TW200304385A - Materials containing multiple layers of vesicles - Google Patents

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200304385 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於包含-或多層小泡，例如包括經聚合脂 質體與藉由無機矽酸鹽或聚電解質等類殼體穩定之脂質體 、經聚合膠團、及塗布卩聚電解質之微米_與奈米_膠囊之 脂質體的材料。本發明之材料可攜帶各種具有不同功能之 客體物質且可特別用於各種生物醫學應用，例如藥物遞送 、活體内感測器、及基因療法上。此外，本發明亦關於用 以製備此類含有多層小泡之材料的方法。 【先前技術】 脂質體係屬微觀小泡，其一般呈球形且具有直徑範圍 約^5至約30,000奈米。彼等具有由包封住一或多個含水 區至之密閉同心層狀板殼所組成之同心脂質雙層結構。脂 質體係由具有親脂性及親水性部份的脂質或類脂質分子形 成，且可包封各種不同物質包括具生物活性之物質並廣泛 用於某物遞送。最近之研究已發現某些脂質體亦可做為供 偵測各種分析物之靈敏感測器（參見，例如，賴奇特等人籲 ，美國化學協會期刊1 17:829 (1995);斯佩伐克等人，美 國化學協會期刊1 15:1 146 (1993);恰瑞奇等人，科學 261:585 (1993);及美國專利案第6，103,217號）。代表性 地，月曰質體係用於液體、糊劑、乳霜、凝膠及洗劑配方中 。目則’脂質體仍鮮少用於供人體内定位藥物遞送之可植 入波置上’其部份係因為含有完整脂質體之固態材料製造 困難或不具生物可相容性，而部份則因為難以將脂質體固 7 200304385 定至基材的表面。已發展出一些藉由使用多糖類及生物可 相容性丙烯酸酯凝膠包封脂質體，以克服上述某些困難的 方法。該等方法仍有些缺點例如其脂質包埋體積低、無法 固疋已預先形成之脂質體、以及材料於升溫下不穩定等。 最近據報導，可藉由使用溶膠_凝膠技術將脂質體固定於溶 膠-凝膠玻璃中（美國專利案第6,022,748號及PCT公開案 WO 97/26870號）。含有脂質體之溶膠_凝膠材料具有可於 化學及物理方面安定化脂質體並使其易於操控，且可能進 行回收及再利用之優點。然而，含有脂質體之溶膠_凝膠材 料可能不適用於製備醫藥裝置，例如眼科鏡片及可植入之 藥物遞送裝置。 因此，有需要一種包含固定化小泡且適用於醫藥裝置 (較佳係眼科鏡片）、供定位藥物遞送之可植入裝置戋活 體内生物感測器的材料。此類材料可容易地適用於將^體 物質包埋於醫藥裝置中’或適於將治療藥劑遞送達人體内 之特定位置。 本發明之-項目的係為解決上述在將脂質體及盆他小 泡固定於固態材料上方面的困難。 本發明之另一目的係在提供製造可適用於製備醫學裝 置之含有多層小泡的材料之方法。

本發明之又一目a a上“ 功能之客體物質且可 送、活體内感測器、 200304385 本發明之又一目的係在提供一種含有可攜帶所希望客 體物質之小泡的醫藥裝置。 【發明内容】 [發明概述] 本發明部份係基於發現具有帶電荷表面之小泡，例如 脂質體、經聚合膠團、及塗覆以聚電解質之微米_與奈米· 膠囊，可藉由使用具成本效益之塗裝方法（一種層-層 (LbL)塗裝方法）而固定於基材表面上。可將一或多層由1 層具有帶電荷表面之小泡及一層具有與該小泡電二:反之 電荷的聚電解質所組成的雙層沈積於基材之表面上。此可 藉由將其交互地浸潰於聚電解質溶液及小泡分散液中，j 藉由將其與聚電解質溶液及小泡分散液共同進二噴布二 成。該沈積循環之次數可調節形成於該基材上之塗二 而影響所包埋小泡之濃度/含量。藉由使": 塗4方法，可製備用以包含本體材料以及能夠 有不同功能之客體物f的含小泡塗層之複合材料複 合材料可詩生物醫學應用±，例如供以藥 3 置及活體内分析感測器例如葡萄糖感應隱形眼鏡。 该含:、泡塗層自基材去除，可製備得—種能夠包覆： 體物質之自我持立性膜$ (薄膜）。本發明可提供且有古 症力包封各種具有不同功能之客體物質的固態材料。--於一方面，本發明係提供一種包 包封客體物質的含小泡塗層之複合材料，亥：及能夠 層包含至少-層由具有帶電荷表面 及、μ 3小泡塗 泡及具有與該小泡 200304385 表面電荷相反之電荷的聚離子性物質所組成的雙層“亥本 體材料較佳為聚合物品，更佳地係一種醫藥裝置，甚至义 佳地為眼科裝置，最佳係隱形眼鏡。 ”於另-方面，本發明係提供一種薄膜材料，其包含·· 至；一層小泡及-層具有與該小泡表面電荷相反之電荷的 聚離子性物質，其中該小泡係選自脂質體、具有聚電解質 忒體之脂質體、具有無機物殼體之脂質體、經聚合脂質體 a聚口膠團、具有多層聚電解質殼體之奈米_膠囊、具有 多層聚電解質殼體之微米膠囊及其組合物。 /、 於又一方面，本發明係提供一種用以製造包含本體材 料以及能夠包封客體物質的含小泡塗層之複合材料的方法 本發明之方法包含：將—層具有帶電荷表面之小泡及一 層具有與該小泡表面電荷相反之電荷的聚離子性物質（依 不特別限定之順序）相互交替地塗布於該本體材料的表面 上尤其，本發明係關於一種用以製造複合材料的方法， 其包含下列步驟： ⑷將本體材料與由選自脂質體、經聚合脂質體、經聚 合膠團、具有多層聚電解質殼體之奈米·膠囊、及具有多層 聚電解質殼體之微米膠囊之小泡組成的分散液接觸而二 本體材料上形成一層小泡； ()視品要地藉由將該本體材料與洗條溶液接觸而進行 清洗； (C)將忒本體材料與含聚離子性物質之溶液接觸而於該 小泡層之頂端上形成一層聚離子性物質，其中該聚離子性 200304385 物質具有與該小泡之電荷相反之電荷；及 (d)視需要地藉由將該本體材料與洗滌溶液接觸而進行 清洗。 於又另一方面，本發明係提供一種用以製造含有多層 小泡之薄膜材料的方法，其包含： (1) 將多數層由小泡及具有與該小泡表面電荷相反之電 荷的聚離子性物質所組成的雙層沈積於基材之表面上而於 該表面上形成薄膜，其中該小泡係選自脂質體、經聚合膠 團、具有多層聚電解質殼體之奈米—膠囊、具有多層聚電解 _ 質殼體之微米膠囊及其組合物；及 (2) 將該薄膜與該基材分離。 本發明之此等及其他方面將以下述目前較佳之實施態 樣進一步說明。該詳細敘述僅為例舉說明本發明而無意於 限定本發明之範圍（其係由所附申請專利範圍及其同等物 所疋義）。習於該項技藝人士應顯而易知，可於不偏離本 發明所揭示新穎概念之精神及範圍下，對本發明進行許多 變異與修飾。 ° 參 [發明詳述及較佳實施態樣] 以下將詳盡引述本發明之具體實施態樣，亦列述其一 或多項實施例。所提各實施例皆為例舉說明本發明，而非 用以限定本發明。事實上，習於該項技藝人士應顯而易知 ’可於不偏離本發明範圍或精神下進行各種修飾及變異。 例如’對一項具體實施態樣所例舉說明或敘述之特性，可 應用於另一具體實施態樣而產生又一項具體實施態樣。因 11 200304385 此，本發明欲涵蓋此等落於本發明所附申請專 ，等物範圍内之㈣與變異。本發明之其他標的、特性及 恶樣係揭不於或彰顯自下述詳細說明。習於該項技親人士 應瞭解:以下論述僅為例舉性具體實施態樣之敘述，而非 用以限定本發明之廣義形式。 除非另外定義，否則本文所使用之技術及科學術語皆 :有與：於本發明所屬技藝之人士一般所瞭解者相同的定 、韦本文所使用之命名及實驗程序為該項技藝所熟 知，-般所使用者。於此等程序中係使用習知方法，例如 该等於該項技藝及各種—般參考文獻中所提供者。若一術 語以單數敘述時，則發明人亦欲包含該術語之複數。本文 所使用之命名及以下所述之實驗程序為該項技藝所熟知且 一般所使用者。 於一項具體實施態樣中，本發明提供一種具有本體材 料以及能約包封客體物質之塗層的複合材料，其中該塗層 ^ 3《多層由具有帶電荷表面之小泡及具有與該小泡之 電荷相反之電荷的聚離子性物質所組成的雙層。 鲁 針對本發明之目的，術語“本體材料，，欲涵括任何具 有所希望形狀之自我持立性物質。根據本發明，本體材料 可為聚合性材料、金屬、玻璃、陶竟或石英。聚合性材料 之實例包括（但不限定於）水凝膠、含矽石_水凝膠、笨乙 烯與經取代苯乙烯、乙烯、丙烯、丙烯酸酯與曱基丙烯酸 ®曰、N-乙烯基内醯胺、丙烯醯胺與甲基丙烯醯胺、丙烯臏 丙烯酸與曱基丙烯酸之聚合物及共聚物。本體材料亦可 12 200304385 為一種物品，較佳為眼科裝置、製造眼科裝置用塑模、或 除眼科裝置外之醫藥裝置。 西藥裝*肖於本文意指一種具有於其操作或使用 期間會與患者之組織、血液或其他體液接觸之表面的裝置 醫藥裝置之實例包括.⑴用於外科手術之體外裝置例如 血液充乳機、血液幫浦、Α液感測器1於攜帶血液之管 子及會與而後流回患者之血液接觸的類似物；（2)植入人體 或動物體内之假體例如血管移植物、斯藤特固定模、起搏 器導線、心臟瓣膜及植“管或心臟㈣類似物；（3)用於 暫時性血管外用途之裝置例如導管、導引線圈及為偵測或 修復而裝置入血管或心臌φ y、t ^ / 吕3贓中的類似物；（4)人造組織例如用 於燒傷患者之人造皮膚；(5)假牙、齒模；⑹眼科裝置；及 ⑺用於儲放眼科裝置或眼科溶液之小盒或容器。於較佳具 體實施態樣中，該醫藥裝置為眼科裝置。 艮科4置肖於本文意指隱形眼鏡（硬式或軟式） 、眼内鏡片、角膜高嵌體、及其他用於用於眼睛或眼部周 圍上面或上方之眼科裝1 (例如斯藤特印膜、青光眼分流 術每雙層帛於本文廣義而言係指且欲涵括藉由首 先塗布f第一塗層材料，然後再塗布一層具有與第一塗 層材料電荷相反之電荷的第- 幻弟一塗層材料所形成之塗膜結構 〇根據本發明，一種包含j由 + # 裡匕3 j、泡及具有與該小泡電荷相反之 電何的聚離子性材物質的雙層， X ^係由一層該小泡及一層該 I離子性物質所組成。應瞭解多 呀7胛夕層含第一（例如小泡）與 13 200304385 第（例如聚離子性物質）之塗層材料可彼此交互纏繞於 該雙層中。 ^根據本發明，小泡包括各具有多層聚電解質殼體之脂 貝體、經聚合膠團、及微米-與奈米-膠囊。 月曰貝體為具有包封住一或多個含水區室之密閉同心層 狀板设所組成之同心脂質雙層結構的微觀小泡。脂質體一 般為球形且係由具有通式XY之脂質或類-脂質分子製備得 ’其中X為極性親水基團且γ為非極性厭水基團。該等脂 貝或類_脂質分子通常係以雙層形式排列，類似生物膜之脂 _ 質排列方式。代表性地，脂質或類-脂質分子之極性末端 (X)與其周圍溶液（通常為水性溶液）接觸，而脂質或類_ 脂質分子之非極性、厭水末端（Y)則與另一脂質或類-脂質 分子之非極性、厭水末端接觸。所成之雙層分子可選擇性 地穿透具有特定大小、厭水性、形狀及靜電贺之分子。 月曰貝體可基於其整體大小及層狀板殼之性質而區分成 二類。為敘述此三種物理學上之分類，將使用於1977年 九月紐約科學學院所召開關於“脂質體及其於生物學及醫 _ 學之用途”的會議所發展之命名。該三類為多層小泡 (MLV)、小型單層小泡（suv)及大型單層小泡（LUV)。小型 單層小泡直徑範圍約200至500奈米且係由環繞一含水區 室之單一脂質雙層所組成。SUV之一項特徵為有約佔總脂 質量約70%之大量脂質位於該小泡的外層中。此外，其屈 率半徑小卻強迫包裝脂質分子，會使彼等在某些環境中不 甚女定。最常見且最容易製備之脂質體為多層小泡（Mlv) 14 200304385 口〜大j變化很大可達約10,000奈米且其結構中含多 個區至大型早層小泡(LUV)具有直徑範圍約600奈米至 約30微米。此等小泡可含有-或多個雙層。 j質體可為陰離子性（帶負電荷之表面）、驗性（帶 正電何之表面）或中性，視所選之親水性基團而定。例如 田使用％ 6^鹽或硫酸鹽做為極性基團（X)時，所成之脂質體 會是陰離子性。當使用含有胺基之脂質或類脂質分子時該 等脂：體將具有正電荷，或為陽離子性脂質體；而當有聚 乙烯氧基或一醇基團存在脂質或類脂質分子中日夺，將獲得 中月曰質體。應瞭解中性脂質體可經化學或物理修飾而具 有表面電荷。例如’中性脂質體可經塗布以聚電解質。 適於幵y成月曰負體之脂質或類脂質化合物可見於下列參 考文獻中：麥克庫奇氏清潔劑與乳化劑及麥克庫奇氏功能 性材料，Φ魯德公營公司，理治塢，N.j.，美國。例舉性 脂質或類脂質化合物包括㈣脂、磷脂醯基乙醇胺、溶血 卵磷脂、溶血磷脂醯基乙醇胺、磷脂醯基絲胺酸、磷脂醯 基肌醇、神經鞘鱗脂、腦磷脂、心磷脂、磷脂酸、腦苦脂 類、聯十六烷基-磷酸酯、磷脂醯膽鹼及二棕櫚基_磷脂醯 膽鹼。此外，非含磷類脂質為例如硬脂胺、十二烷胺、十 六烷胺、棕櫚酸十六烷酯、甘油藥麻油酸酯、硬脂酸十六 烷酯、肉丑寇酸異丙酯、兩性丙烯酸聚合物、三乙醇胺_月 桂基硫酸酯、醇基-芳基磺酸酯類、聚乙氧基化胺基酸醯胺 等類。 脂質體可藉由習於該項技藝人士已知之方法製備得（ 15 200304385 參見例如，奇姆等人，Bioch· Bioph· Acta 728:339-348 (1983);亞席爾等人 Arch Ophthalmol· 105:400 (1987);斯 索卡與帕哈迪普羅斯，八1111.1^¥_6丨〇卩11}^.8丨〇6118.，9:467-508 (1980);與美國專利案4,522,81 1號，及其他本文所引 用及習於該項技藝人士已知之參考文獻）。對於可希望精 確控制層數及所使用脂質體之小泡大小的實施者，則可參 考派吉諾與維恩斯坦（Ann· Rev· Biophys· Bioeng.，7，ρρ. 435-68 (1978))及斯索卡與帕哈迪普羅斯（Αηη· Rev. Biophys. Bioeng.，9，ρρ· 467-508 (1980))所述之回顧， 並參考許多供製備脂質體之專利案，例如美國專利案 4,229,360 ; 4,224，179 ; 4,217344 ; 4,241，〇46 ; 4,078,052 及 4,235,871 號。 可將各種不同添加劑與該等脂質或類-脂質材料組合， 以改變脂質體之可穿透性及/或表面電荷。代表性之添加劑 包括長鏈醇類與二醇類；留醇類，例如膽固醇；長鏈胺類 及其四級銨衍生物；二羥基烷胺類；聚氧乙烯基化脂肪胺 類；長鍵胺基醇、其鹽類及其四㈣衍生物之s旨類；脂肪 醇之磷酸醋類’例如聯十六烷基磷酸鈉；烷基硫酸醋類， 例如十六烷基硫酸鈉；特定聚合物例如多肽類；及蛋白質 脂質體可經設計及製備而對特殊刺激（或刺激組合 產生反應’並具有特別之穩定性、剛度係數與可穿透性 例舉性刺激包括（但不限定於） 劑、金屬離子等類。 PH值、溫度、光照、清潔 200304385 關等人於“聚合物材料科學與工程，，，費城聚合物材 料會議之ACS分科議事錄51，216_219(1984)巾揭示包封 於由蛋黃磷脂醯基膽鹼所形成脂質體中之個體物質的pH_ 依賴性釋出。關等人係使用一種合成型聚（羧酸）、聚（ 阿伐乙基丙烯酸）PEAA完成經包封客體物質之pH_依賴 性釋出。磷脂醯基膽鹼小泡於高pH值下不受pEAA ^響 但於pH 7或以下則會呈現不穩定。

皮吉恩與杭特於“光敏性脂質體，，於光化學與光生物 學37, 491·494 (1983)中描述具有可藉由紫外光照射而改 變之穿透性的脂質體。皮吉恩與杭特於彼等之研究中係使 用兩種光敏性磷脂質，i，二視黃醯基_Sn—甘油I磷酸膽 鹼及1-棕櫚醯基，2-視黃醯基-Sn_甘油_3_磷酸膽鹼。由一或 二種此等·旨質所形成月旨質體《可穿彡度係直接與溫度成 正比。於暴露在360 nm波長光下30至12〇秒時，該等脂 質體之可穿透度明顯增加，即從約2〇%增至幾乎9〇%。

康諾等人於於光化學與光生物學34, 323_325 (1981) 及化學快報421-424 (1981)中揭示不同類光敏性脂質體。 康諾等人顯示將光可異構化偶氮苯脂質併入，可製得於暴 露至光照時其膜穿透性增加之小泡。 脂質體對溫度之敏感性亦已熟知。此大多係基於形成 脂質體之脂質的膠體-液體結晶轉態溫度（Tc或Tm)。可 。周製一種特殊脂質組合物以使該轉態溫度高於脂質體欲包 封客體物質之溫度，但仍低於足以使溫度稍微增高時可予 進行釋出之溫度。 17 200304385 碟脂酶能夠裂解一或多種用以製成脂質體之磷脂類。、 因此’由磷脂質所形成脂脂質體可使用鱗脂酶酵素去穩定 化而使月b釋出包封於該等脂質體中的客體物質。 雙彳貝材料亦已由D·帕哈迪普羅斯與jc·瓦金斯於

Bl〇Ch· Bl〇Ph· ACU 135:639-652 (1967)中顯示可增加脂質 體雙層脂可穿透性。 ▲任何t於忒項技藝人士已知供製備其穩定性或可穿透 欧月匕夠藉由操縱鄰近環境（活體内或活體外）而顯著被改 變之脂質體的方法，亦可用於本發日月。 籲 戶^脂質體皆固有地因彼等所包含之特錢f與彼等 所處衣^間的父互作用而成。於本發明之較佳具體實施態 樣中月日質體係藉由聚電解質或無機石夕酸鹽或類似物之殼 體穩定化。於本發明之另一較佳具體實施態樣中，脂質體 ，'藉由$成、、、呈聚合脂質體穩定化。經穩定之脂質體有助於 在LbL塗裝方法中操控脂質體。 …為使客體物質自經聚電解質殼體穩定化之脂質體中進 订受控釋出，較佳地該聚電解質為生物可分解性或光可分 解性。 序夕供製備經聚合脂質體之方法已揭示於先前技藝中 1多見例如’美國專利案M87,335號；PCT國際專利申 〇月案 W〇 9503035 ;陳等人，1995，proceed· Intemat· ymp· Control Rei· Bi〇act· Mater 22 ;陳等人，1995，第 3 *美日某物遞送系統研討會議事紀錄；柏瑞，r. ν·，i997 ’第4屆美日藥物遞送系統研討會議事紀錄）。先前技藝 18 200304385 已揭示許多能夠形成經聚合脂質體之化合物（參見例如， 美國專利案4,248,829號；美國專利案4,48M45號；美國 專利案4,8G8,48G號，美國專利案4,594，193號；美國專利 案5，160,740號；美國專利案5,46m67 t ;美國專利案 5,366,881號；雷根，於脂質體：從生物物理學至治療學（ 歐斯托，編著，1987 )，馬席爾迪克，Νγ;辛佛，A·與 J.M·許奴爾，1993， “可中人血 t 口之磷脂類”，於磷脂類手冊 ，葛瑞格賽佛編著，馬席爾迪克，紐約州。 用於包埋客體物質之經聚合脂質體可藉由任何習於該 項技藝人士已知之方法製備得。例如，首先根據其中一種 上述習於該項技藝人士已知之方法，將脂質體成形以包封 客體物質。然後將所完成具有包封於其中之客體物質的脂 質體’藉由光聚合作用或熱聚合作用進行聚合。 膠團為於極性溶液例如水中而由界面活： 生劑所形成之 動悲聚集物。代表性地，膠團之形狀大約呈球形、球狀體 、橢固體、桿狀，#外表面具有親水基團而内面上則具有 厭水基團。該厭水性内面在功能上係提供具有與周圍溶劑 不同之溶解性質的厭水液相。當溶液中之界面活性劑溶度 大於已知稱為臨界膠團濃度（“CMC”）之特徵值時即形成膠 團。 ^ 1 聚合膠團（或經聚合界面活性劑聚集物）係最先於 :年代晚期及胸年代早期發展成。相較於其他相同 之非-經聚合膠團（“習知膠團”），經聚合膠團具有較佳 度且能更佳調控各種膠團粒徑。經聚合膠團之一項重 19 200304385 要優點為彼等並不具有臨界膠團濃度（“CMC”）。許多供製 備經聚合朦團之方法已揭示於先前技藝中（參見例如，c. 派莫爾等人，高解析度色層分析法期刊，卷15，第756_ 762 頁（1992)，C·賴拉比等人，j. p〇ly Sci. p〇ly Lett 趾 卷丨7,第749_75丨頁（1979);D•塔柏等人，層析術，卷2〇 ，第73-80頁（1989) ; S.特拉貝等人，分析化學，卷62， 第650-652頁（1990);及j·芬得勒等人，—^ ，卷 17，第 3-8 頁（1984)。 客體物質”用於本文意指任何可與小泡締合或包埋 於其中或與其鍵結之物質。例舉性客體物質包括（但不限 定於）賦予醫藥裝置所希望功能之物質，例如經揭示於馬 奇氏PCT國際專利公開案wo G1/13783之用於眼部葡萄糖 感測器的經螢光標定之葡萄糖受器及經螢光標定之葡萄糖 競爭劑、生物感測器、藥物、蛋白質（例如酵素或激素等 類）、胺基酸、核酸、多肽類、金屬奈米粒子、磁性奈米 粒子、具光學活性之奈米粒子、染料等類。 不/、 術語“生物感測器，，用於本文意指任何其中一部份或 完全由生物分子（例如酵素、抗體、完整細胞、胞器或L 組合物）所組成之感測器裝置或系統。 /、 術語“藥物，，用於本文包括醫藥品、治療劑、維生素 、營養補充劑等類。若客體物質為藥物時，其係以相對於 其功此之治療上有效量存在。 可利用任意醫療藥物例如，抗癌藥物、中拖神經用广 、周邊神經用藥、過敏用藥、循環器官用 樂 吁及态官用 200304385 藥肩化為g用藥、激素藥物、抗體、化療 、食品補充劑等類。 。、藥、維生素 客體物質（例如藥物）可 共價鍵聯’然後當其一旦與想液接觸二=:締合或 釋出。若藥物與小绝共價鍵聯，則其係藉置 水解作用）釋出。 精由酵素性裂解（ “聚離子性材料，，用於本 荷基團之聚合物材料，例如種具有複數個帶電 性，合物。聚離子性㈣括聚r離子:及 與聚陰離子性（具有負電荷）材料。 可用於本發明之聚離子性材料包括聚陰離子性及聚陽 離子性材料。適宜之聚陰離子性聚合物實例包括（例如） 包含竣基、料、輕根、膦酸基或磷酸根或其混合物、 或其鹽類’例如生物醫藥上可接受之鹽類，且尤其指眼科 學上可接受之鹽類（當所欲塗布之物品為眼科裝置時）之 合成型聚合物、生物聚合物或經修佛的生物聚合物。 合成型聚陰離子性聚合物實例為：直鏈聚丙烯酸 (PAA)、支鏈聚丙烯酸，例如購自古得瑞其公司之 Carbophil®或型Carbop〇P、聚甲丙稀酸（pMA)、聚丙稀酸 或聚甲丙稀酸共聚物，例如聚丙烯酸或聚甲丙烯酸與另一 乙烯基單體，例如丙烯醯胺、N，N_二甲基丙烯醯胺或氺乙 烯基毗咯啶酮之共聚物、順丁烯二酸或反丁烯二酸共聚物 、聚（苯乙烯磺酸）（PSS)、聚醯胺基酸，例如含二胺與二_ 或多竣酸之具叛基末端的聚合物，例如具羧基末端之 21 200304385

Starburst™ pamam樹枝狀聚合物（亞得力奇）、聚（2-丙 烯酿胺基_2_甲基丙磺酸）（聚-(AMPS))、或伸烷基聚磷酸 醋、伸燒基聚膦酸酯、多糖類基聚磷酸酯或多糖類聚膦酸 酯，例如磷壁酸。 聚陰離子性生物聚合物或經修飾的生物聚合物之實例 為··透明質酸、糖胺聚糖例如肝素或硫酸軟骨素、岩藻多 糖聚_天冬胺酸、聚-谷安酸、羧甲基纖維素、羧甲基葡 聚糖類、藻酸鹽類、果膠、明膠、羧烷基幾丁質、羧甲基 脫乙醯幾丁質、硫酸化多糖類。 較佳之聚陰離子性聚合物為直鏈或支鏈聚丙烯酸或丙 烯酉夂共聚物。更佳之聚陰離子性聚合物為直鏈或支鏈聚丙 7酸。於本文中支鏈聚丙烯酸據瞭解係指，可藉由將丙烯 酉夂於適宜（較小）量之二·或聚乙稀基化合物存在下進行聚 合而得之聚丙稀酸。 做馮雙層

。丨伤之適宜聚陽離子性聚合物馮（例女 :其骨架中或其取代基包含第一級、第二級或第三㈣ 基團或其適宜之鹽類’較佳地為其眼科學上可接受之a ’例如其氫函化物如鹽酸鹽，之合成聚合物、： 或經修飾的生物聚合物。以包含一 其鹽類之聚陽離子性聚合物為較3佳^第二㈣基基屋 合成型聚陽離子性聚合物之實例為 視需要地包含改性 ⑴聚烯丙胺（PAH)同元_或共聚物， 劑單元； (Π)聚乙烯亞胺（PEI); 22 200304385 (iii) 聚乙烯胺同元-或共聚物，視需要地包含改性劑單 ’ 元； (iv) 聚（乙烯基苄基-三-CVCV烷基銨鹽），例如聚（氯化 乙烯基苄基-三-曱銨）； (V)脂族或芳脂族二鹵化物與脂族n，N，N，，N，-四-Crc4_ 烷基_伸烷基二胺之聚合物，例如（a)丙烯_丨，3_二氣化物或_ 一 >臭化物或對-本一甲基一氣化物或二漠化物與（b) N，N，N’，N、四甲基-亞甲基二胺之聚合物； (vi) 聚（乙烯基吡啶）或聚（乙烯基吡錠鹽）同元-或共聚物 · 9 (vii) 包含具下式單元之聚（Ν，Ν·二烯丙基_N，N-二-Ci_ C4-烷基-銨鹵化物） r ch2 1 πνΑ· r /Ν、 An

R2 FV

I 其中I與R/各自獨立地為Ci_C4_烷基，尤其係曱基籲 ’且An為陰離子’例如一種齒化物陰離子如氣化物陰離 子； (viii) 四級化二-C「CV烷基_胺乙基丙烯酸酯或甲丙烯 酸酯之同兀-或共聚物，例如聚（2_羥基_3_甲丙烯醯基丙基 三-CrCr烷基銨鹽）同元聚合物如聚（氯化羥基_3-曱丙烯 醯基丙基二-甲基銨），或四級化聚（甲丙烯酸2_二甲胺基乙 醋）或四級化聚（乙烯基p比咯啶銅-共-甲丙烯酸二甲胺基 23 200304385 乙酯）； (IX)如 EP_A_456,467 案中所揭示之 p〇LYQUAD(g);或 Ο)聚胺基醯胺（PAMAM)，例如直鏈型PAMAM或 PAMAM樹枝狀聚人輪w , __ 1 口物例如具胺基末端之Starbust™ PAMAM樹枝狀聚合物（亞得力奇）。 若未經特別另外指示，則上述聚合物各包含自由態胺 土 /、適且之鹽类員（例如生物醫學上可接受之鹽類或尤指 眼科學上可接受之鹽類）、以及任何經四級化之形式。 視需要而併入根據上述⑴、㈣、㈤或(vHi)之聚合# 物中的適且共單體為（例如）親水性單體如丙烯醯胺、甲 丙烯醯胺、N’N-二甲基丙烯醯胺、^乙稀基q比洛旋綱等類 t烯丙胺⑴中之適宜改性劑 WO〇〇/31150,且包含（例如）具 早元為已知， 下式之單元 例如參見

CH

L (1)，

C=〇 其中L為其經二或多個相同或相異選自羥基、_ 烷醯氧基及Μ·烷胺基羰氧基之基團取代的C2-C6-烷基 Ο 烷基基團L之較佳取代基為經基、乙酿氧基、丙 基、甲胺基幾氧基或乙胺基幾氧基，特別係經基、乙酿氧 24 200304385 基或丙醯氧，且以羥基尤佳。 曰L杈佳為直鏈CVCV烷基，更佳地為C4_C5_烷基，且 最佳為正-戊基，其各經如上述取代。特別較佳之基團L 1，2,3,4,5-五經基-正-戊基。 ' 可用於本發明雙層4聚陽離子性生物聚合物或經修飾 生物聚合物包括：鹼性肽類、蛋白質或糖蛋白，例如聚义 賴胺酸、白蛋白或膠原蛋白、胺基烷基化多糖類如脫乙： 幾丁質或胺基葡聚糖類。 用於形成本發明雙層之㈣$陽離子性聚合物包括聚 烯丙胺同元聚合物；包含上述式⑴之改性劑單元的聚稀丙 胺；聚乙稀胺同元或共聚合物或聚乙烯亞胺同元聚合物， 尤其係聚烯丙胺或聚乙烯亞胺同元聚合物，或聚（乙烯胺-共-丙烯醯胺）共聚物。 以上列述僅為例舉說明，雖清楚但並未盡列。習於該 項技藝人士（經本發明之揭示及教示）應能夠選用許多其 他可用之聚離子性材料。 ' 為改變塗層之各種特徵（例如厚度），可變化該聚離 子性材料之为子畺。尤其，當分子量增加時塗層厚度一般 亦會增加。然而，若分子量增加太多，則亦可能增加操控 之困難度。因此，用於本發明方法之聚離子性材料將代表 性地具有重量平均分子量Mn為約2,〇〇〇至約15〇,〇〇〇。於 某些具體實施態樣中，重量平均分子量Mn為約5,〇〇〇至約 100,000，而於其他具體實施態樣中，為約75,〇〇〇至約 100,000 ° 25 200304385 夕層聚離子性材料殼體之奈米·及微米膠囊可根據 ^ ; PCT 專利申請案 W0 99/47252 及 W0 01/51196 號 二Λ封膠技術製備得。例如，微膠囊可藉由首先將呈微 -曰形式之物質以兩親性物質充電，隨後連續地將具有相 反電荷之聚離子性物暂、# >、丄士 貝進仃沈積而組裝成圍繞於該微晶形 :周圍的多層殼體。該呈微結晶形式之物質可為任何欲 子。封之物質或模板。若使用模板時，則可藉由任意已知 方法’例如溶解於溶财，將該模板從具有多層聚離子性

材料殼體的微膠囊移除，而形成由聚離子性材料殼體組成 之空心膠囊。此類m囊可包封各種物質包括蛋白質。

LbL封膠製程可用於併入許多不同類實體包括有機材料、 無機材料及生物材料。經由距離紫性材料之層數、藉由選 擇所用之兩親性物質與聚離子性材料，以及藉由以該兩親 I·生物質進订塗裝期間所用的條件’吾等可調控微膠囊之孔 隙率以使其具有所希望的可穿透度。

本發明之複合材料可藉由使用層_層（LbL)塗裝方法製 備得。“LbL係以連續吸附相反電荷之材料為基礎。

LbL塗層”肖於本文意指藉由將兩種帶相反電荷之 聚合材料（聚離子性材料）交替、物理性沈積於物品上而 得之塗層。-物品t LbL、塗層並非與該物品之核心材料共 價鍵結。力LbL塗層中，各聚離子性材料層係非·共價性 結合至另一層不同聚離子性材料。任何適宜之LbL聚電解 質沈積技術皆可詩LbL塗裝中。一項此類技術係敛述於 美國專利申請案2001-0045676,申請曰2〇〇〇年2月*曰 26 200304385 中：明名# “用於改變表面特徵之裝置、方法及組合物” :其包含將物質連續浸潰於㈣反電狀聚離子性材料 :直到形成具有所希望厚度之塗層為止。另一項產生層·層 =膜但避免連續浸潰等耗時製程之此類技術，為經揭示於 吴國專利申請案顧_〇_75，申請日雇年2月4日 土月名稱用於達到層-層-類似塗層之單一浸潰方法，， 中的早-浸潰方法，其係將聚離子性材料以單—浸潰塗布 於基材上。

LbL塗層亦可為不對稱 對稱塗層”用於本文意指， 反第二表面上之不同塗層。 種具有不同表面特性或功能 。塗布於眼科鏡片上之“不 存在眼科鏡片之第一表面及相 “不同塗層”用於本文意指兩 之塗層。 根據本發明用於將含小泡塗層塗布於基材上之方法可 (例如）包含下列步驟：⑴將帶正電荷之聚電解質㈣或 帶正電荷之物# A ’由於天然負電荷或氧化層之存在，而

容易地吸附至由聚合材料、玻璃、石英、矽石、金屬及大 多數其他材料所製成的基材表面上；（2)以水清洗除去過量 之前述溶液並使-薄（單）f A物種殘留於該表面上；（3) 將該基材表面與帶相反電荷之材料B (例如小泡）接觸； 及（4)以水清洗產生一薄（單）層 B’其可適於令新一層組

成A吸附。然後可依需要重複進行該循環數次，以達到所 希望之多層厚度。該方法之循環特性對實驗室及工業器具 而言十分具吸引力。A層與帶相反電荷材肖B (例如小泡 )間之靜電力與凡得瓦爾引力可促進其吸附至基材上。A 27 200304385 與B曰較佳係選擇具相對較高分子量者，例如具有重量平均 分子量Mn為約2，_至約15〇，_之聚離子性材料。隨分 子質量及八與B之多重複著點而增加之凡得瓦爾鍵強度可 使吸附作用充分不可逆而讓次一層沈積。 經π次沈積循環獲得之LbL塗層（薄膜）一般可以 (A/B)„表示。須重要地注意（A/B)”縮寫主要係敛述沈積程 序而非由其所得多層之實際順序。若以—次循環沈積所得 相鄰各層可明顯區分出彼此，則會因為會混淆相鄰各層間 邊界之A與B鏈間的強互穿作用而難以製得薄膜。於大部 分LbL配對中，LbL之組裝結果可獲八與b分子摻合物之 最佳特徵。 具有負電荷表面之小泡可與聚陽離子性材料進行組裝 ，而具有正電荷表面之小泡可與聚陰離子性材料進行組裝 田於小泡與其LbL夥伴間存在著特定試劑配對間之特別 化子父互作用時，吾等亦能對含_小泡材料之塗層有 所瞭解。夥伴分子間之特殊親和力可藉由將一或二種組成 以生物特異性分子，包括（但不限定於）生物素、互補 DNAs、抗體、抗原等類進行衍生化、藉由結構-特異性表 面父互作用，包括（但不限定於）分子刻印表面、或藉由 配位化合物例如菲咯咐而授與。 於薄膜建立過程中，可將薄膜組成份以另一不同組成 取代。此外，亦可改變小泡之含量。此將導致具多重功能 性之成層材料。 本發明之含-小泡塗層可形成於具有或無表面修飾作用 28 200304385 之本體材料上。 表面修飾作用’’用於本文意指根據已知 形成含-小泡塗芦夕乂 衣征π ,、上 塗裝以改… 材料進行處理、功能化或 " 爻八面特性。例如，可將物品於表面處理方法 C或表面修飾製程）中 .,^ 中進仃處理，其中係藉由與蒸汽或液 口 /或糟由施用能源之方式，（1)將塗膜塗布至物 口口面上，(2)將化學物種吸附於物體表面上

表:上化學基團之特性(例如，靜電荷卜或^ 之一面特性。例舉表面處理方法包括（但不限定於）藉由 能量（例如等離子體、靜電荷、照射或其他能源）進行之 表面處理、化學處理、授與親水性單體或大分子單體至物 體表面上、及聚電解質之層層堆積。較佳類表面處理法為 子體方法，其中係將離子化氣體塗布於物品表面上。

等離子氣體及處理條件係更完整描述於美國專利案 4,312:575及4,632,844號中。等離子氣體較佳為低碳數燒 類與氮、氧或惰性氣體之混合物。隱形眼鏡之表面修飾作 用匕括（但不限定於）施予單體或大分子單體至聚合物上 而使鏡片具有生物相容性、沈積物抗性、更佳親水性、更 聚厭水性，或佈置聚離子性材料（LbL塗層）以增加鏡片 親X丨生或/閏滑度，或減低細菌黏著力或授與抗微生物或抗 真菌特性。 舉例而言，隱形眼鏡之表面修飾作用包括（但不限定 於）將單體或大分子單體施予至聚合物上，而使鏡片具有 生物相容性、沈積物抗性、更佳親水性、更聚厭水性，或 29 200304385 佈置聚離子性材料（LbL塗層）以增加鏡片親水性或潤滑 度’或減低細菌黏著力或授與抗微生物或抗真菌特性。

例如’若本體材料之表面具有羥基，則可將支撐體置 於含惰性溶劑（例如四氫呋喃）及三氟乙磺醯基氯之浸浴 中。然後將該表面上之羥基進行三氟乙磺醯基化。一旦經 三氟乙磺醯基化後，可將該表面於乙烯二胺水溶液中進行 胺化，而使基團_NH-CH2-CH2_NH2與其上之碳原子鍵結。 另供選擇地（例如），可將由水凝膠製成之隱形眼鏡浸入 或喷布以含有二吖丙啶化合物之溶液，其接著藉由熱處理 法共價附著至該隱形眼鏡表面，而使該隱形眼鏡具功能化 。此類經功能化之隱形眼鏡可用於將客體物質或聚離子性 材料共饧附著至該經功能化之隱形眼鏡上。

該所希望塗層—旦經塗布於本體材料上後，該塗層 於某些具體實施態樣中）可經交聯而使該表面更具抗磨# 或抗磨耗性且更❹。該塗層—般可藉由任何該項技以 知之方法進行交聯。例如，於一項具體實施態樣中，可弟 =劑喷布於該塗膜上’然後施以可見光照射而使該塗肩 .史適宜之交聯劑可包括(例如）活性部份卡賓 ,、·…殺體包覆，以增加 小泡之穩定性、改善包封特性、 ,^ a ^ 叹/ A增加對存在本發明含 小泡塗層中聚離子性材料之親和性。 r 4 3 於一項較佳具體實施態樣中， 含福激個i 1女册@ # 發月之含小泡塗層包 3複數個由具有帶電荷表面之 s及具有與該小泡電荷相 30 200304385 反之電荷的聚離子性材料所成之雙層。本發明之含小泡塗 · 層較佳地包含2_20 (甚至更佳地2-6 )層由具有帶電荷表 面之小泡及具有與該小泡電荷相反之電荷的聚離子性材料 所成之雙層。若該含小泡塗層包含複數個由具有帶電荷表 面之小泡及具有與該小泡電荷相反之電荷的聚離子性材料 所成之雙層，則係於兩層小泡間夾一層具有與該小泡電荷 相反之電荷的聚離子性材料。 包含本體材料及含小泡塗層之複合材料的製備方法， 為本發明之另一項具體實施態樣。該方法包含：（a)將本 _ 體材料與由選自脂質體、經聚合脂質體、經聚合膠團、具 有多層聚電解質殼體之奈米_膠囊、及具有多層聚電解質殼 體之微米膠囊之小泡組成的分散液接觸而於該本體材料上 $成層小泡，（b)視需要地藉由將該本體材料與洗滌溶 液接觸而進行清洗；（c)將該本體材料與含聚離子性物質 之/合液接觸而於該小泡層之頂端上形成一層聚離子性物質 ，其中該聚離子性物質具有與該小泡之電荷相反之電荷； 及（d)視需要地藉由將該本體材料與洗滌溶液接觸而進鲁 清洗。 較佳地，將步驟⑷至⑷重複進行2至1〇次，其條件 為在該本體材料之表面上各一對相鄰小泡層之間夾有一層 聚離子性材料。更佳地，將步驟⑷至⑷重複進行2至6次 ’其條件為在該本體材料之表面上各一對相鄰小泡層之間 央有一層聚離子性材料。 若本發明之複合材料為一種藥物遞送裝置，則客體物 31 200304385 質釋出速率可利用多層小泡來調控。小泡層數越多，則客 體物質之釋出越緩慢。 小泡層之塗布可如下文針對聚離子性材料塗布所敘述 之方法’例如單獨浸潰-塗裝及浸潰-洗淨步驟、單獨喷布- 塗裝及喷布-洗淨步驟、或噴布-與浸潰-塗裝及洗淨步驟之 各種組合而達成。 聚離子性材料層之塗布可以許多如歐洲專利EP 1 046 068號及美國專利申請案2001-0045676與2001-0049875 號中所述之方法達成。一項塗裝方法實例包含單獨浸潰·塗籲 裝及次潰-洗淨步驟。另一塗裝方法實例包含單獨喷布-塗 裝及喷布-洗淨步驟。然而，有許多替代方法係包含喷布_ 與浸潰_塗裝之各種不同組合，且習於該項技藝人士可設計 加入洗淨步驟。 於美國專利6,451，871號中已發現並揭示，在將聚離 子11材料結合至本體材料之前，並不需要對該本體材料（ 醫藥裝置）進行複雜且耗時的前處理。藉由僅將本體材料 (例如隱形眼鏡）與一或多種各含有一或多種聚離子性材春 料之✓谷液接觸，即可在本體材料上形成塗層而改變其 表面性質。 一項次潰_塗裝替代方法涉及藉由將醫藥裝置浸潰於含 第-種聚離子性材料之溶液中而使第一種聚離子性材料塗 層塗布於該醫藥裝置之核心材料上；將該醫藥裝置浸潰於 «溶液中而洗淨該醫藥裝置；及（視需要地）將該將醫 藥裝置進行乾燥等步驟。此程序可使用第二種聚離子性材 32 200304385 料進行，而該第二種聚離子性材料具有與第一種聚離子性 材料之電荷相反的電荷，以使能夠形成聚離子性雙層。此 項雙層形成方法可重複進行複數次以產生較厚之LbL塗層 對於各塗裝及洗淨步驟之浸潰時間可視許多因素而有 所變化。較佳地’將本體材料浸潰入聚離子性材料中歷時 約1至30分鐘，更佳地約2至2〇分鐘，且最佳地約4 5,分鐘。洗淨可以單一步驟完成，氮多次洗淨步驟可能相 當有效。 | #塗裝方法之另-項具體實施態樣包含一系列之噴布塗 裝技術。該方法-般包括以第一種聚離子性材料之溶液將 ^一種聚離子性材料塗層塗布於醫藥裝置上；藉由將該醫 樂裝置喷布以洗務溶液而洗淨該醫藥裝置；& (視需要地 )將該將醫藥裝置進行乾燥等步驟。類似於浸潰_塗裝方法 ，可以第二種聚離子性材料重複進行上述喷布塗裝方法， 惟該第二#聚離子性材料具有肖第一 #聚離子性材料之電 荷相反的電荷。 籲 可藉由各種方法使本體材料與溶液（聚離子性材料或 洗滌溶液）接觸。例如，可將本體材料皆浸潰於該二溶液 中。一項較佳替代方法係塗布呈細霧或煙霧形式之溶液。 當然，亦可預期使用各種組合形式，例如將該醫藥裝置浸 潰於該聚離自性材料中隨後再喷布該洗滌溶液。 喷布塗裝塗布方法可藉由許多方法達成。例如，可使 用驾知喷布塗裝佈置，亦即，藉由將液體（可於或可不於 33 200304385 升壓下）經由對準沈積標的物之減小直徑噴嘴進行塗布而 喷布該液態材料。 較佳地，噴布方法係選自空氣-輔助式霧化與配劑方法 、超音波-輔助式霧化與配劑方法、電壓_輔助式霧化與配 劑方法、電力機械喷射印刷方法、與熱噴射印刷方法丨及 能夠控制喷布裝置之配劑頭定位於眼科用鏡片上及分配該 塗膜液體的電腦系統。該等喷布塗裝方法係描述於歐洲專 利EP i 262 307號中。藉由使用此等喷布塗裝方法，可將 不對稱塗層塗布於醫藥裝置上。例如，隱形眼鏡之背面可 塗覆以-種親水且/或潤滑性塗膜材料，而隱形眼鏡之前面 可塗覆以-種能夠债測淚液中分析物之含小泡堂層。亦可 能於隱形眼鏡上形成塗声，兮、冷s 々风复層，忒塗層具有可同時提供佩戴者 夕項助益之功能性。 、根據本發明，可以各種方法製得聚離子性材料溶液。 尤其’可藉由將該（等）平M工 )聚離子性材料溶解於水或其他能 夠將ό亥材料溶解之溶杳丨丨巾 木 幻中而^成本發明之聚離子性溶液。 虽使用溶劑時，任何能#在 姓— ^使存在H夜中之組成在水中仍保 持女疋之溶液皆適宜。例如， —^ j便用以％類為主之溶劑。 適且之醇類包括（但不限定 疋於）異丙％、己醇、乙醇等。 -、、他慣用於該項技藝之溶劑亦適用於本發明。 中之ΓΓΓ水或溶劑中，聚離子性材料於本發明溶液 甲之/辰度一般可視所使用 、及_ $ t A m i 符疋材枓、所希望之塗層厚度 斗夕其他因素而有所蠻 忐 絲士 1丨 …、、而，可代表性地可調製 成一種相對較稀釋之聚 J门表 離子性材料水溶液。例如，聚陰離 34 200304385 子性材料濃度可介於約0·001%至約0·25% (重量百八比） ，介於約。侧至約0.10% (重量百分比），或二約 〇.〇1°/。至約0.05% (重量百分比）。 一般而言，上述聚離子性溶液可藉由任何該項技藝中 二於製備溶液之熟知方法製備得。例如，於一項具體^施 悲樣中’聚陰離子性溶液可藉由將適宜量之聚陰離子性材 料’例如具有重量平均分子i Mn為約9〇，_之聚丙稀酸 溶於水中以形成具有特定濃度之溶液而製備得。於一項具 體實施態樣中，所成之溶液| 〇 〇〇1M pAA溶液。一旦經籲 =解後’可藉由添加驗性或酸性物質以調整該聚陰離子性 溶^之pH ϋ。例如，於該項具體實施態樣中，可添加適 宜量之1Ν鹽酸（HC1)將pH值調整至2.5。 聚陽離子性溶液亦可以如上述之方法形成。例如，於 -項具體實施態樣中，可將具有分子量為約5〇，_至約 6—5,0〇〇之聚（稀丙胺鹽酸鹽）溶解於水中而形成〇 〇〇以PAR '令液。其後，可藉由添加適宜量之鹽酸將pH值調整至2.5 Φ t於另一項具體實施態樣中，本發明係提供含-小泡材料 之薄臈丨包含至少一層小泡及一層具有與該小泡電荷相 反之電何的聚離子性材料^本發明含小泡材料之薄膜包含 較佳地2_5G層各該小泡與該聚離子性材料層，更佳地5· %層各該小泡與該聚離子性材料層，亦更佳地5-20層各 β亥小泡與该聚離子性材料層。 於另一項較佳具體實施態樣中，本發明之含-小泡材料 35 200304385 之薄膜進一步包含不同種小泡，或含有具有相異功能之不 同類客體物質的小泡。 本發明之含·小泡材料之薄膜可以藉由從本體材料移除 上述之含小泡塗裝來製備。 於另一項具體實施態樣中，本發明係提供用以製備能 夠包封客體物質之含-小泡材料薄膜的方法。本發明之方2 包含：（1)藉由將多數層由具有帶電荷表面之小泡及具有與 該小泡表面電荷相反之電荷的聚離子性材料所組成的雙層 沈積於基材之表面上而於該表面上形成薄膜，及（2)將該薄籲 膜自該基材分離。 可使用任何用以將薄膜自基材分離之方法。較佳方法 係該等揭示於PCT專利申請案wo 01/72878號中者。可藉 由將基材溶解於有機溶劑中而將其移除。例如，矽晶元^ 玻璃基材可使用HF將其部份或完全溶解。另供選^地 可經由其他化學處理、熱處理、改變pH值、改變離子強 度、或其他適於達成適度分離之方法將基材去除。例如， 若薄膜係經由特殊犧牲層與基材連結，則可藉由（例如）籲 化學處理或紫外線照射將該層分解。 ^發明之複合及薄膜材料可用於各種生物醫學應用， 例如藥物遞送、活體内感測器、及基因療法上。 一項例舉性用途係使用該複合材料製造隱形眼鏡，置 此夠以緩釋之方式將㈣劑釋出至隱形眼鏡表面以增 適度。 例如，可使用類黏蛋白物質（例如，聚乙醇酸、聚交 36 200304385 酯類、膠原蛋白或明膠）做為可連續且缓慢地歷經長時間 釋出至眼睛表面以治療乾眼症候群之客體物質。該類黏蛋 白物質較佳係以有效量存在。 於正常條件下，眼液會形成一層蓋住角膜及結膜上皮 ，厚度大約7-1〇微米之薄層（淚液薄膜）。此超薄層可藉 由為除角膜之細小表面不規則，而使其具有平滑的光學表 面’溼潤角膜及結膜上皮之表面，藉此預防對上皮細胞產 生之傷害，並藉由爭作用抑制微生物於角膜之結膜上

長。 、淚液薄膜正常地包括三層結構。最外層為由瞼板腺分 /必物所何生付之脂質層。此層被認為可延遲含水層之蒸發 中間a水層係由主要及次要淚腺所提供，並含有水溶性 :質。最内之黏蛋白層係由糖蛋白、黏蛋白所組成，並覆 蓋於角膜及結臈上皮細胞上。上皮細胞膜係由脂蛋白組成 而因此-般為厭水性。黏蛋白在溼潤表面上扮演重要角色

於正“条件下’黏蛋白係由結膜之杯狀細胞產生，亦可 由淚腺產生。 、田任種淚液薄膜組成物缺乏時，淚腺薄膜就會崩裂 二並會在角膜及結膜上皮上形成乾點。該三種組成其中‘ 者i ^黏蛋白或脂質）缺陷則可造成眼睛乾澀。 :各有有效量類黏蛋白物質之隱形眼鏡佩戴入眼睛時 眸:黏蛋白物質便會歷經長時間持續從隱形眼鏡釋出到 眼睛裡而溼潤眼部。 印勻 員實例係可將抗微生物劑包封於供製造生物醫學 37 200304385 裝置之含小泡材料中。經此方式，若該生物醫學裝置含有 抗微，物劑，則該生物醫學裝置（例如隱形眼鏡或眼外鏡 片）又至丨J微生物（例如細菌）㈣，可相較於不含該抗微 生物劑之隱形眼鏡被減低。該抗微生物劑係以足以延緩及/ 或實質上防止受該微生物污染之量存在。 另員例舉性用途係製造活體内感測器。PCT國際專 利A開案WO 01/13 783揭示，眼科用鏡片可包含生物分子 _感測用客體物質，且可用做為用以非侵入性或最小侵入性 债測刀析物例如葡萄糖之眼睛感測器。此類眼部葡萄糖感φ 測器可用於以血液葡萄糖濃度與眼睛葡萄糖濃度間之關聯 H +藉由測疋眼液（例如淚液）、含水歷氣或間質液中的 葡萄糖/辰度’而簡便、無侵蝕性且頻繁地偵測血糖濃度， 並藉此達到藉由管理食物攝取及胰島素之注射劑量與時間 而緊遂控制血糖濃度。由馬奇氏於pCT國際專利公開案 WO 01/13783號中所揭示之眼睛分析物感測器可為一項有 用之非侵入性技術。 由馬奇氏於PCT國際專利公開案w〇 〇1/13783號中所_ 揭示之眼目月葡萄糖感測器包含諸如經螢光標定之葡萄糖受 器及/或經螢光標定之葡萄糖競爭劑等生物感測器。藉由包 封於供製造眼睛葡萄糖感測器之含小泡材料中，該等生物 感測器可70全包入该眼睛葡萄糖感測器中，以致能使該眼 睛分析物感測器具有更高精確性及更佳可再現性並/或使該 生物感浪J器對眼睛健康之任冑潛在有害作用》咸至最低。 而且，藉由使用本發明之複合材料，諸如經螢光標定 38 200304385 之葡萄糖受器及/或經螢光標定之葡萄糖競爭劑等生物感測 斋無須併入製造隱形眼鏡之調合物中，亦無須以存在該調 合物中之組成物（例如，預聚物）或與成形之鏡片固定。 該固定程序可能增加製造眼睛分析物感測器之複雜度，且 亦可此有害地影響該客體分子之功能性並進而影響該眼睛 分析物感測器之效能。因此，可簡化眼睛分析物感測器之 製造且能夠大量生產。首先，可將習知眼科用鏡片於大量 生產環境中製造。然後可將所製得之眼科用鏡片塗布以用 以將偵測所希望分析物之生物感測器包封的所希望小泡而馨 製知用於偵測該分析物之眼睛分析物感測器。 【實施方式】 前述揭示將能使習於該項技藝人士得以實施本發明。 為能使讀者更瞭解其特別具體實施態樣及優點，遂建議參 考下列非限定性實施例。然而’下述實施例不應被認係用 以限定本發明之範圍。 t施例1.脂皙艘 根據由亞凡提極性脂質股份有限公司所建議用於製備鲁 脂質體之-般程序製備具有包封於其中之客體物質的脂質 體。該製程中之一般元件包含製備用於水合作用之脂質、 伴隨攪拌之水合作用、及定型以製得均句分布之小泡？、 製備用於水合作用之脂質：將DOPC (1-標搁醢基_2_ 油醯基-Sn-甘油_3_磷酸膽鹼）與帶負電荷之D〇pG (1·棕 櫚醯基-2-油醯基_Sn_甘油·3_[磷酸_rac_(卜甘油）])不 (DOPC:DOPG=7:3)溶解於三氯甲烷中並混合之。一曰 39 200304385 DOPC與DOPG已充八、曰人 ^二4上 刀此a於有機溶劑後，便將該溶劑去 除而生成一種脂質薄膜。 ^ Λ 、對於小體積之有機溶劑（< 1毫 升），可使用乾燥氮氣戋 宅 對於較大_者，鮮錢财將該溶劑蒸發。 由旋轉蒸發作用將有機溶劑去除， 而於圓底燒瓶之側壁上形 4的脂f薄膜。藉由將該小瓶 或燒升瓦置於真空抽痛诉丄 ^ .^ °仪，將該脂質薄膜完全乾燥以去除 殘餘之有機溶劑。將經乾 也各之脂質薄膜溶於氣己烷中以形 成脂質溶液，將其轉移至 主备為中並藉由將該容器置於乾冰 上，或將該容器置於齡、士工m 1 、 、#冰-丙酮或醇類（甲醇或乙醇）浸浴 中迴旋而加以冷束。待A6 令7凍70王後，將經冷凍之脂質餅塊 貝於真空抽氣並冷;東乾燥 祀岛至乾（U天視體積而定）。將 乾燥餅塊冷凍儲藏預備進行水合作用。 /月曰質薄琪/餅塊之水合作用：脂質薄膜/餅塊之水合作 用係僅藉由將添加緩衝水溶液（含有一或多種欲以脂質體 進仃包封之客體物質）力口至該含乾燥脂質之溶劑中並加以 半P凡成待添加该水合緩衝液後，將該脂質懸浮液於 室溫下劇烈攪拌達約一小時。水合作用產物為一種大的多 層小泡(LMV)。藉由透析作用或凝膠過濾法將外部之客體 物質（未經包封者）移除。 月曰質懸浮液之定型·藉由使用脂質擠塑技術將所製得 ^脂質體^型至均句分布的小泡，其中係將脂質懸浮液施 壓通過具有孔徑為約4〇〇 nm之聚碳酸酯濾器，以產生具 有直徑幾近於該所使用濾器之孔徑的顆粒。在通過該濾器 擠出刚，先將LMV懸浮液進行五次冰凍_解凍循環。 200304385 根據上述製程製備具有羅丹明B之脂質體。用於水合 步驟之緩衝水溶液為由〇1M NaHC〇3、CaClj ImM MnCl2所組成且含〇.〇〇4mM羅丹明B之緩衝液㊈H 8·2)。 測量包封於脂質體中之羅丹明B的吸收及螢光光譜。 吸收光譜顯示經四甲基羅丹明異硫氰酸酯標定之伴刀 豆球蛋白（Con-A-TMR)，及經螢光素異硫氰酸酯標定之葡 聚糖（葡聚糖-FTIC)二者皆可共_包封於脂質體中。含有

Con-A-TMR與葡聚糖_FITC之脂質體係根據上述製程製備 得。 f @例2 __趁基材上製備合有多層脂質體之沴層 本實施例係例舉說明一種代表性用於形成含有複數脂 質體及聚電解質雙層之塗層的LbL塗裝程序。如實施例工 所述製備得具有包封於其中之葡聚糖_FITC的帶負電荷脂 夤體。藉由使用Spetra/P〇r纖維素酯膜MWC〇:3,〇〇〇,〇〇〇 進行透析作用將外部葡聚糖_FITC (未包封於脂質體中者 )去除。因為DOPG帶負電荷，遂於Lb]L塗裝方法中使用 帶正電荷之聚電解質聚（氣化二烯丙基二甲基銨）（pDDA)或 聚乙烯亞胺（PEI)，以於石英晶元上形成含有雙層[聚電解 質/脂質體（FITC-葡聚糖儿之LBL薄膜。首先，將石英晶 元浸潰入聚電解質溶液（ρΗ=4·5)中7分鐘，然後浸於脂質 體懸浮液中1小時而形成聚電解質/脂質體（FITC_葡聚糖） 之雙層。重複進行此沈積循環n次而製得含[聚電解質/脂 貝體（FITC_葡聚糠）]n之溥膜，其中n為沈積循環之次數。 測量石英晶元上[PDDA/脂質體（FITC-葡聚糖）]η及 200304385

[則脂質體（FITC_葡聚糖）]n於包含〇1M NaHc〇3、MM

CaCU lmM MnCl2之水性介質緩衝液（pH=82)中的發光 反應。結果證明經脂㈣包封之物f量會隨沈積循環次數 而增加。然而，經由原子力顯微鏡術之檢測顯示固體基材 上之脂質體會隨時間而緩慢地崩解。因此，於本發明$較 佳係使用經聚合脂質體及藉由聚電解質或無機矽石等類穩 定之脂質體。 實..起L例3」_藉_由無機石夕石層穩定之脂質體的寧備 士實把例1所述製備得具有包封於其中之葡聚糖 及Con_A-TMR的帶負電荷脂質體。藉由使用Spetra/p〇r纖 維素酯膜MWCO:3,000,000進行透析作用將外部葡聚糠_ FITC及Con-A-TMR (未包封於脂質體中者）去除。經透 析作用後，該脂質體濃度預估為約4,4 X 1〇·3 M。 於月曰夤體修飾作用中係使用原石夕酸四乙酯（TEqs)或原 石夕isc四甲S曰（TMOS)。將〇·5毫升經上述所製備得之脂質體 稀釋至3 · 0毫升然後於室溫下激烈攪拌。每三小時，將約 5.2微升TEOS (或4·1微升TMOS)加入該脂質體中。總 共將約15.6微升TEOS (或14.2微升TMOS)加入該經稀 釋之脂質體懸浮液中。TEOS (或TMOS )對脂質體之莫耳 比例為約32:1。該項實驗係於室溫下進行。 實施例4·經聚合脂質體的之芻借 本實施例係例舉說明藉由脂質體厭水層内部之聚合作 用獲得經聚合脂質體。 具有包埋於其中之葡聚糖_FITC (]\1\¥.2,500,000)的經 42 200304385 聚合脂質體係藉由將溶解於脂質體厭水層中之聚聯乙炔聚· 合化而製備得。如實施例丨所述之程序製備脂質體。將含 4〇% (莫耳比）磷脂質類（D〇pc:D〇pG=7:3)及6〇%聚聯乙 炔（PDA)之混合物溶解於三氯甲烷中並混合之。將溶劑去 除而生成一種含有PDA之脂質薄膜。藉由將該小瓶或燒瓶 置於真空抽氣過夜，將該脂質薄膜充分乾燥以去除殘餘的 有機溶劑。將經乾燥之脂質薄膜溶於氣己烷中以形成脂質 /合液，將其轉移至容器中並藉由將該容器置於乾冰上，或 將A谷器置於乾冰-丙酮或醇類（甲醇或乙醇）浸浴中迴旋修 而加以冷凍。待冷凍完全後，將經冷凍之脂質餅塊質於真 二抽軋並冷凍乾燥至乾（卜3天視體積而定）。將乾燥餅 塊以含有葡聚糖_FITC (脂質/葡聚糖=1〇〇:3 wt)之磷酸鈉 (PBS)緩衝液（0·1Μ，ρΗ 7·2)進行水合。待添加〇 im 緩衝液後，將該脂質懸浮液於7(rc下進行超音波震盪2小 時。然後將小泡懸浮液冷卻並保存於4〇c下過夜。以紫外 線照射至少60分鐘引發聚合作用，而獲得經聚合脂質體 之分散液。 參 室施例5 ·於基材上製備含有多層經聚合脂晳體之塗層 根據實施例2所述之程序，使用於實施例4中所製得 之經聚合脂質體於基材上製備含有多層經聚合脂質體之塗 層。 測量複合材料於0·1 M PBS緩衝液（pH 7.2)中之吸收及 螢光光譜，其中該複合材料包含石英晶元及具有多層經聚 合脂質體與PEI (pH 8)之塗層。結果顯示FITC之吸收及螢 43 200304385 光強度會隨沈積循環次數η而增加。以AFM檢測該複合 材料證實經聚合脂質體可沈積於該基材之表面上。

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Claims (1)

1. 200304385 拾、申請專利範圍： 1 · 一種複合材料，其包含·· 本體材料；及 具有至少一層具有表面電荷之小泡及—層具有與該小 泡表面電荷相反之電荷的聚離子性物質之塗層。 2.根據t請專利範圍第丨項之複合材料，其中該本體 '為一種聚合材料、金屬、玻璃、陶瓷或石英。 3·根據申請專利範圍第丨項之複合材料 材料係選自眼科裝置、製造眼科裝置用塑模 置以外之醫藥裝置。 、

   ’其中該本體 、及除眼科裝 其中該本體 其中該本體 4·根據中請專利範圍第3項之複合材料 材料為眼科裝置。 5.根據中請專利範圍第4項之複合材料 材料為隱形眼鏡。 俘、要6.根射請專利範圍第1項之複合材m該小泡 C旨質體、具有聚電解質殼體之脂質體、具有無機物 之脂質體、經聚合脂質體、經聚合膠圈、具有多層聚 質殼體之奈米.膠囊、具有多層聚電解質殼體之微米膠 屣及其組合物。 7.根據申請專利範圍第 係經聚合脂質體。 6項之複合材料，其中該小泡 8·根據申請專利範圍第6 係包封一種選自生物感測器、 酸、多肽類、金屬奈米粒子、 項之複合材料，其中該小泡 藥物、蛋白質、胺基酸、核 磁性奈米粒子、具光學活性 45 200304385 之奈米粒子及染料之客體物質。 9·根據申請專利範圍第6百 乐6項之複合材料，其中該塗層 包含複數層含該小泡與該聚離子性材料之雙層。 10·根據申請專利範圍第，曰 ㈤示b項之複合材料，其中該塗層 進一步包含至少一層額外之小泡層。 11_-種用以製造複合材料的方法，其包含下列步驟： ⑷將本體材料與由選自脂質體、經聚合脂質體、經聚 合膠團、具有多層聚電解質殼體之奈米_膠囊、及具有多層 聚電解質殼體之微米膠囊之小泡組成的分散液接觸而㈣ 本體材料上形成一層該小泡； (b)視需要地藉由將該本體材料與洗滌溶液接觸而進行 清洗； (C)將忒本體材料與含聚離子性物質之溶液接觸而於該 小泡層之頂端上形成一層該聚離子性物質，其中該聚離子 性物質具有與該小泡之電荷相反的電荷；及 (d)視需要地藉由將該本體材料與洗滌溶液接觸而進行 清洗。 12.根據申請專利範圍第n項之方法，其中至少一次 該接觸步驟係藉由將該本體材料浸潰於溶液或懸浮液中而 達成。 13·根據申請專利範圍第11項之方法，其中至少一次 該接觸步驟係藉由將溶液或懸浮液喷布於該本體材料上而 達成。 14·根據申請專利範圍第Η項之方法，其中該方法包 46 200304385 含重複進行步驟（a)至（d)達2至

   一層具有 膠囊及其組合物。 的聚離子性物質，其中該小 質殼體之脂質體、具有無機 體、經聚合膠團、具有多層 具有多層聚電解質殼體之微米 16.根據申請專利範圍第丨5項之薄膜材料， 至5 0層各該小泡及該聚離子性材料。 其包含2 17. 根據申請專利範圍第15項之薄膜材料，其中該小 泡係包封一種選自生物感測器、藥物、蛋白質、胺美酸、 核酸、多肽類、金屬奈米粒子、磁性奈米粒子、具光學活 性之奈米粒子及染料之客體物質。 18. 根據申請專利範圍第15項之薄膜材料，其中該塗 層進一步包含至少一層額外之小泡層。 19. 一種用以製造含有小泡層之薄膜材料的方法，其包 含： (1) 將多數層含小泡及具有與該小泡表面電荷相反之電 荷的聚離子性物質的雙層沈積於基材之表面上而於該基材 上形成薄膜，其中該小泡係選自脂質體、經聚合膠團、具 有多層聚電解質殼體之奈米-膠囊、具有多層聚電解質殼體 之微米膠囊及其組合物；及 (2) 將該薄膜與該基材分離。 20·根據申請專利範圍第19項之方法，其中該沈積步 47 200304385 驟包含單獨浸潰-塗裝及浸潰-洗淨次·步驟、單獨喷布-塗裝 及喷布-洗淨次-步驟、或喷布-塗裝、喷布-洗淨、浸潰-塗 裝與浸潰-洗淨次-步驟之組合。 拾壹、圖式： (無） 48 200304385 柒、指定代表囷： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： (無） 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式