oder durch Aufsprühen mit einer Polyelektrolytlösung und einer Vesikeldispersion durchgeführt werden. Die Zahl der Abscheidungskreisläufe reguliert die Dicke der Beschichtung, die auf dem Substrat gebildet wird, und daher das/die Niveau/Menge an eingeschlossenen Vesikeln. Unter Verwendung eines LbL-Beschichtungsverfahrens kann ein Verbundmaterial hergestellt werden, das ein Grundmaterial (bulk material) und eine Vesikel-enthaltende Beschichtung umfaßt, die eine breite Vielzahl von Gastmaterialien mit unterschiedlichen Funktionen einkapseln kann. Dieses Verbundmaterial kann in biomedizinischen Anwendungen, beispielsweise eine Vorrichtung zur lokalisierten Arzneimittelabgabe und einen in-vivo-Analytsensor, wie Glukosesensor-Kontaktlinsen, Verwendung finden. Durch Abheben der Vesikel-enthaltenden Beschichtung von dem Substrat kann eine selbststehende Membran (Film), die eine breite Vielzahl von Gastmaterialien einschließen kann, hergestellt werden. Die vorliegende Erfindung kann Festkörpermaterialien bereitstellen, die hohe Kapazitäten zum Einkapseln einer breiten Vielzahl von Gastmaterialien mit unterschiedlichen Funktionen aufweisen.
Die Erfindung stellt in einem Aspekt ein Verbundmaterial bereit, umfassend ein Grundmaterial und eine Beschichtung mit mindestens einer Schicht eines Vesikels mit Oberflächenladungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Liposom, einem Liposom mit einer Hülle aus Polyelektrolyten, einem Liposom mit einer Hülle aus anorganischem Material, einem polymerisierten Liposom, einer polymerisierten Mizelle, einer Nanokapsel mit einer mehrschichtigen Hülle aus Polyelektrolyten, einer Mikrokapsel mit einer mehrschichtigen Hülle aus Polyelektrolyten, und Kombinationen davon, und einer Schicht eines polyionischen Materials mit Ladungen entgegengesetzt zu den Ladungen des Vesikels. Das Grundmaterial ist bevorzugt ein polymerer Gegenstand, stärker bevorzugt eine medizinische Vorrichtung, sogar stärker bevorzugt eine ophthalmische Vorrichtung, am stärksten bevorzugt eine Kontaktlinse.
Die Erfindung stellt in einem anderen Aspekt ein Filmmaterial bereit, umfassend: mindestens eine Schicht eines Vesikels und eine Schicht eines polyionischen Materials mit Ladungen entgegengesetzt zu den Ladungen des Vesikels, wobei das Vesikel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem Liposom, einem Liposom mit einer Hülle aus Polyelektrolyten, einem Liposom mit einer Hülle aus anorganischem Material, einem polymerisierten Liposom, einer polymerisierten Mizelle, einer Nanokapsel mit einer mehrschichtigen Hülle aus Polyelektrolyten, eine Mikrokapsel mit einer mehrschichtigen Hülle aus Polyelektrolyten, und Kombinationen davon.
Die Erfindung stellt in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Herstellung eines Verbundmaterials bereit, umfassend ein Grundmaterial und eine Vesikel-enthaltende Beschichtung, die Gastmaterialien einkapseln kann. Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt: alternativ das Auftragen in keiner speziellen Reihenfolge einer Schicht eines Vesikels mit einer geladenen Oberfläche und einer Schicht eines polyionischen Materials mit Ladungen entgegengesetzt zu den Ladungen des Vesikels auf die Oberfläche des Grundmaterials. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung eines Verbundmaterials, umfassend die Schritte:

(a) Kontaktieren eines Grundmaterials mit einer Dispersion eines Vesikels, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Liposom, einem polymerisierten Liposom, einer polymerisierten Mizelle, einer Nanokapsel mit einer mehrschichtigen Hülle aus Polyelektrolyten, und einer Mikrokapsel mit einer mehrschichtigen Hülle aus Polyelektrolyten, unter Bildung einer Schicht des Vesikels auf dem Grundmaterial;
(b) gegebenenfalls Spülen des Grundmaterials durch Kontaktieren des Grundmaterials mit einer Spüllösung;
(c) Kontaktieren des Grundmaterials mit einer Lösung aus einem polyionischen Material unter Bildung einer Schicht des polyionischen Materials auf der Oberseite der Schicht des Vesikels, wobei das polyionische Material Ladungen entgegengesetzt zu den Ladungen des Vesikels aufweist; und
(d) gegebenenfalls Spülen des Grundmaterials durch Kontaktieren des Grundmaterials mit der Spüllösung.

Die Erfindung stellt in einem noch weiteren Aspekt ein Verfahren zur Herstellung eines Filmmaterials bereit, enthaltend Schichten des Vesikels, umfassend:

(1) Abscheiden einer Vielzahl von Doppelschichten eines Vesikels und eines polyionischen Materials mit Ladungen entgegengesetzt zu den Oberflächenladungen des Vesikels auf der Oberfläche eines Substrats zu einem Film auf dem Substrat, wobei das Vesikel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem Liposom, einer polymerisierten Mizelle, einer Nanokapsel mit einer mehrschichtigen Hülle aus Polyelektrolyten, einer Mikrokapsel mit einer mehrschichtigen Hülle aus Polyelektrolyten, und Kombination davon; und
(2) Abtrennen des Films von dem Substrat.

Diese und andere Aspekte der Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung der derzeit bevorzugten Ausführungsformen offensichtlich.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Es im folgenden ausführlich auf die erfindungsgemäßen Ausführungsformen, von denen ein oder mehrere Beispiele nachstehend dargestellt werden, Bezug genommen. Jedes Beispiel wird durch Erläuterung der Erfindung bereitgestellt.
Wenn nicht anders definiert, weisen alle technischen und wissenschaftlichen Ausdrücke, die hierin verwendet werden, dieselbe Bedeutung auf, wie im allgemeinen für einen Fachmann auf dem Gebiet dieser Erfindung selbstverständlich ist. Im allgemeinen sind die hierin verwendete Nomenklatur und die Laborverfahren allgemein bekannt und werden üblicherweise in der Technik eingesetzt. Konventionelle Verfahren werden für diese Verfahrensweisen verwendet, wie die, die in der Technik und verschiedenen allgemeinen Referenzen bereitgestellt werden. Wo ein Ausdruck in der Einzahl bereitgestellt wird, erwägen die Erfinder ebenso die Mehrzahl dieses Ausdruckes. Die hierin verwendete Nomenklatur und die nachstehend beschriebenen Laborverfahren sind die, die allgemein bekannt sind und üblicherweise in der Technik eingesetzt werden.
In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verbundmaterial mit einem Grundmaterial und einer Beschichtung bereit, das Gastmaterialien einkapseln kann, wobei die Beschichtung eine oder mehrere Doppelschichten eines Vesikels mit einer geladenen Ober fläche und ein polyionisches Material mit Ladungen entgegengesetzt zu den Ladungen des Vesikels umfaßt.
Für die Zwecke dieser Erfindung soll der Ausdruck „Grundmaterial" jegliches selbststehendes Material mit einer gewünschten Form abdecken. Gemäß der Erfindung kann ein Grundmaterial polymere Materialien, Metalle, Glas, Keramiken oder Quarz sein. Beispielhafte polymere Materialien umfassen Hydrogele, Silikon-enthaltende Hydrogele, Polymere und Copolymere von Styrol und substituierten Styrolen, Ethylen, Propylen, Acrylaten und Methacrylaten, N-Vinyllactamen, Acrylamiden und Methacrylamiden, Acrylnitril, Acryl- und Methacrylsäuren, sind aber nicht darauf beschränkt. Ein Grundmaterial kann ebenso ein Gegenstand sein, bevorzugt eine ophthalmische Vorrichtung, eine Form zur Herstellung einer ophthalmischen Vorrichtung, oder eine andere medizinische Vorrichtung als die ophthalmische Vorrichtung.
Eine „medizinische Vorrichtung", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Vorrichtung mit Oberflächen, die Gewebe, Blut oder andere Körperflüssigkeiten der Patienten im Verlaufe ihrer Operation oder Nutzung kontaktieren. Exemplarische medizinische Vorrichtungen umfassen: (1) extrakorporale Vorrichtungen zur Verwendung in der Chirurgie, wie Blutoxygenatoren, Blutpumpen, Blutsensoren, Röhrchen, die zum Transport von Blut verwendet werden, und dergleichen, die Blut kontaktieren, das dann zum Patienten zurückgeführt wird; (2) Prothesen, die in einen menschlichen oder tierischen Körper implantiert werden, wie Gefäßprothesen, Stents, Schrittmacherableitungen, Herzklappen und dergleichen, die in Blutgefäße oder ins Herz implantiert werden; (3) Vorrichtungen zur temporären intravaskulären Verwendung, wie Katheter, Führungsdrähte und dergleichen, die in Blutgefäßen oder dem Herzen zur Überwachung oder Wiederherstellung plaziert werden; (4) künstliche Gewebe, wie künstliche Haut für Patienten mit Verbrennungen; (5) Gebisse, Dentalformen; (6) ophthalmische Vorrichtungen; und (7) Behälter oder Gefäße zur Lagerung ophthalmischer Vorrichtungen oder ophthalmischer Lösungen. In einer bevorzugten Ausführungsform sind medizinische Vorrichtungen ophthalmische Vorrichtungen.
Eine „ophthalmische Vorrichtung", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Kontaktlinse (hart oder weich), eine intraokulare Linse, ein Hornhaut-Onlay und andere ophthalmische Vorrichtungen (beispielsweise Stents, Glaukom-Shunt oder dergleichen), die am oder über dem Auge oder der Augenumgebung verwendet werden.
Der Ausdruck „Doppelschicht" wird hierin in einem breiten Sinne eingesetzt, und soll eine Beschichtungsstruktur umfassen, die durch zunächst Auftragen einer Schicht eines ersten Beschichtungsmaterials und dann einer Schicht eines zweiten Beschichtungsmaterials mit Ladungen entgegengesetzt zu den Ladungen des ersten Beschichtungsmaterials gebildet wird. Gemäß dieser Erfindung besteht die Doppelschicht eines Vesikels und eines polyionischen Materials mit Ladungen entgegengesetzt zu den Ladungen der Vesikel aus einer Schicht des Vesikels und einer Schicht des polyionischen Materials. Es sollte selbstverständlich sein, daß die Schichten des ersten (beispielsweise ein Vesikel) und zweiten (beispielsweise ein polyionisches Material) Beschichtungsmaterials miteinander in der Doppelschicht verschlungen sein können.
Gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen Vesikel Liposomen, polymerisierte Mizellen und Nanokapseln und Mikrokapseln mit jeweils einer mehrschichtigen Hülle aus Polyelektrolyten.
Liposomen sind mikroskopische Vesikel mit einer konzentrischen Lipiddoppelschichtstruktur, bestehend aus geschlossenen konzentrischen Lamellen_; die eine oder mehrere Wasser-enthaltende Kammern einschließen. Liposomen sind im allgemeinen kugelförmig, und werden aus Lipiden oder lipidartigen Molekülen der allgemeinen Formel XY hergestellt, worin X eine polare hydrophile Gruppe ist und Y eine nicht-polare hydrophobe Gruppe ist. Das Lipid oder die lipidartigen Moleküle werden normalerweise in einer Doppelschichtformation angeordnet, ähnlich der Lipidanordnung von biologischen Membranen. Typischerweise ist das polare Ende (X) eines Lipids oder lipidartigen Moleküls in Kontakt mit der umgebenden Lösung, normalerweise wässerigen Lösung, während das nicht-polare, hydrophobe Ende (Y) des Lipids oder lipidartigen Moleküls in Kontakt mit dem nicht-polaren, hydrophoben Ende eines anderen Lipids oder lipidartigen Moleküls ist. Die resultierende Doppelschichtmembran ist für die Moleküle einer bestimmten Größe, Hydrophobie, Form und Nettoladung selektiv durchlässig.
Die Liposomen können in drei Kategorien geteilt werden, basierend auf ihrer Gesamtgröße und der Beschaffenheit der Lamellenstruktur. Um diese physikalischen Klassifizierungen zu beschreiben, wird die Nomenklatur verwendet, die auf dem Meeting der New York Academy of Sciences über „Liposomes and Their Use in Biology and Medicine," vom September 1977 entwickelt wurde. Die drei Klassifizierungen sind multilamellare Vesikel (MLV), kleine unilamellare Vesikel (SUV) und große unilamellare Vesikel (LUV). Kleine unilamellare Vesikel weisen einen Durchmesser in dem Bereich von ungefähr 200 bis 500 nm auf, und bestehen aus einer einzelnen Lipiddoppelschicht, die eine wässerige Kammer umgibt. Ein besonderes Merkmal von SUVs ist, daß sich eine große Menge von etwa 70 % des gesamten Lipids in der äußeren Schicht des Vesikels befindet. Außerdem bringt der kleine Radius der Krümmung Spannung beim Packen der Lipidmoleküle mit sich, was dazu führt, daß sie darin bei bestimmten Umständen metastabil werden. Die Liposomen, denen man am häufigsten begegnet und die leicht hergestellt werden können, sind multilamellare Vesikel (MLV). MLV variieren in der Größe stark bis zu etwa 10.000 nm und weisen in ihrer Struktur mehrere Kammern auf. Die großen unilamellaren Vesikel (LUV) weisen einen Durchmesser in dem Bereich von etwa 600 nm bis etwa 30 μm auf. Diese Vesikel können eine oder mehrere Doppelschichten enthalten.
Die Liposomen können anionisch (negativ geladene Oberflächen), basisch (positiv geladene Oberflächen) oder neutral in Abhängigkeit der Wahl an hydrophilen Gruppen sein. Wenn beispielsweise eine Phosphat- oder eine Sulfatgruppe als die polare Gruppe (X) verwendet wird, wird das resultierende Liposom anionisch sein. Wenn Amino-enthaltende Lipide oder lipidartige Moleküle verwendet werden, werden die Liposomen eine positive Ladung haben, oder kationische Liposomen sein; und wenn Polyethylenoxy- oder Glykolgruppen in den Lipiden oder lipidartigen Molekülen vorliegen, werden neutrale Liposomen erhalten. Es sollte selbstverständlich sein, daß die neutralen Liposomen chemisch oder physikalisch modifiziert werden können, damit sie Oberflächenladungen besitzen. Beispielsweise können neutrale Liposomen mit Polyelektrolyten beschichtet werden.
Lipide oder lipidartige Verbindungen, die zur Bildung von Liposomen geeignet sind, können in den folgenden Referenzen gefunden werden: McCutcheon's Detergents and Emulsifiers und McCutcheon's Functional Materials, Allured Pub. Company, Ridgewood, N. J., U.S.A. Exemplarische Lipide oder lipidartige Verbindungen umfassen Lecithin, Phosphatidyl ethanolamin, Lysolecithin, Lysophosphatidylethanolamin, Phosphatidylserin, Phosphatidylinositol, Sphingomyelin, Cephalin, Cardiolipin, Phosphatidsäure, Cerebroside, Dicetyl-phosphat, Phosphatidyl-cholin und Dipalmitoyl-phosphatidylcholin. Außerdem sind Nicht-Phosphor-enthaltende Lipide beispielsweise Stearylamin, Dodecylamin, Hexadecylamin, Cetylpalmitat, Glycerylricinoleat, Hexadecylstearat, Isopropylmyristat, amphotere Acrylpolymere, Triethanolamin-laurylsulfat, Alcoyl-arylsulfonate, polyethoxylierte Fettsäureamide und dergleichen.
Liposomen können durch Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind (siehe beispielsweise Kim et al. Bioch. Bioph. Acta 728:339–348 (1983); Assil et al. Arch Ophthalmol. 105:400 (1987); Szoka & Papahadjopoulos, Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9:467–508 (1980); und US-Pat. Nr. 4,522,811, und andere Zitate hierin und dem Fachmann bekannte). Für den Fachmann dieser Erfindung, der wünscht, die Zahl an Schichten und die Vesikelgröße der eingesetzten Liposomen genau zu kontrollieren, wird auf Berichte von Pagano und Weinstein (Ann. Rev. Biophysic. Bioeng., 7, S. 435–68 (1978)) und Szoka und Papahadjopoulos (Ann. Rev. Biophysic. Bioeng., 9, S. 467–508 (1980)) und auf die Vielzahl an Patenten zur Herstellung von Liposomen, wie beispielsweise US-Pat. Nr. 4,229,360; 4,224,179; 4,217,344; 4,241,046; 4,078,052 und 4,235,871, verwiesen.
Verschiedene Additive können mit den Lipiden oder lipidartigen Materialien kombiniert werden, um so die Durchlässigkeit und/oder Oberflächenladungen von Liposomen zu modifizieren. Repräsentative Additive umfassen langkettig Alkohole und Diole; Sterole, beispielsweise, Cholesterol; langkettig Amine und ihre Quartärammoniumderivate; Dihydroxyalkylamine; polyoxyethylenierte Fettamine; Ester von langkettigen Aminoalkoholen, ihre Salze und Quartärammoniumderivate; Phosphorsäureester von Fettalkoholen, beispielsweise Natriumdicetylphosphat; Alkylsulfate, beispielsweise Natriumcetylsulfat; bestimmte Polymere wie Polypeptide; und Proteine.
Liposomen können gestaltet und hergestellt werden, um auf einen speziellen Reiz oder Kombinationen von Reizen zu reagieren, sowie um eine spezielle Stabilität, Steifigkeit und Durchlässigkeit zu erhalten. Exemplarische Reize umfassen pH, Temperatur, Licht, Reinigungsmittel, Metallionen und der gleichen, sind aber nicht darauf beschränkt.
Seki at al. offenbaren in „Polym. Materials Sciences and Eng.", Proc. of ACS Div. of Polym. Materials Meeting in Philadelphia, PA., ACS, 51, 216–219 (1984), die pH-abhängige Freisetzung von Gastmaterialien, die in dem Liposom eingekapselt sind, das aus Eigelbphosphatidylcholin gebildet wurde. Seki at al. verwendeten eine synthetische Poly(carbonsäure), Poly(alphaethylacrylsäure) PEAA, um eine pH-abhängige Freisetzung der eingekapselten Gastmaterialien zu bewirken. Phosphatidylcholinvesikel sind von PEAA bei hohem pH unbeeinflußt, aber werden bei pH 7 oder darunter instabil.
Pidgeon und Hunt beschrieben in „Light Sensitive Liposoms" in Photochem and Photobiol. 37, 491–494 (1983), Liposomen mit einer Durchlässigkeit, die durch die Bestrahlung mit UV-Licht verändert werden kann. Pidgeon und Hunt verwendeten zwei photoempfindliche Phospholipide, 1,2-Diretinoyl-Sn-glycero-3-phosphocholin und 1-Palmitoyl-2-retinoyl-Sn-glycero-3-phosphocholin, in ihren Studien. Die Durchlässigkeit von Liposomen, die aus einem oder beiden dieser Phopsholipide gebildet werden, ist direkt proportional zur Temperatur. Bei der Belichtung für 30 bis 120 Sekunden mit Licht von 360 nm erhöht sich die Durchlässigkeit der Liposomen dramatisch von ungefähr 20 % auf höchstens 90 %.
Kano et al. offenbarten in Photochem. Photobiol. 34, 323–325 (1981) und Chem. Lett. 421–424 (1981) unterschiedliche photoempfindliche Liposomen. Kano et al. zeigten, daß die Einführung von Licht-isomerisierbaren Azobenzollipiden in Liposommembranen Vesikel mit erhöhter Membrandurchlässigkeit bei der Belichtung erzeugt.
Die Temperaturempfindlichkeit von Liposomen ist ebenso allgemein bekannt. Diese basiert größtenteils auf der Gel-Flüssig-Kristall-Übergangstemperatur (Tc oder Tm) von Lipiden, die Liposomen bilden. Eine spezielle Lipidzusammensetzung kann so formuliert werden, daß die Übergangstemperatur über der Temperatur liegt, bei der die Liposomen Gastmaterialien einkapseln können, aber dennoch gering genug ist, um die Freisetzung zu ermöglichen, wenn die Temperatur leicht steigt.
Phospholipase kann ein oder mehrere der Phospholipide, die Liposomen ausmachen, spalten. Deshalb können die Liposomen, die aus Phospholipiden gebildet werden, unter Verwendung von Phospholipaseenzymen so entstabilisiert werden, damit sie die Gastmaterialien, die in den Liposomen eingekapselt sind, freisetzen.
D. Papahadjopoulos und J. C. Watkins in Biochem. Biophys. Acta. 135, 639–652 (1967) zeigten ebenso, daß zweiwertige Metalle die Durchlässigkeit von Liposomendoppelschichten erhöhen.
Jedes Verfahren, das dem Fachmann bekannt ist, zur Herstellung von Liposomen, deren Stabilität oder Durchlässigkeit signifikant durch Manipulation der direkten Umwelt, entweder in vivo oder in vitro, verändert werden kann, kann in der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Alle Liposomen sind aufgrund der Wechselwirkungen zwischen den speziellen Lipiden, aus denen sie bestehen, und ihrer Umwelt eigen. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die Liposomen durch eine Hülle aus Polyelektrolyten oder anorganischem Siliciumdioxid oder dergleichen stabilisiert. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die Liposomen durch Bilden von polymerisierten Liposomen stabilisiert. Stabilisierte Liposomen können die Handhabung von Liposomen in LbL-Beschichtungsverfahren erleichtern.
Für die kontrollierte Freisetzung von Gastmaterialien aus Liposomen, die durch eine Hülle aus Polyelektrolyten stabilisiert ist, ist es bevorzugt, daß die Polyelektrolyten biologisch abbaubar oder lichtabbaubar sind.
Eine Vielzahl von Verfahren zur Herstellung polymerisierter Liposomen ist in der Technik offenbart worden (siehe beispielsweise US-Pat. Nr. 6,187,335; Internationale PCT-Veröffentlichung WO 9503035; Chen et al., 1995, Proceed. Internat. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 22; Chen et al., 1995 Proc. 3rd U.S. Japan Symposium on Drug Delivery Systems; Brey, R. N., 1997, Proc. 4th U.S. Japan Symposium on Drug Delivery). Eine Vielzahl von Verbindungen ist in der Technik offenbart worden, die polymerisierte Liposomen bilden können (siehe beispielsweise US-Pat. Nr. 4,248,829; US-Pat. Nr. 4,485,045; US-Pat. Nr. 4,808,480; US-Pat. Nr. 4,594, 193; US-Pat. Nr. 5,160,740; US-Pat. Nr. 5,466,467; US-Pat. Nr. 5,366,881; Regen, in Liposoms: from Biophysics to Therapeutics (Ostro, Hrsg., 1987), Marcel Dekker, N. Y.; Singh, A., und J. M. Schnur, 1993, „Polymerizable Phospholipids", in Phospholipide Handbook, Gregor Cevc, Hrsg., Marcel Dekker, New York.
Polymerisierte Liposomen, die Gastmaterialien einschließen, können durch jedes Verfahren, das einem Fachmann bekannt ist, hergestellt werden. Beispielsweise werden Liposomen zunächst gemäß einem der oben beschriebenen Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, gebildet, um ein Gastmaterial einzukapseln. Dann werden diese vorgeformten Liposomen mit den darin eingekapselten Gastmaterialien durch Photopolymerisation oder thermische Polymerisation polymerisiert.
Mizellen sind dynamische Aggregate, die in einem polaren Lösungsmittel wie Wasser aus oberflächenaktiven Mitteln, Molekülen mit sowohl hydrophilen als auch hydrophoben Gruppen gebildet werden. Eine Mizelle nimmt typischerweise grob die Form einer Kugel, eines Sphäroids, einer Ellipsoids oder eines Stabs an, wobei die hydrophilen Gruppen außerhalb und die hydrophoben Gruppen innen liegen. Das hydrophobe Innere stellt tatsächlich eine hydrophobe flüssige Phase bereit, wobei sich die Solvatisierungseigenschaften von denen des umgebenden Lösungsmittels unterscheiden. Mizellen bilden sich, wenn die Konzentration an oberflächenaktivem Mittel in Lösung größer als ein charakteristischer Wert ist, der als die kritische Mizellenkonzentration („CMC") bekannt ist.
EP-A-0 472 990 beschreibt ein Verbundmaterial, umfassend a) einen modifizierten Träger mit Ionen oder ionisierbaren Verbindungen derselben Ladung auf seiner Oberfläche, und b) eine oder mehrere Schichten aus organischen Materialien, die in jeder Schicht Ionen derselben Ladung enthalten, wobei die Ionen der ersten Schicht die entgegengesetzte Ladung des modifizierten Trägers haben, und im Fall von mehreren Schichten hat jede weitere Schicht erneut die entgegengesetzte Ladung der vorhergehenden Schicht.
Polymerisierte Mizellen oder polymerisierte oberflächenaktive Aggregate wurden erstmals in den späten 1970er und frühen 1980er Jahren entwickelt. Im Vergleich zu anderen identischen nicht-polymerisierten Mizellen („konventionelle Mizellen") zeigen polymerisierte Mizellen verbesserte Stabilität und bessere Kontrolle über die Mizellengröße. Ein wichtiger Vorteil von polymerisierten Mizellen ist, daß sie keine kritische Mizellenkonzentration ("CMC") aufweisen. Eine Vielzahl an Verfahren zur Herstellung polymerisierter Mizellen ist in der Technik offenbart worden (siehe beispielsweise C. Palmer et al., J. High Res. Chromatogr., Bd. 15, S. 756–762 (1992); C. Larrabee et al., J. Poly. Sci.: Poly. Lett. Ed., Bd. 17, S. 749– 751 (1979); D. Tabor et al., Chromatogr., Bd. 20, S. 73–80 (1989); S. Terabe et al., Anal. Chem., Bd. 62, S. 650–652 (1990); und J. Fendler et al., Acc. Chem. Res., Bd. 17, S. 3–8 (1984).
„Gastmaterialien", wie hierin verwendet, beziehen sich auf jegliche Materialien, die mit einem Vesikel in Verbindung stehen oder darin eingeschlossen oder daran gebunden sind. Exemplarische Gastmaterialien umfassen ohne Einschränkung Materialien, die einer medizinischen Vorrichtung gewünschte Funktionalitäten verleihen; beispielsweise Fluoreszenzmarkierte Glukoserezeptoren und Fluoreszenz-markierte Glukosekonkurrenten in Augenglukosesensoren, offenbart in der Internationalen PCT-Veröffentlichung WO 01/13783 von March, Biosensoren, Arzneimittel, Proteine (wie Enzyme oder Hormone oder dergleichen), Aminosäuren, Nucleinsäuren, Polypeptide, metallische Nanoteilchen, magnetische Nanoteilchen, optisch aktive Nanoteilchen, Farbstoffe und dergleichen.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „Biosensoren" auf jedes) Sensorvorrichtung oder -system, die/das teilweise oder vollständig aus biologischen Molekülen besteht (wie Enzyme, Antikörper, ganze Zellen, Organellen oder Kombinationen davon).
Wie hierin verwendet, umfaßt der Ausdruck „Arzneimittel" Medikamente, Therapeutika, Vitamine, Nahrungsmittelzusatzstoffe und dergleichen. Wenn das Gastmaterial ein Arzneimittel ist, liegt es in therapeutisch wirksamen Mengen in bezug auf seine Funktion vor.
Jedes pharmazeutische Arzneimittel kann genutzt werden, wie beispielsweise Antikrebsarzneimittel, Arzneimittel für Zentralnerven, Arzneimittel für periphere Nerven, Arzneimittel für Allergien, Arzneimittel für Zirkulationsorgane, Arzneimittel für Atemwegsorgane, Arzneimittel für Darmorgane, Hormonarzneimittel, Antibiotika, Arzneimittel zur Chemotherapie, Vitamine, Nahrungsmittezusatzstoffe und dergleichen.
Gastmaterialien, wie Arzneimittel. können durch Vesikel eingekapselt oder mit Vesikeln verbunden oder daran kovalent gebunden werden, und dann aus der medizinischen Vorrichtung freigesetzt werden, wenn diese mit einer Körperflüssigkeit in Kontakt kommt. Wenn das Arzneimittel kovalent an die Vesikel gebunden ist, wird es durch enzymatische Spaltung (Hydrolyse) freigesetzt. Alternativ wird das eingekapselte oder verbundene Arzneimittel aus den Vesikeln nach dem Kontakt mit einer Körperflüssigkeit freigesetzt.
Wie hierin verwendet, bezieht sich ein „polyionisches Material" auf ein polymeres Material, das eine Vielzahl von geladenen Gruppen aufweist, wie Polyelektrolyte, p- und n-dotierte leitende Polymere. Polyionische Materialien umfassen sowohl polykationische (mit positiven Ladungen) als auch polyanionische (mit negativen Ladungen) Materialien.
Die polyionischen Materialien, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, umfassen polyanionische und polykationische Polymere. Beispiele von geeigneten polyanionischen Polymeren umfassen beispielsweise ein synthetisches Polymer, ein Biopolymer oder modifiziertes Biopolymer, umfassend Carboxy-, Sulfo-, Sulfato-, Phosphono- oder Phosphatogruppen oder ein Gemisch davon, oder ein Salz davon, beispielsweise ein biomedizinisch akzeptables Salz und speziell ein ophthalmisch akzeptables Salz davon, wenn der zu beschichtende Gegenstand eine ophthalmische Vorrichtung ist.
Beispiele von synthetischen polyanionischen Polymeren sind: eine lineare Polyacrylsäure (PAA), eine verzweigte Polyacrylsäure, beispielsweise ein Carbophil^®- oder Carbopol^®-Typ von Goodrich Corp., eine Poly-methacrylsäure (PMA), ein Polyacrylsäure- oder Polymethacrylsäurecopolymer, beispielsweise ein Copolymer von Acryl- oder Methacrylsäure und einem weiteren Vinylmonomer, beispielsweise Acrylamid, N,N-Dimethylacrylamid oder N-Vinylpyrrolidon, ein Malein- oder Fumarsäurecopolymer, eine Poly(styrolsulfonsäure) (PSS), eine Polyamidosäure, beispielsweise ein Carboxy-terminiertes Polymer eines Diamins und einer Di- oder Polycarbonsäure, beispielsweise Carboxy-terminierte Starburst^TM PAMAM-Dendrimere (Aldrich), eine Poly(2-acrylamido-2-methylpropansulfonsäure) (Poly(AMPS)), oder ein Alkylenpolyphosphat, Alkylenpolyphosphonat, Kohlenhydratpolyphosphat oder Kohlenhydratpolyphosphonat, beispielsweise eine Teichonsäure.
Beispiele von polyanionischen Biopolymeren oder modifizierten Biopolymeren sind: Hyaluronsäure, Glykosaminoglykane, wie Heparin oder Chondroitinsulfat, Fucoidan, Polyasparaginsäure, Poly-glutaminsäure, Carboxymethylcellulose, Carboxymethyldextrane, Alginate, Pektine, Gellan, Carboxyalkylchitine, Carboxymethylchitosane, Sulfatpolysaccharide.
Ein bevorzugtes polyanionisches Polymer ist eine lineare oder verzweigte Polyacrylsäure oder ein Acrylsäurecopolymer. Ein stärker bevorzugtes anionisches Polymer ist eine lineare oder verzweigte Polyacrylsäure. Eine verzweigte Polyacrylsäure ist in diesem Kontext als eine Polyacrylsäure zu verstehen, die durch Polymerisieren von Acrylsäure in Gegenwart von geeigneten (geringen) Mengen einer Di- oder Polyvinylverbindung erhältlich ist.
Ein geeignetes polykationisches Polymer als ein Teil der Doppelschicht ist beispielsweise ein synthetisches Polymer, Biopolymer oder modifiziertes Biopolymer, umfassend primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen oder ein geeignetes Salz davon, bevorzugt ein ophthalmisch akzeptables Salz davon, beispielsweise ein Hydrohalogenid, wie ein Hydrochlorid davon, in der Hauptkette oder als Substituenten. Polykationische Polymere, umfassend primäre oder sekundäre Aminogruppen oder ein Salz davon, sind bevorzugt.
Beispiele von synthetischen polykationischen Polymeren sind:

(i) ein Polyallylamin-Homo- oder -Copolymer (PAH-Homo- oder Copolymer), gegebenenfalls umfassend Modifikatoreinheiten;
(ii) ein Polyethylenimin (PEI);
(iii) ein Polyvinylamin-Homo- oder -Copolymer, gegebenenfalls umfassend Modifikatoreinheiten;
(iv) ein Poly(vinylbenzyl-tri-C₁-C₄-alkylammoniumsalz), beispielsweise ein Poly(vinylbenzyl-tri-methylammoniumchlorid);
(v) ein Polymer eines aliphatischen oder araliphatischen Dihalogenids und eines aliphatischen N,N,N',N'-Tetra-C₁-C₄-alkyl-alkylendiamins, beispielsweise ein Polymer von (a) Propylen-1,3-dichlorid oder -dibromid oder p-Xylylendichlorid oder -dibromid und (b) N,N,N',N'-Tetramethyl-l,4-tetramethylendiamin;
(vi) ein Poly(vinylpyridin)- oder Poly(vinylpyridiniumsalz)-Homo- oder -Copolymer;
(vii) ein Poly(N,N-diallyl-N,N-di-C₁-C₄-alkyl-ammoniumhalogenid), umfassend Einheiten der Formel
worin R₂ und R₂' unabhängig voneinander C₁-C₄-Alkyl, insbesondere Methyl, sind, und An^– ein Anion ist, beispielsweise ein Halogenidanion wie das Chloridanion;
(viii) ein Homo- oder Copolymer eines quaternisierten Di-C₁-C₄-alkyl-aminoethylacrylats oder -methacrylats, beispielsweise ein Poly(2-hydroxy-3-methacryloylpropyltri-C₁-C₂-alkylammoniumsalz)-Homopolymer wie ein Poly(2-hydroxy-3-methacryloylpropyltri-methylammoniumchlorid), oder ein quaternisiertes Poly(2-dimethylaminoethylmethacrylat oder ein quaternisiertes Poly(vinylpyrrolidon-co-2-dimethylaminoethylmethacrylat);
(ix) POLYQUAD^®, wie in EP-A-456,467 offenbart; oder
(x) ein Polyaminoamid (PAMAM), beispielsweise ein lineares PAMAM oder ein PAMAM-Dendrimer wie ein Amino-terminiertes Starbust^TM PAMAM-Dendrimer (Aldrich).

Die obengenannten Polymere umfassen in jedem Fall das freie Amin, ein geeignetes Salz davon, beispielsweise ein biomedizinisch akzeptables Salz oder insbesondere ein ophthalmisch akzeptables Salz davon, sowie jede quaternisierte Form, wem nicht anders angegeben.
Geeignete Comonomere, die gegebenenfalls in die Polymere gemäß (i), (iii), (vi) oder (viii) oben eingeführt werden, sind beispielsweise hydrophile Monomere, wie Acrylamid, Methacrylamid, N,N-Dimethylacrylamid, N-Vinylpyrrolidon und dergleichen.
Geeignete Modifikatoreinheiten des Polyallylamins (i) sind bekannt, beispielsweise aus WO 00/31150 und umfassen beispielsweise Einheiten der Formel
worin L C₂-C₆-Alkyl ist, das durch zwei oder mehrere, gleiche oder unterschiedliche Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, C₂-C₅-Alkanoyloxy und C₂-C₅-Alkylamino-carbonyloxy.
Bevorzugte Substituenten des Alkylrestes L sind Hydroxy, Acetyloxy, Propionyloxy, Methylaminocarbonyloxy oder Ethylaminocarbonyloxy, insbesondere Hydroxy, Acetyloxy oder Propionyloxy und insbesondere Hydroxy.
L ist bevorzugt lineares C₃-C₆-Alkyl, stärker bevorzugt lineares C₄-C₅-Alkyl, und am stärksten bevorzugt n-Pentyl, das in jedem Fall wie oben definiert substituiert ist. Ein besonders bevorzugter Rest L ist 1,2,3,4,5-Pentahydroxy-n-pentyl.
Beispiele von polykationischen Biopolymeren oder modifizierten Biopolymeren, die in der Doppelschicht der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, umfassen: basische Peptide, Proteine oder Glukoproteine, beispielsweise ein Poly-ε-lysin, Albumin oder Kollagen, aminoalkylierte Polysaccharide wie ein Chitosan oder Aminodextrane.
Spezielle polykationische Polymere zur Bildung der Doppelschicht der vorliegenden Erfindung umfassen ein Polyallylaminhomopolymer; ein Polyallylamin, umfassend Modifikatoreinheiten der obigen Formel (1); ein Polyvinylaminhomo- oder -copolymer oder ein Polyethyleniminhomopolymer, insbesondere ein Polyallylamin- oder Polyethyleniminhomopolymer, oder ein Poly(vinylamin-co-acrylamid)copolymer.
Die vorhergehende Liste soll nur exemplarisch sein, aber nicht ausschließlich. Ein Fachmann, dem die Offenbarung und Lehre hierin gegeben wird, würde in der Lage sein, eine Vielzahl von anderen nützlichen polyionischen Materialien auszuwählen.
Um die verschiedenen Merkmale der Beschichtung, wie Dicke, zu verändern, kann das Molekulargewicht der polyionischen Materialien verändert werden. Wenn sich insbesondere das Molekulargewicht erhöht, erhöht sich im allgemeinen die Beschichtungsdicke. Wenn jedoch die Erhöhung im Molekulargewicht zu wesentlich ist, kann sich die Schwierigkeit in der Handhabung ebenso erhöhen. Als solches werden die polyionischen Materialien, die in einem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, typischerweise ein gewichtsmittleres Molekulargewicht M_n von etwa 2.000 bis etwa 150.000 aufweisen. In einigen Ausführungsformen beträgt das gewichtsmittlere Molekulargewicht etwa 5.000 bis etwa 100.000 und in anderen Ausführungsformen etwa 75.000 bis etwa 100.000.
Nano- und Mikrokapseln mit mehrschichtiger Hülle aus polyionischen Materialien können gemäß LbL-Einkapselungstechniken, die in den PCT-Patentanmeldungen Nr. WO 99/47252 und WO 01/51196 offenbart werden, hergestellt werden. Beispielsweise können Mikrokapseln zunächst durch Beladen einer Substanz in einer Mikrokristallform mit einer amphiphilen Substanz hergestellt werden, gefolgt von fortlaufendem Abscheiden polyionischer Materialien von entgegengesetzter Ladung, um eine mehrschichtige Hülle aus polyionischen Materialien um die Mikrokristallsubstanz zu versammeln. Die Substanz in einer Mikrokristallform kann jede Substanz, die eingekapselt werden soll, oder eine Matrize sein. Wo eine Matrize verwendet wird, kann die Matrize aus Mikrokapseln mit mehrschichtiger Hülle aus polyionichen Materialien durch jedes bekannte Verfahren, beispielsweise Lösen in einem Lösungsmittel, entfernt werden, um hohle Kapseln zu bilden, die aus Hüllen aus polyionischen Materialien bestehen. Diese hohlen Kapseln können einen breiten Bereich an Materialien, einschließlich Proteine, einkapseln. Der LbL-Einkapselungsansatz kann verwendet werden, um einen breiten Bereich an Einheiten, einschließlich organische Materialien, anorganische Materialien und Biomaterialien, einzuführen. Durch die Anzahl an Schichten aus polyionischen Materialien, durch Auswählen der amphiphilen Substanz und verwendeten polyionischen Materialien und durch die Bedingungen während der Beschichtung mit der amphiphilen Substanz kann die Porosität von Mikrokapseln so zugeschnitten werden, daß sie die gewünschte Durchlässigkeit aufweisen.
Ein erfindungsgemäßes Verbundmaterial kann unter Verwendung eines Schicht-für-Schicht-Beschichtungsverfahrens (LbL-Beschichtungsverfahren) hergestellt werden. Die LbL-Beschichtung basiert auf der sequentiellen Adsorption von entgegengesetzt geladenen Materialien.
Die "LbL-Beschichtung", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Beschichtung, die durch eine alternative, physikalische Schicht-für-Schicht-Abscheidung (LbL) von zwei entgegengesetzt geladenen polymeren Materialien (polyionischen Materialien) auf einem Gegenstand erhalten wird. Die LbL-Beschichtung eines Gegenstandes ist nicht kovalent an das Kernmaterial des Gegenstandes gebunden. Bei einer LbL-Beschichtung ist jede Schicht eines polyionischen Materials nicht kovalent an eine andere Schicht eines anderen polyionischen Materials gebunden. Jegliche geeignete LbL-Polyelektrolytabscheidungstechniken können bei der LbL-Beschichtung verwendet werden. Eine solche Technik wird in der US-Patentanmeldung Ver öffentlichung Nr. 2001-0045676, eingereicht am 4. Februar 2000, mit dem Titel „Apparatus, Methods, and Compositions for Modifying Surface Characteristics", beschrieben, die das fortlaufende Eintauchen eines Substrats in entgegengesetzt geladene polyionische Materialien umfaßt, bis eine Beschichtung mit einer gewünschten Dicke gebildet wird. Eine andere dieser Techniken, die zu einer Schicht-für-Schicht-Beschichtung führt, während die zeitaufwendigen Aspekte des sequentiellen Eintauchens vermieden werden, ist das Einzeleintauchverfahren, das in der US-Patentanmeldung Veröffentlichungs-Nr. 2001-0048975, eingereicht am 4. Februar 2000, mit dem Titel „Single-Dip Process for Achieving a Layer-by-Layer-Like Coating", offenbart wird, das polyionisches Material auf das Substrat mit nur einer Eintauchung aufträgt.
LbL-Beschichtungen können ebenso asymmetrisch sein. Wie hierin verwendet, beziehen sich „asymmetrische Beschichtungen" auf einer ophthalmischen Linse auf die unterschiedlichen Beschichtungen auf der ersten Oberfläche und der entgegengesetzten zweiten Oberfläche der ophthalmischen Linse. Wie hierin verwendet, beziehen sich „unterschiedliche Beschichtungen" auf zwei Beschichtungen, die unterschiedliche Oberflächeneigenschaften oder Funktionalitäten aufweisen.
Ein Verfahren zum Auftragen einer Vesikel-enthaltenden Beschichtung auf die Oberfläche eines Substrats gemäß der vorliegenden Erfindung kann beispielsweise die folgenden Schritte umfassen: (1) Positiv geladene Polyelektrolyte (PE) oder positiv geladene Spezies A werden ohne weiteres auf den Oberflächen eines Substrats aus einem polymeren Material, Glas, Quarz, Siliciumdioxid, Metallen und meistens anderen Materialien aufgrund der natürlichen negativen Ladung oder der Existenz der Oxidationsschicht adsorbiert; (2) Spülen mit Wasser entfernt den Überschuß der vorhergehenden Lösung und hinterläßt eine dünne (Mono)-Schicht der A-Spezies auf der Oberfläche; (3) Kontaktieren der Substratoberfläche mit einer Lösung eines entgegengesetzt geladenen Materials B (z. B. Vesikel); und (4) Spülen mit Wasser ergibt eine dünne (Mono)-Schicht von B, die es für die Adsorpion einer neuen Schicht von Komponente A geeignet macht. Dann kann der Kreislauf so oft wie notwendig wiederholt werden, um die gewünschte Dicke der Mehrfachschichten zu erreichen. Die Wiederholbarkeit des Verfahrens macht es für sowohl Labor- als auch Industriedurchführungen attraktiv. Elektrostatische und van-der-Waals-Anziehung zwischen der Schicht aus A und entgegengesetzt geladenem Material B (z. B. Vesikel) beschleunigt seine Adsorption an das Substrat. A und B werden bevorzugt so ausgewählt, daß sie ein relativ hohes Molekulargewicht aufweisen, beispielsweise polyionische Materialien mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht M_n von etwa 2.000 bis etwa 150.000. Van-der-Waals-Bindungen verstärken sich mit der Erhöhung der Molekularmasse, und die mehrfachen Verknüpfungsstellen von A und B machen die Absorption ausreichend irreversibel, um die Abscheidung der nächsten Schicht zu ermöglichen.
Eine LbL-Beschichtung (Film), die nach n Abscheidungskreisläufen erhalten wird, kann generisch als (A/B)_n bezeichnet werden. Es ist wichtig anzumerken, daß die (A/B)_n-Abkürzung in erster Linie eher das Abscheidungsverfahren als die tatsächliche Reihenfolge der Mehrfachschichten, die als Ergebnis erhalten werden, beschreibt. Die Filme, wo die benachbarten Schichten, die in einem Kreislauf abgeschieden werden, deutlich voneinander unterschieden werden können, sind aufgrund der starken gegenseitigen Durchdringung der Ketten von A und B schwierig zu erhalten, was die Grenzen zwischen den benachbarten Schichten verwischt. In der Mehrheit von LbL-Paaren kann das Ergebnis der LbL-Anordnung am besten als molekulares Gemisch von A und B charakterisiert werden.
Die Vesikel mit negativ geladener Oberfläche können mit polykationischen Materialien aufgebaut werden, während Vesikel mit positiv geladener Oberfläche mit polyanionischen Materialien aufgebaut werden können. Die LbL-Beschichtung von Vesikel-enthaltenden Materialien kann ebenso realisiert werden, wenn chemische Interaktionen, die für spezielle Paare von Reagenzien spezifisch sind, zwischen Vesikeln und ihren LbL-Partnern vorliegen. Die spezifische Affinität zwischen Partnern kann durch die Derivatisierung von einer oder beiden Komponenten mit biospezifischen Molekülen, einschließlich Biotin, Komplementär-DNAs, Antikörpern, Antigenen und dergleichen, aber nicht darauf beschränkt, Struktur-spezifischen Oberflächeninteraktionen, einschließlich molekular bedruckte Oberflächen, oder Koordinationsverbindungen, wie Phenantrolin, aber nicht darauf beschränkt, verliehen werden.
Im Verlauf des Filmaufbaus können die Komponenten des Films durch andere ersetzt werden. Ebenso können die Inhalte der Vesikel verändert werden. Dies wird zu multifunktionellen geschichteten Materialien führen.
Eine Vesikel-enthaltende Beschichtung der Erfindung kann auf einem Grundmaterial mit oder ohne Oberflächenmodifikation gebildet werden.
„Oberflächenmodifikation", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Behandeln, Funktionalisieren oder Beschichten eines Grundmaterials zur Veränderung seiner Oberflächeneigenschaften gemäß einem bekannten Verfahren vor der Bildung der Vesikel-enthaltenden Beschichtung darauf. Beispielsweise kann ein Gegenstand in einem Oberflächenbehandlungsverfahren (oder einem Oberflächenmodifikationsverfahren) behandelt werden, bei dem mittels des Kontaktes mit Dampf oder Flüssigkeit und/oder mittels Anlegen einer Energiequelle (1) eine Beschichtung auf die Oberfläche eines Gegenstandes aufgetragen wird, (2) chemische Spezies auf der Oberfläche eines Gegenstandes adsorbiert werden, (3) die chemische Beschaffenheit (beispielsweise elektrostatische Ladung) von chemischen Gruppen auf der Oberfläche eines Gegenstandes verändert wird, oder (4) die Oberflächeneigenschaften eines Gegenstandes anderweitig modifiziert werden. Exemplarische Oberflächenbehandlungsverfahren umfassen ein Oberflächenbehandlungsverfahren durch Energie (beispielsweise Plasma, statische elektrische Ladung, Strahlung oder andere Energiequellen), chemische Behandlungen, das Pfropfen von hydrophilen Monomeren oder Makromeren auf die Oberfläche eines Gegenstandes und Schicht-für-Schicht-Abscheidung von Polyelektrolyten, sind aber nicht darauf beschränkt. Eine bevorzugte Klasse von Oberflächenbehandlungsverfahren sind Plasmaverfahren, bei denen ein ionisiertes Gas auf die Oberfläche eines Gegenstandes aufgebracht wird. Plasmagase und Verarbeitungsbedingungen werden ausführlicher in US-Pat. Nr. 4,312,575 und 4,632,844 beschrieben. Das Plasmagas ist bevorzugt ein Gemisch aus Niederalkanen und Stickstoff, Sauerstoff oder einem Inertgas. Die Oberflächenmodifikation einer Kontaktlinse umfaßt ohne Einschränkung das Pfropfen von Monomeren oder Makromeren auf Polymere, um die Linse bioverträglich, abscheidungsresistent, hydrophiler, hydrophober zu machen, oder das Abscheiden von polyionischen Materialien (LbL-Beschichtung), um die hydrophilen Linseneigenschaften oder die Schmierfähigkeit zu erhöhen oder um Bakterienanhaftung zu verringern oder antimikrobielle oder antifungale Eigenschaften zu verleihen.
Beispielsweise umfaßt die Oberflächenmodifikation einer Kontaktlinse ohne Einschränkung das Pfropfen von Monomeren oder Makromeren auf Polymere, um die Linse bioverträglich, abscheidungsresistent, hydrophiler, hydrophober zu machen, oder das Abscheiden von polyionischen Materialien (LbL-Beschichtung), um die hydrophilen Linseneigenschaften oder die Schmierfähigkeit zu erhöhen oder um Bakterienanhaftung zu verringern oder antimikrobielle oder antifungale Eigenschaften zu verleihen.
Wenn beispielsweise die Oberfläche eines Grundmaterials Hydroxygruppen aufweist, kann der Träger in ein Bad aus einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und Tresylchlorid, gegeben werden. Die Hydroxygruppen auf der Oberfläche werden dann tresyliert. Wenn einmal tresyliert, kann die Oberfläche in einer Wasserlösung aus Ethylendiamin aminiert werden, was zur Bindung der Gruppe -NH-CH₂-CH₂-NH₂ an deren Kohlenstoffatom führt. Alternativ kann beispielsweise eine Kontaktlinse aus einem Hydrogel in eine Lösung getaucht oder damit gesprüht werden, die eine Diaziridinverbindung enthält, die anschließend kovalent an die Oberfläche der Kontaktlinse über ein thermisches Verfahren gebunden wird, um so die Kontaktlinse zu funktionalisieren. Diese funktionalisierten Linsen können beim kovalenten Binden von Gastmaterialien oder polyionischen Materialien an die funktionalisierte Linse verwendet werden.
Wenn die gewünschte Beschichtung einmal auf ein Grundmaterial aufgetragen ist, kann die Beschichtung in einigen Ausführungsformen vernetzt werden, um die Oberfläche noch resistenter gegen Abnutzung oder Abrieb sowie beständiger zu machen. Die Beschichtung kann im allgemeinen durch irgendein in der Technik bekanntes Verfahren vernetzt werden. Beispielsweise kann in einer Ausführungsform ein Vernetzungsmittel auf die Beschichtung gesprüht werden, und danach kann Bestrahlung mit sichtbarem Licht so angewandt werden, daß die Beschichtung vernetzt wird. Geeignete Vernetzungsmittel können beispielsweise aktive Einheiten, wie Carbene, Nitrene und dergleichen, umfassen.
Vesikel können mit einer Hülle aus festem Material, wie Siliciumoxid, beschichtet werden, um die Stabilität der Vesikel zu erhöhen, um die Einkapselungseigenschaften zu verbessern, und/oder um die Affinität für polyionische Materialien in der erfindungsgemäßen Vesikel-enthaltenden Beschichtung zu erhöhen.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt eine erfindungsgemäße Vesikel-enthaltende Beschichtung eine Vielzahl von Doppelschichten eines Vesikels mit einer geladenen Oberfläche und einem polyionischen Material mit Ladungen entgegengesetzt zu den Ladungen des Vesikels. Die erfindungsgemäße Vesikel-enthaltende Beschichtung umfaßt bevorzugt 2 bis 20 Doppelschichten, noch stärker bevorzugt 2 bis 6 Doppelschichten, eines Vesikels mit einer geladenen Oberfläche und eines polyionischen Materials mit Ladungen entgegengesetzt zu den Ladungen des Vesikels. Wenn die Vesikel-enthaltende Beschichtung mehrere Doppelschichten eines Vesikels mit einer geladenen Oberfläche und eines polyionischen Materials mit Ladungen entgegengesetzt zu den Ladungen des Vesikels umfaßt, ist die Schicht aus polyionischen Materialien mit Ladungen entgegengesetzt zu den Ladungen des Vesikels zwischen den zwei Schichten des Vesikels angeordnet.
Die Herstellung eines Verbundmaterials, umfassend ein Grundmaterial und eine Vesikel-enthaltende Beschichtung, ist eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Das Verfahren umfaßt: (a) Kontaktieren eines Grundmaterials mit einer Dispersion eines Vesikels, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Liposom, einer polymerisierten Mizelle, einer Nanokapsel mit einer mehrschichtigen Hülle aus Polyelektrolyten, und einer Mikrokapsel mit einer mehrschichtigen Hülle aus Polyelektrolyten, unter Bildung einer Schicht des Vesikels auf dem Grundmaterial; (b) gegebenenfalls Spülen des Grundmaterials durch Kontaktieren des Grundmaterials mit einer Spüllösung; (c) Kontaktieren des Grundmaterials mit einer Lösung aus einem polyionischen Material unter Bildung einer Schicht des polyionischen Materials auf der Oberseite der Schicht des Vesikels, wobei das polyionische Material Ladungen entgegengesetzt zu den Ladungen des Vesikels aufweist; und (d) gegebenenfalls Spülen des Grundmaterials durch Kontaktieren des Grundmaterials mit der Spüllösung.
Bevorzugt werden die Schritte (a) bis (d) 2 bis 10 mal wiederholt, vorausgesetzt, daß eine Schicht aus polyionischen Materialien zwischen jedem Paar von benachbarten Vesikelschichten auf der Oberfläche des Grundmaterials angeordnet ist. Stärker bevorzugt werden die Schritte (a) bis (d) 2 bis 6 mal wiederholt, vorausgesetzt, daß eine Schicht aus polyionischen Materialien zwischen jedem Paar von benachbarten Vesikelschichten auf der Oberfläche des Grundmaterials der Erfindung angeordnet ist.
Wo ein Verbundmaterial der Erfindung eine Arzneimittelabgabevorrichtung ist, kann die Menge an Gastmaterialfreisetzung unter Verwendung von mehreren Schichten des Vesikels kontrolliert werden. Je mehr Vesikelschichten, desto langsamer ist die Freisetzung des Gastmaterials.
Die Auftragung einer Schicht des Vesikels kann, wie hierin nachstehend beschrieben, für polyionische Materialien erreicht werden, beispielsweise ausschließlich Tauchbeschichtungs- und Tauchspülungsschritte, ausschließlich Spritzbeschichtungs- und Spritzspülungsschritte, oder verschiedene Kombinationen von Spritz- und Tauchbeschichtungs- und Spülungsschritten.
Die Auftragung einer Schicht aus polyionischem Material kann in einer Vielzahl von Wegen erreicht werden, wie in EP 1 046 068 und US-Patentanmeldungen Veröffentlichungs-Nr. 2001-0045676 und 2001-0049875 beschrieben. Eine Beschichtungsverfahrensausführungsform umfaßt ausschließlich Tauchbeschichtungs- und Tauchspülungsschritte. Eine andere Beschichtungsverfahrensausführungsform umfaßt ausschließlich Spritzbeschichtungs- und Spritzspülungsschritte. Jedoch umfaßt eine Vielzahl von Alternativen verschiedene Kombinationen von Spritz- und Tauchbeschichtungen, und ein Fachmann kann Spülungsschritte gestalten.
Es ist in US 6,451,871 entdeckt und offenbart worden, daß eine komplexe und zeitaufwendige Vorbehandlung eines Grundmaterials (medizinische Vorrichtung) vor dem Binden eines polyionischen Materials an das Grundmaterial nicht erforderlich ist. Durch einfaches Kontaktieren eines Grundmaterials, beispielsweise einer Kontaktlinse, mit einer oder mehreren Lösungen, jeweils enthaltend ein oder mehrere polyionische Materialien, kann eine LbL-Beschichtung auf einem Grundmaterial gebildet werden, um seine Oberflächeneigenschaften zu modifizieren.
Eine Tauchbeschichtungsalternative umfaßt die Schritte des Auftragens einer Beschichtung eines ersten polyionischen Materials auf ein Kernmaterial einer medizinischen Vorrichtung durch Eintauchen der medizinischen Vorrichtung in eine erste Lösung eines ersten polyionischen Materials; Spülen der medizinischen Vorrichtung durch Eintauchen der medizinischen Vorrichtung in eine Spüllösung und gegebenenfalls Trocknen der medizinischen Vorrichtung. Diese Verfahrensweise kann unter Verwendung eines zweiten polyionischen Materials wiederholt werden, wobei das zweite polyionische Material Ladungen entgegengesetzt zu den Ladungen des ersten polyionischen Materials aufweist, um eine polyionische Doppelschicht zu bilden. Dieses Doppelschichtbildungsverfahren kann mehrmals wiederholt werden, um eine dickere LbL-Beschichtung herzustellen.
Die Eintauchzeit für jeden der Beschichtungs- und Spülungsschritte kann in Abhängigkeit einer Vielzahl von Faktoren variieren. Bevorzugt findet das Eintauchen des Grundmaterials in die polyionische Lösung über einen Zeitraum von etwa 1 bis 30 Minuten, stärker bevorzugt etwa 2 bis 20 Minuten, und am stärksten bevorzugt etwa 1 bis 5 Minuten statt. Das Spülen kann in einem Schritt erreicht werden, aber eine Vielzahl von Spülungsschritten kann ziemlich effizient sein.
Eine andere Ausführungsform des Beschichtungsverfahrens umfaßt eine Reihe von Spritzbeschichtungstechniken. Das Verfahren umfaßt im allgemeinen die Schritte des Auftragens einer Beschichtung eines erste polyionischen Materials auf ein Grundmaterial mit einer ersten Lösung eines ersten polyionischen Materials; des Spülens der medizinischen Vorrichtung durch Bespritzen der medizinischen Vorrichtung mit einer Spüllösung; und gegebenenfalls des Trocknens des Grundmaterials. Ähnlich dem Tauchbeschichtungsverfahren kann das Spritzbeschichtungsverfahren mit einem zweiten polyionischen Material wiederholt werden, wobei das zweite polyionische Material Ladungen entgegengesetzt zu den Ladungen des ersten polyionischen Materials aufweist.
Das Kontaktieren eines Grundmaterials mit der Lösung, entweder polyionisches Material oder Spüllösung, kann durch eine Vielzahl von Verfahren stattfinden. Beispielsweise kann ein Grundmaterial in beide Lösungen eingetaucht werden. Eine bevorzugte Alternative ist, die Lösungen in einer Spritz- oder Nebelform aufzutragen. Natürlich können verschiedene Kombinationen in Betracht gezogen werden, beispielsweise Tauchen der medizinischen Vorrichtung in das polyionische Material, gefolgt von Spritzen der Spüllösung.
Die Spritzauftragung kann über eine Vielzahl von Verfahren erfolgen. Beispielsweise kann eine konventionellen Spritzanordnung verwendet werden, d. h. das flüssige Material wird durch Auftragen einer Flüssigkeit, die bei hohem Druck vorliegen kann oder nicht, durch eine Düse mit verringertem Durchmesser, die auf das Abscheidungsziel gerichtet ist, gespritzt.
Bevorzugt wird ein Spritzverfahren aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus einem luftunterstützten Vernebelungs- und Dispensierverfahren, einem Ultraschall-unterstützten Vernebelungs- und Dispensierverfahren, einem piezoelektrisch unterstützten Vernebelungs- und Dis pensierverfahren, einem elektromechanischen Strahldruckverfahren, einem piezoelektrischen Strahldruckverfahren, einem piezoelektrischem Strahldruckverfahren mit hydrostatischem Druck und einem thermischen Strahldruckverfahren; und einem Computersystem, das die Position des Verteilerkopfes der Spritzvorrichtung auf der ophthalmischen Linse und das Verteilen der Beschichtungsflüssigkeit kontrollieren kann. Diese Spritzverfahren werden in EP 1 262 307 beschrieben. Unter Verwendung dieser Spritzbeschichtungsverfahren kann eine asymmetrische Beschichtung auf eine medizinische Vorrichtung aufgetragen werden. Beispielsweise kann die Rückseite einer Kontaktlinse mit einem hydrophilen und/oder gleitfähigen Beschichtungsmaterial beschichtet werden, und die Vorderseite der Kontaktlinse kann mit einer Vesikel-enthaltenden Beschichtung beschichtet werden, die einen Analyten in Tränenflüssigkeit detektieren kann. Es ist ebenso möglich, eine Beschichtung auf einer Kontaktlinse herzustellen, wobei die Beschichtung ein funktionelles Muster aufweist, um so einem Träger gleichzeitig mehrere Vorteile bereitzustellen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können polyionische Materiallösungen in einer Vielzahl von Wegen hergestellt werden. Insbesondere kann eine polyionische Lösung der vorliegenden Erfindung durch Lösen der polyionischen Materialien in Wasser oder einem anderen Lösungsmittel, das die Materialien lösen kann, gebildet werden. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, ist jedes Lösungsmittel geeignet, das die Komponenten in der Lösung in Wasser stabil halten kann. Beispielsweise kann ein Alkohol-basierendes Lösungsmittel verwendet werden. Geeignete Alkohole können Isopropylalkohol, Hexanol, Ethanol usw. umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt. Es sollte selbstverständlich sein, daß andere Lösungsmittel, die üblicherweise in der Technik verwendet werden, ebenso geeignet in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können.
Ob gelöst in Wasser oder in einem Lösungsmittel, kann die Konzentration eines polyionischen Materials in einer Lösung der vorliegenden Erfindung im allgemeinen in Abhängigkeit der speziellen Materialien, die genutzt werden, der gewünschten Beschichtungsdicke und der Anzahl an anderen Faktoren variieren. Jedoch kann es typisch sein, eine relativ verdünnte wässerige Lösung aus polyionischem Material zu formulieren. Beispielsweise kann die Konzentration eines polyionischen Materials zwischen etwa 0,001 und etwa 0,25 Gew.-%, zwischen etwa 0,005 und etwa 0,10 Gew.-%, oder zwischen etwa 0,01 und etwa 0,05 Gew.-% liegen.
Im allgemeinen können die obengenannten polyionischen Lösungen durch jedes Verfahren, das in der Technik zur Herstellung von Lösungen allgemein bekannt ist, hergestellt werden. Beispielsweise kann in einer Ausführungsform eine polyanionische Lösung durch Lösen einer geeigneten Menge des polyanionischen Materials, wie Polyacrylsäure mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht M_n von etwa 90.000, in Wasser hergestellt werden, so daß eine Lösung mit einer bestimmten Konzentration gebildet wird. In einer Ausführungsform ist die resultierende Lösung eine 0,001 M PAA-Lösung. Wenn einmal gelöst, kann der pH der polyanionischen Lösung ebenso durch Zugeben eines basischen oder sauren Materials eingestellt werden. In der obigen Ausführungsform kann beispielsweise eine geeignete Menge an 1 N Salzsäure (HCl) zugegeben werden, um den pH auf 2,5 einzustellen.
Polykationische Lösungen können ebenso in einer Weise, wie oben beschrieben, gebildet werden. Beispielsweise kann in einer Ausführungsform Poly(allylaminhydrochlorid) mit einem Molekulargewicht von etwa 50.000 bis etwa 65.000 in Wasser gelöst werden, um eine 0,001 M PAH-Lösung zu bilden. Deshalb kann der pH ebenso auf 2,5 durch Zugeben einer geeigneten Menge an Salzsäure eingestellt werden.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung einen Film (Membran) aus Vesikel-enthaltendem Material bereit, umfassend mindestens eine Schicht eines Vesikels und eine Schicht eines polyionischen Materials mit Ladungen entgegengesetzt den Ladungen des Vesikels. Der Film aus Vesikel-enthaltendem Material der Erfindung umfaßt bevorzugt 2 bis 50 Schichten jeweils des Vesikels und des polyionischen Materials, stärker bevorzugt 5 bis 35 Schichten jeweils des Vesikels und des polyionischen Materials, noch stärker bevorzugt 5 bis 20 Schichten jeweils des Vesikels und des polyionischen Materials.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt der Film aus Vesikel-enthaltendem Material der Erfindung außerdem unterschiedliche Vesikel oder Vesikel, enthaltend unterschiedliche Gastmaterialien mit unterschiedlichen Funktionen.
Der Film aus Vesikel-enthaltendem Material der Erfindung kann durch Abheben der oben beschriebenen Vesikel-enthaltenden Beschichtung von einem Grundmaterial hergestellt werden.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Films aus Vesikel-enthaltendem Material bereit, das Gastmaterialien einkapseln kann. Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt: (1) Bilden eines Films auf einem Substrat durch Abscheiden einer Vielzahl von Doppelschichten eines Vesikels mit einer geladenen Oberfläche und eines polyionischen Materials mit Ladungen entgegengesetzt zu den Oberflächenladungen des Vesikels auf der Oberfläche des Substrats, und (2) Trennen des Films von dem Substrat.
Jedes Verfahren zur Trennung eines Films von einem Substrat kann verwendet werden. Bevorzugte Verfahren sind die, die in einer PCT-Patentveröffentlichung Nr. WO 01/72878 offenbart werden. Ein Substrat kann durch Lösen in einem organischen Lösungsmittel entfernt werden. Beispielsweise kann ein Siliciumwafer oder ein Glassubstrat teilweise oder vollständig durch HF gelöst werden. Alternativ kann ein Substrat durch andere chemische Behandlung, Wärmebehandlung, pH-Veränderung, Ionenstärkeveränderung oder andere Mittel, die zur Erreichung der entsprechenden Trennung geeignet sind, entfernt werden. Beispielsweise wo ein Film an ein Substrat durch eine spezielle Opferschicht gebunden ist, die durch beispielsweise eine chemische Behandlung oder UV-Strahlung zersetzt werden kann.
Das Verbund- und das Filmmaterial der Erfindung können in verschiedenen biomedizinischen Anwendungen, wie Arzneimittelabgabe, in-vivo-Sensoren und Gentherapie Verwendung finden. Eine beispielhafte Verwendung ist die Verwendung des Verbundmaterials zur Herstellung einer Kontaktlinse, das Schmiermittel auf eine Kontaktlinsenoberfläche in einer kontrollierten Weise für den verbesserten Komfort freisetzten kann.
Beispielsweise kann ein Muzin-ähnliches Material; beispielsweise Polyglykolsäure, Polylactide, Kollagen oder Gelatine, als Gastmaterialien verwendet werden, die kontinuierlich oder langsam über einen längeren Zeitraum auf die okulare Oberfläche des Auges zur Behandlung des Syndroms der trockenen Augen freigesetzt werden können. Das Muzin-ähnliche Material liegt bevorzugt in wirksamen Mengen vor.
Unter normalen Bedingungen bildet die Augenflüssigkeit eine dünne Schicht (Tränenfilm) von ungefähr 7 bis 10 μm dick, die das Hornhaut- und Bindehautepithel bedeckt. Diese ultra dünne Schicht stellt eine glatte optische Oberfläche auf der Hornhaut durch Beseitigen extrem kleiner Oberflächenunregelmäßigkeiten seines Epithels bereit, benetzt die Oberfläche des Hornhaut- und Bindehautepithels, wodurch Schäden an den Epithelzellen verhindert werden, und inhibiert das Wachstum von Mikroorganismen auf der Bindehaut in der Hornhaut durch mechanisches Spülen.
Der Tränenfilm umfaßt normalerweise eine Dreischichtstruktur. Die äußerste Schicht ist eine Lipidschicht, die aus den Sekretionen der Meibom'sche Drüsen stammt. Diese Schicht soll die Verdampfung der wässerigen Schicht verzögern. Die mittlere wässerige Schicht wird durch die Haupt- und Nebentränendrüsen bereitgestellt, und enthält wasserlösliche Substanzen. Die innerste Schleimschicht besteht aus Glykoprotein, Muzin und überlagert die Hornhaut-und Bindehautepithelzellen. Die Epithelzellmembranen bestehen aus Lipoproteinen und sind daher im allgemeinen hydrophob. Das Muzin spielt eine wichtige Rolle beim Benetzen der Oberfläche. Unter normalen Umständen wird Muzin durch Becherzellen der Bindehaut bereitgestellt und wird ebenso aus der Tränendrüse bereitgestellt.
Wenn irgendeine der Tränenfilmkomponenten fehlt, wird der Tränenfilm brechen, und es werden sich trockene Flecken auf dem Hornhaut- und dem Bindehautepithel bilden. Der Mangel an irgendeiner der drei Komponenten (wässerig, Muzin oder Lipid) kann zur Trockenheit des Auges führen.
Wenn die Kontaktlinse, die ein Muzin-ähnliches Material in einer wirksamen Menge enthält, in das Auge eingeführt wird, wird das Muzin-ähnliche Material kontinuierlich aus der Kontaktlinse in das Auge über einen längeren Zeitraum freigesetzt und benetzt das Auge.
Ein anderes Beispiel ist, daß antimikrobielle Mittel in Vesikel-enthaltendes Verbundmaterial zur Herstellung einer biomedizinischen Vorrichtung eingekapselt werden können. In dieser Weise wird, wenn die biomedizinische Vorrichtung ein antimikrobielles Mittel enthält, die Kontaminierung der biomedizinischen Vorrichtung, beispielsweise Kontaktlinse oder intraokulare Linse, durch Mikroben, beispielsweise Bakterien, in bezug auf eine Kontaktlinse, in der das antimikrobielle Mittel fehlt, verringert. Das antimikrobielle Mittel liegt in einer Menge vor, die ausreichend ist, die Kontaminierung durch die Mikrobe zu verzögern und/oder im wesentlichen zu verhindern.
Eine andere beispielhafte Verwendung ist die Herstellung eines in-vivo-Sensors. Beispielsweise offenbart die Internationale PCT-Veröffentlichung WO 01/13783, daß ophthalmische Linsen Biomolekülsensor-Gastmaterialien umfassen können und als Augensensoren für nichtinvasive oder minimal invasive Überwachung von Analyten wie Glukose verwendet werden. Diese Augensensoren für Glukose können verwendet werden, um die Blutzuckerspiegel durch Bestimmen der Glukosespiegel in einer Augenflüssigkeit, wie Tränen, Augenkammerwasser oder interstitieller Flüssigkeit, basierend auf der Korrelation zwischen der Blutzuckerkonzentration und der Augenglukosekonzentration, bequem, nicht-invasiv und wiederholt zu überwachen, und dadurch die leichte Kontrolle der Blutzuckerspiegel durch Regeln der Nahrungsaufnahme und der Dosierung und des Timings der Insulininjektion zu erreichen. Okulare Analytsensoren, offenbart von March in der Internationalen PCT-Veröffentlichung WO 01/13783, können eine möglicherweise nützliche nicht-invasive Technologie sein.
Augenglukosesensoren, offenbart von March in der Internationalen PCT-Veröffentlichung WO 01/13783, umfassen Biosensoren, wie Fluoreszenz-markierte Glukoserezeptoren und/oder Fluoreszenz-markierte Glukosekonkurrenten. Durch Einkapseln in Vesikeln in ein Verbundmaterial zur Herstellung von Augenglukosesensoren können die Biosensoren vollständig in dem Augenglukosesensor enthalten sein, um so die höhere Präzision und bessere Reproduzierbarkeit der Augenanalytsensoren zu erreichen und/oder jegliche möglichen nachteiligen Wirkungen der Biosensoren auf die Augengesundheit zu minimieren.
Außerdem brauchen durch die Verwendung des Verbundmaterials der Erfindung die Biosensoren, wie Fluoreszenz-markierte Glukoserezeptoren und/oder Fluoreszenz-markierte Glukosekonkurrenten, weder in Formulierungen zur Herstellung von Kontaktlinsen eingeführt werden noch mit einer Kompoente (beispielsweise Vorpolymer) in den Formulierungen oder mit gebildeten Linsen immobilisiert werden. Der Immobilisierungsansatz kann die Komplexität der Herstellung von Augenanalytsensoren erhöhen und kann die Funktionalitäten der Gastmoleküle und dadurch die Leistung der Augenanalytsensoren ebenso nachteilig beeinflussen. Deshalb kann die Herstellung von Augenanalytsensoren vereinfacht werden und kann in großem Maßstab durchgeführt werden. Erstens können konventionelle ophthalmische Linsen in Massenproduktion hergestellt werden. Dann können die hergestellten ophthalmischen Linsen mit einem gewünschten Vesikel, das einen Biosensor für einen gewünschten Analyten einkapselt, beschichtet werden, um Augenanalytsensoren für den Analyten herzustellen.
Die vorhergehende Offenbarung wird dem Fachmann ermöglichen, die Erfindung praktisch auszuführen. Damit der Leser die speziellen Ausführungsformen und deren Vorteile besser versteht, wird der Bezug auf die folgenden Beispiele vorgeschlagen.
Beispiel 1. Herstellung von Liposomen
Liposomen mit Gastmaterialien, die darin eingekapselt werden, werden gemäß der allgemeinen Verfahrensweise zur Herstellung von Liposomen hergestellt, empfohlen von Avanti Polar Lipids, Inc. Die allgemeinen Elemente der Verfahrensweise umfassen die Herstellung des Lipids zur Hydratisierung, Hydratisierung unter Rühren und Klassieren zu einer homogenen Verteilung von Vesikeln.
Herstellung von Lipid zur Hydratisierung:
DOPC (1-Palmitoyl-2-oleoyl-Sn-glycero-3-phosphocholin) und negativ geladenes DOPG (1-Palmitoyl-2-oleoyl-Sn-glycero-3-[phospho-rac-(1-glycerol)] (DOPC:DOPG = 7:3) werden in Chloroform gelöst und gemischt. Wenn DOPC und DOPG einmal gründlich in einem organischen. Lösungsmittel gemischt wurden, wurde das Lösungsmittel entfernt, wodurch ein Lipidfilm erhalten wurde. Für kleine Volumen an organischem Lösungsmittel (< 1 ml) kann das Lösungsmittel unter Ver- wendung eines trockenen Stickstoff- oder Argonstroms in einem Abzugsschrank eingedampft werden. Für größere Volumen sollte das organische Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt werden, wodurch ein dünner Lipidfilm auf den Seiten eines Rundkolbens erhalten wurden. Der Lipidfilm wurde gründlich getrocknet, um das restliche organische Lösungsmittel durch Anschließen der Phiole oder des Kolbens an eine Vakuumpumpe über Nacht zu entfernen. Der getrocknete Lipidfilm wurde wieder in Cyclohexan gelöst, wodurch eine Lipidlösung gebildet wurde, die in Behälter überführt und durch Stellen der Behälter auf einen Trockeneisblock oder Schwenken des Behälters in einem Trockeneis-Aceton- oder -Alkoholbad (Ethanol oder Methanol) gefroren wurde. Nach dem vollständigen Gefrieren wurde der gefrorene Lipidkuchen an eine Vakuumpumpe angeschlossen und bis zur Trockne lyophilisiert (1 bis 3 Tage in Abhängigkeit des Volumens). Die trockenen Kuchen wurden gefroren bis zur Hydratisierung gelagert.
Hydratisierung von Lipidfilm/kuchen:
Die Hydratisierung des trockenen Lipidfilms/kuchens wird einfach durch Zugeben eines wässerigen Puffers, der ein oder mehrere Gastmaterialien enthält, die durch Liposomen eingekapselt werden sollen, in den Behälter mit trockenem Lipid und Rühren erreicht. Nach der Zugabe des Hydratisierungspuffers wurde die Lipidsuspension gründlich bei Raumtemperatur für etwa eine Stunde gerührt. Das Produkt der Hydratisierung war ein großes, multilamellares Vesikel (LMV). Externe Gastmaterialien (nicht eingekapselt) werden durch Dialyse oder Gelfiltration entfernt.
Klassieren der Lipidsuspension:
Die hergestellten Liposomen werden zu einer homogenen Verteilung von Vesikeln unter Verwendung der Lipidextrusiontechnik klassiert, bei der eine Liposomendispersion durch einen Polycarbonatfilter mit einer Porengröße von etwa 400 nm gedrückt wird, wodurch Teilchen mit einem Durchmesser nahe der Porengröße des verwendeten Filters erhalten wurden. Vor der Extrusion durch den Filter wurden die LMV-Suspensionen fünf Gefrier-Tau-Kreisläufen unterzogen.
Die Liposomen mit Rhodamin B wurden gemäß der oben beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. Der wässerige Puffer, der in dem Hydratisierungsschritt verwendet wurde, war ein Puffer (pH 8,2), bestehend aus 0,1 M NaHCO₃, 1 mM CaCl₂ und 1 mM MnCl₂ mit 0,004 mM Rhodamin B. Die Absorptions- und Fluoreszenzspektren von Rhodamin B, das in die Liposomen eingekapselt wurde, wurden gemessen.
Die Absorptionsspektren zeigten, daß sowohl Concanavalin A, markiert mit Tetramethylrhodaminisothiocyanat, Con-A-TMR, als auch Dextran, markiert mit Fuoreszeinisothiocyanat, Dextran-FTIC, in Liposomen coeingekapselt werden können. Die Herstellung von Liposomen, enthaltend Con-A-TMR und Dextran-FITC, wurde gemäß der oben beschriebenen Verfahrensweise hergestellt.
Beispiel 2. Herstellung von Beschichtungen, enthaltend mehrere Schichten von Liposomen auf einem Substrat
Dieses Beispiel zeigt ein typisches LbL-Beschichtungsverfahren zur Bildung einer Beschichtung, die mehrere Doppelschichten an Liposomen und einem Polyelektrolyt enthält. Negativ geladenes Liposom mit darin eingekapseltem Dextran-FITC wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Externes Dextran-FITC (nicht in Liposom eingekapselt) wurde durch Dialyse unter Verwendung von Spectra/Por Cellulose Estermembran MWCO: 3.000.000 entfernt. Da DOPG negativ geladen ist, wurden positiv geladene Polyelektrolyte Poly(diallyldimethylammoniumchlorid) (PDDA) oder Polyethylenimin (PEI) in der LbL-Beschichtung verwendet, um auf Quarz-Wafern LbL-Filme zu bilden, die doppelschichtiges [Polyelektrolyt/Liposom (FITC-Dextran)]_n enthalten. Zunächst wurden Quarz-Wafer in eine Polyelektrolytlösung (pH = 4,5) für 7 Minuten eingetaucht, und dann in eine Liposomdispersion für 1 Stunde, wodurch eine Doppelschicht aus Polyelektrolyt/Liposom (FITC-Dextran) gebildet wurde. Dieser Abscheidungskreislauf wurde n-mal wiederholt, wodurch die Filme aus [Polyelektrolyt/Liposom (FITC-Dextran)]_n, wo n die Zahl an Adsorptionskreisläufen ist, hergestellt wurden.
Lumineszenzreaktionen von [PDDA/Liposom (FITC-Dextran)]_n und [PEI/Liposom (FITC-Dextran)]_n auf Quarz-Wafern in wässerigem Mediumpuffer (pH = 8,2), bestehend aus 0,1 M NaHCO₃, 1 mM CaCl₂ und 1 mM MnCl₂, wurden gemessen. Die Ergebnisse zeigten, daß die Menge des Liposom-eingekapselten Materials die Zahl an Abscheidungskreisläufen erhöht. Jedoch offenbart die Untersuchung durch Rasterkraftmikroskopie, daß Liposomen auf einem festen Substrat über die Zeit hinweg langsam kollabieren können. Deshalb ist es bevorzugt, daß polymerisierte Liposomen und Liposomen, stabilisiert durch Polyelektrolyte oder anorganisches Siliciumdioxid oder dergleichen, in der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Beispiel 3. Herstellung von Liposom, stabilisiert durch eine Schicht aus anorganischem Siliciumdioxid
Negativ geladenes Liposom mit darin eingekapseltem Dextran-FITC und Con-A-TMR wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Externes Dextran-FITC und Con-A-TMR (nicht in Liposom eingekapselt) wurde durch Dialyse unter Verwendung von Spectra/Por Cellulose Estermembran MWCO: 3.000.000 entfernt. Nach der Dialyse wurde die Liposomkonzentration geschätzt und betrug etwa 4,4 × 10^–3 M. Tetraethylorthosilikat (TEOS) oder Tetramethylorthosilikat (TMSO) wurde bei der Modifikation des Liposoms verwendet. 0,5 ml der oben hergestellten Liposomdispersion wurden auf 3,0 m1 verdünnt und dann gründlich bei Raumtemperatur gerührt. Alle drei Stunden wurden etwa 5,2 μl TEOS (oder 4,1 μl TMOS) in das Liposom gegeben. Ingesamt wurden etwa 15,6 μl TEOS (oder etwa 14,2 μl TMOS) in die verdünnte Liposomdispersion gegeben. Das Molverhältnis von TEOS (oder TMOS) zu dem Liposom betrug etwa 32:1. Die Experimente wurden bei Raumtemperatur durchgeführt.
Beispiel 4. Herstellung von polymerisiertem Liposom
Dieses Beispiel zeigt polymerisierte Liposomen, die durch Polymerisation innerhalb der hydrophoben Schicht der Liposomen erhältlich sind. Das polymerisierte Liposom mit darin eingeschlossenem Dextran-FITC (MW: 2.500.000) wurde durch Polymerisieren von Polydiacetylen, das in der hydrophoben Liposomschicht solubilisiert wurde, hergestellt. Das Liposom wurde gemäß der Verfahrensweise, die in Beispiel 1 beschrieben wird, hergestellt. Ein Gemisch aus 40 % (Molverhältnis) Phospholipiden (DOPC:DOPG = 7:3) und 60 % Polydiacetylen (PDA) wurde in Chloroform gelöst und gemischt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wodurch ein PDA-enthaltender Lipidfilm erhalten wurde. Der Lipidfilm wurde gründlich getrocknet, um das restliche organische Lösungsmittel durch Anschließen der Phiole oder des Kolbens an eine Vakuumpumpe über Nacht zu entfernen. Der getrocknete Lipidfilm wurde wieder in Cyclohexan gelöst, wodurch eine Lipidlösung gebildet wurde, die zu Behältern überführt und durch Stellen der Behälter auf einen Trockeneisblock oder Schwenken des Behälters in einem Trockeneis-Aceton- oder -Alkoholbad (Ethanol oder Methanol) gefroren wurde. Nach dem vollständigen Gefrieren wurde der gefrorene PDA-enthaltende Lipidkuchen an eine Vakuumpumpe angeschlossen und bis zur Trockne lyophilisiert (1 bis 3 Tage in Abhängigkeit des Volumens). Die trockenen Kuchen wurden mit einem Phosphatnatriumpuffer (PBS-Puffer) (0,1 M, pH 7,2), enthaltend Dextran-FITC (Lipid/Dextran = 100:3 Gewicht), hydratisiert. Nach der Zugabe von 0,1 M PBS-Puffer wurde die Lipidsuspension bei 70 °C für 2 Stunden mit Ultraschall behandelt. Die Vesikeldispersion wurde dann abgekühlt und bei 4 °C über Nacht gehalten. Die Polymerisation wurde durch UV-Strahlung für mindestens 60 Minuten initiiert, wodurch eine Dispersion aus polymerisiertem Liposom erhalten wurde.
Beispiel 5. Herstellung von Beschichtungen, enthaltend mehrere Schichten von polymerisiertem Liposom auf einem Substrat
Die polymerisierte Liposomdispersion, hergestellt in Beispiel 4, wurde verwendet, um Beschichtungen, die mehrere Schichten aus polymerisiertem Liposom auf einem Substrat enthalten, gemäß der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise herzustellen. Die Absorptions- und Fluoreszenzspektren eines Verbundmaterials in 0,1 M PBS-Puffer (pH 7,2), worin das Verbundmaterial einen Quarz-Wafer und eine Beschichtung mit mehrfachen Doppelschichten aus polymerisiertem Liposom und PEI (pH 8) umfaßt, wurden gemessen. Die Ergebnisse zeigten, daß sich die Absorbtions- und Fluoreszenzintensität von FITC mit der Zahl n der Abscheidungskreisläufe erhöht. Die Untersuchung mit AFM des Verbundmaterials bes tätigte, daß das polymerisierte Liposom auf der Oberfläche des Substrats abgeschieden werden kann.

Claims

Verbundmaterial, umfassend: ein Grundmaterial; und eine Beschichtung mit mindestens einer Schicht eines Vesikels mit Oberflächenladungen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Liposom, einem Liposom mit einer Hülle aus Polyelektrolyten, einem Liposom mit einer Hülle aus anorganischem Material, einem polymerisierten Liposom, einer polymerisierten Mizelle, einer Nanokapsel mit einer mehrschichtigen Hülle aus Polyelektrolyten, einer Mikrokapsel mit einer mehrschichtigen Hülle aus Polyelektrolyten, und Kombinationen davon; und einer Schicht aus einem polyionischen Material mit Ladungen entgegengesetzt zu den Ladungen des Vesikels.
Verbundmaterial nach Anspruch 1, wobei das Grundmaterial ein polymeres Material, Metall, Glas, Keramiken oder Quarz ist.
Verbundmaterial nach Anspruch 1, wobei das Grundmaterial aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus ophthalmischen Vorrichtungen, Formen zur Herstellung von ophthalmischen Vorrichtungen und anderen medizinischen Vorrichtungen als ophthalmischen Vorrichtungen.
Verbundmaterial nach Anspruch 3, wobei das Grundmaterial eine ophthalmische Vorrichtung ist.
Verbundmaterial nach Anspruch 4, wobei das Grundmaterial eine Kontaktlinse ist.
Verbundmaterial nach Anspruch 1, wobei das Vesikel ein polymerisiertes Liposom ist.
Verbundmaterial nach Anspruch 1, wobei das Vesikel ein Gastmaterial einkapselt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Biosensor, einem Arzneimittel, einem Protein, einer Aminosäure, einer Nucleinsäure, einem Polypeptid, Metallnanoteilchen, magnetischen Nanoteilchen, optisch aktiven Nanoteilchen und Farbstoffen.
Verbundmaterial nach Anspruch 1, wobei die Beschichtung eine Vielzahl von Doppelschichten aus dem Veskikel und dem polyionischen Material umfaßt.
Verbundmaterial nach Anspruch 1, wobei die Beschichtung außerdem mindestens eine Schicht eines weiteren Vesikels umfaßt.
Verfahren zur Herstellung eines Verbundmaterials, umfassend die Schritte: (a) Kontaktieren eines Grundmaterials mit einer Dispersion eines Vesikels, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Liposom, einem polymerisierten Liposom, einer polymerisierten Mizelle, einer Nanokapsel mit einer mehrschichtigen Hülle aus Polyelektrolyten und einer Mikrokapsel mit einer mehrschichtigen Hülle aus Polyelektrolyten, unter Bildung einer Schicht des Vesikels auf dem Grundmaterial; (b) gegebenenfalls Spülen des Grundmaterials durch Kontaktieren des Grundmaterials mit einer Spüllösung; (c) Kontaktieren des Grundmaterials mit einer Lösung aus einem polyionischen Material unter Bildung einer Schicht des polyionischen Materials auf der Oberseite der Schicht des Vesikels, wobei das polyionische Material Ladungen entgegengesetzt zu den Ladungen des Vesikels aufweist; und (d) gegebenenfalls Spülen des Grundmaterials durch Kontaktieren des Grundmaterials mit der Spüllösung.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei mindestens eine der Kontaktierungen durch Eintauchen des Grundmaterials in eine Lösung oder Dispersion erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei mindestens eine der Kontaktierungen durch Sprühen einer Lösung oder Dispersion auf das Grundmaterial erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Verfahren das 2- bis 30malige Wiederholen der Schritte (a) bis (d) umfaßt.
Filmmaterial, umfassend: mindestens eine Schicht eines Vesikels und eine Schicht eines polyionischen Materials mit Ladungen entgegengesetzt zu den Ladungen des Vesikels, wobei das Vesikel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem Liposom, einem Liposom mit einer Hülle aus Polyelektrolyten, einem Liposom mit einer Hülle aus anorganischem Material, einem polymerisierten Liposom, einer polymerisierten Mizelle, einer Nanokapsel mit einer mehrschichtigen Hülle aus Polyelektrolyten, einer Mikrokapsel mit einer mehrschichtigen Hülle aus Polyelektrolyten und Kombinationen davon.
Filmmaterial nach Anspruch 14, umfassend 2 bis 50 Schichten von jeweils dem Vesikel und dem polyioinischen Material.
Filmmaterial nach Anspruch 14, wobei das Vesikel ein Gastmaterial einkapselt, das aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem Biosensor, einem Arzneimittel, einem Protein, einer Aminosäure, einer Nucleinsäure, einem Polypeptid, metallischen Nanoteilchen, magnetischen Nanoteilchen, optisch aktiven Nanoteilchen und Farbstoffen.
Filmmaterial nach Anspruch 14, ferner umfassend mindestens eine Schicht eines zusätzlichen Vesikels.
Verfahren zur Herstellung eines Filmmaterials, enthaltend Schichten des Vesikels, umfassend: (1) Abscheiden einer Vielzahl von Doppelschichten eines Vesikels und eines polyionischen Materials mit Ladungen entgegengesetzt zu den Oberflächenladungen des Vesikels auf der Oberfläche eines Substrats zu einem Film auf dem Substrat, wobei das Vesikel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem Liposom, einer polymerisierten Mizelle, einer Nanokapsel mit einer mehrschichtigen Hülle aus Polyelektrolyten; einer Mikrokapsel mit einer mehrschichtigen Hülle aus Polyelektrolyten und Kombination davon; und (2) Abtrennen des Films von dem Substrat.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei der Abscheidungsschritt ausschließlich Tauchbeschichtungs- und Tauchspülungs-Unterschritte, ausschließlich Spritzbeschichtungs- und Spritzspülungs-Unterschritte, oder eine Kombination von Spritzbeschichtungs-, Spritzspülungs-, Tauchbeschichtungs- und Tauchspülungs-Unterschritten umfaßt.